Melanoma uveal. Factores pronósticos y actualización de tratamiento. Vascularización intratumoral y anti-angiogénicos.

Trabajo Fin de Grado. Universidad de Navarra.

Francisco Javier González Espinel. Estudiante 6º Medicina. UNAV.

Introducción.

En la actualidad el melanoma uveal representa el tumor primario ocular más frecuente. Sin embargo, su supervivencia no ha mejorado en los últimos años y ello lleva a proponer teorías al respecto, siendo una de ellas la micrometástasis . Dicha micrometástasis se cree que estaría potenciada por el mimetismo vasculogénico que conduciría a las células tumorales a adoptar una nueva morfología similar a las células endoteliales.Con dicha premisa, se explicará a lo largo del trabajo los nuevos avances en el tratamiento con especial interés en la neoangiogénesis, constituyendo la principal molécula el VEGF.

Los tratamientos empleados en la actualidad son:

Material y métodos.

Pregunta de investigación:

En un intento de recopilar información a través de la búsqueda formulé las siguientes preguntas de investigación:

1º ¿Explicaría la enfermedad micrometastásica la ineficacia de los tratamientos actuales para detectar la progresión del melanoma uveal?

2º ¿Cuál es el papel de la neovascularización en el melanoma uveal?Esta última pregunta a su vez la dividí en otras 2:

2.1 ¿Hay nuevos hallazgos sobre el mimetismo vasculogénico?

2.2 ¿Cuáles son actualmente las moléculas y medicamentos con mayor ------------porvenir por su papel en la antiangiongénesis?

Discusión

Vascularización y mimetismo vasculogénico.

Dicho último término describe la capacidad de aquellas células agresivas presentes en el melanoma con capacidad para diferenciarse en múltiples fenotipos celulares. De esta forma podía adquirir características similares a las células embrionarias. Con todo ello, podrían dar lugar a la formación de novo de redes vasculares capaces de albergar plasma y eritrocitos. Estas redes se caracterizan por ser ricas en laminina, colágeno IV y VI las cuales suponen un sistema muy eficaz para garantizar un rico aporte de oxígeno y nutrientes a las células tumorales.

Papel de la micrometástasis en el melanoma uveal.

Actualmente la enfermedad micrometastásica se define por la migración de un pequeño número de células cancerígenas provenientes del tumor primario que somos incapaces de detectar en un screening o prueba diagnóstica. Esto lleva a plantearse el dilema de qué tratamiento debería ser empleado en estadios donde no se es capaz de conocer la existencia de enfermedad micrometastásica. Si esta ya ha tenido lugar en el paciente, la terapia local convencional no afectaría a las células tumorales sembradas a distancia, siendo necesario el desarrollo de técnicas de detección precoz de micrometástasis.

Antiangiogénicos que eviten las micrometástasis.

Hasta la fecha no hay evidencia de ningún fármaco antiangiogénico que demuestre clínicamente la supresión del crecimiento del melanoma uveal en humanos. A continuación, detallo los fármacos que están siendo estudiados en diversos ensayos clínicos en fase II.

Conclusiones.

1) Bevacizumab es un agente antiangiogénico, el cual ha alcanzado un amplio uso en el tratamiento de patologías vasculares cómo la degeneración macular asociada a la edad, oclusión de la vena central de la retina o la retinopatía diabética. De esta forma, la angiogénesis ha sido propuesta como foco de la terapia para diferentes tipos de patologías limitando de este modo, el suministro de oxígeno y nutrientes y como consecuencia el crecimiento tumoral y las metástasis.

2) La molécula Vascular Endotelial Growth Factor toma parte en el proceso de angiogénesis . En la actualidad se ha demostrado que los niveles de VEGF estánelevados en el melanoma de coroides.A pesar de la sobrexpresión del VEGF en el melanoma uveal, no ha habido ningún fármaco antiangiogénico que demuestre clínicamente la supresión del crecimiento tumoral.

3) Se ha demostrado una disminución del número de micrometástasis hepáticasdel melanoma ocular en modelo animal de ratón tras inyecciones intraperitoneales de bevacizumab.

Objetivos.

Ensayos clínicos en fase II sobre terapia dirigida en pacientes con melanoma uveal.

Fármaco

Bortezomib

Vorinostat

Imatinib mesylate

Sorafenib

Sunitinib

VEGF Trap

Lenalidomide

Mecanismo de acción

Inhibición proliferación, inhibe la adhesión y metástasis

HDAc inhibitor, Inhibe la proliferación/ induce

apoptosis

Inhibe proliferación y angiogénesis

Inhibe VEGFR, proliferación y angiogénesis

Inhibe proliferación y angiogénesis

Neutraliza VEGFR

Inhibe FGF-2 y angiogénesis.

Tratamiento

Con Carboplatino + Placitaxel

Único

Único

Con Carboplatino + Placitaxel

Con ciclofosfamida+ lenalidomida

Único

Único

Criterio de valoración

Tasa de respuesta

Tasa de respuesta

Supervivencia libre de progresión

Tasa de respuesta

Tasa de respuesta

Tasa de respuesta

Tasa de respuesta

Objetivos Generales

• Realizar una revisión y actualización de los tratamientos del melanoma uveal así como sus los factores pronóstico.

Objetivos específicos

• Conocer la influencia de la vascularización como factor pronóstico en dicha patología ocular.

• Conocer el papel de la micrometástasis en el melanoma uveal.

• Tratamientos implicados en la angiogénesis como principal vía de actuación frente a dicho tumor.

Tratamientos

EnucleaciónResección quirúrgica

Radioterapia de haz

externoBraquiterapia

Termoterapia transpupilar