MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-

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    01-May-2015

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<ul><li> Slide 1 </li> <li> MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I- </li> <li> Slide 2 </li> <li> Accoppiamento di iodotirosine con formazione di T3 e T4 nella tireoglobulina importanza della configurazione spaziale della tireoglobulina </li> <li> Slide 3 </li> <li> Riassorbimento della colloide nelle cellule del follicolo tiroideo e secrezione delle iodotironine T4 (80-90%) T3 (10-20%) </li> <li> Slide 4 </li> <li> Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue Iodio nella circolazione: 95% I organificato ( T4 90% ; T3 5%) 5% I - TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina Lega T4 1:1 con alta affinit; minore affinit per T3 Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3 Albumine: legano T4 con bassa affinit, rilevanti solo quando TBG saturata (o nel caso di mutazioni nellalbumina, che ne aumentano laffinit) Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche free T4 = 0.03% freeT3 = 0.3% </li> <li> Slide 5 </li> <li> Regolazione della disponibilit di TBG Estrogeni Fenotiazine Eroina Metadone Tamoxifene Androgeni Steroidi anabolizzanti Glucocorticoidi ad alto dosaggio Antiepilettici </li> <li> Slide 6 </li> <li> 3,5,3- Triiodotironina ATTIVA 3,3,5- Triiodotiron ina. INATTIVA 5-deiodination Degradazione per deiodinazione </li> <li> Slide 7 </li> <li> Conversione T4T3 nei tessuti periferici (fegato, rene) 80% di T3 circolante deriva dalla monodeiodinazione di T4 nei tessuti periferici 1/3 T4 convertito in T3 T3 4-5 volte pi attiva di T4 (a carico della iodotironina 5-deiodinasi) </li> <li> Slide 8 </li> <li> Isoenzimi della deiodinasi: espressione e regolazione differenziale 5-deiodinasi Tipo I (D1) -genera T3 circolante -presenta anche attivit 5-deiodinasica (minoritaria) -inibita da propiltiouracile - ipertiroidismo ipotiroidismo 5-deiodinasi Tipo II (D2) -fornisce T3 intracellulare - K m pi bassa -non inibita da propiltiouracile - ipertiroidismo ipotiroidismo (regolata da livelli di T4) </li> <li> Slide 9 </li> <li> Slide 10 </li> <li> Lassociazione a proteine plasmatiche aumenta lemivita degli ormoni circolanti (protegge da metabolismo/escrezione). Ipertiroidismo, ridotta (3-4 gg) ipotiroidismo, aumentata (9-10 gg) Gravidanza, aumentata (maggior legame a TBG) 25% di T4 viene catabolizzato nel fegato (sede principale della degradazione non-deiodinativa) ed escreto con la bile Degradazione ed escrezione T4 = emivita 6-8 gg T3 = emivita 1-2 gg </li> <li> Slide 11 </li> <li> A B (+ A) A TRH B TSH </li> <li> Slide 12 </li> <li> glicoproteina, subunit / modalit circadiana di rilascio (max. sonno-notte) EFFETTI uptake I - organificazione I - degradazione tiroglobulina (per attivazione tiolo- endopeptidasi lisosomiali e stimolazione endocitosi) vascolarizzazione e proliferazione/differenziamento cellule tiroidee TSH (Tirotropina) cAMP; IP 3 e DAG </li> <li> Slide 13 </li> <li> Meccanismo dazione degli ormoni tiroidei Recettori nucleari legano sequenze TRE (thyroid hormone response element) palindromiche nella regione promotore/enhancer di geni effettori. Generalmente gi legati, inibiscono la trascrizione T3 lega con alta affinit e rilascia la repressione T4 lega con bassa affinit ma non attiva trascrizione (pro-ormone) </li> <li> Slide 14 </li> <li> Recettori per gli ormoni tiroidei Omologhi cellulari delloncoproteina aviaria c-erb A Analogia strutturale con rec. ormoni steroidei (massima in DNA binding region) Molteplici isoforme derivate da 2 geni c-erb A (TR ) e c-erb A (TR ): TR 1 e TR 1 in tutti tessuti responsivi agli ormoni tiroidei; altre isoforme sono tessuto-specifiche (e.g. TR 2 nelladenoipofisi; c-erb A 2, la pi abbondante nel cervello, lega TRE ma non T3) </li> <li> Slide 15 </li> <li> EFFETTI NONGENOMICI DEGLI ORMONI TIROIDEI </li> <li> Slide 16 </li> <li> Crescita e sviluppo - metamorfosi degli anfibi (girino rana) - sviluppo del sistema nervoso (cretinismo -ritardo mentale irreversibile-per assenza di ormoni tiroidei nella fase di attiva neurogenesi) - mielinizzazione (sintesi di myelin basic protein controllata da T3) - differenziamento cellulare Effetto calorigenico - NON effetto disaccoppiante sulla fosforilazione ossidativa - stimolati cicli di lipolisi e sintesi dei trigliceridi (espressione enzimi lipogenici es. acido grasso sintasi) - aumentato lavoro cardiaco - modello: gli ormoni tiroidei stabiliscono il limite superiore del consumo energetico e orchestrano il macchinario metabolico per sostenerlo Effetti degli ormoni tiroidei </li> <li> Slide 17 </li> <li> Effetti cardiovascolari - frequenza cardiaca, forza contrazione, gittata Per: - recettori -adrenergici del cuore - diversa composizione isozimica della miosina Effetti metabolici - stimolato metabolismo del colesterolo ad acidi biliari (riduzione colesterolo nel plasma) Per: aumento concentrazione recettori per LDL sugli epatociti - stimolata lipolisi (effetto indiretto per aumentata risposta lipolitica delle cellule adipose ad altri ormoni, ad es. catecolamine) - accresciuta utilizzazione di carboidrati (forse secondaria ad aumentata richiesta calorica). Aumentata attivit ATPasica (aumento espressione miosina Ca2+-ATPase) ( espressione catena pesante, ) </li> <li> Slide 18 </li> <li> Fabbisogno di iodio Apporto quotidiano necessario 1-2 g / Kg) Cibi ricchi in iodio: Prodotti caseari Pesce Cereali Aggiunta di iodio al sale da cucina allacqua potabile ai mangimi per animali allacqua per irrigazione </li> <li> Slide 19 </li> <li> USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI Preparazioni sintetiche degli ormoni naturali (T3, T4) - Polveri/estratti tiroidei Utilizzare sempre tiroxina di buona qualit, e non cambiare produttore nel corso della terapia: la bioequivalenza per la tiroxina non corrisponde allequivalenza terapeutica! Aumento graduale della dose Steady state dopo 4-6 settimane Utilizzo di T 3 nel caso in cui sia richiesto effetto rapido </li> <li> Slide 20 </li> <li> Inibiscono lassorbimento intestinale di T 4: Stati di malassorbimento Farina di soia, Olio di semi di cotone Fegato Colestiramina, colestipol, Sucralfato, Al(OH) 3, suppl. di Fe e Ca Accelerano il metabolismo di T 4 : Sertralina, rifampicina Effetti collaterali Angina, aritmie Scompenso cardio-circolatorio Psicosi Osteoporosi </li> <li> Slide 21 </li> <li> Farmaci Antitiroidei </li> <li> Slide 22 </li> <li> Slide 23 </li> <li> Tiourileni Effetti collaterali: ipotiroidismo orticaria agranulocitosi alterazioni epatiche dolori articolari, parestesie, cefalea, Usi terapeutici nellipertiroidismo a- come unico trattamento (ad es. in gravidanza) b- assieme allo iodio radioattivo c- in preparazione allintervento (assieme a propranololo e iodio) Propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco), metimazolo </li> <li> Slide 24 </li> <li> Farmaci Antitiroidei Tiourileni Il raggiungimento del pieno effetto richiede la deplezione dei depositi di TG preformati. In seguito, la dose va riaggiustata. Monitoraggio della terapia: Free T 4, T 3 </li> <li> Slide 25 </li> <li> Slide 26 </li> <li> Inibitori anionici - tiocianato (SCN - ): dieta, fumo, sodio nitroprussiato -perclorato di potassio (ClO 4 - ): pi potente; poco utilizzato (anemia aplastica fatale dose-correlata) - fluoborato Farmaci Antitiroidei </li> <li> Slide 27 </li> <li> IODIO TSH I-I- I-I- I TG MITDIT MITDIT T3T3 T4T4 colloide cAMP IP 3 /DAG Effetto acuto, transitorio </li> <li> Slide 28 </li> <li> - unico rimedio allipertiroidismo prima di farmaci antitiroidei Effetti sulla tiroide (solo temporanei) Inibizione rilascio ormoni (effetto immediato) Riduzione volume Aumento consistenza Riduzione vascolarizzazione Riaccumulo della colloide nei follicoli Effetto massimo: 10-15 gg. Usi terapeutici - preparazione allintervento - crisi tireotossica - contaminazioni da iodio radioattivo IODIO </li> <li> Slide 29 </li> <li> IODIO: TOSSICITA TOSSICITA ACUTA: Reazioni da ipersensibilit TOSSICITA CRONICA (IODISMO): Sapore metallico Bruciore di bocca e gola Raffreddore di testa Tosse produttiva Irritazione gastrica Eruzioni cutanee (ioderma) Eliminazione dello ioduro accelerata da: diuretici osmotici e cloruretici, carico salino </li> <li> Slide 30 </li> <li> Slide 31 </li> <li> IODIO RADIOATTIVO 131 I : - - emivita 8 gg - sia che emittente -terapia ipertiroidismo -terapia metastasi carcinoma follicolare -VANTAGGI: sicurezza, efficacia, selettivit, richiede solo 1 o poche somministrazioni, non richiede ospedalizzazione -SVANTAGGI: induzione di ipotiroidismo, lentezza degli effetti, controindicato in gravidanza, Possibile peggioramento iniziale delloftalmopatia 123 I : - emivita 13 h; emittente - per scansioni tiroide </li> <li> Slide 32 </li> <li> Slide 33 </li> <li> Slide 34 </li> <li> Slide 35 </li> <li> Slide 36 </li> </ul>