Modificarile adaptative compensatorii si moartea celularaIdei generale Procesele adaptativ-compensatorii cuprind : tulbur ri de cre tere celulare, regenerarea celular i vindecarea pl gilor. Tulbur rile de cre tere celulare pot fi de num r (hiperplazia, involu ia), de dimensiuni (hipertrofia, atrofia), de form (metaplazia, displazia) Regenerarea se face din celule stem multipotente sau din celule capabile de diviziune; ea presupune o etap de multiplicare i apoi una de diferen iere celular Vindecarea pl gilor se face prin apari ia unui esut de granula ie i poate fi per primam intentionem sau per secundam intentionem.

Tipuri de celule din organism Caractere generale Vindecarea unui esut este complex , lent factori adjuvan i, cum ar fi :y y y y y y

i presupune parcurgerea unei serii de etape sub controlul unor

dieta bogat n aminoacizi necesari sintezei proteice zincul i vitamina C necesare sintezei de colagen factori de cre tere : EGF stimuleaz cre terea epidermului, VEGF proliferarea capilarelor, FGF proliferarea fibroblastelor hormonii : STH stimuleaz cicatrizarea, steroizii inhib cicatrizarea, scad num rul macrofagelor i PMN-urilor i diminueaz proliferarea fibroblastelor vasculariza ia abundent este benefic , deoarece fagocitoza necesit consum de oxigen i deci, activitatea PMN este consecutiv crescut pl gile infectate se vindec greu i cu cicatrici deformante

Celulele care au capacitate regenerativ i nceteaz activitatea mitotic dup ce esutul a fost reparat, prin inhibi ia de contact a diviziunii, demonstrat experimental n culturi de fibroblaste, cu model de cre tere n monostrat. O bre n stratul celular stimuleaza diviziunea i multiplicarea fibroblastelor, care astupa bre a f cut .

Dup realizarea contactului celular, ntre marginile bre ei, diviziunea se opreste, fibroblastele se aplatizeaza, sinteza proteic creste, iar rata ciclului celular diminua. Vindecarea per prima intentionem Se face n pl gile simple, cu margini drepte i aseptice (cum sunt pl gile chirurgicale) i parcurge o serie de etape :y y y y

astuparea pl gii cu un mic cheag sangvin fibrina leag marginile pl gii i formeaz o crust la suprafa o reac ie inflamatorie acut se dezvolt n jurul pl gii n 24 de ore i n exsudat se adun mai mult fibrin , PMN i macrofage; ele elibereaz enzime litice care ncep digerarea cheagului regenerarea epitelial de la marginile pl gii spre centru se face n 48 de ore. In 24 de ore, celulele bazale se hipertrofiaz i ntind ntre ele ni te pun i citoplasmatice, apoi alunec una spre cealalt (migrare lateral ) i tunelizeaz cheagul sangvin, formnd un plan de clivaj ntre esutul viabil i cel distrus; epiteliul regenerat se extinde i n jurul materialului de sutur .

Vindecarea per secundam intentionem Apare n pl gile cu margini neregulate, anfractuoase i infectate. Marginile pl gii sunt ndep rtate i se formeaz un cheag mare, ce necesit un num r crescut de PMN i macrofage pentru a fi digerat i ndep rtat. Regenerarea epitelial dureaz mai mult, iar esutul de granula ie este mai abundent, formnd o suprafa granular ro ie la baza pl gii. Caracterele majore ale vindec rii per secundam intentionem sunt :y y

vasculariza ia bogat i infiltratul inflamator abundent colagenul se a eaz n benzi perpendiculare pe plag , iar dup reepitelizare se orienteaz paralel

y y

miofibroblastele stabilesc pun i de ancorare pe ambele margini ale pl gii, se contract i trag marginile una spre cealalt , diminund suprafa a necesar cre terii epiteliului ntr-o plag infectat , celulele inflamatorii ntrzie proliferarea fibroblastelor i regenerarea epitelial

Tesutul de granulatie Indiferent de tipul de vindecare al unei pl gi, n orice plag se formeaz un esut de granula ie compus din capilare, macrofage i fibroblaste. Noile vase capilare se formeaz ini ial sub forma unor cordoane de celule solide, ce se desprind din vasele existente. Celulele sunt pu ine i nu au membran bazal . Cordoanele pe m sur ce cresc, se unesc cu alte cordoane i se tunelizeaz , dezvolt un lumen i restabilesc circula ia sangvin ; transformarea n venule i arteriole dureaz cteva zile. Fibroblastele migreaz n plag din esutul conjunctiv nconjur tor i produc colagen de tip I i III. Fibrele de colagen unesc marginile pl gii i le apropie; colagenul de tip III, mai slab este transformat progresiv, n decurs de 6 luni n colagen de tip I, mai rezistent i se aliniaz paralel cu liniile de stress mecanic. Proliferarea fibroblastelor duce la cicatrizare i formarea unor stricturi fibroase, cu ngustarea lumenelor organelor cavitare (esofag, stomac, ureter). Molecula de colagen este constituita din 2 lanturi alfa 1 helix (in care, fiecare al treilea aminoacid repetitiv este glicina) si 1 lant alfa 2 helix.Fibre de colagen cu striatii periodice, MET, 14.500x Colagenul ~ 11 tipuri de colagen: Tipul I in oase Tipul II in cartilaj Tipul III reticulina Tipul IV in membranele bazale

Vindecarea fracturilor For a necesar fracturii unui os este mare i ac ioneaz de obicei perpendicular (mai rar prin torsiune sau smulgere), ducnd la hemoragie masiv i ndep rtarea capetelor osoase. Vindecarea se face asem n tor cu cea a pl gilor cutanate, dar cu o serie de particularit i specifice esutului osos. Dou man oane osoase sunt formate de periost la marginile fracturii i se unesc formnd o punte (procalus) care imobilizeaz capetele osoase. Capilarele din cavitatea medular prolifereaz n m duva necrotic osteoblaste. i aduc n zon macrofage, fibroblaste i

Osteoblastele formeaz esut osos nou, n timp ce osteoclastele ndep rteaz osul necrotic i uneori resorb o parte din osul cortical. Golul dintre capetele osoase este umplut prin formarea unui esut de granula ie. Unirea capetelor osoase se face fie prin osificare direct (cu ajutorul osteoblastelor din periost, ce depun calciu pe cartilajul preexistent), fie prin osificare fibroas (cu ajutorul fibroblastelor periosteale, ce produc colagen, care se osific prin calcificare). O dat unirea ref cut , osul nou este remodelat dup liniile de for ce ac ioneaz asupra lui.

Calusul n exces este ndep rtat, iar osul ondulat este nlocuit cu os lamelar rezistent. Restabilirea cavit ii medulare dureaz 1 an. Complica iile fracturilor Hemoragia poate fi sever , mai ales n fracturi femurale Necroza osoas apare cnd sunt rupte vasele sangvine (ex.: necroza aseptic de cap femural sau a scafoidului) Zdrobirile oaselor pot distruge cavitatea medular i duc la apari ia emboliilor gr soase

Neunirea capetelor osoase apare cnd exist o vasculariza ie s rac , leziuni periosteale, necroz osoas i infec ii. In aceste situa ii, esutul conjunctiv de leg tur devine cartilaginos i se formeaz o pseudoartroz sau o fals articula ie. Vindecarea si regenerarea altor tesuturi Tendoanele se regenereaz ncet, deoarece sunt constituite din esut conjunctiv dens i sunt slab vascularizate Cartilajul r mne activ metabolic, dar are o capacitate sc zut de a produce colagen pentru reparare Mu chiul striat se poate regenera ncet, dac sarcolema este intact Nervii periferici se pot regenera (numai axonul). Sec ionarea unui axon, duce la degenerarea por iunii sale distale (degenerescen wallerian ). Celulele Schwann prolifereaz n straturi paralele i formeaz canale, de-a lungul c rora axonul se poate reface i poate intra reinervnd esuturile distale.

Cnd celulele Schwann prolifereaz haotic, axonul formeaz o serie de termina ii nervoase ce p trund n esutul conjunctiv adjacent i formeaz un nevrom traumatic dureros. Modificari celulare Modific ri de num r 1) Involu ia - sc derea num rului de celule 2) Hiperplazia - cre terea num rului de celule Modific ri de m rime 3) Atrofia - sc derea dimensiunilor celulelor 4) Hipertrofia - cre terea dimensiunilor celulelor Modific ri de diferen iere 5) Metaplazia - transformarea reversibil a unui esut matur n alt tip de esut matur 6) Displazia - modific ri arhitecturale i citologice Tulbur ri de cre tere celulare Hiperplazia reprezint cre terea num rului de celule parenchimale cu p strarea dimensiunilor acestora Hipertrofia reprezint cre terea dimensiunilor celulelor, cu p strarea num rului constant al acestora. Hipertrofia i hiperplazia pot apare n urma a 2 cauze principale :y

y

cre terea necesit tilor func ionale mai ales n organele musculare (ex.: hipertrofia ventricular stng n hipertensiunea arterial sistemic , hipertrofia mu chilor scheletici la atle i, hipertrofia musculaturii vezicii urinare ca rezultat al obstruc iei fluxului urinar cauzat de adenomul de prostat ) stimularea hormonal excesiv (ex.: cre terea dimensiunilor snilor n lacta ie prin hipertrofia i hiperplazia lobulilor, consecutiv stimul rii prin hormoni placentari sau ai corpului galben; hiperproduc ia de STH de c tre adenoame hipofizare duce la gigantism la copil sau acromegalie la adult; hipertrofia i hiperplazia musculaturii uterine n sarcin consecutiv stimul rii progesteronice)

Atrofia Atrofia reprezint sc derea dimensiunilor celulelor, cu sc derea dimensiunilor i diminuarea func iilor unui organ sau esut. Celulele atrofice i pierd func iile specializate i acumuleaz un pigment de uzur galben-brun, numit lipofuscin (ex.: atrofia brun a inimii) In atrofia celular , constituen ii celulari (proteine, organite) sunt elimina i printr-un proces de autofagocitoz ; acesta este un mecanism adaptativ ce permite celulei s supravie uiasc n condi ii ostile prin sc derea ratei metabolice. Astfel, organitele defective sunt nconjurate de o membran ce provine din reticulul endoplasmic rugos, dup care are loc formarea unui corp autofagic. Fuzionarea corpului autofagic cu lizozomul are ca efect degradarea organitelor cu formarea unor corpi membranari tubulo-veziculari. Corpii autofagici tardivi se vor transforma n corpi reziduali, cu material lipidic lamelar (lipofuscin ). Atrofia poate fi determinat de malnutri ie sau inani ie prin pierderea celulelor adipoase. Deficien ele nutri ionale localizate se datoreaz vasculariza iei insuficiente (ex.: arterite). Atrofia difuz a unui organ poate apare prin diminuarea activit ii sale func ionale (ex.: atrofia muscular prin imobilizare i pierderea calciului din oase). Denervarea duce la atrofie muscular ireversibil (ex.: distrugerea neuronilor din coarnele anterioare ale m duvei spin rii n poliomielit duce la paralizii cu atrofie muscular ). Absen a stimul rii hormonale duce la atrofie (ex.: leziuni ale hipofizei duce la atrofia tiroidei, iar atrofia tiroidei duce la atrofia pielii). In cazul presiunii exercitate de o tumor sau un chist pe un organ nvecinat se produce o sc dere n dimensiuni a acestuia (atrofia de presiune). Metaplazia Metaplazia reprezint transformarea reversibil a unui tip de esut matur n alt tip de esut matur. Ea poate fi de tip epitelial sau mezenchimal, tipic sau atipic . Ca exemple se pot da :y

y

y

transformarea (metaplazia) epiteliului respirator pseudostratificat cilindric ciliat n epiteliu scuamos stratificat la fum tori refluxul gastroesofagian determin metaplazia columnar a epiteliului scuamos esofagian (esofagul Barrett) metaplazia poate apare adjacent zonelor neoplazice, cum ar fi, de exemplu existen a unor focare de metaplazie intestinal n jurul unui carcinom gastric

Tesut de origine Epiteliu ciliat bronsic Epiteliu tranzitional

Stimulul Fumul de tigara

Tesut metaplazic Epiteliu scuamos Epiteliu scuamos Epiteliu columnar

Calculi urinari vezicali Epiteliu scuamos

Epiteliu columnar al colului Infectii cronice Epiteliu scuamos esofagian Sucul gastric Tesut fibros Displazia

Traumatisme repetate Tesut osos

Uneori celulele au o rat de proliferare mare i atunci nu mai pot atinge matura ia complet (cu dezvoltarea n ntregime a citoplasmei) nainte de a intra ntr-un nou ciclu celular; aceasta duce la apari ia unei popula ii celulare cu structur anormal . Celulele au raportul nucleu / citoplasm crescut, cu nuclei mari cu cromatin ntunecat proeminen i. i nucleoli

Citoplasma este pu in i cu lipsa unor structuri specializate (vacuole de mucus sau cili). Toate acestea arat insuficienta diferen iere, iar celulele se numesc atipice. Atipia celular poate apare i ca o consecin a multiplic rii rapide ca r spuns la distrugerea epiteliului; n acest caz, atipia este rezultatul turn-overului crescut celular, n ncercarea de a regenera epiteliul i care dispare dup ncetarea stimulului. Displazia este o atipie celular persistent i este privit ca o leziune precanceroas .

Ea poate apare pe arii de metaplazie sau de novo i se nso e te de anomalii ale anumitor proto-oncogene sau anti-oncogene celulare. Regenerarea Este un mecanism adaptativ de-a lungul filogenezei, constnd dintr-un proces de nlocuire i refacere a esuturilor ce au fost distruse prin diferite mecanisme patogene. Regenerarea presupune 2 procese : unul de multiplicare celular din celule stem nedifere iate i unul de diferen iere celular spre un anumit tip de esut. Factorii ce influen eaz regenerarea sunt: hiperemia, factori endocrini (STH stimuleaz regenerarea, n timp ce cortizonul inhib regenerarea), dieta (aportul proteic) etc. Se descriu urm toarele variet i de regenerare :y y y

regenerarea complet (restitu ie) n care vindecarea se face n totalitate (restitutio ad integrum) regenerarea incomplet (substitu ie) care const n organizare reparatorie cu nlocuirea esutului lezat cu alt tip de esut hiperplazia regeneratorie de tip compensator care apare la nivelul rinichilor n nefrectomii sau n ficat prin nodulii de regenerare ce nso esc evolu ia cirozelor i care pot fi puncte de plecare pentru hepatoame maligne.

Regenerarea este posibila numai in conditiile existentei unei membrane bazale intacte.

Membrana bazala este alcatuita structural diny y y

lamina rara lamina densa lamina fibroreticularis

si din punct de vedere biochimic :y y y

laminina colagen IV heparan-sulfat

Raspunsul celular la stress-ul metabolic Se realizeaz prin diminuarea activit ii genelor structurale menajere (housekeeping genes), cu cresterea activitatii genelor de stress, care codific proteinele de oc termic (heat shock proteins HSP) sau chaperons. Exist 3 clase de chaperoni : HSP 60, HSP 70 i ubiquitina. HSP 60 i 70 au rol n plicaturarea i conservarea proteinelor celulare, iar ubiquitina are rol n eliminarea proteinelor degradate prin combinare cu proteazomul. Celulele supuse stress-ului cronic metabolic, con in corpi incluzionari autofagici, forma i din filamente de citokeratin i ubiquitin (ex.: hialinul Mallory din hepatita alcoolic , corpii Lewy din boala Parkinson). Modific rile adaptative n cursul stress-ului metabolic celular presupun modific ri ale modelului de cre tere celular, sub forma modific rilor de num r, de m rime sau de diferen iere. Necroza si apoptoza Idei generale Apoptoza este o moarte celular programat genetic. Fazele apoptozei sunt : induc ia, execu ia, degradarea i fagocitoza. Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii apoptotici. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria. Necroza este o moarte celular violent ntr-un teritoriu dintr-un organism viu. Eozinofilia intens a celulelor necrozate se datoreaz pierderii ARNm i coagul rii proteinelor. Nucleii celulelor n necroz sufer un proces de karyopicnoz , apoi karyoliz i karyorhexis.

Cea mai obi nuit form de necroz este necroza de coagulare, determinat de obstruc ia unui vas sangvin (ex.: infarctul de miocard) Necroza de lichefac ie apare n creier i n infec ii. Necroza cazeoas apare n TBC.

Necroza gomoas apare n sifilis. Necroza fibrinoid apare n pere ii vasculari n vasculite i HTA malign . Necroza Necroza reprezint o moarte celular violent a unui grup de celule dintr-un organism viu. Necroza poate fi cauzat de :y y y y

ischemie ex.: infarctul miocardic ap rut prin tromboza pe o plac de aterom fisurat a unei artere coronare toxine ex.: lecitinaza produs de Clostridium Welchi (bacterie anaerob ce produce gangren ) degradeaz membranele celulare reac ii imune ex.: activarea complementului sau a limfocitelor T cu distrugere celular factori fizici ex.: traume mecanice, cu rupturi celulare; c ldura, cu accelerarea ratei degrad rii proteice; nghe area esuturilor duce la formarea de cristale intracelulare, cu rupturi membranare

Cauza cea mai frecvent a necrozei este ischemia; cei mai sensibili la ischemie sunt neuronii din hipocampus i cerebel, iar cele mai rezistente sunt fibroblastele esutului conjunctiv. Exist 2 tipuri majore de necroz : de coagulare (uscat ) i de colicva ie (umed ). Necroza de coagulare apare n organe solide cu circula ie vascular terminal . Dup 12-24 de ore, esutul necrozat are o culoare alb-g lbuie este umflat i dens. In jurul lui se dezvolt un lizereu ro iatic, indicnd o reac ie inflamatorie perinecrotic . Nucleii devin picnotici i den i (karyopicnoza), apoi se fragmenteaz n blocuri (karyorhexis) i se dizolv (karyoliza). La nivel citoplasmatic are loc coagularea i denaturarea proteinelor, urmat de plasmorhexis i plasmoliz . In esuturile necrozate este pierdut activitatea enzimatic a succinat dehidrogenazei (SDH) folosit ca test de viabilitate n infarctul miocardic. Necroza de colicva ie apare n esuturi bogate n ap i lipide, cum ar fi creierul sau m duva spin rii. In infarctul cerebral, esuturile devin moi i formeaz un chist plin cu un lichid tulbure, dezorganiznd arhitectura tisular normal . Gangrena este o form special de necroz cu suprainfec ie cu microorganisme anaerobe, care produc enzime ce degradeaz esuturile (putrefac ie) i se extind de-a lungul spa iilor anatomice, ducnd la oc toxico-septic i deces. Etape necroza:y y y

Stadiul I : prenecroza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice reversibile. Stadiul II : necrobioza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice ireversibile, n care predomin procesele catabolice fa de cele anabolice; celulele sunt n agonie Stadiul III : necroza propriu-zis . Se caracterizeaz prin ntreruperea activit ii vitale a celulei ca sistem biologic

y

Stadiul IV : postnecroza. Se caracterizeaz prin autoliza i dezintegrarea celulei prin ac iunea enzimelor lizozomale proprii i generarea unui r spuns inflamator.

Necroza - aspecte microscopice Modific ri nuclearey y y

Cariopicnoza Cariorhexis Carioliza

Modific ri citoplasmaticey y y

Denaturarea proteinelor plasmatice Plasmorhexis Plasmoliza

Din punct de vedere morfologic n necroz se constat o eozinofilie intens celular , cu un nucleu picnotic, uneori disp rut i limite celulare neclare. Uneori, n citoplasm sau nucleu pot apare figuri mielinice (structuri lamelare lipidice derivate din plasmalem ce au nglobat o pic tur de ap ) Necroza tisulara Necroza tisular duce la eliberarea n circula ie a unei variet i de macromolecule ce produc efecte nespecifice (febr , transpira ie); alte enzime sunt specifice esutului necrozat Tesutul necrozat Enzima Miocard Ficat Muschi Pancreas Efectele necrozei Pierderea splinei nu afecteaz supravie uirea pe termen lung (dar pacien ii au risc crescut de a face infec ii cu pneumococ !) Pierderea unei mici por iuni a sistemului excito-conductor cardiac poate fi fatal Pierderea unui rinichi poate fi compensat de cel lalt, care se hipertrofiaz Pierderea esutului cerebral este ireversibil i duce la paralizii sau pareze i lucreaz la capacitate dubl CPK-MB, GOT, LDH GPT CPK-MM Amilaza

Pierderea a 75% din parenchimul hepatic nu este fatal , ficatul regenerndu-se n cteva s pt mni - n condi ii experimentale!

Tesuturile necrozate sunt ndep rtate printr-un proces inflamator local i reparate. PMN-urile i macrofagele sunt atrase n zona necrotic prin chemotaxie i elibereaz enzime ce lichefiaz esuturile, urmat de fagocitoz . In zonele cu necroz ntins , esuturile moarte sunt nlocuite printr-o cicatrice fibroas sau prin calcificare. Tipuri necroza Necroza de coagulare apare in conditii de ischemie acuta si are ca exemplu infarctul alb sau rosu. Alte tipuri de necroza de coagulare ce nu apar in ischemie sunt reprezentate de necroza cazeoasa, ceroasa, si fibrinoida Necroza de colicvatie (prin actiunea enzimelor hidrolitice din bacterii, venin de sarpe, puroi) cu lichefierea tesuturilor. Exemple:y

ramolismentul cerebral, infarctul maduvei spinarii

Tipuri speciale de necroza :y y y y

citosteatonecroza (necroza grasoasa prin actiunea lipazelor cu saponificare) escara (necroza de decubit) gangrena (necroza cu suprainfectie) sechestrul (fragment necrozat intr-o cavitate inchisa; ex.: osteomielita)

Gangrena Form special de necroz cu suprainfec ie cu micro-organisme anaerobe, care produc enzime ce degradeaz esuturile (putrefac ie) i se extind de-a lungul spa iilor anatomice, ducnd la oc toxico-septic i deces. Poate fi uscat , umed sau gazoas . In gangrena uscat necrozat esuturile sunt dense, de culoare neagr i cu linie de demarca ie ntre zona viabil i cea

In gangrena umed , esuturile sunt moi, alb strui, f r linie de demarca ie In gangrena gazoas , zona are culoare cenu iu-verzuie, cu aspect emfizematos i miros putrid. Apoptoza Este o moarte celular programat genetic, care are 4 faze : induc ia, execu ia, degradarea i fagocitoza. Apoptoza afecteaz celulele individual i nu se nso e te de inflama ie sau cicatrice. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria. Caspazele sunt enzime ce au capacitatea de a cliva reziduurile de acid aspartic. Activarea mitocondriei duce la eliberarea calciului ce activeaz o serie de endonucleaze i cliveaz DNA-ul la nivel internucleozomal. Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii apoptotici (corpi den i ce con in resturi nucleare sau organite compactate nvelite de o membran ).

Dac nu ar avea loc apoptoza, mucoasa intestinului sub ire ar realiza n timpul vie ii o lungime de 32 km, m duva osoas ar produce 3 tone de esut hematopoietic , iar pielea s-ar ngro a de 1000 de ori.

Biochimic : y cresterea Ca2+ citosolic y activarea endonucleazelor Genomic :

fragmentarea internucleozomala (180-200 pb) Morfologic : y corpi apoptotici Depistarea : y apoptoza precoce : Annexina V y apoptoza tardiva : iodura de propidiuy

Etape apoptoza Faza I (inductia / semnalizarea) - organitele celulare se compacteaz , iar volumul celulei se reduce, prin pierderea apei; nu se observ modific ri celulare la microscopul optic Faza II (executie) - apar pliuri pe suprafa a celulei ce formeaz o serie de cavit i i cratere; condensarea cromatinei n mase granulare mari subjacent membranei nucleare si colapsul cromatinei pe fa a intern a nucleului, ce se transform ntr-o gaur neagr Faza III (degradare) - fragmentarea nucleilor i formarea corpilor apoptotici. Faza IV (fagocitoza) - corpii apoptotici sunt fagocita i de macrofage i celulele nconjur toare.