MPS IVAMucopolissacaridose IVA

Síndrome de Morquio

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MPS IVA

INTRODUÇÃO:

A Síndrome de Morquio A ou Mucopolissacaridose IVA (MPS IVA) deve seu nome ao Dr. Morquio, um pediatra uruguaio que, em 1929, descreveu uma família com quatro crianças afetadas por esta doença. A MPS IVA é uma doença genética, caracterizada por baixa estatura, doença óssea grave e inteligência normal. Duas deficiências enzimáticas podem causar a MPS IV e ambas apresentam um amplo espectro de gravidade das manifestações clínicas associadas. Neste livrinho será abordada somente a MPS IVA.

Se o seu filho foi recentemente diagnosticado, é importante lembrar que a gravidade da MPS IVA é muito variável: até crianças da mesma família podem ser afetadas de forma diferente. Este livrinho descreve problemas que podem ocorrer na MPS IVA, mas isto não significa que seu filho terá, obrigatoriamente, todos eles. Algumas complicações ocorrem cedo na infância, enquanto outras ocorrem mais tarde ou não chegam a ocorrer.

Até o momento, não existe cura para os indivíduos afetados pela MPS IVA. Entretanto, existem maneiras de ajudar estes pacientes a terem uma boa qualidade de vida, assim como de reduzir ou de prevenir sintomas. O transplante de medula óssea (TMO) tem sido usado no tratamento de alguns pacientes com MPS IV, com pouco sucesso. Desde 2008, os pesquisadores estão conduzindo estudos sobre a terapia de reposição enzimática para a MPS IVA.

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O QUE CAUSA A MPS IVA?

As pessoas com MPS IVA têm uma anormalidade na enzima Galactose-6-sulfatase (G6S), cuja função é a de quebrar o glicosaminoglicano (mucopolissacarídeo ou GAG) queratan sulfato. Esta anormalidade pode ser a falta dessa enzima, a sua produção em quantidades baixas ou, ainda, a produção de uma enzima que não é capaz de executar uma função. Com isso, o queratan sulfato que não foi completamente quebrado fica depositado dentro das células do corpo e se acumula, causando dano progressivo.Lembre: GAGs são cadeias longas de moléculas de açúcar usadas na construção de ossos, cartilagem, pele, tendões e muitos outros tecidos do corpo, fazendo parte da sua estrutura e também dando algumas das características especiais para fazê-lo trabalhar. Todos os tecidos possuem um pouco dessa substância como parte normal da sua estrutura. No entanto, indivíduos com MPS IVA possuem acúmulos dos GAGs. Para entender como os GAGs se acumulam e causam MPS IVA, é importante entender que durante a vida existe um processo contínuo de construção de novos GAGs e quebra dos velhos – processo de reciclagem, que ocorre nos lisossomos (parte da célula responsável por esse processo). Essa reciclagem dos GAGs é necessária para manter nosso corpo saudável, e requer uma série de ferramentas bioquímicas especiais chamadas enzimas. Para a quebra dos GAGs, um conjunto de enzimas trabalham sequencialmente uma após a outra.

O GAG queratan sulfato é normalmente quebrados pelas enzimas Galactose-6-sulfatase e ß-galactosidase. Desta maneira, não se acumula dentro dos lisossomos (organelas localizadas dentro das células).

Quando falta uma das enzimas, Galactose-6-sulfatase (deficiente na MPS IV-A) e ß -galactosidase (deficiente na MPS IV-B) os GAGs não são quebrados. Consequentemente, a maioria deles não consegue sair de dentro dos lisossomos, causando o acúmulo. Por isso, os lisossomos ficam cheios de GAGs.

Galactose-6-sulatase ( na MPS IV-A) ou ß -galactosidase (na MPS IV-B) GAGs

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Existem formas diferentes de MPS IVA?

A MPS IVA é comum?

Como a MPS IVA é herdada?

Diagnóstico

Existem duas deficiências enzimáticas que podem causar a MPS IV: um paciente com MPS IV pode ter deficiência da galactose-6-sulfatase ou G6S (neste caso, ele tem a MPS IV tipo A ou MPS IVA) ou da enzima ß-galactosidase (neste caso, ele tem a MPS IV tipo B ou MPS IVB). A MPS IVA é a forma mais freqüente e foi inicialmente considerada a forma mais grave. Hoje em dia, sabe-se que ambas as formas estão associadas a um amplo espectro de gravidade das manifestações clínicas. Entretanto, indivíduos com MPS IVB tendem a ser mais levemente afetados pela doença do que os indivíduos com MPS IVA.

Não existe uma taxa de incidência confiável da MPS IVA, mas as estimativas variam de 1 para 25.000 e 1 para 300.000 nascimentos.

A MPS IVA é herdada de maneira autossômica recessiva. Isso significa que um casal normal que já teve um filho afetado tem uma chance de 25% (uma em quatro) de ter um outro filho com o mesmo problema.

A partir de uma suspeita clínica, o paciente é encaminhado para realizar os testes de diagnóstico laboratorial. Os métodos de detecção inicial da MPS IVA, assim como de todas as MPS, baseiam– se na determinação dos níveis dos GAGs em amostra de urina, os quais estão elevados nos pacientes. Também pode ser identificado o tipo de GAG que está em quantidade elevada na urina; na MPS IVA, é o queratan sulfato. A determinação da atividade das enzimas galactose-6-sulfatase e ß-galactosidase em amostras de leucócitos (sangue total), e recentemente, em amostras de sangue pingada em papel filtro, é utilizada para a obtenção do diagnóstico bioquímico.

PORTADOR PORTADOR

PORTADOR PORTADOR NÃO-PORTADORMPS IVA

Os pais são normais, mas portadores da al teração genética que causa a MPS IVA. O casal tem uma chance de 1:4 ou 25% de ter um bebê, menino ou menina, afetado.

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Se a galactose-6-sulfatase estiver com atividade diminuída, deverá ser determinada a atividade de uma outra enzima do grupo das sulfatases, a fim de termos certeza de que se trata de um caso de MPS IVA (nesse caso, a outra sulfatase também apresentará atividade diminuída) e não de Deficiência Múltipla de Sulfatase (doenças semelhante às MPS, mas na qual todas as sulfatases apresentam atividade diminuída).

Se você já tem uma criança com MPS IVA, é possível a realização de testes, em uma próxima gravidez, para descobrir se o bebê será afetado. É importante consultar um médico especialista nesta área, preferencialmente antes da nova gestação, caso você deseje realizar estes testes.O DPN pode ser realizado em diferentes tipos de amostras, como: 1) Vilosidades coriônicas, coletadas usualmente entre a 10ª e 11 ª semana de gestação, e que permitem a análise direta do material num período mais precoce da gestação;2) Líquido amniótico, que é coletado entre a 14ª e 16ª semana de gestação, e cuja análise requer o cultivo das células, o qual leva em torno de 2 semanas;3) Sangue fetal, que é coletado do cordão umbilical a partir da 20ª semana de gestação.O DPN é geralmente realizado pelo ensaio enzimático relacionado a MPS específica, mas também pode ser realizado pela pesquisa da mutação (análise de DNA), quando esta já é conhecida na família.

Diagnóstico pré – natal (DPN)

A mulher grávida que já teve um filho com MPS IVA pode fazer testes que mostram se o bebê que ela está esperando será afetado ou não.

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Manifestações clínicas da MPS IVA

Crescimento

Inteligência

Aparência física

Problemas de peito, nariz, garganta e ouvido

Crianças com MPS IVA costumam crescer normalmente no início de suas vidas, mas o crescimento começa a desacelerar por volta dos dezoito meses. Aqueles que são gravemente afetados geralmente param de crescer por volta dos oito anos de idade. A altura final pode ficar entre 90cm e 1,20m. Em alguns pacientes com MPS IVA o crescimento continua durante a adolescência e podem chegar a 1,50m. O tronco é relativamente mais curto que os membros.

Os indivíduos com MPS IVA têm inteligência normal.

Os pacientes têm baixa estatura, o pescoço e o tronco são curtos, o comprometimento ósseo leva a modificações na curvatura da coluna e encurtamento de ossos longos. Outras características que podem ser observadas são a ponta do nariz achatada e a mandíbula quadrada. A textura dos cabelos não é afetada como acontece nas outras MPS.

Se você observar o esqueleto humano, verá que o osso do peito (esterno) se junta à coluna através das costelas. Na MPS IVA, o crescimento da coluna está alterado, mas o esterno (osso do peito) continua se desenvolvendo normalmente; por isto, ao se juntar às costelas, ele é forçado a se encurvar para fora (causando o “peito de pomba”). Essa conformação óssea acaba causando algum grau de restrição da respiração. A espirometria, que é um teste para avaliar a função pulmonar, pode ser usada por um pneumologista para avaliar o quanto os ossos anormais estão restringindo a respiração.

Apesar das crianças com MPS IVA não serem mais suscetíveis à infecção, o fato de Tonsilasapresentarem restrição dos movimentos respiratórios significa que elas têm menor capacidade de lidar com uma infecção pulmonar. É importante, então, estar atento a sinais de infecção pulmonar, para que o tratamento adequado possa ser instituídoprecocemente.

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O tratamento de infecções respiratórias

Boca

Os remédios podem agir de forma diferente nas pessoas com MPS IVA. Portanto, devem ser usadas somente medicações receitadas por médicos (A AUTO-MEDICAÇÃO DEVE SER EVITADA!). Xaropes para controlar a produção de muco não costumam ajudar. Os anti-histamínicos (anti-alérgicos) podem secar o muco, tornando-o mais espesso e difícil de remover. Os descongestionantes nasais geralmente contêm estimulantes que podem aumentar a pressão arterial e estreitar os vasos sanguíneos, o que é indesejável para pacientes com MPS. Remédios para tosse ou com efeito sedativo podem piorar a apnéia do sono.

Ao contrário da maioria das pessoas que, quando ficam gripadas, não precisam de antibióticos, os indivíduos com MPS IVA quase sempre acabam desenvolvendo uma infecção bacteriana secundária à gripe, tal como sinusite e/ou otite. Estas infecções devem ser tratadas com antibióticos. A drenagem dos seios da face e do ouvido médio é comprometida, tornando mais difícil a cura da sinusite e da otite. Assim, é comum que as infecções melhorem com os antibióticos, mas voltem após o término do tratamento. Em alguns indivíduos com otites recorrentes pode estar indicado o uso de antibióticos durante um longo período de tempo. Tubos de ventilação (drenos) podem ser usados para melhorar a drenagem do ouvido e acelerar a resolução de infecções.

As pessoas com MPS IVA podem ter queixo proeminente, boca larga e língua aumentada. Os dentes podem ser muito espaçosos e não bem formados, com esmalte frágil. É importante que os dentes sejam bem cuidados, já que a cárie dentária pode ser uma causa de dor. Escovar os dentes regularmente e limpar a boca com uma pequena esponja num palito, molhada em solução bucal ajudará a manter a boca fresca e a evitar o mau hálito.

O fígado e o baço aumentados pressionam os pulmões e o coração. A mucosa espessada do nariz e da garganta e o crescimento anormal dos ossos, podem dificultar a passagem de ar aos pulmões. Tudo isso aumenta as chances de desenvolvimento de infecções como otite e sinusite.

Diafragma

Tonsilas

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Mesmo com ótimos cuidados dentários, um abscesso ao redor de um dente pode se desenvolver devido à formação anormal do dente.

Se um indivíduo com MPS IVA tem um problema cardíaco, aconselha-se o uso de antibióticos antes e depois de qualquer tratamento dentário. Isto porque algumas bactérias da boca podem entrar na corrente sanguínea e causar uma infecção na válvula cardíaca anormal (endocardite bacteriana). Se os dentes precisarem ser removidos com o uso de anestésico, isto deverá ser feito em um hospital (e não em um consultório odontológico!), sob os cuidados de um anestesista e de um dentista experientes.

A doença cardíaca pode iniciar em qualquer fase da vida do indivíduo com MPS IVA. Medicações estão disponíveis para ajudar a manejar os problemas cardíacos que ocorrem nas MPS. O seu médico poderá escutar sopros cardíacos (sons causados pela turbulência de fluxo sanguíneo no coração) quando as válvulas estiverem danificadas pelo acúmulo de GAGs. A maioria das pessoas com MPS IVA tem algum grau de insuficiência valvular, sendo as válvulas aórtica e mitral as mais comumente afetadas. Eles podem ter uma doença valvular lenta e progressiva sem efeitos clínicos aparentes. Se a doença piorar, uma cirurgia pode ser possível para substituir as válvulas. Os indivíduos com MPS IVA devem, portanto, ser avaliados periodicamente pelo cardiologista e fazer anualmente (ou com freqüência que o médico achar necessária) exames chamados ecocardiograma e eletrocardiograma. Estes exames não são dolorosos. O ecocardiograma é similar à ultra-sonografia realizada em mulheres grávidas. Tais exames podem identificar problemas com os músculos, nervos, função e válvulas cardíacas.

Nos indivíduos com MPS IVA, o abdômen apresenta-se protuberante (saliente) por causa da postura, da fraqueza dos músculos e do aumento do fígado e do baço. Frequentemente os indivíduos apresentam hérnias umbilicais (na região do umbigo) e hérnias inguinais (na região da virilha). Hérnias são protuberâncias da pele que ocorrem por fraqueza do abdômen e da virilha.

Coração

Abdômen e hérnias

O coração e suas estruturas.

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As hérnias inguinais devem ser reparadas com uma cirurgia, mas às vezes tornam a aparecer. As hérnias umbilicais não costumam ser tratadas, a não ser que estejam causando problemas. É muito comum haver recorrência da hérnia umbilical após a cirurgia.

As pessoas com MPS IVA tendem a ter problemas importantes na formação e crescimento dos ossos. A doença óssea da MPS IVA é diferente daquela que ocorre nas outras MPS.

Os indivíduos com MPS IVA tendem a ter uma coluna gravemente afetada, sendo que os ossos ou vértebras são anormalmente achatados (platispondilia). Frequentemente as vértebras, por serem malformadas, não interagem umas com as outras de forma estável. Quando isto acontece, a medula espinhal (nervos localizados no canal que fica por dentro das vértebras) pode ser comprimida e danificada. Uma ou duas vértebras, no meio da coluna, são algumas vezes um pouco menores que as demais, causando o desenvolvimento de uma curva angular (cifose ou corcunda).

Ossos e articulações

• Coluna

O fígado aumentado (hepatomegalia) e o baço aumentado (esplenomegalia) podem dificultar a alimentação e a respiração.

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Esta cifose não costuma precisar de tratamento cirúrgico se a curvatura não for grave, coletes podem ser utilizados.

Os problemas relacionados ao pescoço talvez sejam os problemas mais graves que as pessoas com MPS IVA podem apresentar. As dificuldades surgem de defeitos estruturais das vértebras cervicais (localizadas na região superior da coluna) e que são agravados pela frouxidão dos ligamentos. Os ossos que estabilizam a conexão entre a cabeça e o pescoço são geralmente malformados e instáveis, o que coloca a medula espinhal em risco.

As crianças com MPS IVA devem ser avaliadas, desde cedo, por um especialista da área. Exames específicos serão periodicamente realizados, a fim de monitorizar a instabilidade das vértebras cervicais. Se houver dor forte ou dor associada à fraqueza e tremores das pernas, a criança também deve ser avaliada.

O problema da coluna cervical pode ser corrigido com uma cirurgia chamada de fusão cervical, que liga as duas vértebras do topo da coluna à base do cérebro.

A curvatura anormal da coluna, ou escoliose, também pode ocorrer; se for grave, pode

necessitar de correção cirúrgia. Geralmente a fusão (fixação cirúrgica) do osso é a melhor alternativa. Muitos pacientes precisam de múltiplos procedimentos.

A rigidez de articulações (juntas) é comum nas MPS e a amplitude máxima de movimento das juntas pode estar limitada. Entretanto, na MPS IVA, as articulações podem estar mais móveis que o normal devido à frouxidão dos ligamentos.

• Pescoço

• Escoliose

• Articulações

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• Quadris

• Pernas

• Ombros

• Punhos

O deslocamento (luxação ou subluxação) dos quadris é comum, mas não costuma causar problema e pode não precisar de tratamento. Se o indivíduo posteriormente tiver dor, pode ser necessária correção cirúrgica.

Os joelhos da maioria dos indivíduos com MPS IVA crescem anormalmente e se posicionam para dentro (joelho valgo). È possível a realização de uma cirurgia, mas é melhor esperar até a criança parar de crescer.

Os ombros frequentemente são deslocados para baixo (subluxados) causando dificuldade para erguer os braços. Isto raramente causa algum desconforto, mas pode tornar mais difícil o ato de vestir-se ou pentear-se.

Os punhos são aumentados e encurvados. A síndrome do túnel do carpo não tem sido um problema relatado com frequencia na MPS IVA.

Os indivíduos com MPS IVA costumam apresentar inteligência normal.

Problemas neurológicos

Mãos com restrições e deformidades articulares.

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Olhos

Perda auditiva

A estrutura do olho que está localizada na frente da sua parte colorida chama-se córnea. A córnea torna-se nublada (opacificada) devido ao acúmulo de GAGs. A opacificação de córnea costuma ser leve na maioria dos indivíduos com MPS IVA. Se a opacificação for muito grave, pode reduzir a visão, especialmente na penumbra. Alguns indivíduos podem não tolerar luzes fortes, uma vez que a opacificação causa refração desigual da luz. O uso de bonés com visores ou óculos escuros pode ajudar.

Algum grau de perda auditiva é comum em todos os tipos de MPS IV. A surdez pode ser condutiva (dificuldade na percepção do som), neurosensorial (dificuldade na interpretação do som) ou mista (condutiva e neurosensorial) e pode piorar com as infecções do ouvido frequentes. Os indivíduos com MPS IVA devem ter a sua audição monitorizada regularmente, a fim de que os eventuais problemas possam ser identificados e tratados precocemente, sem que as suas capacidades de aprendizado e comunicação sejam prejudicadas.

O acúmulo de líquido no ouvido médio acaba prejudicando a audição do indivíduo (surdez condutiva). Pode ser necessária a realização de uma pequena incisão no tímpano (miringotomia) para remover o fluido por sucção. Pode-se, então, inserir um pequeno tubo de ventilação para manter o buraco aberto e permitir a entrada de ar. Estes tubos podem facilmente cair. Se isto acontecer, o otorrinolaringologista poderá usar tubos especiais, que costumam ficar no lugar por mais tempo. Espera-se que, uma vez que o tubo de ventilação esteja no lugar, o fluido drene e a audição melhore.

Na maioria dos casos, a causa da surdez neurosensorial é o dano às minúsculas células da orelha interna. Ela pode acompanhar a surdez condutiva; neste caso, podemos chamá-la de surdez mista. O seu tratamento inclui a possibilidade de colocação de aparelhos de audição.

• Perda auditiva condutiva

• Perda auditiva neurosensorial

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Tratamento e Manejo

Dieta

Vômitos

Fisioterapia

Anestésicos

Não existe evidência científica de que dietas específicas tenham efeitos positivos na MPS IVA. Alguns pais, entretanto, referem que problemas como excesso de muco nas fezes, diarréia ou hiperatividade podem aliviar com a redução da ingesta de leite, de derivados do leite e açúcar e de alimentos com muitos aditivos e corantes. Para que isto seja feito, é aconselhável a consulta prévia com um nutricionista, pois a nova dieta deve ser adequada à idade e conter todos os nutrientes essenciais para o crescimento e desenvolvimento.

É importante frisar que não existe uma dieta que previna o acúmulo de GAGs, pois eles são, na verdade, produzidos pelo próprio corpo. Então, reduzir o consumo de açúcar ou outros componentes da dieta não reduz o acúmulo de GAGs.

Um pequeno número de crianças com MPS IVA tem episódios ocasionais de vômitos, os quais podem levar à desidratação. A causa disso ainda não é conhecida.

A rigidez de articulações não é uma característica comum na MPS IVA, mas a frouxidão dos ligamentos pode ser um problema. Os indivíduos com MPS IVA devem ser o mais ativos possível a fim de que a sua saúde em geral, e a sua força muscular em particular, sejam mantidas. O fisioterapeuta poderá orientá-lo a respeito.

Anestesiar um indivíduo com MPS IVA exige habilidade. O médico responsável por este procedimento deve ser um anestesista experiente. O ideal é que seja feita, antes de qualquer cirurgia, uma avaliação pré–anestésica. Entretanto, às vezes, são necessárias cirurgias de emergência. Neste caso, é melhor você ter certeza de que o anestesista sabe que podem ocorrer problemas durante a intubação (colocação do tubo de respiração) dos pacientes com MPS IVA. A via aérea pode ser muito pequena, exigindo um tubo endotraqueal muito pequeno.

A colocação do tubo pode ser difícil, podendo ser necessário o uso de um broncoscópio flexível. Ainda, por causa da instabilidade das vértebras do pescoço, deve ser evitada a hiperextensão da nuca. A retirada do tubo de respiração após o término da cirurgia também pode ser difícil em alguns indivíduos.

Os adolescentes com MPS IVA passarão normalmente pelo desenvolvimento puberal, embora as meninas adolescentes possam menstruar mais tardiamente. A MPS IVA não afeta a fertilidade, mas uma mulher gravemente afetada pode ser aconselhada a não engravidar devido aos riscos para a sua saúde. Todos os filhos e filhas de um pai ou de uma mãe com MPS IVA serão portadores da alteração genética que causa a MPS IVA, mas nenhum deles terá a doença (serão heterozigotos), a não ser que o esposo ou esposa também apresente MPS IVA ou que seja portador da alteração genética que causa a doença (seja heterozigoto).

Como a inteligência é normal, algumas crianças com MPS IVA podem se beneficiar de uma educação tradicional. É importante trabalhar com o sistema educacional de sua escola a fim de desenvolver o melhor programa, adequado às necessidades de seu filho. Entretanto, algumas atividades de vida diária (como vestir-se, tomar banho e caminhar) podem ser mais difíceis. Nesses casos, terapia ocupacional pode estar indicada.

Devido ao fato de a MPS IVA apresentar um acometimento principalmente do sistema esquelético, o TMO não tem se mostrado eficaz nestes indivíduos. Isto acontece porque o osso é protegido por uma membrana, dificultando a passagem das células e da enzima para o seu interior.

Puberdade e casamento

Educação e Atividades Diárias

Tratamentos específicos para a MPS IVA

• Transplante de Medula Óssea (TMO)

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• Terapia de reposição enzimática (TRE)

Estudos clínicos (ou seja, pesquisas) estão sendo desenvolvidos e incluem a administração de uma terapia de reposição enzimática experimental, para beneficiar pacientes com diagnóstico de MPS IVA.

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Este material foi elaborado pela equipe de Mucopolissacaridose do SGM-HCPA, adaptado (com autorização) do original em inglês produzido pela

MPS Society (EUA).

Rede MPS BrasilTel: 0800 5102030

e-mail: redempsbrasil@ufrgs.br

Ilustrações: Maria Verónica Muñoz Rojas, Matheus WilkeAtualização para edição 2011: Marli Viapiana, Maira G. Burin, Matheus Wilke,

Ida Vanessa D. Schwartz

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Distribuição gratuita – Venda Proibida

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