Mutasi penyebab Kanker

Setiap kanker yang timbul- berasal dari “Mutasi“ atau perubahan gen. Jarang sekali

kanker diwariskan dari orang tua kepada anak. Sebagian besar dari penyakit kanker- muncul

seiring perjalanan hidup seseorang. Satu dari 100 trilyun sel-sel yang ada dalam tubuh kita

suatu saat bisa saja mengalami kemunduran, yakni perubahan dari sel-sel sehat yang

berfungsi normal menjadi sel-sel tumor. Proses transformasi sel normal menjadi sel ganas

melalui displasi terjadi melalui mekanisme yang sangat rumit, tetapi secara umum

mekanisme karninogenesis ini terjadi melalui tiga tahap, salah satunya yaitu Inisiasi adalah

proses yang melibatkan mutasi genetik yang menjadi permanen dalam DNA sel. Dipicu oleh

insiator (bahan yg mampu menyebabkan mutasi gen) à initiated cells. Sel-sel masih mirip

dengan sel normal.

Perubahan yang terjadi pada sel, terutama disebabkan oleh sinar UV, sinar X dan

bahan-bahan kimia penyebab kanker. Yang termasuk bahan-bahan kimia penyebab kanker

adalah Benzopyrene (salah satunya), yakni zat berbahaya yang terjadi akibat adanya

pembakaran. Benzopyrene biasa ditemukan pada produk-produk yang dimasak dengan api

atau pengasapan. Benzopyrene mengakibatkan timbulnya sebuah zat tertentu yang secara

kimia bisa mengikat DNA dan ikatan inilah yang kemudian mengakibatkan terjadinya

perubahan struktur DNA.

Perubahan ini merugikan proses pembelahan sel dan sebaliknya menguntungkan

proses “Mutasi.” Semakin lama seseorang mengkonsumsi tembakau, maka semakin besar

pula zat-zat penyebab kanker yang dihisap oleh si perokok, sehingga semakin tinggi pula

resiko- bahwa zat-zat penyebab kanker yang telah ia hisap tersebut, akan menjadi pemicu

terjadinya perubahan struktur dalam gen. Resiko terjadinya “Mutasi” akan semakin

bertambah seiring dengan pertambahan usia, hal ini dikarenakan tubuh seseorang yang

semakin berumur bekerja tak seoptimal dulu. Inilah yang dengan mudah bisa memicu

terjadinya kesalahan pada pembelahan sel.

Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel. Gen

pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto-

onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan

antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari mana asal

onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino tunggal dari versi yang

sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein.

Ketika proto-onkogen mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau

delesi) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan

mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen. Perubahan ini akan terjadi proses

pembelahan sel neoplastik.

Kategori Perubahan Genetik Proto-Onkogen Menjadi Onkogen

Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen menjadi onkogen:

1) Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah

kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi protein

penstimulasi pertumbuhan berlebih.

2) Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya serupa

dengan translokasi.

3) Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan yang

bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.

Mekanisme Polimorfisme

Sel kanker adalah sel normal yang mengalami mutasi/perubahan genetik dan

tumbuh tanpaterkoordinasi dengan sel-sel tubuh lain. Proses pembentukan kanker

(karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan sejak lama diduga disebabkan karena

akumulasi perubahan genetic dan epigenetik yang menyebabkan perubahan pengaturan

normal kontrol molekuler perkembangbiakan sel. Perubahan genetik tersebut dapat berupa

aktivasi proto-onkogen dan atau inaktivasi gen penekan tumor yang dapat memicu

tumorigenesis dan memperbesar progresinya.

Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara sinkron dengan lingkungan dan

membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal dalam memperoleh bahan makanan

dari tubuh dan oksigen. Tumor dapat menggantikan jaringan sehat dan terkadang menyebar

ke bagian lain dari tubuh yakni suatu proses pemendekan umur yang lazim disebut

metastasis. Potensi metastasis ini diperbesar oleh perubahan genetik yang lain. Jika tidak

diobati, kebanyakan kanker mengarah ke pesakitan dan bahkan kematian. Kanker muncul

melalui perubahan genetik rangkap/ganda dalam sel induk dari organ tubuh. Sebagian

perubahan yang tidak dapat dihapuskan akan terus menumpuk bersamaan dengan

bertambahnya umur dan tidak dapat dihindari, akan tetapi predisposisi genetik, faktor

lingkungan dan yang paling banyak yakni gaya hidup adalah factor-faktor yang penting.

Beberapa orang lahir dengan mutasi tertentu dalam DNA-nya yang dapat mengarah ke

kanker. Sebagai contoh, seorang wanita lahir dengan mutasi pada gen yang disebut BRCA1

akan membentuk kanker payudara atau rahim jauh lebih banyak daripada wanita yang tidak

mempunyai mutasi demikian. Karsinogen eksogen (dari luar) dan proses biologik endogen

dapat menyebabkan mutasi delesi, insersi atau substitusi basa baik transisi maupun

transversi. Mekanisme endogen kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik adalah

fenomena deaminasi 5-metilsitosin.

Metilasi DNA adalah merupakan mekanisme epigenetik yang melibatkan pengaturan

ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan 5-metilsitosin masing-masing dapat secara spontan

dideaminasi menjadi urasil dan timin yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi

transisi G:C→A:T. Mutasi ini paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG (sitosin diikuti oleh

guanin) yang seringkali mengalami metilasi. Studi spektrum mutasi menyatakan adanya

corak khas perubahan DNA yang diinduksi oleh mutagen endogen dan eksogen tertentu

dalam gen yang berhubungan dengan kanker.

Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa terkena pajanan berbagai tekanan

(stress) endogen dan eksogen yang dapat merubah karakter normalnya yang melibatkan

perubahan genetik. Perubahan genetik yang dapat menyebabkan mutasi sangat

membahayakan sel karena akan dapat diwariskan ke sel keturunannya dan mengarah ke

pembentukan neoplasia

Mutasi p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan pada kanker

manusia dan fungsi p53 hilang secara tidak langsung baik oleh eksklusi inti, interaksi dengan

protein virus seperti pada kanker serviks, ataupun melalui interaksinya dengan overekspresi

protein mdm2. Gen p53 berperan dalam pengaturan siklus sel dengan mengontrol sejumlah

gen termasuk gen untuk apoptosis jika kerusakannya berat.

Agen Karsinogen

1. Definisi

2. Penyebab kanker :

a. Fisik ( sinar / radiasi)

b. Virus

c. Senyawa kimia

1. Definisi

Karsinogen (cancer-causing agents)adalah bahan yang dapat memicu ataupun

mendorong terjadinya kanker. Beberapa peneliti memperkirakan 99,99% karsinogen yang

kita cerna adalah alamiah. Di antaranya adalah bahan kimia, tetapi hanya ± 30 senyawa

yang diidentifikasi sebagai karsinogen (zat penyebab kanker) manusia. Sekitar 300 senyawa

lainnya menyebabkan kanker pada binatang secara laboratorium.

Karsinogen Alamiah

Tidak semua karsinogen berupa bahan kimia sintetik. Safrole dalam sassafras dan

aflatoksin diproduksi oleh jamur pada makanan, merupakan senyawa alam. Beberapa

peneliti memperkirakan 99,99% karsinogen yang kita cerna adalah alamiah. Tumbuh-

tumbuhan memproduksi senyawa tertentu untuk melindungi mereka terhadap jamur,

serangga, dan binatang termasuk manusia. Beberapa senyawa yang diproduksi ini adalah

karsinogen yang ditemukan pada jamur, basil, seledri, kurma, bumbu, lada, adas, parsnips,

dan minyak sitrus. Karsinogen juga dihasilkan selama pemasakan dan sebagai produk dari

metabolisme normal.

Jenis Karsinogen

Senyawa kimia karsinogen bervariasi, yang akan diuraikan di sini hanya beberapa

karsinogen utama. Beberapa karsinogen yang sangat berbahaya adalah hidrokarbon

aromatik, yang paling dikenal adalah 3,4-benzpirena. Hidrokarbon karsinogenik terbentuk

selama pembakaran tidak sempurna dari hampir setiap senyawa organik. Mereka

ditemukan dalam batubara, asap rokok, pembakaran kendaraan bermotor, kopi, gula

gosong dan sebagainya. Tidak semua hidrokarbon aromatik polisiklik merupakan

karsinogen. Terdapat korelasi yang erat kekarsinogenan dengan ukuran dan bentuk tertentu

dari molekul. Nampaknya sifat karsinogen tidak hanya disebabkan oleh hidrokarbon semata

tetapi dapat terbentuk karena produk oksidanya dalam hati.

Jenis karsinogen yang lain adalah amina aromatik. Dua di antaranya adalah b-

naftilamina dan benzidina. Kedua senyawa ini pernah digunakan di industri zat warna.

Senyawa ini bertanggung jawab untuk kanker kandung kemih pada pekerja yang kontak

lama dengan senyawa tersebut.

Beberapa pewarna aminoazo juga menunjukkan karsinogen, misalnya 4-

dimetilaminobenzena. Senyawa ini dikenal sebagai “pewarna kuning mentega”. Senyawa ini

digunakan untuk pewarna mentega sebelum diketahui sifat karsinogennya.

Tidak semua karsinogen merupakan senyawa aromatik, beberapa di antaranya

adalah nitrosamin dan vinil klorida. Senyawa lainnya merupakan cincin heterosiklik tiga- dan

empat-anggota yang mengandung oksigen atau nitrogen, misalnya etilenaimina, epoksida

dan turunannya, ester siklik yang juga disebut lakton.

2. Penyebab kanker :

Penyebab kanker sangat bergantung dari jenis penyakit kanker yang diderita.

Namun, pada umumnya penyebab kanker adalah tidak normalnya sel sehingga terjadi

pertumbuhan yang di luar batas, dan sampai menyerang jaringan di sekitarnya.

Faktor lingkungan: 80% kanker yang menerpa manusia diakibatkan oleh pengaruh

lingkungan, yaitu pengaruh dari zat karsinogen dari luar (eksogen). Sisanya, yang

bertanggung jawab adalah virus dan radiasi.

Faktor keturunan: Sejumlah kanker ternyata dapat diturunkan, a.l: 10-20% dr tumor

buah dada (mamma), 40% dr tumor mata (retinoblastoma).

a.Virus penyebab Kanker

Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus

pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi malignat, hanya saja bagaiamana protein

virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti. Umumnya jenis

retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke dalam genom, mengubah proto- onkogen

menjadi onkogen, atau merusak gen dengan menyisipkan gen lain di antara gen supresor-

tumor. Beberapa jenis kanker yang disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia,

kanker hati, dan kanker serviks. Seperti infeksi akibat virus (Hepatitis B Virus dan Kanker

Hati, Human Papilloma Virus (HPV) dan Kanker Serviks/Mulut Rahim) dan Bakteri

(Helicobater Pylori dan Kanker Lambung) dan Parasit (Schistosomiasis dan Kanker Kandung

Kemih).

Beberapa kanker bisa disebabkan infeksi. Ini bukan saja berlaku pada binatang-

binatang seperti burung, tetapi juga pada manusia. Virus-virus ini berperan hingga 20%

terhadap terjangkitnya kanker pada manusia di seluruh dunia. Virus-virus ini termasuk

papillomavirus pada manusia (kanker serviks), poliomavirus pada manusia (mesothelioma,

tumor otak), virus Epstein-Barr (penyakit limfoproliferatif sel-B dan kanker nasofaring), virus

herpes penyebab sarcoma Kaposi (Sarcoma Kaposi dan efusi limfoma primer), virus-virus

hepatitis B dan hepatitis C (kanker hati), virus-1 leukemia sel T pada manusis (leukemia sel

T), dan helicobacter pylori (kanker lambung).[36]

Jenis tumor yang ditimbulkan virus dapat dibagi menjadi dua, jenis yang

bertransformasi secara akut dan bertransformasi secara perlahan. Pada virus yang

bertransformasi secara akut, virus tersebut membawa onkogen yang terlalu aktif yang

disebut onkogen-viral (v-onc), dan virus yang terinfeksi bertransformasi segera setelah v-onc

terlihat. Kebalikannya, pada virus yang bertransformasi secara perlahan, genome virus

dimasukkan di dekat onkogen-proto di dalam genom induk.

b. Sinar Radiasi penyebab Kanker

Terdapat 2 macam radiasi yaitu radiasi ionisasi (misalnya sinar X) dan non-ionisasi

(sinar ultraviolet). Keduanya adalah bagian dari spektrum gelombang elektromagnetik. Sinar

X berasal dari tambang uranium, kosmik, alat diagnostik penyakit, alat terapi radiasi,

kecelakaan nuklir, bom atom dan sampah radioaktif. Sinar ultraviolet berasal dari matahari.

Risiko terkena kanker meningkat pada anak yang waktu masa fetusnya terkena radiasi sinar

X dari pelvimetri ibunya atau pada anak yang sel benih ibunya sebelum kehamilan

mengalami mutasi. Peningkatan penggunaan enersi nuklir dan percobaan senjata nuklir

mempunyai efek jangka panjang dan pendek radiasi sinar X. Efek jangka pendek

menginduksi kanker, sedangkan jangka panjang menyebabkan kerusakan gen yang

diteruskan kepada generasi mendatang. Dosis kecilpun dapat menimbulkan kerusakan

jaringan, tetapi berapa besar dosis belum dapat dipastikan. Risiko menderita lekemia akut

adalah yang pertama diketahui dan sumsum tulang dulu dianggap organ yang paling sensitif

tetapi sekarang diketahui risiko untuk menderita tumor ganas padat lebih besar yaitu kanker

kelenjar tiroid, payu dara, paru, kulit, tulang dan lambung serta organ pencernaan lainnya.

Periode laten untuk lekemia adalah beberapa tahun (2-5 tahun) sedangkan untuk tumor

ganas padat pada umumnya 5-10 tahun dapat sampai lebih dari 30 tahun. Zat radioaktif lain

misalnya radium, phosphorus (P32), mesothorium dan thorotrast dapat menimbulkan

lekemia, osteosarkoma, kanker sinus dan angiosarkoma hati. Radon dari elemen tanah

menimbulkan kanker paru pada penambang. Batu-batuan rumah banyak yang mengandung

materi radioaktif antara lain radon, bila kadar gas ini dalam rumah meningkat 100 kali

melebihi batas aman, kemungkinan menyebabkan kanker paru pada yang bukan asap rokok

sebagai penyebabnya. Radon merupakan 10-20% penyebab kanker paru. Sinar ultraviolet

menyebabkan tumor pada paparan berulang dan dosis tertentu. Jaringan yang terkena

adalah kulit, biasanya kulit pelaut dan petani, dapat timbul karsinoma sel basal, karsinoma

sel skwamosa atau melanoma malignum. Lebih dari 75% kanker kulit adalah karsinoma sel

basal muka dan leher. Pada bibir terutama karsinoma sel skuamosa dan paling jarang

melanoma malignum tetapi merupakan penyebab kematian utama kanker kulit. CFC

(chlorofluorocarbon) menyebabkan berkurang tebalnya lapisan ozon di stratosfer sehingga

radiasi ultraviolet matahari lebih banyak sampai ke permukaan bumi. Orang yang genetik

melaninnya lebih sedikit lebih tinggi risiko terkena kanker kulit.

Radikal bebas

Radikal bebas adalah suatu atom, gugus atom, atau molekul yang mempunyai

electron bebas yang tidak berpasangan dilingkaran luarnya. Sumber - sumber radikal bebas

yaitu :

1. Radikal bebas terbentuk sebagai produk sampingan dari proses metabolisme.

2. Radikal bebas masuk kedalam tubuh dalam bentuk racun-racun kimiawi dari

makanan ,minuman, udara yang terpolusi, dan sinar ultraviolet dari matahari.

3. Radikal bebas diproduksi secara berlebihan pada waktu kita makan berlebihan

(berdampak pada proses metabolisme) atau bila kita dalam keadaan stres berlebihan,

baik stress secara fisik, psikologis, maupunbiologis.

c. Senyawa Kimia penyebab Kanker

Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu terjadinya kanker

(Direct-Acting Carcinogenesis) adalah sebagai berikut:

1. Alkylating Agents

a. dimethyl sulfate,

b. B-Propiolactotte,

c. ethylmethane sulfonate (EMS).

2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons

a. benz(a)anthracene,

b. benzo(a)pyrene,

c. dibenz(a,h)anthracerie.

3. Aromatic Amines

a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine),

b. benzidine,

c. dimethylarninoazobenzene

Selain itu ada :

1. DES (diethylstilbestrol)

Penelitian yang telah dibuat oleh ilmuwan di Amerika Serikat dan negara lain menunjukkan

bahwa diethylstilbestrontelah terbukti sebagai sebagai penyebab kanker rahim, kanker

payudara, dan kanker alat reproduksi lainnya. Diethylstilbestrol ialah suatu hormone seks

buatan yang umumnya digunakan dalam produk makanan.

2. Siklamat atau biang gula

Bahan pemanis buatan yang disebut siklamat, yang telah digunakan untuk brpuluh tahun

lamanya dalam produksi makanan dan minuman botol, tenyata dapat menyebabkan kanker

perut dan alat pencernaan lainnya

3. Saccharin

Di samping siklamat, dijumpai pula bahwa pemanis buatan lainnya yng disebut saccharin,

yang juga dapat menyebabkan kanker ginjal dan kanker rahim. Oleh karena itu maka

sebaiknya hindarkan pemakaian pemanis tersebut.

4. Nitosamines

Telah terbuktikan dalam penelitian Dr. Wiliam Lijinski, ilmuwan ternama dari Pusat

Penelitian Kaker Universitas Nebraska, bahwa nitrosamines adalah penyebab kanker pada

hati, perut , otak, kandung kemih, ginjal , dan alat – alat tubuh lainnya. Nitrosamines ini

diproduksikan tubuh dari nitrit, nitrat, yaitu bahan – bahan pengawet buatan dan bahan –

bahan pewarna buatan yang maman umumnay dipakai dalam produk daging yang telah

diproses dan juga banyak dalam produk makanan.

5. Pewarna ter batubara

Banyak sekali pewarna buatna yang dibuat dari ter batubara yang sangat berbahaya sebab

dapt menyebabkan kanker. Tetapi bahan ini masih banyak digunakan dalam makanan,

minuman , kosmetik, maupun obat – obatan dan sebbagaianya.

6. Strontium 90

Strontium 90 adalh zat radioaktif yang sekarang ini terdaptat hampir di seluruah bulatan

bumi sebagai akibat dari percobaan bom atom serta peledakan bom yang masuk dalam

tubuh manusia melaui makanan, khususnya susu. Salah satu ilmuwan yang terkenal dari

Rusia, yaitu Dr. A.V. Topchiev mengatakan baru – baru ini, bahawa meningkatnya penderita

leukemia (kanker darah), sarcoma dari tulang disebabkan oleh Strontium 90

7. Iodine 131

Di samping Strontium 90, ada bahan radioaktif lainnya yang disebut iodine 131, yang juga

timbula dari percobaan bom atom. Iodine 131 telah terbukti sebagai penyebab kanker pada

kelnjar tiroid. Iodine 131 terdapat di sekeliling kita dan pada makanan kita, khususnya susu.

8. Benzopyrene

Beberapa tahun yang lalu para ilmuwan menemukan bahwa benzopyrene dapat dihasilkan

melalui pemanggangan daging, bahkan mereka menemukan bahwa kadar benzopyrene dari

satu kilogram sate (daging yang dipanggang), adalah sama dengan kadar benzopyrene dari

600 batang rokok.

9. Methylcholantherene

Banyak orang mengatakan “saya tidak suka sate, jadi saya bebas dari benzopyrene.” Tetapi

bila tidak menyukai sate, bukan berarti membebaskan diri dari kanker bila anda tetap

memakan daging goreng. Penelitian yang telah dibuat menunjukkan bahwa lemak daging

yang dipanaskan dengan panas tinggi akan membentuk methylcholanthrene, suatu zat

karsinogenik, yaitu zat yang bila diberikan pada tikus dengan dosis subkarsinogen akan

membuat tikus itu cenderung uuntuk mendapatkan kanker dari zat-zat karsinogenik lainnya

yang diberikan juga denga dosis subkarsinogenik.

10. Styrene

Styrene biasa terkandung dalam gelas plastik. Styrene adalah salah satu jenis bahan kimia

yang harus digunakan seminimal mungkin dalam kehidupan Anda. Sebeb, zat ini memiliki

sifat karsinogenik dan menyebabkan penyakit kanker. Dewasa ini penggunaan styrene

sudah semakin merajalela mulai dari fiberglas, onderdil otomotif, pipa plastik dan juga

wadah minuman sekali pakai. Orang yang terkena styrene dalan jumlah besar akan beresiko

terkena serangan kanker leukemia dan limfoma. Selain itu, fakta menunjukkan styrene bisa

menyebabkan kanker pankreas dan esofagus.

11. Formaldehyde

Formaldehyde biasa terkandung dalam digunakan sebagai pengawet produk-produk tekstil

dan plastik. Di dalam tubuh, Formaldehyde bisa menimbulkan terikatnya DNA oleh protein,

sehingga mengganggu ekspresi genetik yang normal

12. MBT (2-mercaptobenzothiazole)

Zat ini biasa digunakan dalam pengolahan getah karet. Menurut penelitian zat ini merpakan

bahan yang bersifat karsinogenik. Dalam penelitian tersebut juaga disebutkan bahwa orang

yang terkena MBT ini memiliki resiko kanker usus besar dan mieloma ganda lebih tinggi

dibandingkan dengan orang yang terbebas dari paparan MBT.

13. Perfluorocarbon (PFC)

Perfluorocarbon merupakan jenis bahan kimia yang banyak digunakan pada produk panci

anti-lengket dan pengemas makanan yang bersifat menolak air dan lemak. Menurut

penelitian, paparan PFC dalam tubuh manusia khususnya di kalangan perempuan sangat

erat kaitannya dengan menopause atau percepatan penuaan yang lebih dini.

Metabilisme senyawa-senyawa :

a. Asetilaminoflurene

b. benzidine

c. Dimetilamin azobenzen

a. Asetilaminoflurene

N-asetilaminofluoren, keduanya sangat karsinogen begitu dikonversi menjadi

hidroksilamida.

b. benzidine

Benzidine adalah suatu senyawa kimia organic turunan dari benzene yang diproduksi tidak

secara alami. Benzidine memiliki nama lain yaitu Benzidine-based dyes; 4,4'-Bianiline; 4,4'

Biphenyldiamine; 1,1'-Biphenyl-4,4'-diamine; 4,4'-Diaminobiphenyl; p-Diaminodiphenyl.

Rumus kimia dari benzidine adalah NH2C6H4C6H4NH2 atau (C6H4NH2)2 atau C12H12N2.

Bentuk dari molekul dari benzidine adalah CAS number : 92-87-5. Benzidine akan terurai

melalui proses pemanasan dan jika dibakaar aakan menghasilkan asap yang bersifat toksik

yaitu nitrogen oksida. Benzidine dapat bereaksi dengan oksidan kuat, secara khusus dengan

asam nitrat. Contoh produk dari benzidine adalah Direct Blue 6, Direct Black 38, dan Direct

Brown 95.

Di udara benzidine ditemukan melekat pada partikel atau sebagai uap. Dahulu

benzidine digunakan oleh industry dalam jumlah besar sebagai bahan celup untuk

memproduksi baju, kertas atau bahan dari kulit. Namun saat ini benzidine tidak lagi

digunakan lagi sebagai bahan celup dalam industry karena telah terbukti dapat

menyebabkan kanker pada manusia. Benzidine saat ini hanya digunakan sebagai bahan

penelitian.

TOKSIKOKINETIKA (ADME)

Proses absorpsi benzidine ke dalam tubuh manusia melalui beberapa cara, yaitu

melalui inhalasi, kontak dermal, dan hanya sedikit melalui ingesti. Walaupun salah satu rute

signifikan untuk pajanan benzidine melalui inhalasi, tetapi itu berasal dari serbuk atau debu

benzidine di udara yang memang secara fisik berbentuk bubuk, karena jika dari uapnya,

benzidine cenderung memiliki tekanan uap rendah.

Secara umum, dengan cepat dinding plasma mengizinkan benzidine untuk

terabsorbsi dan diikuti oleh metabolit benzidine secara bertahap. Tidak studi yang telah

dilaporkan yang mengindikasikan benzidine diserap oleh beberapa proses lain selain dari

proses difusi pasif. Benzidine diserap dan melewati dinding usus. Belum ada bukti yang

menunjukkan distribusi benzidine melalui perantara carrier atau berikatan dengan protein,

meskipun konjugasi dari sebagian metabolit benzidine di bioaktivasi oleh glukoronat yang

membantu untuk menuju target organ. Selanjutnya, sirkulasi enterohepatic berkontribusi

untuk membuat toksisitas metabolit benzidine persisten di empedu. Metabolisme benzidine

melibatkan sistem enzim yang kompleks dan rumit. Di dalam hati benzidine akan dirubah

menjadi N-acetylated dan kemudian N-hydroxylated oleh sitokrom P-450 atau enzim flavin

monooksigenase, sedangkan pada jaringnan ekstrahepatik, peroksidasi oleh prostaglandin H

sintase atau oksidasi oleh lipoxygenases mungkin memainkan peran yang signifikan pada

tahap metabolisme benzidine. Ekskresi benzidine, metabolit, dan konjugatnya kira-kira

memiliki jumlah perbandingan yang sama antara di urin atau di empedu/feses.

Target Organ and Efek Kesehatan :

Target organ dari benzidine adalah kandung kemih, kulit, ginjal, hati, dan darah.

Menurut NIOSH, gejala dan tanda-tanda orang yang keracunan benzidine, antara lain

hematuria (darah dalam urin), anemia sekunder dari hemolisis, sistitis akut, gangguan hati

akut, dermatitis, dan gangguan buang air kecil tidak teratur.

Potensial efek kesehatan kronik yaitu benzidine termasuk ke dalam tipe A1 (penyebab

kanker pada manusia) yang dikeluarkan oleh ACGIH. Dari literatur yang diperoleh benzidine

sangat berpengaruh menjadi penyebab kanker kandung kemih. Berdasarkan survey yang

dilakukan pada pekerja yang terpajan benzidine mengindikasikan bahwa mereka yang

memiliki lebih rendah properdin serum normal akan lebih mungkin untuk berkembang

menjadi tumor kandung kemih.

Banyak penelitian telah dilakukan untuk menjelaskan mekanisme dan etiologi kanker

kandung kemih dan kanker lainnya yang disebabkan oleh benzidine pada hewan. Toksisitas

benzidine dan eliminasi dari tubuh secara substansial dimediasi oleh transformasi

metabolic. Ketika beberapa metabolit menjadi produk yang didetoksifikasi, yang lainnya

dapat menjadi tanda yang dekat dan akhir yang bersifat karsinogen. Terakhir menjadi DNA

adduct yang menjadi asumsi awal sebagai calon menjadi karsinogenesis. Perbedaan target

organ pada tikus, anjing dan manusia dalah perbedaan spesifik pada system metabolism dan

aktivitas enzim. Sebuah skema metabolisme yang diperlihatkan melibatkan N-acetylation, N-

hydroxylation di hati.

Pada manusia benzidine dan N-acetilbenzidineadalah glucuronidated di hati dan

diangkut ke lumen kandung kemih, mereka di hidrolisis oleh air kencing yang bersifat asam.

Aktivasi di kandung kemih termasuk peroksidasi oleh prostaglandin H sintetase, oksidasi

oleh sitokrom P-450 dan O-esterifikasi oleh O-asetiltransferase , atau N, O-asetiltransferase.

DNA adduct dianggap dibentuk oleh O-asetilasi N'-hidroksi-N-acetylbenzidine dan selajutnya

akan berikatan dengan basa DNA. Seperti yang disebutkan sebelumnya bahwa air kencing

yang bersifat asam diduga untuk melepaskan amina dari glucoronide, maka amina menjadi

aktif , contohnya prostaglandin synthase H untuk meninisiasi karsinogenesis. Gen

Hypomethylation diduga meningkatkan trankripsi dan dengan demikian benzidine mungkin

akan mampu untuk memfasilitasi ekspresi gen untuk menyimpang yang kemudian terlibat

dalam proses karsinogenesis.

c. Dimetilamin azobenzen

Zat warna azo

Dimethylaminoazobenzene (butter yellow) dapat menimbulkan kanker hati pada tikus, bila

ada defisiensi vitamin riboflavin. Vitamin ini merupakan ko-enzim untuk memecag zat

warnas tersebut.

Metabolisme karsinogen dan enzim – enzim yang berperan:

a. Benzo (a)pyren

b. Benz (a) anrasen

c. Dialkilnitrosamin

d. Aflatoxin

e. Estragol

f. Safrol

A. Benzo(a)pyren

Merupakan komponen asap dari kelompok senyawa hidrokarbon aromatik polisiklik

(polycyclic aromatic hydrocarbons -PAH) yang bersifat karsinogenik. Struktur kimia dari

senyawa ini relatif stabil karena memiliki sistim pi terlokalisasi (pada gugus aromatiknya).

Ketika daging dimasak di atas bara (pengasapan panas), sebagian lemak daging yang

menetes pada bara api akan teroksidasi oleh CO2 and H20, membentuk hidrokarbon

aromatik polisiklik. Komponen ini lalu dibawa oleh asap ke daging yang sedang diasap dan

terakumulasi di permukaan daging yang diasap.

Jika dikonsumsi, maka hati akan mengoksidasi komponen benzo-a-pyrene dan PAH

lainnya menjadi berbagai komponen, diantaranya adalah epoksida. Bentuk diol epoksida

benzo-a-pyrene merupakan komponen toksik yang jika terdapat dalam jumlah besar bisa

menyerang DNA (membentuk ikatan kovalen dengan DNA).

Konsumsi satu porsi produk pangan dengan kadar benzo-a-pyrene besar (bar-BQ,

sate, ikan asap), mungkin tidak akan menjadi masalah. Tubuh manusia mempunyai enzim

khusus yang bisa mengeliminasi molekul benzo-a-pyrene. Masalah akan terjadi, jika produk

ini dikonsumsi terus-menerus sehingga terjadi akumulasi senyawa ini didalam DNA dalam

jumlah besar, sehingga dapat menyebabkan kanker. Untuk mencegah masalah ini,

hendaknya dijaga agar lelehan lemak daging tidak jatuh ke bara api, sehingga tidak terjadi

reaksi pembentukan komponen PAH yang bersifat karsinogenik ini. Caranya, dengan

memisahkan antara proses pembentukan asap dengan lokasi pengasapan sehingga lelehan

lemak daging tidak kontak dengan bara api.

Reaksi pembentukan benzo-a-pyrene selama pengasapan dan produk turunannya

melalui metabolisme di dalam hati dapat dilihat pada Gambar 1.

B. Benz (a) antrasen

Gambar. Benzo(a)antrasen

Definisi: senyawa organic industri pencemar yang berasal dari kelompok

hidrokarbon aromatic dengan polisiklik ( PAHs ).

C. Dialkilnitrosamin

D. Aflatoxin

Aflatoxin merupakan senyawa yang diproduksi oleh jamur dari genus Aspergillus.

Aspergillus ini dapat ditemukan secara luas pada setiap jenis makanan, Aflatoxin merupakan

toxin yang berbahaya bagi liver (hati) kita, pada konsumsi makanan yang mengandung

Alfatoxin dalam jangka waktu lama aflatoxin ini dapat menyebabkan Sirosis hati dan bahkan

kanker hati. Bahan karsinogenik pada aflatoxin memiliki kekuatan 100 kali lipat daripada

nitrosamine. Secara alamiah, Aflatoxin terdiri dari 4 komponen induk yaitu aflatoxin B1

(AFB1), aflatoxin B2 (AFB2), aflatoxin G1 (AFG1) dan aflatoxin G2 (AFG2).

Aflatoksin berasal dari singkatan Aspergillus flavus toxin. Aflatoxin dihasilkan oleh

jamur aspergillus flavus, A. paracitikus dan Penicillium puberulum, bersifat sangat beracun

dan karsinogenik. Jenis jamur ini banyak terdapat di mana-mana sehingga dapat mudah

mencemari tanaman di tempat manapun. Namun, produksi aflatoxin tergantung pada faktor

iklim saat tanaman tertentu tumbuh dan disimpan sebagai bahan baku ransum. Di daerah

tropis dan subtropis, resiko pencemaran Mikotoksin pada tanaman selalu lebih tinggi karena

iklim tropika mempunyai kadar air dan kelembapan yang relatif tinggi. Jamur ini

memerlukan suhu 36, 2-37, 8 darjah C dan kelembaban relatif 80-85% untuk pertumbuhan

optimal dan memproduksi racun. Toksin ini pertama kali diketahui berasal dari kapang

Aspergillus flavus yang berhasil diisolasi pada tahun 1960.

A. flavus sebagai penghasil utama aflatoksin umumnya hanya memproduksi

aflatoksin B 1 dan B2 (AFB1 dan AFB2) sedangkan A. parasiticus menghasilkan AFB 1, AFB 2,

AFG 1, dan AFG 2. A. flavus dan A. parasiticus ini tumbuh pada kisaran suhu yang jauh, yaitu

berkisar dari 10-120 C sampai 42-43 0◦C dengan suhu optimum 320-330 C dan pH optimum

6.

Diantara keempat jenis aflatoksin tersebut AFB 1 memiliki efek toksik yang paling

tinggi. Mikotoksin ini bersifat karsinogenik, hepatatoksik dan mutagenik sehingga menjadi

perhatian badan kesehatan dunia (WHO) dan dikategorikan sebagai karsinogenik gol 1A.

Selain itu, aflatoksin juga bersifat immunosuppresif yang dapat menurunkan sistem

kekebalan tubuh. Di Indonesia, aflatoksin merupakan mikotoksin yang sering ditemukan

pada produk- produk pertanian dan hasil olahan (Muhilal dan Karyadi, 1985, Agus et al.,

1999).

Selain itu, residu aflatoksin dan metabolitnya juga ditemukan pada produk peternak

seperti susu (Bahri et al ., 1995), telur (Maryam et al ., 1994), dan daging ayam (Maryam,

1996). Sudjadi et al (1999) melaporkan bahwa 80 diantara 81 orang pesakit (66 orang pria

dan 15 orang wanita) menderita kanser hati karena mengkonsumsi oncom, tempe, kacang

goreng, bumbu kacang, kecap dan ikan asin.

AFB 1 , AFG 1, dan AFM 1 terdapat pada contoh hati dari 58% pesakit tersebut

dengan kepekatan di atas 400 µg/kg. Perubahan patologi anatomi yang dapat diakibatkan

oleh aflatoksin adalah: hati dan limpa membesar, radang dan bengkak pada duodenum

(usus kecil). Hati kelihatan pucat akibat penimbunan lemak dan perdarahan berbentuk titik-

titik. Jaringan limfoid (bursa Fabricius dantymus) mengecil. Ginjal dan kantung empedu

biasanya membesar dan terjadi perdarahan usus. Lemak pada ampela dan lemak tubuh

yang lain berlebihan. Pada kasus kronis kronis, hati mengecil, keras dan terdapat nodula

berisi getah empedu.

E. Estragol

Estragole (p-allylanisole, metil chavicol) adalah phenylpropene, senyawa organik

alami. Struktur kimia yang terdiri dari cincin benzena diganti dengan grup methoxy dan grup

propenyl. Ini adalah sebuah isomer anethole, berbeda sehubungan dengan lokasi ikatan

ganda. Mempunyai ciri cairan tak berwarna.

F. Safrol

Safrole (5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole) adalah senyawa fenil propana salah satu

golongan dari senyawa aromatik fenilpropanoid. Untuk itu Safrole mempunyai cincin

benzena yang diapit oleh cincin dioxolane dan gugus metilen terminal yang sangat reaktif.

Biomarker Safrole dapat berupa 1’-hidroxysafrole. Biomarker ini dapat di ambil dari

contoh hati dan urin tikus percobaan ditreatment oleh safrole. Selain itu biomarker dan

hasil metabolisme safrole dapat berupa dihydrosafrole (p-n-propil-

methylenedioxybenzene), isosafrol (1-propenil-3,4methylene dioxy benzene), dan eugenol

(4-alil-2-metoksifenol) (Heikes 1994).. Tes genotosisitas konvensional, termasuk pertukaran

kromatit dan tes mikronukleus, menyatakan toksisitas safrol positif in vitro, dan dalam tes

in vivo safrole sudah dapat ditetapkan dosis karsinogeniknya, baik melalui menggabungkan

safrol ke diet dan injeksi (Jin et al., 2011; SCF 2002). Safrole diserap secara pasif dari saluran

pencernaan, tetapi diperkirakan bahwa safrole tidak beracun dalam bentuk tetapnya.

Aktivitas metabolik safrole untuk turunan karsinogenik yang dapat disederhanakan menjadi

empat transformasi yang berbeda.

Transformasi yang pertama, melibatkan oksidasi rantai samping alil dalam sitokrom P450

oleh enzim CYP2A6 untuk membentuk 1'-hydroxysafrole. Senyawa ini dapat menjalani

sulfasi untuk membentuk 1'-hydroxysafrole sulfat (Daimon et al, 1997/8,. De Vries 1997;

Jeurissen et al, 2004;.. Zhou et al, 2007). Reaksi elektrofilik, ester asam sulfat membentuk

DNA adduct safrole pada sel hepatoma manusia (HepG2) dan menginduksi formasi kanker

(Liu et al, 1999;. Miller et al, 1983;.. Zhou et al, 2007). DNA adduct safrole menyebabkan

induksi pertukaran kromatid dan penyimpangan kromosom, yang menyebabkan kesalahan

dalam replikasi DNA dan mutasi yang memiliki kemungkinan karsinogenesis, serta

sitotoksisitas (Daimon et al., 1997).

Transformasi yang kedua, berada dalam jalur yang berbeda dengan bahan kimia

karsinogenesis yaitu stres oksidatif, yang menyebabkan penggabungan selama replikasi

DNA. Safrol dapat menjalani pembelahan cincin dioxolane untuk membentuk

hydroxychavicol (4-alil-1,2-Dihydroxybenzene), yang ditunjukkan dalam studi Benedetti

terdapat pada metabolit tikus dan manusia.

Benedetti et al, meneliti efek safrole pada manusia dengan paparan oral. Hydroxychavicol,

dideteksi ada pada saat menyirih, memiliki potensi untuk mengubah ke elecrophiles reaktif

orto-kuinon atau para-kuinon methide. Metabolit ini lebih lanjut dapat bertransformasi

menjadi spesies oksigen reaktif yang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif.

Hydroxychavicol lebih beracun dari safrol dan telah terkait dengan disfungsi mitokondria.

Kerusakan diprakarsai oleh hydroxychavicol juga dapat dicegah secara in vivo dengan

antioksidan seperti vitamin E (Liu et al., 1999).

Transformasi ketiga melibatkan epoksidasi safrole dengan ikatan rangkap dari kelompok

propenil untuk membentuk safrol-2 ', 3'-epoksida (de Vries 1997).

Transformasi keempat adalah oksidasi gamma dari rantai samping alil mengarah ke asam

karboksilat, yang dapat konjugasi dengan glisin. DNA adduct safrole yang berikatan dengan

glisin ini adalah N 2-(trans-isosafrol-3'-il) 2'-deoxyguanosine dan N 2-(safrol-1'-il) 2'-

deoxyguanosine (Gupta et al., 1993).

Safrol dan isosafrol bersifat karsinogenik pada mencit dan tikus, mereka

menghasilkan tumor hati setelah pemberian oral. Safrol juga menghasilkan tumor hati dan

paru- paru pada bayi mencit jantan setelah penyuntikan. Dihydrosafrole diberikan secara

oral bersifat karsinogenik pada tikus, di mana ia menghasilkan tumor esofagus.

Karsinogenitas safrole dimediasi melalui pembentukan 1’ -hidroxysafrole, dan diikuti

oleh sulfonasi pada ester asam sulfat yang tidak stabil yang bereaksi dan menjadi DNA

adduct Safrole yang lebih stabil. 1’-Hidroxysafrole, dideteksi pada hati, urine dan cairan

empedu dari hewan yang diberikan safrole. Namun, 1’-Hidroxysafrole tidak dideteksi pada

manusia dengan 1,66 mg Safrole. Teknik yang dapat digunakan adalah teknik 32P-post-

labeling, dengan teknik ini dapat ditentukan adanya DNA adduct safrole pada jaringan oral

pengguna daun sirih.