Molecular Profiling Reveals Prognostically Significant Subtypes of Canine Lymphoma

Frantz A M et al. Vet Pathol 2012;50:693-703

CANINE LYMPHOMA

・リンパ球の悪性転化を伴う疾患群

・診断方法 　　細胞診 　　組織診

　　免疫組織化学検査 　　遺伝子クローナリテリィ検査

Veterinary oncology No.1,Jan 2014

CANINE LYMPHOMA

・ 新Keil分類

細胞 　　　　　　 （T・NK/B分類） 分化度と形態　　　（High grade/Low grade） ・ WHO分類

2002年Vailらによる 30のサブタイプ 組織学的特徴と病態

ヒトのホジキンリンパ腫

例） ヒトのDLBCL

末梢縦隔B細胞性リンパ腫 　　　 活性化B細胞性リンパ腫 　　　 胚中心様B細胞リンパ腫

サブタイプによって治療への反応が異なる →遺伝子発現とサブタイプが密接に関連

犬のリンパ腫の遺伝子発現解析 →本疾患のサブタイプとの関連性を検討

本研究の目的

材料と方法

・ １９９９−２０１０年、アメリカの各大学

・ ８０症例（35/80、RNAを採取）

・ 遺伝子発現量を解析（マイクロアレイ）

犬で一般的なWHO分類のサブタイプ

DLBCL びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

MZL 辺縁帯B細胞リンパ腫

BL バーキットリンパ腫

LBT リンパ芽球性T細胞型リンパ腫

TZL T領域リンパ腫

PTCL 末梢性T細胞リンパ腫

（ALCL 退形成性大細胞リンパ腫）

なし

B細胞

T細胞

ホジキン

・ コホート１

LBT 4、PTCL 3、TZL 6

BL 2、DLBCL 8、MZL 5 計２９

Non T non B 1

・ コホート２

PTCL 1 、TZL 3　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　

DLBCL 2 計 ６

Table 1. Demographic Characteristics of Complete Cohort of 80 Dogs With Lymphoma and Restricted Group of 35 Dogs Analyzed by Gene Expression Profiling.

RESULTS

Figure 1. Statistically significant genes define molecular subtypes of canine lymphoma.

Figure 2. Orthologous gene expression signatures indicate canine and human B-cell lymphomas are molecularly homologous diseases.

ヒト

イヌ

Figure 3. (Left column; panels a, b, c) Dog lymph node, case ID AMC 26, DLBCL. (a) Effacement of nodal architecture by a monomorphic population of large lymphoid cells (∼2

red cell diameters) with many tingible body macrophages.

・遺伝子解析（主成分分析）による３つの主要グループ

（１）Low-grade T-cell (TZL)

（２）High-grade T-cell (LBT,PTCL)

（３）High and Low-grade B-cell (MZL,DLBCL,BL)

→MZLはDLBCLと分子類似性あり

・ ヒトとイヌのMZLとDLBCL

遺伝子発現解析から相同性のある疾患

Figure 4. Event-free survival is different for the 3 major molecular subtypes of canine lymphoma.

・３つの主要グループでの予後の違い

（１）Low-grade T-cell (TZL)

→比較的長期生存可能

（２）High-grade T-cell (LBT,PTCL)

→抗がん剤への反応が悪く、予後が短い

（３）High and Low–grade B-cell (MZL,DLBCL,BL)

→(1)(2)の中間の生存率

→High grade と Low gradeで予後変わらない

Figure 5. A 4-gene signature accurately classifies canine lymphomas into 3 molecular subgroups.

・4つの遺伝子発現

（１）CD28とABCA5の割合

→T-cell vs B-cell

（２）CCDC3とSMOC2の割合

→T-low grade vs T-high grade

正確に３つのグループに分類

DISCUSSION

・DLBCLとMZLの分子類似性

　 WHO分類でも区別が難しい 　　胚または濾胞中心部起源 　　免疫表現、分子活性マーカーを共有

　　MZLが初期段階で臨床徴候がない →同じ疾患の連続体であることを示唆

・ BLとMZLに関して

→BLはDLBCLと遺伝子解析で区別できなかった

・ MZLにT細胞が存在

　 炎症性T細胞による免疫応答 　　調節性T細胞による炎症及び免疫応答の軽減 →無症状期間の要因？

CONCLUSION

・予後と関連した３つのサブタイプに分類

・４つの遺伝子発現を測定する方法を確立

→感度と特異度や正と負の予測値の確立が必要

・その他のサブタイプでの予後との関連性の定義

→獣医病理学者および獣医腫瘍医の間で協力が必要