Modifikacijeproteinovzlipidiinnjihovfiziolokipomen

Biolokemembrane

SaaKajdi

Interakcijeproteinovzmembranami

Lipidnemodifikacije

5nainovpritrjevanjaproteinovvlipidnidvosloj

Prenilacija Miristoilacija Palmitoilacija GPIsidro Modifikacijesholesterolom

5nainovpritrjevanjaproteinovvlipidnidvosloj

Prenilacija Miristoilacija Palmitoilacija GPIsidro Modifikacijesholesterolom

reverzibilna

Vlogaprirazmeanjuproteinov,delitvimembran,pravilnemdelovanjuproteinov

Sidranjeprekonasienihmaobnihkislininsterolovusmerjavlipidnerafte,sidranjeprekonenasienihinrazvejanihCHpaproteineusmerjaizvenlipidnihraftov.

Prenilacija modifikacijazizoprenoidi

Farnezilacija:15CatomovEncimfarneziltransferaza

Geranilgeranilacija:20CatomovEncimgeranilgeraniltransferaza

ObemodifikacijinaCkonnemcisteinskem ostankuproteina.

Prenilacija/2

Znaniprenilirani proteini:laminB;RasinzRaspovezaniGTPvezavniproteini(Gproteini);glivniparitvenifaktor;podenote heterotrimernih Gproteinov;proteinkinaze

Prenilacija vveiniprimerovposredujepriinterakcijiscelinomembrano,imapatudipomembnovlogovproteinproteininterakcijah.

Vlogaprenilacije

CelinarastindiferenciacijaSignalizacijaCitokinezaTransportinrazmeanjeproteinovmedmembranami

Raziskavetemeljijonaizraanjuinanalizimutiranihproteinov,kinemorejobitiprenilirani:Zamenjavacisteina sserinomUporabakompaktina inmevinolina nacelicah,kiizraajoonkogeni Rasprotein

MutiraniproteinRaslahkopovzroitransformacijoevkariontskecelice,zatojespecifinainhibicijafunkcijeproteinovRaskljunaprikemoterapijitehtumorjev.Najpogostejesezakemoterapijouporabljainhibitorjefarneziltransferaz.

Kroenjepreniliranih proteinovmedmembranamivcitoplazmi

SNAREhipoteza:interakcijamedvSNARE intSNARE jeodgovornazaspecifinofuzijoveziklov.RabGTPjenujenzapovezavomednjima.vSNAREintSNARE semoratakonformacijsko ujemati,dasepoveeta kovezikel prenesetovornapravomesto.RabimavezanGTP,kisehidrolizira instemzaklenevezavovezikla natarnomembrano.RABGDPgrenazajvcitosol,insenatopretvorivGTPterseponovnoporabi.

Farneziltransferaze kottarezdravil

Rak:Krasproteinjemutiranprive kot80%rakatrebuneslinavke

Progeria (HutchinsonGilford progeriasindrom)

Inhibitorjifarneziltransferaz

GPIsidro

GPI=glikozil fosfatidil inozitol GPImodificiraniproteinisenahajajonaekstracelularni oziromalumenski

straniplazmaleme napodrojulipidnihraftov.ModifikacijanaCkoncuproteina.

Fiziolokefunkcijeevednoslaboraziskane.

GPIsidro/2

Najboljeokarakterizirana lipidnamodifikacijaproteinov,kidoloaasociacijoproteinovzlipidnimirafti.

VlogeGPIAPs :

Adhezija

Razmeanjemembran

Signalizacijapriimunskemsistemu

Vnosnutrientov

Zelorazlinimotivi,kamorsepripenjaGPIsidronaCterminaluproteinov.

Tudirazliniaa ostanki,nakaterejepripetoGPIsidro.

VsiGPIvezaniproteinisovzaetkusintetiziranistransmembransko domeno,todapotranslokaciji prekomembraneendoplazmatskega retikuluma seektodomenaproteinaizreeinsekovalentnopoveezGPIsidromspomojospecifinetransamidaze.

Tvorbaimunolokesinapse aktivacijacelicT

GPIsidro/3

LokacijaizkljunonaEstrani Jemoantarnisignalzaapikalno membranoepitelnih celic

GPIsidraniproteinilahkoigrajovlogoaktivacijskih antigenovpriimunskemodzivu

KoseGPIsidroodreespomojoPIfosfolipaze C,selahkogenerira sekundarniobveevalecpritransdukciji signala

Miristoilacija

Velikomembranskihproteinovjemodificiranihzmiristatom (14C)

Osnovnimotiv:MetGlyxxx[Ser/Thr] Nmiristil transferaza/Maminopeptidaza

Miristoilacija/2

Miristoilacija/3

Vkljuujepriblinostoproteinovnijihinvijihevkariontov,kisovkljuenivonkogenezo,sekundarnocelinosignalizacijoinvinfektivnost retrovirusovterdrugihtipovvirusov.

SesalskaNMTsezelorazlikujeodtisteprimikroorganizmih novatarazafungicide?

InhibitorjiNMTtudimonaprotirakava inprotivirusnazdravila

Najboljiprimermiristoiliranega proteinajesesalskanereceptorska proteintirozin kinaza,kipripadadruiniSrc(sarcoma)proteinov.Sodelujepriintracelularni transdukcijisignalovinimapomembnovlogoprirazvojuraka

Palmitoilacija

Kovalentnamodifikacijacisteinskega ostanka Poveujehidrofobnostinprispevakmembranskiasociaciji

Natannafunkcijaodvisnaodpalmitoiliranegaproteina

REVERZIBILNAzaradiestrske vezi regulatornimehanizem

Palmitoilacija/2

Proteinpalmitoil transferaza PPT

Palmitoil proteintioesteraza PTE reverzibilnareakcijaomogoaizmenjevanjeproteinovmedmembranamiincitosolom

Osnovnimotivenibilodkrit.

Primeri: adrenergini receptor podenote Gproteinov HRas

podenotetrimernih Gproteinov

Poasociacijizefektorjem depalmitoilacija inrelokalizacija vcitosolu

StemseolajahidrolizaGTPproteinseresetirazanovcelinicikel

Palmitoilacija SNAP25proteinanapresinaptinemnevronuomogoaasociacijokompleksaSNAREmedfuzijoveziklov

Vlogapalmitoilacije priregulacijisproanjanevrotransmiterjev

Holesterolna modifikacijaHedgehogproteinov

Signalnemolekule,esencialnezarastinoblikorazlinihdelovtelesaprivretenarskihinnevretenarskihembrijih

Pomembnitudipriodraslihosebah spremembelahko

povzroijorazlinebolezni rak

promovirajoproliferacijoprepreujejoapoptozodoloujejo,kakosebocelicadiferencirala

Avtoprocesiranje Hh proteinov

Povzetek

Prenilacija preniltransferaze (tarezdravil)Ckonnicistein motivcaaX intracelularno

vlogapricelinirastiindiferenciaciji

GPIsidrotransamidaza CkonecproteinaEstranvlipidnihraftihvlogapriimunskemodzivu

Miristoilacija Nmiristiltransferaza Nkonniglicinintracelularno vlogapricelinisignalizaciji

Palmitoilacija Proteinpalmitoil transferza cistein intracelularno vlipidnihraftihvlogapripodenotah heterotrimernih Gproteinov

Holesterolna modifikacijaavtoprocesiranje Ckonecproteinaekstracelularno vlipidnihraftihvlogaprirastiinoblikiembrijev

farnezilacija

geranilgeranilacija

Viri

Casey,P.J.1992.Biochemistry ofproteinprenylation.J.LipidRes.Vol.33:17311740.

Young,S.G.2005.Athematic review series:Lipidmodifications ofproteins.J.LipidRes.Vol.46:25292530.

Levental,I.et al.2010.Greasing Their Way:LipidModificationsDetermine ProteinAssociation with MembraneRafts.Biochemistry. Vol.49:63056316.

Yalovsky,S.et al.1999.Lipidmodifications ofproteins slipping inandout ofmembranes.Trends inplant science.Vol.4:439445.

Casey,P.J.1995.Proteinlipidation incell signaling.Science.Vol.268:221225

Jeong,J.andMcMahon,A.P.2002.Cholesterol modification ofHedgehog family proteins.TheJournal ofClinical Investigation.Vol.110:591596.