Stamatis Adamopoulos, MD, PhD (Imperial College)

Heart Failure-Transplant Unit

Onassis Cardiac Surgery Center, Athens, Greece

Myocarditis – New Onset Dilated Cardiomyopathy

Current State of Knowledge on Aetiology, Diagnosis and Therapy of Myocarditis: Time for a National Registry

Thessaloniki, May 2017

Evolution of Acute Viral Myocarditis

R Dennert et al, Eur Heart J 2008, July 9

R Dennert et al, Eur Heart J 2008, July 9

Persistent or Increasing Cardiac Dysfunction

Proposal of Diagnostic Approach for Patients with Suspected Myocarditis

New Echo Findings Correlate with Intramyocardial Inflammation in EMB of Patients with Acute Myocarditis and Inflammatory Cardiomyopathy

F Escher et al, Mediators Inflamm

2013

R Dennert et al, Eur Heart J 2008, July 9

Persistent or Increasing Cardiac Dysfunction

Proposal of Diagnostic Approach for Patients with Suspected Myocarditis

✓ Clinical scenario 1 EMB should be performed in the setting of unexplained new-onset HF of <2 weeks’ duration associated with normal-sized or dilated left ventricle in addition to hemodynamic compromise (dd: lymphocytic vs GCM vs necrotizing eosinophilic) (Class I, Evidence B)

✓ Clinical scenario 2 EMB should be performed in the setting of unexplained new-onset HF of 2 weeks’ to 3 months’ duration associated with a dilated left ventricle and new ventricular arrhythmias, Mobitz type II 2nd- or 3rd-degree AV heart block, or failure to respond to usual care within 1 to 2 weeks (exclude GCM) (Class I, Evidence B)

The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular DiseaseAHA/ACC/ESC scientific statement, Eur Heart Journal 2007, October 24

Diagnosis, Treatment, and Outcome of Giant-Cell Myocarditis in the Era of Combined Immunosuppression

R Kandolin et al, Circ Heart Fail 2013,

Januaryimmunosuppression

✓ Clinical scenario 3 EMB is reasonable in the clinical setting of unexplained HF of >3 months’ duration associated with a dilated left ventricle and new ventricular arrhythmias, Mobitz type II 2nd- or 3rd-degree AV heart block, or failure to respond to usual care within 1 to 2 weeks (exclude cardiac sarcoidosis) (Class IIa, Evidence C)

✓ Clinical scenario 4 EMB is reasonable in unexplained HF associated with a DCM of any duration with suspected allergic reaction in addition to eosinophilia (Class IIa, Evidence C)

The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular DiseaseAHA/ACC/ESC scientific statement, Eur Heart Journal 2007, October 24

Sequential Cardiac Magnetic Resonance Imaging of Acute Eosinophilic MyocarditisBNP 1,031 pg/mL, troponin I 2.99 ng/mL and blood eosinophils 13,800/µL

M Kimura et al, Intern Med 2013

Day 14

Day 42

✓ Clinical scenario 1 EMB should be performed in the setting of unexplained new-onset HF of <2 weeks’ duration associated with normal-sized or dilated left ventricle in addition to hemodynamic compromise (dd: lymphocytic vs GCM vs necrotizing eosinophilic) (Class I, Evidence B)

✓ Clinical scenario 2 EMB should be performed in the setting of unexplained new-onset HF of 2 weeks’ to 3 months’ duration associated with a dilated left ventricle and new ventricular arrhythmias, Mobitz type II 2nd- or 3rd-degree AV heart block, or failure to respond to usual care within 1 to 2 weeks (exclude GCM) (Class I, Evidence B)

✓ Clinical scenario 3 EMB is reasonable in the clinical setting of unexplained HF of >3 months’ duration associated with a dilated left ventricle and new ventricular arrhythmias, Mobitz type II 2nd- or 3rd-degree AV heart block, or failure to respond to usual care within 1 to 2 weeks (exclude cardiac sarcoidosis) (Class IIa, Evidence C)

✓ Clinical scenario 4 EMB is reasonable in unexplained HF associated with a DCM of any duration with suspected allergic reaction in addition to eosinophilia (Class IIa, Evidence C)

✓ Clinical scenario 9 EMB may be considered in the setting of unexplained, new-onset HF of 2 weeks’ to 3 months’ duration associated with a dilated LV, without new ventricular arrhythmias, Mobitz type II 2nd- or 3rd-degree AV heart block that responds to usual care within 1 to 2 weeks (Class IIb, Evidence B)

The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular DiseaseAHA/ACC/ESC scientific statement, Eur Heart Journal 2007, October 24

Clinical presentations 

▪ Acute chest pain, pericarditic, or pseudo-ischaemic  ▪ New-onset (days up to 3 months) or worsening of: dyspnoea at rest or exercise, and/or fatigue, with or without left and/or right heart failure signs   ▪ Subacute/chronic (>3 months) or worsening of: dyspnoea at rest or exercise, and/or fatigue, with or without left and/or right heart failure signs   ▪ Palpitation, and/or unexplained arrhythmia symptoms and/or syncope, and/or aborted sudden cardiac death  ▪ Unexplained cardiogenic shock

Diagnostic criteria 

I. ECG/Holter/stress test features    II. Myocardiocytolysis markers   Elevated TnT/TnI  III. Functional and structural abnormalities on cardiac imaging (echo/angio/CMR)   New, otherwise unexplained LV and/or RV structure and function abnormality (including incidental finding in apparently asymptomatic subjects)  IV. Tissue characterization by CMR   Oedema and/or LGE of classical myocarditic pattern

Diagnostic Criteria for Clinically Suspected Myocarditis

Clinically suspected myocarditis if ≥1 clinical presentation and ≥1 diagnostic criteria from different categories

AL Caforio et al, Eur Heart J 2013, September

ESC Position Statement

Probability for Myocarditis Patients of Remaining Free from Death or Transplantation According to Clinical and Histological Presentation

ALP Caforio et al, Eur Heart J 2007;28:1326-1333

Giant cell Active lymphocytic Borderline

U Kühl et al, Circulation 2005,

February 22

S Adamopoulos et al, Int J Cardiol 2013, September

P Lurz et al, JACC Cardiovasc Imaging 2012, May

High Prevalence of Viral Genomes and Multiple Viral Infections in the Myocardium of Adults with “Idiopathic” Left Ventricular Dysfunction

Viral Persistence in the Myocardium is Associated with Progressive Cardiac DysfunctionU Kühl et al, Circulation 2005;112:1965-1970

I Kindermann et al, Circulation 2008, August 5

Predictors of Outcome in Patients with Suspected Myocarditis

Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis: A JACC White Paper

MG Friedrich et al, J Am Coll Cardiol 2009, April 28

Diagnostic Performance of CMR Imaging Compared with EMB in Patients with Suspected Myocarditis

P Lurz et al, JACC Cardiovasc Imaging 2012, May

Acute ≤14 days

Chronic > 14 days

T1-Mapping for the Diagnosis of Acute Myocarditis using CMR Comparison of T2-Weighted and Late Gadolinium Enhanced Imaging

VM Ferreira et al, JACC Cardiovascular Imaging 2013,

October

Long-Term Follow-Up of Biopsy-Proven Viral Myocarditis

Predictors of Mortality and Incomplete Recovery

S Grün et al, JACC 2012, May 1

Predictors of Outcome

Parvovirus B19 Endomyocardial Biopsy

S Greulich et al, Clin Res Cardiol 2016

The Progression from Acute Injury to Chronic Dilated Cardiomyopathy May Be Simplified into a Three-Stage Process

Pathogenesis of MyocarditisI Kindermann et al, JACC 2012, February 28

A Clinical Trial of Immunosuppressive Therapy for Myocarditis

J Mason et al, New Engl J Med 1995, August 3 for The Myocarditis Treatment Trial Investigators

Immunosuppressive Therapy for Active Lymphocytic Myocarditis

Virological and Immunologic Profile of Responders vs Nonresponders

A Frustaci et al, Circulation 2003, February 18

HP Schultheiss et al, EHJ 2011, June 23

Frustaci A et al, Eur Heart J 2009, August

Randomized Study on the Efficacy of Immunosuppressive Therapy in Patients with Virus-Negative Inflammatory Cardiomyopathy: the TIMIC Study

Long-term Outcome of Patients with Virus-Negative Chronic Myocarditis or Inflammatory Cardiomyopathy

Immunosuppresive Therapy

F Escher et al, Clin Res Cardiol 2016

114 pts, 6 months prednizone+azathioprine

Successive Ιmmunosuppressive Τreatment of Fulminant Myocarditis that is Refractory to Mechanical Circulatory Support

H Nakashima et al, Am J Case Rep 2013 V Manins et al, J Heart & Lung Transpl 2009, Nov

Corticosteroids ATG

Chromosomally Ιntegrated Ηuman Ηerpesvirus-6 in Ηeart Failure: Prevalence and Treatment

U Kühl et al, Eur Heart J 2015, January

Pathogen-Driven Treatment Strategy in New Onset Dilated Cardiomyopathy: Impact on Ventricular Function and Clinical Outcome

LVEF non-fatal complications

fatal and non-fatal complications

A Gkouziouta et al, Int J Cardiol 2016, April 15

Herpes-Chlamydiae

Roles of MicroRNAs Involved in Myocarditis

S Heymans et al, JACC 2016, November 29

ProtectivePro-inflammatory

MicroRNA Profiling Identifies MicroRNA-155 as an Adverse Mediator of Cardiac Injury and Dysfunction during Acute Viral Myocarditis

MF Corsten et al, Circ Res 2012, August 3

IL-1 Effects on Heart Function

Van Tassell et al, 2015; Curr Heart Fail Rep

Formation of the Inflammasome in Acute Myocarditis

S Toldo et al, Intern J Cardiol 2104

IL-1 Receptor Blockade in Experimental Myocarditis Model

A - C: Coxsackie infected control group

D - F: Coxsackie infected mice with blocked IL-1 receptor

Anakinra as Treatment Option in MyocarditisAD Choi et al, Intern J Cardiol 2014

Clinical Trial of Anakinra in Myocarditis

M Pauschinger et al, Eur J Heart Failure 2005, June

Carvedilol Improves Left Ventricular Function in Murine Coxsackievirus-Induced Acute Myocarditis

Carvedilol attenuated over-expression of myocardial TGF-β1, IL-1β and MMP-8 mRNA expression significantly and induced a relevant IL-10 mRNA expression in the infected mice

CD4-T-lymphocytes

CD8-T-lymphocytes

➢ Eplerenone improved survival, reduced inflammation and suppressed expression of genes related to fibrosis and remodeling

Xiao et al, Eur J Heart Fail 2009

www.emeka.org.gr/databases

Myocarditis National Registry200 patients recruited and…counting!

Ελληνική Καταγραφή (Registry) Μυοκαρδιτίδων

✓Ποιές παράµετροι από την CMR ή/και την ηχωκαρδιογραφία ή/και τον ιολογικό έλεγχο ή/και τον ορολογικό έλεγχο έχουν την µεγαλύτερη προγνωστική αξία

✓Ποια είναι η χρησιµότητα της ΕΜΒ στην διάγνωση, πρόγνωση και θεραπεία της µυοκαρδίτιδας? Πιθανή διεύρυνση ενδείξεων σε κατηγορίες ασθενών πέραν από τις προβλεπόµενες από τις κατευθυντήριες οδηγίες (π.χ. υποτροπιάζουσα µυοκαρδίτιδα)

✓Ποιές υποοµάδες ασθενών θα µπορούσαν να ωφεληθούν από στοχευµένη αντιϊκή ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία? Ποια είναι η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας αυτής?

✓Πότε και πως θα διακόψουµε την κλασσική θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας στους ασθενείς που αποκαθιστούν πλήρως την καρδιακή τους λειτουργία?

✓Αρχίζουµε θεραπεία ΚΑ σε ασθενείς µε καλή καρδιακή λειτουργία?

Στόχοι: Διαγνωστικοί- Θεραπευτικοί

Greek Myocarditis Registry A Preliminary Analysis

Demographicsmedian (IQR)

Sex male (%) 81.94%

Age years 29.7 (20.45 - 37.75)

Smoking (%) 29.86%

Hypertension (%) 4.86%

Dyslipidemia (%) 10.42%

Family history (%) 13.89%

Diabetes (%) 0.69%

Obesity (%) 5.56%

BMI kg/m2 25.08 (23.19 - 28.34)

Chronic drugs (%) 9.72%

Recent drugs (%) 13.19%

Acute

Chronic

MJ Coronado et al,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012,

February 10

Testosterone and Interleukin 1β Increase Cardiac Remodeling during Coxsackievirus B3 Myocarditis via Serpin A 3n

Myocarditis and DCM occurmore frequently in men than in women

MYKKE Registry - Children and Adolescents

Male: 66.4%, female: 33.6% (n = 149)

DR Messroghli et al, Am Heart J 2017, May

Demographics

Infections

Symptoms

Echocardiography

CMR findings

CMR findings

CMR findings

Treatment

p = 0.0001548

TnI change to LVEF change

Ευχαριστούμε τα κέντρα που συμμετείχανΩνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο Αλεξανδρούπολης

Mediterraneo 251 Γενικό Νοσοκοµείο Αεροπορίας

ΑΧΕΠΑ Ασκληπιείο Βούλας

Νοσοκοµείου Ρίου Β’ Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική

ΓΝΑ “Γεννηµατάς” Α’ Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική

ΕΛΠΙΣ ΓΝΑ “Σισµανόγλειο - Αµαλία Φλέµινγκ”

ΓΝΑ Ιπποκράτειο ΓΝ Βόλου

Νοσοκοµείο Χαλκίδας Νοσοκοµείο Έδεσσας

ΠεΠαΓΝΗ Νοσοκοµείο Καβάλας

Κωνσταντοπούλειο Γενικό Νοσοκοµείο

✓ 13/05/2015 ! περικογχικό οίδηµα Χωρίς άλλη συµπτωµατολογία Χορήγηση αντιισταµινικών και έπειτα προσθήκη κορτιζόνης (στις 18/05/2015)

✓ 23/05/2015 ! εισαγωγή στο Γ.Ν. Χαλκίδας Εµπύρετο µε ρίγος ↑ µυοκαρδιακών ενζύµων Λεµφαδενοπάθεια Toxoplasma: IgM (-) IgG (-) CMV: IgM (-) Monotest (-) Wright (-)

ΙΣΤΟΡΙΚΟ Γυναίκα 32 ετών

IgG (+)

Με απόφαση της ασθενούς µεταφορά στο Γ.Ν. Λαϊκό

✓ ↑↑↑ µυοκαρδιακών ενζύµων (cTnI > 9,000 ng/mL) ✓ ↑ BNP ✓ ΗΚΓ ! χαµηλά δυναµικά ✓ Ηχωκαρδιογραφική µελέτη

❖ LVEF ≈ 40% ❖ ↓ συσπαστικότητας κυρίως ΜΚΔ – κορυφής ❖ Μικρού βαθµού περικαρδιακή συλλογή ≈ 0.9 cm στο οπίσθιο τοίχωµα

✓ Αγωγή Tb Lopresor 100mg ¼ x 2 iv Lasix amp 20mg 1 x 2 Διακοπή Στεροειδών

Διακοµιδή στο ΩΚΚ για περαιτέρω διερεύνηση (4/6/2015)

Ηχωκαρδιογραφική µελέτη (04/06/2015) ❖ LVEF ≈ 45% ❖ Αριστερή κοιλία φυσιολογικών διαστάσεων µε οριακό πάχος τοιχωµάτων

1η ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΩΚΚ

❖ Ικανοποιητική λειτουργικότητα δεξιάς κοιλίας µε SRV = 11 cm/s ❖ Μικρή/µέτρια περικαρδιακή συλλογή χωρίς επιπωµατισµό ❖ Χωρίς αξιόλογες βαλβιδικές ανεπάρκειες ❖ Κατά την διάρκεια της µελέτης ! ναυτία και εφίδρωση ! επεισόδιο ασυστολίας ! ΚΑΡΠΑ ! άµεση ανταπόκριση και αποκατάσταση ρυθµού

Ζωτικά σηµεία εισόδου ❖ 110/70 mmHg ❖ 102 bpm ❖ 12 αναπνοές/min ❖ 35.9 oC

Ηχωκαρδιογραφική µελέτη (08/06/2015) ✓ Οίδηµα µυοκαρδίου µε διατήρηση ικανοποιητικής λειτουργικότητας ✓ LVEF ≈ 50 – 55% ✓ Δεξιά κοιλία µε καλή λειτουργικότητα ✓ Μικρή περικαρδιακή συλλογή

Νευρολογική εκτίµηση ✓ Σηµαντικού βαθµού τετραπάρεση ✓ Μυϊκή ισχύς άνω/κάτω άκρων ! 3/5 κατά MRC ✓ Μυαλγίες ✓ Τενόντια αντανακλαστικά νωθρά ✓ Δυσκαταποσία ✓ CPK ≈ 4,000 – 5,000 IU/L ✓ Πιθανή µυοσίτιδα ! Συνιστάται ΗΜΓ 4 άκρων και βιοψία µυός

1η ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΩΚΚ

04/06 05/06 06/06 07/06 08/06 09/06 10/06

WBC k/µL 25.9 22.5 22.3 19.0 16.5 12.9 8.1CPK IU/L 4,476 4,009 5,066 4,994 4,529 4,240 3,325CK-MB ng/mL 176.3 137.2 157.2 151.1 132.5 128.4 73.0

cTnI ng/mL 8.32 6.74 4.39 2.39 1.08 0.70 0.49CRP mg/L 25.8 - 38.1 31.9 - - 12.4

NT-proBNP

pg/mL 7,729 - - - - - -

✓ Αιµατολογικός – Βιοχηµικός έλεγχος

1η ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΩΚΚ

Γ.Ν. Λαϊκό (10/06/2015 – 19/06/2015) ✓ Σταδιακή βελτίωση µε έναρξη φυσικοθεραπείας και κινητοποίησης ✓ 19/06/2015 ! βιοψία µυός ! µυοσίτιδα

Αγωγή εξόδου Tb Lopresor 100mg ¼ x 2 Tb Lonarid N επί πόνου Tb Augmentin 1g 1 x 2 για πέντε ηµέρες

Follow-up

Νέα εισαγωγή Γ.Ν. Λαϊκό (02/07/2015) ✓ Συµπτώµατα

❖ Πυρετός ❖ Προκάρδιο άλγος ❖ Ήπια δύσπνοια ❖ Εύκολη κόπωση

✓ Ηχωκαρδιογραφική µελέτη LVEF ≈ 35% Μικρή/µέτρια περικαρδιακή συλλογή

✓ Υποτροπή περιµυοκαρδίτιδας

Διακοµιδή στο ΩΚΚ (03/07/2015) για βιοψία µυοκαρδίου και περαιτέρω αντιµετώπιση

Επανεµφάνιση συµπτωµάτων

Ζωτικά σηµεία εισόδου ✓90/60 mmHg υπό ινότροπη υποστήριξη (iv Dobutamine 15 mL/h) ✓118 bpm ✓14 αναπνοές/min ✓36.6 oC

Κλινική εξέταση ✓Μείωση αναπνευστικού ψιθυρίσµατος δεξιού µέσου και κάτω λοβού ✓Ήπιοι τρίζοντες

ΗΚΓ ! αρνητικά T V4 – V6

2η ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΩΚΚ

04/07/2015 ! βιοψία µυοκαρδίουΔιάχυτη οξεία νεκρωτική µυοκαρδίτιδα

05/07/2015 ! κοιλιακή ταχυκαρδία + απώλεια συνείδησης ! ΚΑΡΠΑ ! ΜΕΘ ✓ Πολλαπλά επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας – κοιλιακής µαρµαρυγής ! ΚΑΡΠΑ + IABP + Διασωλήνωση ✓ Χορήγηση κορτιζόνης και ATG ✓ Χειρουργείο – υποστήριξη µε ECMO ! η ασθενής σταθεροποιείται αιµοδυναµικά και ηλεκτρικά

2η ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΩΚΚ

Ηχωκαρδιογραφική µελέτη υπό ECMO (06/07/2015) ❖ LVEF < 10% ❖ Διάταση αµφοτέρων κοιλιών µε σηµεία βραδείας ροής ❖ SRV = 2 cm/s ❖ MR 2+, TR 3 – 4+, AR 2+

10/07/2015 ! βιοψία γραµµωτού µυός ❖ Λίγες εστίες ινώσεως και αποτιτανώσεως ❖ Δεν διαπιστώνονται σηµεία µυοσίτιδας

2η ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΩΚΚ

14/07/2015 ! χειρουργείο αντικατάστασης ECMO µε BiVAD

✓ Διαπιστώνονται πρόσφατοι θρόµβοι σε όλες τις καρδιακές κοιλότητες εν είδει εκµαγείου µε επέκταση στις πνευµονικές φλέβες ✓ Επιµελής αφαίρεση των θρόµβων από όλες τις καρδιακές κοιλότητες και τις πνευµονικές φλέβες ✓ Σύνδεση του BiVAD ! αδύνατη η υποστήριξη λόγω ηπατώσεως των πνευµόνων άµφω ✓ Διακοπή της υποστήριξης µετά από ενηµέρωση των συγγενών ! ✓ Θάνατος

✓ Βιοψία µυοκαρδίου – δείγµα από χειρουργείο (14/07/2015) ❖ Διάχυτη νεκρωτική γιγαντοκυτταρική πανκαρδίτιδα

2η ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΩΚΚ