METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

DCEM1

Dr. Cécile Ingueneau

2010-2011


INTRODUCTION

I- METABOLISME DU CALCIUM

II- METABOLISME DU PHOSPHORE

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

III.1- PTH

III.2 - CALCITONINE

III.3- VITAMINE D3

III.4- LES AUTRES HORMONES

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES

IV.1. VALEURS DE REFERENCE

IV.2. VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU CALCIUM

IV.3. VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU PHOSPHORE


V- EXPLORATION BIOLOGIQUE DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

V.1. EXPLORATION DE PREMIERE INTENTION

V.2. ORIENTATION DIAGNOSTIC

VI- PERTURBATIONS METABOLIQUES DE L’OS

VI.1. OSTEOMALACIE (Rachitisme chez l’enfant)

VI.2. OSTEOPOROSE

VII. MARQUEURS BIOCHIMIQUES DU REMODELAGE OSSEUX

VII.2. MARQUEURS BIOCHIMIQUES DE LA FORMATION OSSEUSE

VII.1. MARQUEURS BIOCHIMIQUES DE LA RESORPTION OSSEUSE


INTRODUCTION




III.1- PTH

III.2 - CALCITONINE

III.3- VITAMINE D3






INTRODUCTION

CalciumCalcium Rôle structural : OSRôle structural : OS

• Rôle neuromusculaire

• Cofacteur enzymatique

• Second messager intracellulaire

Contrôle de l’excitabilité

Libération de neurotransmetteurs

Initiation de la contraction musculaire

Coagulation sanguine

Méiose

Prolifération Apoptose

Transcription

(hydroxyapatite) (Ca10(PO4)6(OH)2)

Rôles du calcium et du phosphore

PhosphorePhosphore

• Activation de molécules biologiques

Oses-Phosphates

• Régulation enzymatique

Enzymes interconvertibles

• Composition de molécules biologiques indispensables

ATP, Phospholipides, acides nucléïques

• Pouvoir tamponH2PO4

- HPO42-


INTRODUCTION




III.1- PTH

III.2 - CALCITONINE

III.3- VITAMINE D3







I.1- Répartition et cycle du calcium (sur 24h)

Alimentation

25 mmol

selles19 mmol

Pool échangeable 25 mmol

PLASMA

LIQUIDES EXTRACELLULAIRES

Calcium osseux 25 moles (1 kg)

hydroxyapatite

Urines0,1 mmol/kg/24h

10 mmol

4 mmol

8 mmol

8 mmol

Accrétion /Ostéoblastes

Résorption /Ostéoclastes

Régulation hormonale au niveau du tube digestif, des reins, et des os

Ostéomalacie/rachitisme

Ostéoporose

99%


I.2- Besoins calciques et apports alimentaires

• Adulte: 10 mmol/j (400mg)

• Enfant/adolescent : x 3

• Femme enceinte ou qui allaite x 10

→ apportés par le lait et les fromages

→ besoins largement couverts en europe

• Principalement au niveau du duodénum

• Régulée par vitamine D3 → augmente l’absorption

• Augmente si pH ACIDE

• Diminue si précipitation dans tube digestif par

- excès de phosphates (phosphate de Ca)

- présence de phytates

- présence d ’oxalates

I.3- Absorption

PHYTATES (à ne pas prendre)

Céréales : blé, riz, maïs avoine, seigle

→ Principales sources d’alimentation (pâtes, farines, semoules, pains…)

Céréales raffinées :

Les parties extérieures du grain (le germe et le son) ont été retirées ne laissant que l’amidon

Céréales complètes :

→ Effets protecteurs contre les maladies cardiaques et certains cancers?

• Nombreux bénéfices pour la santé

• Problème:

Présence de phytates dans la fibre (normalement enlevée à la mouture)

→ Diminuent l’absorption de certains minéraux, dont le calcium et le zinc

Une consommation trop élevée de céréales complètes n’est pas recommandée

OXALATES (à ne pas prendre)

• Le thé et le Coca-Cola • Le cacao, donc le chocolat • Les haricots verts • Les figues sèches, les amandes • Les betteraves rouges, la rhubarbe • Le persil et l’oseille

• Digestive

• Urinaire

→ calcémie normale: 95 % du calcium filtré est réabsorbé5% = 0.1mmol/kg/24h

→ calcémie basse: tout est réabsorbé

→ calcémie élevée: 1/2 est réabsorbée1/2 est éliminée

- parathormone (PTH) → HYPERCALCEMIANTE

- calcitonine →

• Régulation rénale


I.4 - Elimination

= Calcium non absorbé + calcium sécrété

réabsorption rénale →

réabsorption rénale → HYPOCALCEMIANTE


I.5- Les formes du calcium plasmatique

Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire

Calcium lié aux protéines (40%)

ca++ca++

ca++

ca++

« Ca ionisé » libre (50 %)

ca++

ca++

ca++

ca++

ca++ ca++

Calcium complexé (10%)

Sels solubles

ca++

ca++ ca++

NH2 COO-

albuminePh=7.4

pH

pH

Calcium non ultrafiltrable

Cal

cium

ultr

afilt

rabl

e

(2,2 – 2,6 mmol/L)

CaHCO42- et CaHPO4

2-

• c ’est celui qui est libre

•il filtre au niveau rénal

hypocalcémie brutale en cas d’alcalose (↑ pH)


I.6- Le calcium ionisé plasmatique

Calcium ioniséCalcium ultrafiltrable + Calcium complexé=

PTH et vitamine D3

• C’est celui qui est régulé par les hormones

• C’est celui qui est physiologiquement actif

( par ↑ de l ’excitabilité neuromusculaire)crise de tétanie

• Dosable au laboratoire mais peu demandé

Pourtant c’est le plus important !!!

CR d’analyse

ca2+ ca2+

ca2+ ca2+Albumine

ca2+ ca2+

ca2+ ca2+Albumine

ca2+ ca2+

ca2+ ca2+Albumine

Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire (2,2 – 2,6 mmol/L)

ca2+ ca2+

ca2+ ca2+Albumine

ca2+ ca2+

ca2+ ca2+Albumine

ca2+ ca2+

ca2+ ca2+Albumine

1,2 mmol/L

+ca2+ ca2+ca2+

ca2+

1,2 mmol/L

CR d’analyse

Ca = 2,4 mmol/L

Alb = 47 g/L

Résultats normaux

ca2+ ca2+

ca2+ ca2+

Albumine

0,8 mmol/L

ca2+ ca2+ca2+

ca2+

+

1,2 mmol/L

Ca = 2 mmol/L

Alb = 27 g/LHypoalbuminémie hypocalcémie calcium ionisé normal

Régulation hormonale normale

Aucun symptôme d’hypocalcémie

ca2+ ca2+

CR d’analyseCa = 2 mmol/L

Alb = 47 g/L

hypocalcémie

calcium ionisé bas

1 mmol/L

+

1 mmol/L

Régulation hormonale insuffisanteSymptômes d’hypocalcémie


INTRODUCTION




III.1- PTH

III.2 - CALCITONINE

III.3- VITAMINE D3







II.1- Répartition et cycle du Phosphore (sur 24h)

Alimentation

40 mmol

selles14 mmol

Urines26 mmol

Régulation hormonale au niveau du tube digestif, des reins, et des os

hydroxyapatite (85 %)

Tissus mous

(14 %)

Plasma (1%)

→ Phosphates organiques

→ Phosphates inorganiques (Pi)

Phosphates liés aux protéines

Distribution corporelle 600g

ATP, phospholipides

15 % H2PO4- 85% HPO4

2- (90 % ultrafiltrables)

(10% non ultrafiltrables)

Phosphorémie ou phosphatémie dosée au laboratoire = Pi plasmatiques

• jéjunum, iléon


II.2- Besoins en phosphores et apports alimentaires

• Adulte : 31 mmol/j (1g)

• Enfant/adolescent : >>>

→ apportés par le lait, œufs, viandes, céréales

→ besoins largement couverts en europe

II.3- Absorption

•Absorption dépendante de la vitamine D3

• Cependant absorption moins régulée que pour le calcium

L’absorption augmente si les apports alimentaires augmentent

MAIS : Il existe un TmPi (taux max de réabsorption)


II.4- Elimination

• Digestive

• Urinaire

• Régulation rénale

= Phosphates non absorbés + phosphates sécrétés

Filtration glomérulaire uniquement des Pi ultrafiltrables

90% des Pi filtrés sont réabsorbés

parathormone (PTH) → HYPOPHOSPHOREMIANTEréabsorption rénale →


INTRODUCTION




III.1- PTH

III.2 - CALCITONINE

III.3- VITAMINE D3







Calcium et phosphore ont des métabolismes étroitement liés

Grande insolubilité des phosphates tricalciques

Limitation de l’absorption intestinale

Influence sur la vitesse de formation et de résorption de l’os

Influence sur les concentrations plasmatiques

[Ca2+] X [HPO42-] = constante

Responsable de calcifications pathologiques et formation de calculs dans les voies urinaires

Importance vitale de ces ions (surtout le calcium ionisé)

Régulation hormonale très étroite de leur concentration sanguine


3 tissus cibles

3 hormones

PTH Calcitonine Vitamine D3

Intestins Os Reins


III.1- PTH

Glandes parathyroïdes

Pré-pro-PTH31 841

16 84pro-PTH

115 aa

90 aa

Plasma 1 84PTH 84 aa2HN COOH

34

1 34

COOH8434

COOH84

COOH84

Protéolyses hépatique et rénale

Fragment N-terminal

T1/2 < 5min

Fragment C-terminal

Inactifs

Activité biologique Par l’intermédiaire de l’AMP cyclique

III.1.1- Synthèse

T1/2 < 5min

2HN

ACTIFS

PTH

• pas d ’action directe

• ↑ résorption ostéoclastique

•↑ réabsorption du calcium

•↓ réabsorption des phosphates

[Ca ionisé plasmatique]

III.1.2- Rôles et régulation

HYPERCALCEMIANTEHYPOPHOSPHOREMIANTE


III.1- PTH

PTH = hormone

• Hormone d ’origine thyroïdienne (thyrocalcitonine)

• Rôle et métabolisme mal connus


III.2 - CALCITONINE

HYPOCALCEMIANTECALCITONINE = hormone

7-déhydrocholestérolde la peau

Synthèse du cholestérol colécalciférol ouvitamine D3INACTIVE

colécalciférol ouvitamine D3INACTIVE

FOIE 25-hydroxylase

25-OH-D3 CalcidiolINACTIF

REIN1-α-hydroxylase

1α,25-diOH-D3CALCITRIOL

ACTIF

1α,25-diOH-D3CALCITRIOL

ACTIF

UV


III.3- VITAMINE D3

Jaune œuf, poisson, lait

III.3.1- Synthèse

ALIMENTATION

BIOSYNTHESE

Huiles de foie de poissonProduits laitiers


III.3- VITAMINE D3

III.3.2- Rôles

CALCITRIOL• ↑ résorption ostéoclastique de

l’os ancien

HYPERCALCEMIANTEHYPERPHOSPHOREMIANTECALCITRIOL = hormone

•↑ absorption du calcium•↑ absorption des phosphates

• ↑ minéralisation osseuse

1--hydroxylase

PTHhypocalcémie hypophosphatémie

+ + +

calcitoninehypercalcémie hyperphosphatémie

25-OH-D3 1,25-diOH-D3

___ effet « feed back »


III.3- VITAMINE D3

III.3.3- Régulation

CalciDiol CalciTriol

_

III.4.1- Oestrogènes

• ↑ absorption du calcium (digestif)

• ↑ la synthèse protéique et la minéralisation de l ’os

Ménopause ostéoporose

III.4.2- Cortisol

• ↓ minéralisation de l ’os

• ↓ synthèse protéique de l ’os



Hypercortissisme iatrogène ou syndrôme de cushing

Ostéoporose secondaire


INTRODUCTION




III.1- PTH

III.2 - CALCITONINE

III.3- VITAMINE D3







Calcémie: 2,20- 2,60 mmol/l

Phosphorémie (phosphatémie, phosphore sanguin): 0,80 - 1,50 mmol/l

IV.2.1 HypercalcémiesIV.2.1 Hypercalcémies

Hypercalcémie très élevée (> 3,5 mmol/l) peut entraîner la mort par fibrillation ventriculaire



CLINIQUE : Peu spécifique

- Signes digestifs (anorexie, nausées, vomissement)

- Signes neurologiques (asthénie physique et psychique)

- Signes cardio-vasculaires (troubles du rythme, hypertension

ETIOLOGIES



Hypercalcémies néoplasiques

Hypercalcémies non néoplasiques

(60 %)

(40 %)

→ Hypercalcémies néoplasiques par Ostéolyse locale (10 %)

→ Hypercalcémies paranéoplasiques par Sécrétion d’un peptide PTH-like (50 %)

• Cancers ostéophyles (métastases osseuses) : sein, poumon, rein, thyroïde.

• Myélome multiple des os (maladie de KAHLER) : synthèse par les plasmocytes médullaires d’une immunoglobuline monoclonale (taux de protéines plasmatiques très élevé >100 g/l).

• Sécrétion de Sécrétion par certains cancers d ’un peptide « PTH rp (related peptide » (PTH like) qui a la même activité que la PTH.(larynx, pharynx, poumons, col utérin, peau, vessie, ovaires…etc..)

ETIOLOGIES



→ Hyperparathyroïdie primitive (25 %)

→ Causes rares d’hypercalcémies :

• Consommation excessive de Vit D

• Syndrome des « buveurs de lait » (BURNETT) (lait +carbonate de Ca = antiacides)

• Hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne ?

• Immobilisation prolongée

Hypercalcémies non néoplasiques (40 %)

L’intensité des signes cliniques dépend de la brutalité des changements de la calcémie

IV.2.2 HypocalcémiesIV.2.2 Hypocalcémies


CLINIQUE : Signes d’hyperexcitabilité neuromusculaire

Crises de tétanie

(accès de contracture symétrique des extrémités avec « main d ’accoucheur »)



ETIOLOGIES

Hypocalcémies extraparathyroïdiennes

- Défaut d’apport (Très rares dans nos pays)

- Défaut d‘absorption digestive

- Défaut de réabsorption rénale

• Déficit en vitamine D Ostéomalacie (adulte) , Rachitisme (enfant)

→ Carence d’apport (rare dans pays développés)

→ Carence d’exposition au soleil (sujets âgés)

→ Malabsorption (maladie coeliaque, malabsorption des graisses…)

• Insuffisance rénale → manque de 1-alpha hydroxylase→ et précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous due à l ’hyperphosphorémie

→ alcoolisme

→ PTH constitutionnellement anormale

→ mauvaise sécrétion d ’AMPc

→ récepteurs périphériques insensibles à l ’AMPc



ETIOLOGIES

Hypocalcémies parathyroïdiennes

• Hypoparathyroïdie

→ primitive

→ chirurgicale

Hypocalcémies pseudo-parathyroïdiennes

• Résistance à la PTH

IV.3.1 HyperphosphorémiesIV.3.1 Hyperphosphorémies



CLINIQUE : pas de signe clinique patent

ETIOLOGIES

• Insuffisance rénale (diminution de la filtration glomérulaire)

• Hypoparathyroïdie (augmentation de la réabsorption rénale)

• Consommation excessive de Vit D

• Résistance à la PTH (pseudohypoparathyroïdies)

IV.3.1 HypophosphorémiesIV.3.1 Hypophosphorémies



CLINIQUE : pas de signe clinique patent

ETIOLOGIES

• Hyperparathyroïdie

• Déficit en Vit D

• Diabète phosphoré = syndrome de Fanconi

Fuite urinaire du phosphare par diminution de la réabsorption rénale

= Trouble primitif de la réabsorption du phosphore







VI.2. OSTEOPOROSE




V- EXPLORATION BIOLOGIQUE DU METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE

Importance fondamentale en raison de la faible spécifité de la clinique et des examens radiologiques

dosage de la créatinine détermination de la clairance à la créatinine (éventuellement)

L’interprétation des résultats nécessite de s’assurer que la fonction rénale est normale

Bilan biologique standard contient la calcémie et la phosphorémie

Dépistage dans un grand nombre de cas des pathologies du métabolisme phosphocalcique

La bonne interprétation de la calcémie totale doit tenir compte de la protidémie

En cas de doute, le mieux est de demander le dosage du Calcium ionisé.En cas de doute, le mieux est de demander le dosage du Calcium ionisé.

Calcémie corrigée = Calcémie mesurée

0.55 + (protidémie (g/L) / 160

calcémie corrigée = calcémie mesurée + (40 – albumine) x 0,015

ou mieux de l’albuminémie



Calcémie (2,20 – 2,60 mmol/L) voir Calcium ionisé

Phosphorémie (0,8 – 1,5 mmol/L)

Calciurie des 24h (0,1 mmol/Kg/j)

Rapportés à la créatininurie pour éviter les erreurs dues au recueil des urines

Rapports de NORDIN Recueil des urines du matin pendant 2h

Phosphaturie des 24h (répétée 3 jours car dépend de l’alimentation)

V.1.1 Dosages sanguinsV.1.1 Dosages sanguins

Dosage de la PTH 1-84

V.1.2 Dosages urinairesV.1.2 Dosages urinaires

CalciurieCréatininurie

PhosphaturieCréatininurie

L’augmentation de ces rapports est en faveur d’une résorption osseuse accrue


HYPER

CALCEMIE

+ Penser à

Cancer ostéophyte

PTH 1-84 élevée Hyperparathyroïdie I

PTH 1-84 basseHypercalcémie paranéoplasique

Doser la PTH-rp

Hyperprotidémie et pic monoclonal à

l’électrophorèseMyélome multiple

hypocalciurie Hypercalcémie familiale bénigne

HyperphosphorémieConsommation excessive de

vitamine D

Doser le calcidiol ou calcitriol




HYPOCALCEMIE

+ Penser à

Hyperphosphorémie Insuffisance rénale

Hyperphosphorémie

PTH 1-84 élevée

En l’absence d’insuffisance rénale

Résistance à la PTH

Hyperphosphorémie

PTH 1-84 basseHypoparathyroïdie

Hypophosphorémie

Déficit en vitamine D (Ostéomalacie)

Hyperphosphatasémie alcaline

Doser le calcidiol ou calcitriol

HYPOPHOSPHOREMIE

+ Penser à

Hyperphosphaturie Diabète phosphoré







VI.2. OSTEOPOROSE





Os normal Os ostéoporotique Os ostéomalacique

cavité de l'os

Tissu ostéoïde

Tissu calcifié

Coupe histologique d ’un os

Coupe histologique d ’un os

Volume absolu osseux

Volume absolu osseux

Os normalos

ostéoporotiqueos

ostéomalacique

HyperostéoïdoseHypo-ostéoïdose

cavité de l ’os

tissu ostéoïde

tissu calcifié

Os normalOs ostéoporotique

- souvent rien- douleurs osseuses- déformations osseuses



= Hyperostéïdose

CLINIQUE :

ETIOLOGIES Carence en vitamine D

Vitamino-sensible et curable par l’apport de vitamine D

- hypocalcémie- hypophosphorémie- hypocalciurie- hypovitaminose D

RADIOLOGIE

Fissures ou stries de LOOSER-MILKMAN

BIOLOGIE

Déminéralisation importante


VI.2. OSTEOPOROSE

CLINIQUE :

ETIOLOGIES

RADIOLOGIE

BIOLOGIE

= Hypo-ostéïdose

- Ostéoporose post-ménaupose 30 % des femmes âgées de plus de 60 ans

50 % des femmes âgées de plus de 70 ans

- Ostéoporose secondaire Hypercortissisme iatrogène ou syndrôme de cushing

Immobilisation prolongée

- Passe souvent inaperçue

- Tassements vertébraux, fractures (col du fémur)

- Déminéralisation osseuse diffuse

Mesure de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie (quantité d’hydroxyapatite en g/cm2 de surface osseuse)

- Bilan phosphocalcique standard normal

- Mesure des marqueurs du remodelage osseux







VI.2. OSTEOPOROSE




VII- MARQUEURS BIOLOGIQUES DU REMODELAGE OSSEUX

VII.1.1- Hydroxyproline urinaire

- Vieux marqueur

- Acide aminé constitutif du collagène libéré en cas de dégradation du collagène

→ Inconvénients: - Peu spécifique

- Nécessité d’un régime diététique sans gélatine


VII.1.2- Les molécules de pontage du collagène

- Pyridinolines (Pyd)- Désoxypyridinoline (Dpd)

Libérées dans la circulation après dégradation du collagène puis excrétées dans les urines

Dosage urinaire

→ Meilleur marqueur de résorption osseuse actuellement

TROPOCOLLAGENE

Molécules de pontages Pyridinoline (Pyd)

Désoxypyridinoline (Dpd)

COLLAGENE

PONTAGE DES MOLECULES DE TROPOCOLLAGENE

VII- MARQUEURS BIOLOGIQUES DU REMODELAGE OSSEUX

Reflet de l’activité ostéoblastique


VII.2.1- Phosphatases alcaline

VII.2.2- Ostéocalcine

VII.2.3- Peptides d’extension N- et C- terminaux

= Enzymes des cellules hépatiques, ostéoblastes, (et cellules intestinales

- Manque de spécificité

- Manque de sensibilité Dans les pathologies caractérisées par de modestes changements osseux (Osteoporose)

→ Utilisées dans le diagnostic et le suivi de la maladie de Paget

= Protéine synthétisée par les ostéoblastes et libérée dans la circulation sanguine

Spécifique des ostéoblastes

→ Marqueur de choix mais dosage difficile

Synthèse des chaines polypeptidiques

Formation de la triple hélice

Formation des fibres de collagène par pontage

BIOSYNTHESE DU COLLAGENE

Procollagène

Tropocollagène

OSTEOBLASTE

Matrice extracellulaire

Peptides d’extension N terminal (PINP)

Peptides d’extension C terminal (PICP)

PINP PICP

FIN

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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE