Medicinski fakultet Univerziteta u Sarajevu Katedra za patologiju

NAČINI METASTAZIRANJA TUMORA

(seminarski rad)

Mentor: Ass.dr Suada Kuskunović-Vlahovljak Autor: Arnes Čabrić

SADRŽAJ

1. METASTAZA 32.a. Simptomi metastaze 3

2. MEHANIZAM METASTAZIRANJA 5

2.a. Angiogeneza 52.b. Molekule i enzimi značajni u procesu metastaze 6

2.b.1. Adhezijske molekule 62.b.2. Proteolitički enzimi 7

2.c. Faze invazije i metastaze 72.b.1. Invazija ekstracelularnog matriksa 82.c.2. Širenje krvnim sudovima, izlazak iz cirkulacije, kolonizacija 12

2.d. Putevi metastaze 132.e. Širenje karcinoma na specifične lokacije 15

3. LITERATURA 16

2

1.METASTAZA

Metastaza ili metastazna bolest, predstavlja širenje karcinoma sa jednog organa ili njegovog dijela na drugi organ ili dio organa. Naziv metastaza potiče iz grčke riječi „pomjeranje“, od μετά, meta, "sljedeći", and στάσις, stasis, "smještanje".

Do karcinoma dolazi kada se oštećuje genetički materijal ćelije, uzrokujući nekontrolisanu proliferaciju, tj.umnožavanje. Mitozom dolazi do stvaranja primarnih tumora. Ćelije koje čine tumor podliježu metaplaziji, displaziji, a potom i anaplaziji, čime njihov fenotip postaje maligni. Ovakav maligni fenotip omogućava intravazaciju u cirkulaciju, nakon čega slijedi ekstravazacija u nekom drugom dijelu tijela gdje dolazi do tumorigeneze.

Neke ćelije karcinoma imaju mogućnost penetracije kroz zidove limfnih ili krvnih žila što ih dovodi u krvotok (cirkulirajuće tumorske ćelije – CTC) koji ih odvodi do drugih dijelova tijela. Ovakav način širenja karcinoma poznat je kao limfatični ili hematogeni.

Nakon što dospiju na drugu lokaciju u tijelo, ćelije karcinoma opet probijaju zid krvnih ili limfnih sudova, umnožavaju se i tvore još jedan karcinom koji je moguće detektovati. Na takav način nastao novi tumor je nazvan metastazni (ili sekundarni) tumor. Metastaza je jedan od faktora maligniteta karcinoma1.

Ćelije sekundarnog ili metastaznog tumora su gotovo identične ćelijama primarnog tumora. Tako ukoliko metastazira karcinom dojke na pluća, sekundarni tumor će da sadržava tumorske ćelije porijeklom iz dojke. Takav karcinom pluća naziva se metastazirani tumor dojke, a ne tumor pluća.

1.a. Simptomi metastazeJedan od prvih znakova metastaze je oticanje lokalnih limfnih čvorova. Ovisno o

lokaciji same metastaze simptomi variraju. U kasnijim fazama karcinoma dolazi do bola, ali to nije jedan od prvih simptoma.

Organi na koje karcinom najčešće metastazira su pluća, jetra, mozak i kosti.

Simptomi prema organu na koji karcinomi najčešće metastaziraju:

Limfni čvorovi: limfadenopatija (upala limfnih čvorova popraćena njihovim oticanjem);

Pluća: kašalj, hemoptizija (krvav sputum) i dispneja (oslabljeno ili izostalo disanje); Jetra: hepatomegalija (uvećana jetra), mučnina, žutica; Kosti: bol u kostima, lomljenje oboljele kosti; Mozak: neurološki simptomi kao što je vrtoglavica, napadi i vertigo.

1Ranije se mislilo da samo maligni tumori imaju kapacitet da metastaziraju.. Sada se ovo mišljenje razmatra prema novim istraživanjima; Podsypanina K et al. (2008) „Seeding and Propagation of Untransformed Mouse Mammary Cell in the Lung“, Science

3

Slika 1.: Šematski prikaz metastaze tumora

4

2. MEHANIZAM METASTAZIRANJA

Metastazni tumori su česti u kasnim fazama karcinoma. Širenje je moguće penetracijom u okolna tkiva, krvnim i/ili limfnim žilama.

Metastaza je kompleksan niz radnji, a tokom kojih tumorske ćelije napuštaju primarni tumor i šire se organizmom putem krvotoka, limfnih žila ili direktnim širenjem. Da bi do ovoga došlo ćelije se odvoje od primarnog tumora te se vežu na proteine ekstraceluarnog matriksa (ECM). Ćelije ove proteine razgrađuju, što im omogućava da se probiju kroz ECM i udalje se od primarnog tumora. Lokacija metastaze nije uvijek nasumična. Određeni tipovi karcinoma imaju tendencu da metastaziraju na određene organe ili tkiva u procentima koji su znatno veći od statističkih šansi.

Tumor ima mogućnost metastaze jedino onda kada uspostavi dohod krvi koja mu donosi kisik i hranjive materije. Metastaza i invazija su faktori maligniteta.

Iako su istraživanja na ljudima i miševima pokazala kako se svakog dana milioni malignih ćelija oslobađaju u cirkulaciju, relativno rijetko dolazi do metastaze. Kod nekih pacijentica sa karicinomom dojke u krvi i koštanoj srži pronađene su maligne ćelije iako se kod njih nikada nisu razvile metastaze.

Tumorska masa stvara klonsku proliferaciju ćelija koja posjeduje kapacitet za invaziju i metastazu. Jedino klonske proliferacije mogu metastazirati, nasuprot primarnog tumora koji ne može. Metastaza i invazija se odvijaju u više faza i pod djelovanjem niza faktora, pa se ovdje daje široka paleta mogućnosti za organizam da se odbrani od malignih ćelija.

Slika 2.: Karcinom sa uspostavljenim dohotkom krvi

2.a. Angiogeneza

Naučnici su otkrili da je jedan od ključnih događaja neophodan za metastazu stvaranje novih krvnih žila ili tumorska angiogeneza. Razlog ovome je potreba malignih tumora za kisikom (O2) i nutritijentima kako bi opstali i mogli rasti. Tumori tako dovode do

5

angiogeneze. Ona nastaje stvaranjem tračaka kapilara iz već postojeće kapilarne mreže (roditeljski kapilari) i/ili stimuliranjem endotelnih prekusorskih ćelije (EPC) u koštanoj srži da migriraju u područje tumora. Vaskularnog endotelnnog faktora rasta (vascular endothelial growth factor - VEGF) i ostali faktori rasta koje oslobađaju tumorske ćelije djeluju direktno na roditeljske kapilare koji formiraju nove kapilarne tračke. Faktor nekroze tumora (tumor necrosis factor - TNF) kojeg luče makrofazi je značajan u stimulaciji tumorskih ćelija da osobađaju faktore angiogeneze. Hemotaktični faktori koji su produkovani od strane tumorskih ćelija i inflamatornih ćelija (poglavito makrofaga) pomažu pri stvaranju kapilanih tračaka.

Enzimi kao što je proteaza, regulišu ravnotežu između angiogeneze i mnogih faktora koji inhibiraju angiogenezu (kao što su angiostatin i endostatin), a također vrše invaziju na bazalnu membranu roditeljskih kapilara i omogućavaju migraciju endotelnih ćelija kako bi formirale nove kapilare. Monoklonska antitijela se stvaraju u cilju inhibicije tumorske angiogeneze; npr.bevacizumab je rekombinovano humanizirano antitijelo koje inhibira vezivanje VEGF-a za endotelne ćelije novonastalih kapilarnih tračaka. Ova antitijela se koriste u terapiji metastaznih karcinoma debelog crijeva i nekih karcinoma pluća. Dokazano je da inhibitori angiogeneze preveniraju metastazu karcinoma.

Nekoliko ćelijskih populacija odgovorno je za rast tumora. Jedne od njih su endotelne progenitorne ćelije, koje su veoma značajne za rast krvnih žila tumora (tumorska angiogeneza) i metastazu. Ovo otkriće je objavljeno u časopisu Science (2008) i Genes and Development (2007), a istraživanje je potvrđeno u publikaciji Cancer Research (August 2010). Endotelne progenitorne ćelije je moguće označiti pomoću inhibitora DNK vezivanja 1 (inhibitor of DNA Binding 1 – ID1). Ovako je omogućeno praćenje endotelnih progenitornih ćelija od koštane srži gdje nastaju, putem krvi, pa sve do područja tumora, čak i onih endotelih progenitornih ćelija koje izgrađuju krvne žile tumora u procesu angiogeneze.

2.b. Molekule i enzimi značajni u procesu metastaze

2.b.1. Adhezijske molekuleČitav metastazni proces, od vezivanja tumorskih ćelija na okolni ekstracelularni

matriks, do njegovog rasta kao sekundarnog tumora, ovisi o ekspresiji brojnih adhezijskih molekula koje se nalaze na površini tumorskih ćelija. Prisustvo takvih molekula varira prema: (1) tipu tumora, (2) svakom individualnom klonu (heterogenost tumora), (3) nivou maligne progresije.

Neke od najznačajnijih adhezijskih molekula koje se aktiviraju u procesu invazije su: integrini, posebne porodice imunoglobulina, kadherini i katenini.

Integrini su transmembranske bjelančevine tipa receptora koje direktno učestvuju u ćelijskim (ćelija ćelija i ćelija matriks) vezama i indirektno uzrokuju odvajanje ćelija, migraciju i opstanak. Vezivanjem na ciljne matriks metaloproteine (MMP), kao što su kolagenaze, stvaraju put metastatskim ćelijama.

Posebne porodice imunoglobulina kao što je intercelularna adhezijska molekula 1 (ICAM-1), usko je povezana sa potencijalom ćelija za metastazu i agresivnosti brojnih tumora.

6

Kadherini su porodica kalcijum ovisnih transmembranskih adhezijskih molekula koje su uključene u međućelijske veze. E-kadherin je ispoljen na površini svih epitelnih ćelija i posreduje u ćelija-ćelija adhezijskim vezama, zajedničkom interakcijom po principu patent zatvarača. Kako je njegova ekspresija izostala u većini karcinoma, izgleda kako je on supresor metastaze, a njegov izostanak omogućava malignim ćelijama da napuste primarni tumor.

Katenini su proteini koji se vezuju na unutarćelijski dio E-kadherina i stvaraju mehaničku vezu između molekula citoskeleta i E-kadherina, što je ključno za dobru interakciju epitelnih ćelija. Kao i kadherini i katenini su slabo ili nikako ispoljeni u većini karcinoma. Interesantno je da se β-kadherini vežu na genske produkte adenematoznih polipa debelog crijeva (APC). Mutacije na APC- ili genima β-katenina su dovedene u vezu sa karcinomom debelog crijeva.

2.b.2. Proteolitički enzimiRazaranje bazalne membrane koja razdvaja epitel od njegove mezenhimalne

komponente je jedan od prvih događaja u invaziji tumorskih ćelija. Bazalna membrana je izgrađena od nekoliko komponenti ekstracelularnog matriksa, kao što su kolagen tipa IV, laminini i proteoglikani. Maligne, inflamatorne i stromalne ćelije koje su povezane sa karcinomom luče mnoštvo proteaza koje razlažu jednu ili više komponenti bazalne membrane. Takvi enzimi uključuju plazminogen aktivator tipa urokinaza (u-PA) i matriks metaloproteinaze (MMP-e), kao i kolagenaze. U-PA pretvara serum plazminogen u plazmin, serinsku proteazu koja razgrađuje laminine i aktivira tip IV prokolagenaza. U-PA aktivnost je balansirana inhibitorom plazminogen aktivatora (PAI). Promjene ekspresije u-PA, u-PA receptori i PAI su zabilježeni u brojnim karcinomima. MMP-i uključuju porodicu cink-ovisnih endopeptidaza koje su podložni specifičnim tkivnim inhibitorima. MMP-i su intersiticijalni kolageni, stromelizini, želatinote i molekule membranskog tipa. Ovi enzimi sintetizirani i deponovani u normalnom matriksu, gdje su neophodni za fiziološko remodeliranje tkiva, kao što je zarastanje rana. U ovakvim uslovima balans MMP-a i tkivnih inhibitora MMP-a je dobro regulisana. Nasuprot tome, u invazivnim tumorima i tumorima metastaznog fenotipa tumorske ćelije remete ovu ravnotežu. Kod mnogih karcinomima je uspostavljena veza između povećane ekspresije MMP-a i invazivnog kapaciteta ili metastaznog potencijala tumorskih ćelija. Poremećena aktivnost MMP-a omogućava prolaz ćelija karcinoma kroz ekstracelularni matriks.

2.c. Faze invazije i metastaze

Različi autori faze invazije i metastaze dijele na različite načine. Proces dijelimo u dva koraka: 1) invazija ekstracelularnog matriksa (ECM-a) i 2) širenje krvnim sudovima, izlazak iz cirkulacije, kolonizacija2.

2 I. Robbins, Stanley L. (2010): Patološke osnove bolesti

7

2.c.1. Invazija ekstracelularnog matriksa

Strukturna organizacija i funkcija normalnih tkiva određena je interakcijom između ćelija i ECM-a. Tkiva su organizovana u odjeljke koji su međusobno odvojeni pomoću dva tipa ECM-a: bazalna membrana i intersticijsko vezivo. Iako drugačije organizacije, obje strukture su izgrađene od kolagenih vlakana, glikoproteina i proteoglikana. U metastaznoj kaskadi tumorske ćelije moraju vršiti interakciju sa komponentama ECM-a u više koraka. Prvo se mora uništiti bazalna membrana, zatim proći intersticijsko vezivo i u konačnici ćelije moraju doći u cirkulaciju penetrirajući vaskularnu bazalnu membranu. Isti se proces ponavlja kada iz cirkulacije tumor dolazi u tkivo u procesu ekstravazacije. Postalo je jasno da ECM i stromalne ćelije ne predstavljaju dovoljno jaku barijeru tumorskim ćelijama, čak šta više oni su dobra podloga u kojoj recipročni signali između tumorskih i stromalnih ćelija mogu ili prevenirati ili poticati tumorigenezu. Stromalne ćelije koje djeluju na tumorske ćelije uključuju ćelije urođenog i stečenog imuniteta, kao i fibroblaste. Brojna istraživanja su pokazala kako fibroblasti povezani sa karcinomima pokazuju izmjenjenu ekspresiju gena koji sadrže šifre za molekule ECM-a, proteaze, inhibitore proteaza, i razne faktore rasta. Prema tome, tumorske ćelije žive u kompleksnom i lako izmjenjivom miljeu koji čini ECM, faktori rasta, fibroblasti i imune ćelije sa značajnom interakcijom navedenih komponenti jednih među drugim. Najuspješniji tumori su oni koji imaju mogućnost da se prilagode svom okruženju te vrše interakciju sa komponentama svog okoliša.

Slika 3.: Usporedba normalnog epitela (A), karcinoma in situ (B), invazivnih (B i C), primarnih (C) i metastaziranih tumora (D).

Invazija ECM-a potiče metastazu i to je aktivni proces koji se odvija na sljedeći način: Promjene u vezama među ćelijama; Degradacija ekstracelularnog matriksa; Vezivanje na komponente ekstracelularnog matriksa; Migracija tumorskih ćelija.

Promjene u vezama među ćelijama ili disocijacija ćelija je rezultat alteracija u intercelularnim adhezivnim molekulama. Normalne ćelije su povezane i međusobno i za

8

podlogu brojnim adhezijskim molekulama. Međućelijske veze se uspostavljaju preko transmembranskih glikoproteina iz porodice kadherina. E – kadherini su uključeni u međućelijske veze među istim epitelnim ćelijama, a pored toga što ih međusobno vezuju omogućavaju i međusobnu komunikaciju. Intracelularno E-kadherini su vezani za β – katenine i aktinske komponente citoskeleta. Kod nekih karcinoma, kao što je adenokarcinom debelog crijeva i dojke, oslabljena je funkcija E-kadherina. Zbog toga dolazi do slabljenja međućelijskih veza, čime je omogućeno odvajanje ćelija od primarnog tumora u okolno tkivo. E – kadherini su vezani za citoskelet preko katenina, proteina lociranih pod plazmalemom. Normalno funkcionisanje E-kadherina ovisi o njihovoj vezi sa kateninima. Kod nekih karcinoma E – kadherini su normalni, ali je njihova funkcija oslabljena zbog mutacije gena za β – katenine.

Slika 4.: Hematogeni način širenja karcinoma

Degradacija ECM-a uključuje razaranje bazalne membrane i intersticijskog veziva. Tumori mogu sami sekretovati proteolitičke enzime ili inducirati stromalne ćelije (fibroblasti i

9

makrofazi) da sekretuju proteaze. Različite porodice proteaza, kao što su matriks metaloproteinaze (MMP), katepsin D i urokinaza plazminogen aktivator su uključene u invaziju tumora. MMP-e reguliše invaziju tumora, ne samo remodeliranjem nerastvorljivih komponenti bazalne membrane i intersticijskog veziva, nego i oslobađanjem faktora rasta ECM-a. Ovi faktori rasta se deponiraju u ECM-u, te se oslobađaju u prisustvu proteaza. Produkti raspadanja kolagena i proteoglikana također imaju hemotaktične i angiogene efekte, kao i faktore koji potiču rast. Npr. MMP9 je želatinaza koja razlaže kolagen tipa IV, koji izgrađuju bazalne membrane epitelnih ćelija i krvnih sudova, a također stimuliše oslobađanje vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF-a) u odjeljke ECM-a. Benigni tumori dojke, debelog crijeva i želuca pokazuju slabu aktivnost kolagena tipa IV, dok njihovi maligni oblici pokazuju jako izraženu aktivnost kolagena tipa IV. U ovakvim slučajevima koncentracije inhibitora metaloproteinaza je smanjena na račun degradacije tkiva. Prema ovome logično je da su povećane koncentracije i ekspresija MMP-a i drugih proteaza. Ovakve povišene koncentacije su prisutne kod većine tumora. U skorijim istarživanjima in vivo dokazano je da se tumorske ćelije mogu prilagoditi i drugačijim uslovima. Ovdje se poglavito misli na način kretanja tumorskih ćelija. Ljudske ćelije pokazuju 3 načina kretanja: kolekivna motorika, mezenhimski-tip kretanja i ameboidno kretanje. Nasuprot ljudskim koje se kreću samo jednim od tri načina ćelije karcinoma mijenjaju način svog kretanja. Najčešće se tumorske ćelije kreću ameboidnim kretanjem. Ovako se ćelije probijaju kroz matrix umjesto da ga razgrađuju i stvaraju sebi put kroz njega. Ovakav način kretanja je značajno brži, a tumorske ćelije koriste vlakna kolagena kao brze putanje. Tumorske ćelije, makar u in vitro uslovima mogu da mjenjaju način kretanja, što objašnjava slab učinak MMP inhibitora u kliničkim istraživanjima. Naučnici danas pokušavaju da pronađu terapiju koja bi onemogućila ili barem usporila kretanje karcinoma, čime bi se uveliko smanjio broj metastaza.

10

Slika 5.: Mehanizam degradacije ECM-a i bazalne membrane epitelnih ćelija.

Promjene načina vezivanja tumorskih ćelija za proteine ECM-a. Normalne epitelne ćelije imaju receptore kao što su integrini koji se vezuju na laminine bazalne membrane i kolagene koji su polarizirani na bazalnoj strani. Ovi receptori omogućavaju da ćelija bude stabilno vezana. Oslabljena adhezija normalnih ćelija indukuje njihovu apoptizu. Ne iznenađuje činjenica da su tumorske ćelije rezistentne ne ovu programiranu ćelijsku smrt. Pored toga je sam matriks konfigurisan tako da potpomaže invaziju i metastazu. Npr.raspadnute komponente kolagena tipa IV i laminina bazalne membrane pomoću MMP2 i MMP9 stvara nova mjesta na koja se vežu receptori tumorskih ćelija, čime se potiče njihova migracija.

Lokomocija ili kretanje je zadnji korak invazije, kojim ćelije karcinoma prolaze kroz bazalnu membranu i zone proteolize matriksa. Migracija je složen višestepeni proces koji uključuje mnoge receptore i signalne molekule koje docnije poticajno djeluju na aktinski citoskelet. Ćelije se moraju vezati na matriks vodećim krajem, a odvojiti na repnom kraju, te kontrahovati aktinski citoskelet kako bi se pomjerile prema naprijed. Takvo kretanje je

11

potencirano i kontrolisano od strane citokina koje produkuju tumorske ćelije. Također i proteolitički razloženi produkti, kao što je prethodno spomenutno oslobađaju nakupine faktora rasta unutar matriksa. Stromalne ćelije također produkuju paraktine efektore ćelijske pokretljivosti, kao što je faktor rasta hepatocita koji se vezuje na receptore tumorskih ćelija. Koncentracije ovog faktora se značajno uvećavaju u invazivnim tumorima mozga kao što je glioblastoma multiforme, pomažući karcinogenim ćelijama u mobilnosti.

Slika 6.: Mehanizam invazije i metastaze karcinoma

2.c.2. Širenje krvnim sudovima, izlazak iz cirkulacije, kolonizacija

Kada se nađu u cirkulaciji ćelije karcinoma su podložne uništavanju od strane raznih mehanizama uključujući apoptozu zbog slabe adhezije (anoikis), te urođeni i stečeni imunitet.

U cirkulaciji tumorske ćelije se grupišu u trombove. Ovo se dešava zbog homotipične adhezije među tumorskim ćelijama kao i heterotipične adhezije među tumorskim ćelijama i ćelijama krvi, naručito trombocita. Formacija trombocit – tumor agregata vjerovatno omogućava preživljavanje tumorskih ćellija i njihovu implantaciju na drugu lokaciju.

12

Tumorske ćelije se također mogu vezati na faktore koagulacije i aktivirati ih pri čemu nastaju embolije. Zaustavljanje i ekstravazacija tumorskih trombova na udaljenim lokacijama uključuje adheziju na endotel, nakon čega slijedi prolazak kroz bazalnu membranu. U ovaj proces su uključene adhezijske molekule (integrini i laminini) i proteolitički enzimi, kao i u procesu invazije. Naručito su interesantne CD44 adhezijske molekule koje se prezentuju na normalnim T limfocitima, koji ih koriste kako bi migrirali u određena područja limfnih tkiva. Takva migracija se uspostavlja vezivanjem CD44 molekula na hijaluronate endotelnih ćelija venula, a jaka ekspresija CD44 molekula ide u korist metastazi. Na novoj lokaciji, tumorske ćelije moraju proliferisati, razviti dotok krvi i odbraniti se od imunog sistema.

Slika 7.: Metastazni tumor u masnom tkivu koji je penetrirao kroz zid vene.

2.d. Putevi metastaze

Mjesto gdje cirkulirajuće tumorske ćelije (CTC) napuštaju kapilare da bi formirale sendarne tumore, dijelom ovisi o antomskoj lokaciji primarnog tumora. Većina tumora netastazira u prvo kapilarno korito na koje naiđe. Mnogi naučnici smatraju da prirodni putevi širenja karcinoma ne objašnjavaju distribuciju metastaza. Neki karcinomi imaju tendencu da se šire na određene lokacije. Ovakav tropizam organa se može povezati sa sljedećim mehanizmima:

Kako je prvi korak ekstravazacije adhezija na endotel. Tumorske ćelije imaju adhezijske molekule čiji ligandi imaju predispoziciju da se vežu na endotelne ćelije ciljnih organa. U prilog tome ide činjenica da se pojedine endotelne ćelije u vaskularnim koritima različitih tkiva razlikuju po ekspresiji liganada adhezijskih molekula.

Hemokini imaju važnu ulogu u određivanju tkiva za metastazu. Na primjer. Neki karcinomi dojke ekspresuju hemokinske receptore. Ovi hemokini koji se vežu na recetore su jako ekspresivni u tkivima gdje je karcinom dojke čest.

Limfni sistem je prvi sistem koji dolazi u odnos sa tumorskim ćelijama u cilju njihovog uništavanja i onemogućava njihovog širenje. Ćelije karcinoma kada dospiju u limfni sistem dolaze u regionalne limfne čvorove aferentnim limfnim sudovima. Ćelije potom dolaze u sinuse limfnih čvorova i vrše invaziju na njihov parenhim. Tumorske ćelije koje ulaze u eferentne limfne sudove odlaze put duktus toracikusa odakle dospjevaju u sistemsku

13

cirkulaciju gdje u kapilarnoj mreži dolaze do udaljenih organa te tako dolazi do formiranja metastaze.

Slika 8.: Metastazirani tumor limfnih čvorova

Širenje putem krvi. Najčešći način metastaziranja sarkoma, kao i put širenja karcinoma. Sarkomi inicijalno penetriraju u kapilare ili venule i direktno se širi krvlju bez prethodnog prolaska kroz sistem limfnih sudova i čvorova. One ćelije karcinoma koje dospiju u sistem portne vene metastaza se dešava na jetri, a oni koji dospiju u sistem šuplje vene metastaza se dešava na plućima. Iako i karcinomi i sarkomi imaju hematogeni put širenja karcinoma, ali put širenja karcinoma uvijek uključuje invaziju lokalnih limfnih čvorova i limfni sistem prije nego dospiju u krvotok.

Slika 9.: Širenje karcinoma putem krvi i limfe

14

Transplantacija ili implantacija. Ovim putem se karcinom prenosi upotrebom hirurških instrumenata pri operacijama ili upotrebom igala usljed dijagnostičkih pretraga. Ćelije karcinoma se mogu raširiti u limfne čvorove (regionalni limfni čvorovi) u blizini primarnog tumora. Ovakav način širenja naziva se regionalno oboljenje ili „pozitivni“ čvorovi (najčešće ga upotrebljavaju specijalisti kako bi opisali lokalne limfne čvorove pozitivnim na malignost. Uobičajno je da se najmanje dva susjedna limfna čvora testiraju biopsijom pri hirurškim zahvatima). Iako se ovakav način širenja karcinoma ne opisuje kao matastaza, svakako znači loš ishod po pacijenta. Sve ćelije koje tokom operacije karcinoma dospiju u cirkulaciju uzrokuju metastazu.

2.e. Širenje karcinoma na specifične lokacije

Iako se molekularni mehanizam kolonizacije još uvijek ispituje na eksperimentalnim životinjama, obrazac koji se javlja je lučenje citokina, faktora rasta i ECM molekula od strane ćelija karcinoma, koje se ponašaju kao stromalne ćelije u toj regiji, te stvaraju dobru podlogu za metastaziranje i dalji rast karcinoma.

Postoji predispozicija za širenje karcinoma na specifične lokacije. Ovakva teza je prvi put spomenuta davne 1889. godine u teoriji „sjeme i tlo“ („seed and soil“) koju je postavio Stiven Paget (Stephen Paget). Predispozicija tumora da se širi na određeni organ označena je kao organotropizam. Prema ovoj teoriji ćelije karcinoma slobodne u krvi teško opstaju, kao i van regije u kojoj je karcinom nastao, pa ćelije moraju naći područje sličnih karakteristika. Lokacija metastaze ovisi o kompatibilnosti tumorskih ćelija (sjeme) i organa na koji karcinom metastazira (tlo). Dakle Ova teorija je primjenjiva obzirom da postoje određeni karcinomi koji metastaziraju na ovakav način; Karcinom dojke metastazira na kosti. Ovo se dovodi u vezu sa kalcijevim jonima koje karcinom koristi iz mliječnih žlijezda, koji je također prisutan u koštanom tkivu. Melanomi metastaziraju na mozak zbog identičnog embrionalnog porijekla moždanih ćelija i melanocita kože.

1928.godine Džejms Eving (James Ewing) je teoriju „sjeme i tlo“ označio kao neispravnu, te kazao kako se karcinomi šire isključivo anatomskim i mehaničkim putevima. Ova je hipoteza nedavno ispitana i sugeriše nekoliko hipoteza o ciklusu cirkulisanja tumorskih ćelija i predlaže da se obrazac širenja karcinoma može bolje objasniti perspektivom „filter i protok“ („filter and flow“) koju je u Julu 2012 godine postavila grupa autora u publikaciji u časopisu Nature Reviews Cancer.

Mjesto lociranja tumora ovisi o više faktora: a) nekada je ciljni organ prvi kapilar u koga ćelije dospiju; b) nekada dospiju u Batsonov prevertebralni pleksus ( ili Batsonove vene je mreža vena bez zalistaka koja povezuje duboke karlične vene i torakalne vene, koje dreniraju krv donjeg dijela mokraćne bešike, dojke i prostate u unutrašnji vertebralni venski pleksus) i završe u kičmenoj moždini; c) Nekada primarni karcinom oslobađa hemokine koji se vežu na organe sa sličnim receptorima hemokine kao primarni tumor; d) Nekada ciljni organi izlučuju faktore koji signaliziraju tumor da se veže na taj organ.

15

3. LITERATURA

I. Robbins, Stanley L. (2010): Patološke osnove bolesti, 8th ed., Saunders Elsevier, Philadelphia;

E. Rubin, H.M. Reisner (2013): Essentials of Rubin's Pathology, 6th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia;

E. F. Goljan (2011): Rapid Review Pathology 4th ed., Saunders Elsevier, Philadelphia;

I. Damjanov, S. Jukić, M. Nola (2011): Patologija, 3nd ed., Medicinska Naklada, Zagreb;

16