Multi-drug Resistant Tuberculosis (MDR-TB) and Extensively Drug Resistant Tuberculosis (XDR)

Dr.Chaoen Chuchottaworn M.D.Head, Division of Respiratory Medicine,

Head, Center of Excellence for Tuberculosis,Chest Disease Institute,

Department of Medical Services,Ministry of Public Health

Drug Resistant Tuberculosis is a “ Man Made Phenomenon ”

วณโรคดอยาเปนปรากฏการณทมนษยทำาให

เกดขน

Infectiousness and Pathogenicity of MDR-TB• Infectiousness of MDR-TB is the same as

sensitive TB, it depends on smear positivity of patients. Most of MDR-TB cases are smear positive.

• Pathogenicity or virulency of MDR-TB is lower than sensitive TB. So there is a rationale to provide INH alone to highly resistant TB patients.

Natural resistant clone

Causes of failure

Selection of resistant clone

Resistant clone multiply

Clinical resistant case

Causes of failure

Causes of failure

การปองกนวณโรคดอยา• ไมตองรกษาวณโรคเลย• ใช Directly Observed Treatment (DOT)

• ใช Fixed-dose combination (FDC)

• รกษาวณโรคอยางถกตอง – ขนาดของยา– สตรยา– ระยะเวลา– การจดการแพยา

• รกษาวณโรคใหหายตงแตการรกษาครงแรก• ในพนททมวณโรคดอยาสงจะตองมระบบเฝาระวง

วณโรคดอยา และระบบในการรกษาวณโรคดอยาทด

Why should we concern about DR-TB

TB

DR-TB

TB

DR-TBNTPDOTS

Success

Magnitude of MDR/XDR• Approximately 500,000 cases/year• Approximately 100,000 cases/year in

China• Approximately 40,000 cases/year in

Russia• Only 5% were diagnosed and treated• About 3% of all cases were treated with

good quality drugs• Estimated of 3000 cases in Thailand

each year

อปสรรคในการควบคมและรกษาวณโรคดอยาในประเทศไทย• ไมทราบระบาดวทยาและขนาดของปญหาทแทจรงใน

ประเทศไทย• ไมมยทธศาสตรทชดเจนในการจดการกบปญหาในระดบ

นโยบาย• ไมมหนวยงานทรบผดชอบในการตดตามและรบผดชอบ

ในการรกษาในหนวยบรการระดบตาง ๆ• แพทยทดแลรกษาผปวยไมมประสบการณและความ

เขาใจในการดแลรกษาผปวยวณโรคดอยา• ทศนะคตของเจาหนาททดแลผปวยไมเหมาะสม• หองปฏบตการไมสนบสนนการดแลผปวยวณโรคดอยา• ผปวยไมสามารถเขาถงการรกษาได

CLINICAL CLASSIFICATION OF

DRUG RESISTANT TBEpidemiology - Primary (initial)

- Secondary (acquired)Clinician - Drug resistance

* Mono-resistance* Poly-drug resistance

- Multidrug resistance( MDR)- Extensively resistance (XDR)- Totally resistance (TDR)

WHO - Drug resistance among new cases- Drug resistance among previously

Treated cases

Definition of XDR and TDR• XDR : strain of MDR-TB which also

resisted to any one member of fluoroquinolones and one of injected anti-TB drugs : kanamycin, amikacin, capreomycin

• TDR : strain of MDR-TB which is also resisted to six classes of second line drug (not international definition)

First Line Drugs

• Isoniazid ( H )

• Rifampicin ( R )

• Pyrazinamide ( Z )

• Ethambutol ( E )

• Streptomycin ( S )

Second Line Drugs (6 classes)

* Aminoglycosides : Kanamycin, Amikacin

* Fluoroquinolones : Levofloxacin, Moxifloxacin

* Cyclic polypeptides : Capreomycin

* Serine analog : Cycloserine,Terazidine

* Thioamide : Ethionamide, Prothionamide

* Salicylic acid derivatives : PAS

Estimates of new tuberculosis cases and initial MDR-TB in 2006 by epidemiological region

TB cases (n) Proportion of MDR-TB cases(%)

Central Europe 42464 1.0Eastern Europe 336842 13.0Latin America 315216 2.3Eastern Mediterranean Region 569446 2.9Africa, low HIV incidence 350671 1.5Africa, high HIV incidence 2440270 1.8South East Asia 3100354 2.8Western Pacific Region 1882930 4.4

DRUG RESISTANCE SURVEILLANCE IN THAILAND. (PRIMARY RESISTANCE)

1997 - 1998 2002 2006Number 1015 1505Any resistance (%) - 15.0Mono resistance (%)

INH 6.2 5.3RMP 2.0 0.3EMB 3.0 0.1SM 5.6 4.8

MDR - TB 2.0 1.0 1.6

DRUG RESISTANCE SURVEILLANCE IN THAILAND.( SECONDARY RESISTANCE)

1997 – 1998 2002 2006 Number - 170Any resistance(%) - 39.4Mono resistance (%) -

INH - 4.1 RMP - 1.8EMB - 0.6SM - 5.3

MDR - TB (%) - 20.6 34.0

สถานการณวณโรคดอยาในสถานบรการเขตตรวจการสาธารณสขท 13 ตงแตป พ.ศ. 2548 - 2550

ผปวยรายใหมป จำานวน sensitive Any resistant MDR-

TB2546 543 85.6 14.4 0.72547 435 93.3 6.7 0.52548 500 90.4 9.6 1.42549 334 92.5 7.5 1.22550 501 77.0 23.0 6.0

สถานการณวณโรคดอยาในสถานบรการเขตตรวจการสาธารณสขท 13

ตงแตป พ.ศ. 2548 - 2550 ผปวยรายเกา ป จำานวน sensitive Any resistant MDR-

TB2546 55 3.2 96.4 38.22547 58 1.7 98.3 22.42548 93 18.3 81.7 21,5 2549 78 16.7 83.3 17.92550 16 37.5 62.5 37.5

Drug resistant tuberculosis in upper northern 8 provinces of ZTB Center 10 in 2007-2008 Drug resistant rate (%) 2007 2008 Test INH MDR XDR Test INH MDR XDR• Chiangmai 606 13.4 4.1 1 760 11.4 3.8 -• Lumphun 82 11.0 4.9 - 180 12.2 3.3 -• Lampang 251 12.0 2.0 - 290 7.2 1.3 -• Prae 98 11.2 6.1 1 13 30.8 15.4 -• Nan 91 11 6.6 1 138 10,1 2.9 2• Payao 151 16.6 4.0 - 189 12.7 2.6 -• Chiangrai 75 9.3 2.6 - 66 10.6 3.0 -• MHS 78 7.6 1.3 - 87 10.3 2.3 -• Total 1384 12.8 3.9 2 1723 11.8 3.1 2

XDR-TB in Chest Disease Institute

Year Number of Cases1997 61998 61999 92000 42001 32002 52003 42004 52005 32006 8

Frequency of PZA Resistance in Previously Treated Tuberculosis ( IJTLD July 2006 )

• 127 M.tuberculosis strains of drug resistance and 47 sensitive strains were tested for PZA by BACTEC.

• 68 of 127 were resisted to PZA and 46 of 47 were sensitive to PZA

• PZA resistance related to MDR-TB

PRIMARY DRUG RESISTANCE OF FLUOROQUINOLONES IN THAILAND

Resistance rate (%)

Ciprofloxacin ofloxacin

Chierakul (1995) 7.0 -

Poonyasopan (1997) 8.3 -

Chuchotta worn (1998) - 4.3

Process of Management of MDR-TB • Searching of MDR-TB in high risk groups• Diagnosis of MDR-TB• Correct cause of resistance• Appropriated anti-TB drug regimen• Appropriated adjustment of regimen in

patient with adverse drug reactions• Monitoring of clinical response and

outcome of treatment • Follow up completed treatment patient to

detect early relapse

Searching of MDR-TB in high risk groups

• Drug susceptibility testing in patients with risk to carry drug resistant strain

• Drug susceptibility testing in every new patients in area with high MDR-TB rate over 3%

• Drug susceptibility testing in patients who have smear positive after 2 months of treatment

Risk Factors to Carry Drug Resistant TB

* Previous history of treatment* Failure* Relapse* HIV co-infection* Addictions* Contact with drug resistant patient* Born in high prevalence country

MANAGEMENT OF DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS

NEW TB PATIENT

No risk

2HRZE / 4HR

Risk factor

Culture , susceptibility

2HRZES / HRZE / 5HRE

Failure SCC Known MDR

Reserved Drugs

Relapse Irregular

แนวทางการปฏบตเมอเสมหะตรวจพบเชอ (smear positive) หลง

การรกษา 2 เดอน• สงเสมหะเพาะเชอ และทดสอบความไว

ของของยา (DST)

• ตรวจสอบวาผปวยทานยาสมำาเสมอหรอไม• ใหลดยาลงเปน HR

• ตดตามการรกษาอยางใกลชด เพอตดตามการรกษาลมเหลว

การใช fluoroquinolones ในการรกษาวณโรค

• ยากลม Fluoroquinolones มฤทธ เพยง bacteriocidal เทานน

• ยากลม Fluoroquinolones ม EBA เพยง -0.3 log ของเชอ ชงตำากวายาวณโรคตวอนๆ

• การศกษาใน clinical trial พบวาการเตม ofloxacin ลงใน short course ไมเพมประสทธภาพ

• ใน Cochrane review พบวาผปวยกลมทไดรบยา ciprofloxacin ม sputum conversion ชากวา และม relapse rate สงกวา

• ยา ofloxacin และ ciprofloxacin ไมม sterilizing activity

ขอหามปฏบตในการรกษาวณโรค

• อยาเปลยนสตรยาภายในระยะเวลา 3 เดอน ของการรกษา

• อยาเปลยนสตรยา เมอไมแนใจผลการรกษา• อยาเตมยา หนง หรอ สองตวในสตรยาท

ลมเหลว หรอไมแนใจวาไดผลหรอไม• ไมมการสงเสมหะเพาะเชอและทดสอบความ

ไว กอนเปลยนสตรยา

สาเหตของการรกษาลมเหลว•การรกษาไมสมำาเสมอ 70-80 %

•เกยวกบยา - คณภาพของยา- ขนาดของยาสงหรอตำาเกนไป- สตรยาไมถกตอง

•เกยวกบเภสชจลนศาสตร - ยาไมดดซม- ยาดดซมแตไมไปทตำาแหนงตดเชอ- เกดปฏกรยาระหวาง ยา - ยา

•เกยวกบผปวย - ผปวยมสภาพรางกายทรดโทรม - ผปวยแพยา

•เกยวกบเชอ - ผปวยมเชอดอยา

ทำาไมการรกษาทไมสำาเสมอทำาใหวณโรคดยา• เชอวณโรคทดอยาตายชากวาเชอ

วณโรคทไวตอยา• เชอวณโรคทอยในเซลลฆาไดดวยยา

เพยงตวเดยวหรอสองตว• ระดบยาทตำาๆเชอทดอยาจะโตเรวกวา

การวนจฉยวณโรคดอยา• วนจฉยจากผลการทดสอบการดอยา (DST) และผล

การรกษาไมประสพความสำาเรจ เสมหะยง positive

• ในกรณ การรกษาลมเหลวและเชอดอยา จะตองประกอบดวยองคประกอบดงน– ผปวยรกษาสมำาเสมอ– เสมหะตรวจพบเชอวณโรคโดยการยอม– ระยะเวลาการรกษาตองนานกวา 5 เดอนของ

การรกษา

Drug susceptibility test (DST) for TB• Conventional technique in egg-based or

agar-based media, 6-8 weeks• Rapid technique in liquid media (MGIT), 2-

4 weeks• Rapid technique in liquid media with redox

dye or biochemical reaction, 2-4 weeks• Genotype of rpoB gene (SNP) for

Rifampicin resistance, 1-2 days

ขอผดพลาดในการวนจฉยวณโรคดอยา1 .ใชอาการและอาการขางเคยงในการ

วนจฉย2. ใชภาพรงสทรวงอกในการวนจฉย3. ไมมผลการตรวจเสมหะในการวนจฉย4. ไมมผลการทดสอบ DST5. ผล DST ทเชอไวตอยา เมอรกษาลม

เหลว6. ไมใชขอมลทางคลนกมาชวยในการ

วนจฉย

การทดสอบ DST เชอถอไดหรอไม• ผลการทดสอบ DST จะเปน guide ทสำาคญ

• การแปลผล DST หรอการนำาไปใชตองพจารณาประกอบกบลกษณะทางคลนก

• ผลการทดสอบ DST ทแสดงวา “resistance” จะเชอถอไดมากกวา “sensitive”

• ปจจยใดทางเทคนคททำาใหเชอไมเจรญเตบโตบนอาหารเลยงเชอจะทำาใหแปลผลวาเชอไวตอยาโดยไมเกยวของกบการดอยาหรอไวตอยาของเชอททดสอบ

• การรกษาวณโรคใช multiple drugs regimen การดอยาตวใดตวหนงอาจจะไมมผลกระทบตอการรกษาโดยรวม

• เชอไวตอยาแตยาอาจจะเขาไมถงรอยโรค

Recommendations for MDR-TBChemotherapy (3) WHO (2003)

* Regimen should consist of at least 4 drugs with either certain, or almost certain, effectiveness.

* Treatment is for a minimum duration of 18 months becond conversion (extension to 24 months in “chronic cases” with extensive pulmonary damage).

RESERVED DRUGS FOR TREATMENTOfloxacin 400-600 mg/dayLevofloxacin 400-600 mg/dayStreptomycin 15 mg/kg/dayKanamycin 15 mg/kg/dayAmikacin 15 mg/kg/dayPAS 200 mg/kg/dayPyrazinamide 1.0-1.5 gm/dayEthambutol 0.8-1.2 gm/dayEthionamide 500-750 mg/day Cycloserine 500-750 my/day Capreomycin 15 mg/kg/day

National MDR-TB Treatment Guideline 2008 (Thai), Category 4(1)

* Failure of Category I, likely to be MDR

* Recommended regimen

- 6 Months : kanamycin (streptomycin), ofloxacin, PAS, ethambutol and pyrazinamide

- 12 months : ofloxacin, PAS, ethambutol and pyrazinamide

National MDR-TB Treatment Guideline 2008 (Thai), Category 4(2)

* Failure of Category II, likely to be MDR-TB plus EMB resistance* Recommended regimen

- 6 Months : kanamycin (streptomycin),

Ofloxacin, PAS, cycloserine ethionamide

- 12 months : ofloxacin, PAS, cycloserine, ethionamide

EVALUATION OF TREATMENT

* Clinical signs and symptoms are not useful* Sputum examination is the most reliable tool

so smear must be done in every visit* CxR is not useful, should be done every 6 months* Laboratory monitoring must be done at base line and again when side effect is suspected, except with aminoglycoside treatment, renal function should be done every month

Surgical Invention for MDR-TB* Consider in every MDR-TB patients* Better outcome if adjunct to medication* Criteria for surgery

- Unilateral or single lesion that can be done in one operation

- Still have 2 or more drugs which are sensitive- If it is possible smear should be negative at

surgical time or 2-3 months after treatment* Unfavorable outcome in patient with preoperative

comorbidity, aspergillosis, operation time, transfusion and male

(Ann Thorac Surg 2005;79:959-963)

• Fuoroquinolones : gatifloxacin, moxifloxacin• Oxazolidinones : linezolid• Imidazole derivatives : PA 824• Diarylquinoline : TMC 207 • Clofazimine• OPC 67683• LL 3858 • SQ 109• Rifalazil• Thioridazine

NEW DRUGS FOR TUBERCULOSIS TREATMENT

ผปวยหญงไทย อาย 49 ป • ก.พ. 52 มอาการไอ เหนอย ไปตรวจโรงพยาบาล

จงหวดแหงหนง ตรวจเสมหะ พบ AFB positive ผ.ป. ไปรกษาคลนก ไดยา INH 3x1, RMP 1x1, PZA 1x1 EMB 1x1 อาการดขนเรอยๆ

• ธ.ค. 52 - ยงมอาการบาง CxR ม cavitary lesion อย ไดเตม SM 0.75 gm OD. ประมาณ 1 เดอน แลวหยด

• เม.ย. 53 ยงมอาการบาง CxR ไมดขน ตรวจเสมหะ AFB positive สงสยดอยา สง โรงพยาบาลจงหวด

ผปวยชายไทย อาย 60• Refer มาจาก รพจ. แหงหนง ดวยปญหาของ MDR – TB • ม.ค. 50 มประวตรกษา TB มา 4 เดอน จากโรงพยาบาลอน

AFB +• สงสย MDR – TB เรม CAT II : HRZES• พ.ค. 50 ผปวยได 2HRZES / HRZE / 2HRE ตรวจเสมหะ AFB +

สงสย MDR – TB สง DST รกษาดวย HRZEOS• ส.ค. 50 ผปวยได 3HRZEOS ไดหยด s ผลตรวจ AFB+• ก.ย. 50 ผปวยม Homptysis ไดรบการรกษา HRZE ไมมผล

AFB • ต.ค. 50 CxR ดขน ไดปรบการรกษา HZOP• ก.พ. 51 ผปวยไดรบ 5HZOP เพม kanamycin + HZOP ไมมผล

AFB• ก.ย. 51 AFB + ได HZOP หยด kanamycin ผปวย loss follow up• ธ.ค. 51 ผปวย กลบมารกษาใหม เรม AFB 3+ เรม HZOP• ก.พ. 52 ผปวย ได 2HZOP เปลยนการรกษาเปน SHPOE• ม.ค. 52 ผปวย ได SHPOE มา 1 ป AFB + DST Resist ตอ

HRSE

ผปวยชายไทย อาย 43 ป • ก.พ. 2553 : ไอ เหนอย มเสมหะ เสยงแหบ ไป

ตรวจทขอนแกน เสมหะ AFB positive CxR : Miliary TB ไดเรมรกษา HRZE.

• เม.ย. 2553 ไดยา HRZE 2 เดอน ยงไอ มเสมหะ มมาตรวจ รพ. เอกชนกรงเทพ ไดตรวจเสมหะ AFB positive ไดเปลยนการรกษา HRZE + SM + ofoxacin แจงผปวยรบเปน MDR-TB refer มาสถาบนโรคทรวงอก

• เม.ย. 2553 สถาบนโรคทรวงอก ตรวจเสมหะ AFB negative

ผปวยหญงไทย อาย 42 ป • พ.ย. 2552 ผ.ป. ไดรบการวนจฉยวาเปน

pulmonary TB และ TB empyema ขางขวา ม DM รวมดวย เรมการรกษา HRZE และไมไดใส ICD.

• ม.ค. 2553 ได 2HRZE แลว ตรวจเสมหะ AFB positive ไดใส ICD และให HRZEO ตอมา ICD หลด ไมไดใสตอ ตอมาเปลยนเปน HRZES

• ม.ค. 2553 ตรวจเสมหะ AFB positive refer มารบการผาตดทสถาบนโรคทรวงอก

สงทจะใหนำากลบไปปฏบตในการดแลผปวย• มองหาปจจยเสยงในผปวยวณโรครายใหมทจะเปนวณโรค

ดอยา• พยายามรกษาผปวยใหหายภายในการรกษาครงแรก โดย

การใหความชวยเหลอผปวยในทกๆมต รวมทงการประสานความรวมมอระหวางหนวยงานและการสรางเครอขาย

• ผปวยทเสมหะตรวจพบเชอหลงการรกษา 2 เดอนตองไดไดรบการตดตามอยางใกลชด และทดสอบความไวของยา

• อยาพยายามปรบเปลยนสตรยา หรอเพมยา 1-2 ตวในการรกษา โดยไมทราบผลการรกษาของสตรยาทใชอย

• สงตอผปวยหรอขอคำาปรกษากบแมขายหรอผรเมอมปญหาในการรกษา เพราะการปรบเปลยนการรกษาอาจจะทำาใหดอยามากขนและผปวยไมมโอกาสหายไดอก