SPONDILITISTUBERKULOSA

PENGGUNAAN CARVEDILOL PADA STROKE ISKEMIKREFERATDisusun OlehAndre P Mahesya 101801109Monica Shendy 1018011080

Preceptordr. Roezwir Azhary, Sp.SKEPANITERAAN KLINIK SMF SARAFRSUD DR H ABDUL MOELOEKFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS LAMPUNG2015PENDAHULUANPendahuluanAHA, 2014; Yuadiarto et al, 2014PendahuluanPEMBAHASANStroke

NuMed, INRIA, 2012PatofisiologiGuo et al, 2013

Stroke.ahajournals.org

Penggunaan Beta-BlockerDziedzic, 2007

Beta bloker yang larut dalam air (atenolol, nadolol) cenderung memiliki waktu paruh yang lebih panjang dan dieliminasi melalui ginjal. Beta bloker larut lemak (metoprolol, propranolol) dimetabolisme terutama di hati dan memiliki waktu paruh lebih pendek. Sebagian besar obat golongan inidapat diserap dengan baik setelah pemberian oral. waktu paruh beta-blocker melebihi waktu paruh plasma. (Misalnya propranolol, dosis dua kali sehari meskipun waktu paruh plasma 3 jam). Jelas, semakin tinggi dosis, semakin lama efek biologisnya.

Senyawa dengan waktu aksi lebih panjang lebih disukai untuk angina dan hipertensi (Metoprolol XL, atenolol, nadolol, sotalol, Inderal LA). Esmolol (I/V) memiliki waktu paruh terpendek (10 menit). Tiga jenis Beta-reseptor (1, 2, 3) yang bervariasi didistribusikan di jaringan-jaringan. Reseptor 1 terutama berlokasi di jantung sementara reseptor 2 ditemukan di otot polos pembuluh darah dan bronkial. Reseptor 3 terletak di adiposit dan jantung (Willem JR et al, 2007).

CarvedilolCarvedilol adalah generasi ketiga, -blocker noncardioselective vasodilatasi yang tidak memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsic (ISA). Selain efek -blocking, carvedilol memiliki efek mengeblok pada reseptor-1 pembuluh darah, antioksidan, dan sifat antagonis kalsium.

CarvedilolModel eksperimental menunjukkan bahwa carvedilol mengeblok reseptor adrenergik 1-, 1-, dan 2- tanpa menunjukkan tingginya tingkat aktivitas agonis terbalik. Kurangnya aktivitas agonis terbalik dan ISA mengurangi efek samping dan membuatnya menjadi senyawa yang lebih baik ditoleransi daripada obat -blocker pendahulunya (Omnyah AEK and Abeer AA, 2011).CarvedilolBeberapa penulis melaporkan bahwa dibandingkan dengan propranalol, carvedilol melindungi neuron setelah iskemia serebral fokal transien pada tikus melalui pelestarian fungsi mitokondria.Carvedilol memiliki peran antiapoptotic dan dapat menurunkan ekspresi gen sitokin inflamasi TNF- dan IL-1 (Omnyah AEK and Abeer AA, 2011).

CarvedilolDalam COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) studi, carvedilol meningkatkan kelangsungan hidup dan pasien rawat inap kardiovaskular lebih dari beta-1 selektif beta-blocker metoprolol tartrat. Carvedilol mengeblok baik beta 1 dan 2 reseptor, dan memiliki pengikatan terhadap reseptor beta-1 yang lebih kuat dan lebih bertahan lama dibandingkan dengan metoprolol, yang pada akhirnya menghasilkan aktivitas sympatho-inhibitory lebih besar dibandingkan dengan metoprolol pada dosis yang digunakan dalam penelitian COMET.

CarvedilolCarvedilol juga mengeblok reseptor alpha 1-adrenergik dengan meningkatkan vasodilatasi perifer dan ekskresi natrium ginjal, dan memiliki efek antioksidan dan antiendothelin. Efek tambahan ini dapat menyebabkan peningkatan fungsi vaskular dan perlindungan pembuluh darah relatif terhadap efek beta-1 blokade selektif saja (Willem JR et al, 2007).

CarvedilolCarvedilol memiliki aktivitas saraf tambahan sebagai modulator kanal Na+ dan inhibitor pengeluaran glutamat. Baru-baru ini, carvedilol ditemukan dapat menghambat transisi permeabilitas mitokondria, pembengkakan mitokondria, oksidasi gugus thiol, dan untuk melindungi mitokondria terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh xantin oksidase/hipoksantin sistem pro-oksidan. Carvedilol mungkin memiliki potensi dalam pengobatan penyakit neurodegenerative (Zdenka G et al, 2010).

CarvedilolStudi eksperimen terbaru menunjukkan interaksi aktif antara sistem saraf pusat dan sistem kekebalan tubuh perifer, yang dapat mengakibatkan imunosupresi dan meningkatkan kerentanan untuk infeksi sistemik setelah stroke. Efek ini dianggap sebagai respon kompensasi untuk melindungi otak pasca-iskemik dari respon inflamasi berlebihan dan merusak, yang disebabkan oleh infiltrasi sel-sel kekebalan di daerah otak yang iskemik dengan stres oksidatif, microglia, dan melengkapi aktivasi dan kerusakan BBB.

CarvedilolSTerapi Beta-blocker tidak mengurangi risiko pneumonia pasca stroke, tetapi secara signifikan mengurangi risiko infeksi saluran kemih. Mekanisme kekebalan tubuh yang berbeda yang mendasari kedua penyakit ini mungkin menjelaskan temuan ini yang perlu dikonfirmasi dalam studi di masa depan (Liko LM et al, 2015)

CarvedilolCarvedilol, non-selektif beta-blocker dengan sifat alphablocker yang saat ini digunakan untuk mengobati hipertensi, gagal jantung dan penyakit arteri koroner, selain memiliki sifat kardioprotektif dan vasculoprotectivenya, juga efek antioksidan. Sifat antioksidan dari carvedilol, dan hubungannya dengan fosforilasi oksidatif mitokondria, homeostasis kalsium dan produksi energi, membuat obat menjadi beta-blocker yang unik, memperkuat keuntungan penggunaannya dalam patologi jantung berhubungan dengan peningkatan stres oksidatif seluler.

CarvedilolCarvedilol diserap oeh subkutan secara langsung setelah iskemia transien otak depan dilindungi oleh populasi neuron di daerah hipokampus CA1 di area gerbil. Jadi carvedilol juga menimbulkan harapan yang tinggi dalam terapi iskemia (Zdenka G et al, 2010).

Farmakokinetik & farmakodinamik CarvedilolCarvedilol cepat diserap setelah dosis oral, mencapai konsentrasi puncak dalam plasma dalam waktu 1 sampai 2 jam. Penyerapan tertunda 1 sampai 2 jam ketika obat diberikan dengan makanan. Waktu paruh carvedilol dalam plasma berkisar antara 7 sampai 10 jam di sebagian subjek; dengan demikian, obat memerlukan dosis dua kali sehari. Farmakokinetik & farmakodinamik CarvedilolDalam plasma, 98% obat terikat pada protein plasma, terutama albumin. Carvedilol hampir secara eksklusif dimetabolisme oleh hati dan metabolismenya dipengaruhi oleh polimorfisme genetik aktivitas sitokrom P-450. Obat yang menghambat aktivitas sitokrom P-450, seperti quinidine, paroxetine, fluoxetine, dan propafenone, juga dapat meningkatkan konsentrasi plasma carvedilol. Farmakokinetik & farmakodinamik CarvedilolKarena carvedilol mencegah kematian neuronal dan menghambat peroksidasi lipid pada membran sel granula cerebellar yang terkena radikal bebas, obat ini mungkin dapat terkumpul di membran biologis. Konsentrasi plasma maksimal carvedilol pada manusia rata-rata 173/xg/1 (425 nM) setelah infus intravena 12,5 mg dan 66 jug/1 (162 nM) 1,2 jam setelah pemberian 50 mg peroral. Farmakokinetik & farmakodinamik CarvedilolCarvedilol adalah senyawa yang sangat lipofilik yang terikat ke jaringan secara ekstensif/luas, mencapai volume distribusi tinggi 132. Selain itu, turunan terhidroksilasi dari carvedilol meningkatkan aktivitas antioksidan 10 sampai 40 kali lipat dan telah ditemukan sebagai metabolit pada manusia. Bukti lebih lanjut yang mendukung perlindungan penyerapan membran berasal dari kemampuan neuron tumbuh/berkembang dengan carvedilol selama 24 jam agar lebih dapat menahan kematian sel yang dimediasi oleh radikal bebas (Paul GL et al, 2015).KesimpulanStroke adalah penyakit neurologis yang serius dan merupakan penyebab utama kecacatan di seluruh dunia. Patofisiologi stroke sangat kompleks dan melibatkan banyak proses, termasuk: kegagalan energi, excitotoxicity, stres oksidatif, inflamasi, apoptosis, gangguan blood brain barrier (BBB), dll. Carvedilol sebagai generasi ketiga beta-bloker bekerja dengan cara menghambat alfa1-, beta1, dan beta2 adrenergik serta dapat berperan sebagai antioksidan sehingga memiliki efek neuroprotektif yang lebih baik bila dibandingkan dengan beta bloker pendahulunya.

DAFTAR PUSTAKAAHA Statistical Update. Heart Disease and Stroke Statistics-2014 Update. A Report From the American Heart Association.Aygul R, Kotan D, Demirbas F, Ulvi H, Deniz O. Plasma oxidants and antioxidants in acute ischaemic stroke. Journal of international medical research 2006; 34(4): 413-418.Brad RS, David CR, Cristoper G, Sobey. Apoptotic Mechanisms After Cerebral Ischemia. 2008.Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia. Stroke 2009; 40(5): E331-9.Brouns R, De Deyn PP. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke. Clinical neurology and neurosurgery 2009; 111(6): 483-495.Dziedzic T, Slowik A, Pera J, Szczudlik A. 2007. Beta-blockers reduce the risk of early death in ischemic stroke. Journal of the Neurological Sciences 252 (2007) 5356Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Blaha MJ, et al. Heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014; 129:e28-e292.Guo Y, Li P, Guo Q, Shang K, Yan D, Du S, Lu Y. Pathophysiology and Biomarkers in Acute IschemicStroke A Review. Tropical Journal of Pharmaceutical Research December 2013; 12 (6): 1097-1105.James JD, Carl JL, Hassan F, Arthur RM, James H. Meta-Analysis of Carvediol Versus Beta 1 Selective Beta-Blokers(Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, and Nebivolol). The American J of Cardiology 2013.Layanto A. 2014. Beberapa Faktor Risiko Pasien yang Berpengaruh Terhadap In Hospital Mortality Pasien Stroke Iskemik (Studi Kasus di RSUP Dr. Kariadi). Masters thesis, Program Pascasarjana UNDIP. Semarang.Liko LM, Andre K, Rafael M, Mathias B, Jan L. Effect of Beta Bloker Therapy on the Risk of Infection and Death after Stroke-A Historical Cohort Study. PLOSE 2015.Mehta SL, Manhas N, Rahubir R. Molecular targets incerebral ischemia for developing noveltherapeutics. Brain Research Reviews 2007; 54:34-66Mui K, Yoo AJ, Verduzco L, Copen WA, Hirsch JA,Gonzlez RG, Schaefer PW. Cerebral blood flowthresholds for tissue infarction in patients withacute ischemic stroke treated with intra-arterialrevascularization therapy depend on timing ofreperfusion. Am. J. Neuroradiol 2011; 32(5): 846851.DAFTAR PUSTAKAOmnyah AEK, Abeer AA. The Potential Pharmacological and Histological Benefits of Carvadiol on the Hippocampal Post-Sroke Seizures in Rats. Life Science J 2011;8(4).Paul GL, Kathyn AL, Tian LY, Cristine LW, Webb MS, Juan L, Gloya F. Neuroprotective Effect of Carvedilol, a New Antihypertensive Agent, in cultured Rat Cerebellar Neurons and in Gerbil Global Brain Ischemia. 2015.Prass K, Meisel C, Hoflich C, Braun J, Halle E, Wolf T, et al. Strokeinduced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and ismediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation. J Exp Med 2003;198:72536.Prabal D, Suash S, KM Hassan. Pathophysiologic mechanism of acute ischemic stroke: An overview with emphasis on therapeutic significance beyond thrombolysis. Pathophysiology. Elsevevier. 2010; 197-2018.Sander D, Winbeck K, Klingelhofer J, Etgen T, Conrad B. Prognostic relevance of pathological sympathetic activation after acute thromboembolic stroke. Neurology 2001;57:8338.Sean IS, Joseph A, Erhardt, James VA, Guarav G, Xiang L, Frank CB, Daniel MR. The Novel B-Bloker, Carvediol, Provides Neuroprotection in Transient Focal Stroke. J of Cerebral Blood and Metabolism. 2000;1197-204.Willem JR. Cristian TP, Philip A, ichel K, Andrea DL, Chrisine M. Carvedilol Protects Better Against Vascular Events Than Metoprolol in Heart Failure. J of the American Collage of Cardiology.Woodruff TM, Thundyil J, Tang SC, Sobey CG, Taylor SM, Arumugam TV, Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke. J Molecular Neurodegeneration 2011; 6: 11.Yiwang G, Pengyue L, Qingli G, Kexin S, Dan Y, Shouyin D, Yang L. Pathophysiology and Biomarkers in Acute Ischemic Stroke-A Review. J Topical of Pharmaceutical Research 2013;12(6):1097-105.Yudiarto F, Machfoed M, Darwin A, Ong A, Karyana M, and Siswanto. Indonesia Stroke Registry. Neurology April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement S12.003. 2014 American Academy of Neurology.Zdenka D, Ofga O, A lena G, Andrej G, Vladimir S. Oxidative tress induced by the fe 2+/ascorbic acid system or model ischemic in vitro: efect of carvedilol and pyridoidole antioxydant Sme1EC2 in young and adult rat brain tissue. Insterdscip, Toxical. 2010;3(4):122-26.