Úroveň Počet buněk___________________________________________________ 1012

GENERALIZACE

KLINICKÉ PROJEVY

ORGANISMUS NÁDOROVÉ ONEMOCNĚNÍ Metastatický fenotyp------------------------------------------------------------------ 109

mez detekce

SUBKLINICKÉ PROJEVY 106

ORGÁN (TKÁŇ)

Nádorový fenotyp 103

BUŇKA 101

CHROMOSOM Nádorový genotyp

NÁDOROVÝ GENOTYP

výsledek nahromadění mutací (alterací) genů pro kontrolu

růstu, dělení a diferenciacibuněk

PROTOONKOGENY (kontrolují růst a diferenciaci buněk)

aktivace mutace,translokace,amplifikace

ONKOGENY

pro růstový pro receptory intracelul. pro transkripční profaktor růst.faktorů kinasy faktory transdukční proteiny

sis erbB-1 src,abl c-myc,L-myc K-ras erbB-2 N-myc,E 2A H-ras fms,trk fcs,gli N-ras net,ros gip_______________________________________________________

TUMOROVÉ SUPRESOROVÉ GENY (= ANTIONKOGENY) (účastní se na přenosu signálu mezi buňkami a kontrolují programovaný zánik buněk)

inaktivace mutace,amplifikace

RB p53 DCC APC MCC NF-1 WT-1 p53 protein (autoprotilátka proti p53)

PROTOONKOGENY (normální gen)

(mutace,delece,inserce)

ONKOGENY (mutovaný gen) TUMOROVÉ SUPRESOROVÉ GENY (ANTI-ONKOGENY) ANTI- APOPTÓZOVÉ GENY (Bc/2) GENOVÉ PRODUKTY Transkripční faktory p53, RB (fos,jun,myc,myb) Signální molekuly Produkty (ras,raf, PKC) (bcl2, bcl2)Hormonové receptory (v-erbA)Růstové faktory(v-sis, EGF, TGFalfa)Receptorové kinasy (erbB, neu, v-kit,v-fms)Intracelulární kinasy (src,abl)Heterotrimerní G-proteiny

GENY predisponující GENETICKOU NESTÁLOST (defekt v opravě chybné DNA pro nedostatečnost "optravného čtení" při replikaci DNA) ( gen na chromosomu 2) mutace

gen pro HNPCC (hereditární nepolyposní kolorektální karcinom)

GENY pro METABOLICKÝ POLYMORFISMUS

Gen Název Genový produkt Fenotypový Účast na(frekvence) projev tumoru____________________________________________________________

AH polymor- Kóduje AH-rece- Indukce aryl- Karcinom(1:10) fismus AH ptor vázající růz- hydrokarbon plic (kuřá lokusu né ligandy a re- hydroxylasy ci) gulující expresi oxidace CYP1A1 a polycykl.arom. CYP1A2 genu uhlovodíků (arylhydrokar- reaktiv.slouč. bonhydroxylasa)---------------------------------------------------------------------------------------------------CYP2D6 Hydroxylace Cytochrom špatná metabo- Karcinom(1:12) debrisochinu) CYP2D6 lisace debriso- plic,jater, chinu GIT------------------------------------------------------------------------------------------------NAT 2 Acetylační Acetyl-CoA: Porucha acety- Karcinom(1:2) fenotyp arylamin-N- lace arylaminů moč.měch. acetyltrans- a arylhydrazinu (lidi v pros- ferasa středí aryl aminů) a kolon------------------------------------------------------------------------------------------------GSTM1 Glutathion Absence Nedochází ke Karcinomtřída -S-transfe- enzymu konjugaci plic,žalud-(1:2) rasa trans-silben- ku,kolon, oxidu moč.měch.

POPULACI možno rozdělit na 4 genetickéONKODÉMY

(dle vztahu vývoje nádoru ke genetické nebo enviromentální zátěži)

(1) ZÁKLADNÍ - normální populace kde riziko nádorovéhoonemocnění vzniká nahromaděním bodových mutací

(2) ENVIROMENTÁLNÍ - část normální populace kde rizikose zvyšuje působením okolních podmínek(chemie,radiace,viry)

(3) ENVIROMENTÁLNĚ GENETICKÁ - část populace sezvýšenou náchylností k enviromentálním kancerogenům

(4) GENETICKÁ - část populace s geneticky přenosnýmrizikem

"Rakovina je genetická porucha somatických buněk:maligní tumory obsahují buňky nesoucí mutace nebodelece kritických nádorových genů""Mutace zárodečných buněk přenáší náchylnost knádorovému onemocnění z rodičů na děti"

NÁDOROVÝ FENOTYP

Proteinový metabolismus "uchvacování" dusíku pro nádorovoubuňku(zvýšený obsah a aktivita GMT - -glutamylový cyklus)Sacharidový metabolismus vystupňování glykolýzy ( hexokinasy,pyruvátkinasy afosfofruktokinasy) potlačení glukoneogeneze ( klíčovýchenzymů: glu-6-Pasa,fru-1.6 bis-Pasa,pyruvátkarboxylasa,P-enolpyruvátkarboxykinasa) resistence na insulinEnergetický metabolismus aktivita citrátového cyklu glykolýza (i v aerobních podmínkách)laktátacidóza aktivita pentosového cyklu ( NADPH)Lipidový metabolismus tukových depotLysosomy (zvýšený počet,uvolnění hydroláz,

METASTATICKÝ FENOTYP

Angiogeneza ( angiogenetických faktorů a růstovýchfaktorů)Invaze do okolí, krevních a lymfatických cév(chemoatraktanty,faktory autokrinnímotility,receptory přichycení,degradačníenzymy)Cirkulující tumorové buňky a extravasace:- adherence na endothel retrakceendothelu adheze na bazální membránurozpuštění BM (destičkové faktory,faktorytumorových buněk,laminin-receptor,thrombospondin-receptor,kolagenasa typ IV,kathepsin,heparanasa)Lokomoce (faktory autokrinní motility a chemotaktické)Tvorba kolonií (receptory pro lokální růstové faktory,angiogenetické faktory)

Přenos signálu z vnějšku do jádra buňky(Transdukce signálu)

SIGNÁL membr. Transdukční Transkripce receptor proteiny genu