AKADEMIJA NAUKA I UMJETNOSTI BOSNE I HERCEGOVINEАКАДЕМИJА НАУКА И УМJЕТНОСТИ БОСНЕ И ХЕРЦЕГОВИНЕACADEMY OF SCIENCES AND ARTS OF BOSNIA AND HERZEGOVINA

POSEBNA IZDANJAKNJIGA CXXXVIII

Odjeljenje medicinskih naukaKnjiga 38

MEĐUNARODNI NAUČNI SKUP

KOLOREKTALNI KARCINOM DANAS

Sarajevo, 17. mart/ožujak 2011. godine

Zbornik

UrednikLidija Lincender

Redakcioni odborMehmed Gribajčević, Rusmir Mesihović, Haris Tanović

SaRajevo 2011

AKADEMIJA NAUKA I UMJETNOSTI BOSNE I HERCEGOVINEАКАДЕМИJА НАУКА И УМJЕТНОСТИ БОСНЕ И ХЕРЦЕГОВИНЕACADEMY OF SCIENCES AND ARTS OF BOSNIA AND HERZEGOVINA

SPECIAL EDITIONSBOOK CXXXVIII

Department of Medical SciencesBook 38

INTERNATIONAL SCIENTIFIC MEETING COLORECTAL

CANCER TODAYSarajevo, March 17, 2011

Proceedings

editorLidija Lincender

editorial BoardMehmed Gribajčević, Rusmir Mesihović, Haris Tanović

SaRajevo 2011

oRGaNIZaCIoNI oDBoR

Lidija Lincender, dopisni član aNUBiH, predsjednik odbora za maligna oboljenja oMN aNUBiH

Prof. dr. Mehmed GribajčevićProf. dr. Rusmir MesihovićProf. dr. Haris TanovićMr. sci. dr. Maja Banjin-ČardžićNerma Tanović

PReDavaČI

Prof. dr. Mehmed Gribajčević, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Klinika za gastroenterohepatologiju, Sarajevo

Prof. dr. Rusmir Mesihović, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Klinika za gas-troenterohepatologiju, Sarajevo

Doc. dr. Nenad vanis, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Klinika za gastroen-terohepatologiju, Sarajevo

Lidija Lincender, dopisni član aNUBiH, akademija nauka i umjetnosti BiH, SarajevoDr. sci. Med. Srđan Gornjaković, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Klinika za

gastroenterohepatologiju, SarajevoProf. dr. Nada Pavlović-Čalić, Univerzitetski klinički centar Tuzla, TuzlaProf. dr. Svjetlana Radović, Medicinski fakultet Univerziteta u Sarajevu, Institut za

patologiju, Sarajevo Prof. dr. Haris Tanović, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Klinika za opštu i

abdominalnu hirurgiju, SarajevoProf. dr. Zoran Krivokapić, Klinički Centar Srbije, Klinika za digestivnu hirurgiju,

Hirurška klinika, BeogradDoc. dr. Hrvoje Šobat, Klinički bolnički centar „Sestre milosrdnice“, Klinika za tu-

more, ZagrebProf. dr. Borut Štabuc, Univerzitetski klinički centar Ljubljana, Klinika za gastroen-

terologiju, LjubljanaMr. sci. Dr. Maja Banjin-Čardžić, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Klinika

za onkologiju, Sarajevo

FINaNSIjSKa PoDRŠKa

Generalni sponzorPLIva HRvaTSKa d.o.o., Predstavništvo u BiH

SponzorBoSNaLIjeK, d.d. SaRajevo

PokroviteljZavoD ZDRavSTveNoG oSIGURaNja I ReoSIGURaNja

FeDeRaCIje BoSNe I HeRCeGovINe

5

SaDRŽaj

Mehmed Gribajčević, Nenad Vanis, Rusmir Mesihović, Amila Mehmedović ozbiljnost kolorektalne maligne patologije .............................................. 5Rusmir Mesihović, Nenad Vanis Prevencija kolorektalnog karcinoma – endoskopski pristup .................... 15Nenad Vanis, Rusmir Mesihović, Amila Mehmedović Primarna i sekundarna prevencija kolorektalnog karcinoma .................... 25Lidija Lincender Radiološki dijagnostički imaging kolorektalnog karcinoma .................... 33Srđan Gornjaković endoscopic diagnosis and treatment in colorectal cancer ......................... 45Nada Pavlović-Čalić, Enver Zerem Lynch sindrom (HNPCC) i FaP: klinički menadžment ............................ 47Svjetlana Radović Dostignuća patohistologije u dijagnostici kolorektalnog karcinoma ........ 59Haris Tanović, S. Pašović, A. Kulo, S. Bajramagić Kolorektalni karcinom (hirurški aspekt) ................................................... 73Zoran Krivokapić, Ivan Dimitrijević, Velimir Marković Hirurško lečenje karcinoma rektuma ........................................................ 85Maja Banjin adjuvantna terapija kolorektalnog karcinoma .......................................... 87Hrvoje Šobat Radioterapija karcinoma rektuma ............................................................. 101Borut Stabuc Treatment of metastatic colorectal cancer................................................. 111Zaključci ................................................................................................... 119

Radovi su štampani u formi u kojoj su ih dostavili autori

7

oZBILjNoST KoLoReKTaLNe MaLIGNe PaToLoGIje

Mehmed Gribajčević, Nenad Vanis, Rusmir Mesihović, Amila Mehmedović

Uvod

Kolorektalni karcinom predstavlja, zbog stalno rastuće pojavnosti, sve važniji dijagnostički i terapijski problem. Karcinom debeloga crijeva nalazi se među tri najčešća sijela raka u pripadnika obaju spolova. Svrstava se među vodeće uzroke smrti od raka u svijetu (1,2). Najveća incidenca karcinoma debelog crijeva je u europi, Sjevernoj americi i australiji, a najmanja u južnoj i centralnoj aziji i afričkim zemljama (3, 4).

Incidencija i smrtnost u posljednjih tridesetak godina u stalnom su poras-tu s prosječnom godišnjom stopom rasta od oko 3%, te je po učestalosti ovo treći najčešći maligni tumor u svijetu (nakon karcinoma pluća i prostate kod muškaraca), a po smrtnosti na drugome mjestu u razvijenim zemljama. Rizik od razvoja ovog tumora ovisi o dobi te je znano da počinje rasti nakon četrdesetih sa značajnim porastom između 50-55. godine života. Svakom daljnjom deka-dom života rizik se udvostručuje, da bi u konačnici dosegao eksponencijalni rast. Kolorektalni karcinom je jedan od najčešćih oblika karcinoma među europskim stanovništvom, s više od 400.000 novooboljelih godišnje.

Globalno, dobno standardizirana stopa incidencije (ASR) kolorektalnog karcino-ma je 20,1 na 100.000 muškaraca i 14,6 na 100.000 žena. Postoje značajne raz-like između stope incidencije u razvijenijim u odnosu na manje razvijene zemlje. U razvijenim dijelovima svijeta, aSR je 40,0 kod muškaraca i 26,6 kod žena; u manje razvijenim područjima, stope su 10,2 i 7,7, respektivno. Najveći aSR u muškaraca su promatrane u australiji / Novom Zelandu (48,2), nakon čega slijede Sjeverna amerika (44,4) i Zapadna europa (42,9). Na drugom kraju ljest-vice stope su najniži u južnoj i Centralnoj aziji (4,7) i Središnjoj africi (2,3) (5).

8

američko udruženje za karcinom je saopštilo da u 2010. godini je u ovoj zemlji verificirano više novih slučajeva kolorektalnog karcinoma u poređenju sa pret-hodnim godinama (6). Rizik da se tokom života razvije kolorektalni karcinom iznosi 1 od 19 (5,2%). Kolorektalni karcinom je treći vodeći uzrok smrtnosti od malignih oboljenja u Sjedinjenim američkim Državama. Prema podacima Na-cionalnog instituta za rak SaD primjenom mjera ranog otkrivanja raka debeloga crijeva, poglavito hemokult testa jednom godišnje, moguće je smanjiti umiranje od raka debeloga crijeva za 15 do 33% (7).

Rizik razvoja karcinoma debelog crijeva značajno raste nakon 40. godine života, a 85% svih karcinoma nađe se kod osoba iznad 50. godine života. Svaka osoba starija od 50 godina nosi 5% rizika da će joj se do starosti od 80 godina razviti karcinom debelog crijeva. Kolorektalni karcinom u svijetu predstavlja 9,5% svih karcinoma kod muške i 9,3% kod ženske populacije. Procijenjeno je da preko 75% pacijenta sa dijagnozom kolorektalog karcinoma umre od ove bolesti (8) .

Prema podacima Zavoda za zdravstveno osiguranje i reosiguranje FBiH broj liječenih osoba oboljelih od kolorektalnog karcinoma na području FBiH u pro-teklom periodu se konstantno povećava (9). ohrabruje podatak da se smrtnost od ove bolesti u nekim razvijenim zemljama počela smanjivati (10). Razlozi su u ranom otkrivanju bolesti probirom (skriningom) i efektivnijem liječenju. Bez obzira na poboljšane mogućnosti liječenja, prognoza s lokalno uznapredovalim ili čak metastatskim kolorektalnim karcinomom još uvijek je slaba. Zato je pri traženju djelotvornijeg liječenja izuzetno važno i osiguravanje mogućnosti ranog otkrivanja bolesti (11, 12).

opća razmatranja

Kolorektalni karcinom ili karcinom debelog crijeva je maligna tvorevina smještena u kolonu ili rektumu. većina kolorektalnih karcinoma se razvije iz nemalignih tvorevina poznatih kao adenomi, koji se u ranim stadijima prezen-tuju kao polipi (pretjerano umnožavanje ćelija). ovi se polipi mogu jednostavno odstraniti, ukoliko se otkriju u ranim stadijima. Ipak, s obzirom da većina adeno-ma u ranim stadijima ne daje nikakvu simptomatologiju, mogu dugo ostati neot-kriveni, a u nekim slučajevima imaju potencijal maligne alteracije. Karcinom se može razviti u bilo kojem dijelu debelog crijeva.

EtiologijaGenetičke, eksperimentalne i epidemiološke studije sugeriraju zaključak da je za nastanak kolorektalnog karcinoma odgovorna složena interreakcija između

9

nasljedne sklonosti i vanjskih činilaca. Ne postoji jedan specifični uzrok nastan-ka raka kolona. Faktori koji su povezani s povećanim rizikom od nastanka raka kolona su polipi, rak u drugom dijelu tijela, porodična anamneza raka kolona, razne upalne bolesti crijeva i poremećaji imunološkog sustava.

Razvoj raka debelog karcinoma je dugotrajan proces. osim vanjskih faktora koji djeluju na ćeliju, ona mora biti zahvaćena i nasljednim patološkim procesom koji će izazvati nekontrolisani rast.

Adenomatozni polipiU patogenezi ove bolesti još uvijek vrijedi pravilo da većina kolorektalnih karci-noma nastaje iz adenoma, tzv. adenomsko-karcinomski slijed. ove potencijalno premaligne lezije treba razlikovati od juvenilnih polipa, hamartoma i upalnih polipa koji nemaju maligni potencijal.

adenomatozni polipi su “gljivaste” izrasline iznad razine okolne sluznice, a po obliku mogu biti pedunkularni (na peteljci) ili sesilni (širom bazom priliježu uz sluznicu). Histološki mogu biti tubularni, vilozni i miješani (vilotubularni). Što je veći promjer polipa, veća je i šansa da u polipu bude i vilozna histološka slika. Mnogobrojnim radovima dokazano je da vilozni tip polipa ima veću učestalost zloćudne pretvorbe u odnosu na tubularni tip polipa istih dimenzija, no bez obzira na histološki tip, veliki polipi – posebno oni veći od 10 mm – učestalije imaju displastični epitel. Dobro je poznato da je učestalost adeno-matoznih polipa u općoj populaciji veoma visoka. ovo je dokazano i autopsij-skim studijama. Naime, u obduciranih osoba starijih od 50 godina adenomi su nađeni u više od 30% slučajeva, no na sreću samo oko 1% ovih polipa maligno alterira. Kao što je već izneseno, rizik od nastanka kolorektalnog karcinoma iz adenomatoznog polipa ovisi o histološkom tipu i veličini polipa, ali i o broju polipa nađenih pri prvom pregledu. U oko 30% slučajeva nađu se sinkrone lezi-je pa endoskopski uvijek treba prikazati cijelo debelo crijevo. Sljedeća važna varijabla adenomsko-karcinomskog slijeda je vrijeme – opći je dogovor da je vremenski period rasta >5 godina granica kada benigni adenomi počinju svoju zloćudnu pretvorbu.

Genske promjeneKolorektalni karcinom je heterogena bolest koja nastaje samo djelomice pozna-tim kompleksnim slijedom molekularnih promjena. Radi se o dugotrajnom i postupnom procesu u kojem osim vanjskih činilaca (karcinogena) sudjeluju i sve bolje prepoznati nasljedni činioci koji izazivaju genske promjene sposobne za pobuđivanje nekontroliranog rasta sluznice (epitela). Slijed razvoja bolesti

10

od normalne sluznice ka adenomu – zloćudno promijenjenom adenomu i in-vazivnom karcinomu povezan je sa serijom genskih zbivanja tijekom dužeg raz-doblja o kojem se svakodnevno proširuju saznanja u proteklih desetak godina. Naime, za zloćudnu staničnu preobrazbu potrebno je više genskih oštećenja tipa mutacije, delecije, amplifi kacije ili poremećaja ekspresije.

Fearon i vogelstein su devedesetih godina prošlog stoljeća prvi postavili al-goritam genskih događanja u kolorektalnom karcinomu. Prema ovom modelu, sporadični karcinom debelog crijeva nastaje kao posljedica niza genskih prom-jena koje uvjetuju napredovanje procesa od pojačane proliferacije epitela do metastatskog karcinoma. Krajnji ishod procesa ovisi više o broju nakupljenih promjena nego o redoslijedu kojim do njih dolazi.

Nasljedni sindromi i predisponirajuća stanjaoko četvrtine (25%) bolesnika s kolorektalnim karcinomom ima pozitivnu obiteljsku anamnezu za ovu bolest, što jasno upućuje na važnost genskih činilaca. ovakvi nasljedni karcinomi debelog crijeva mogu se podijeliti u dva glavna tipa:

- sindrom obiteljske adenomatozne polipoze (FaP – engl. familial adeno-matous polyposis). FaP je rijetka autosomno-dominantna bolest povezana s delecijom 5q21 kromosoma (aPC gena), a obilježena je pojavom mno-gobrojnih adenomatoznih polipa uzduž cijelog debelog crijeva (>1000) te bolestima i poremećajima na drugim organima, kao što su osteomi, dez-moidni tumori, epidermoidne ciste, pigmentacijske promjene očne pozadine i sluznica, polipima u gornjim dijelovima probavnog kanala, periampularnim karcinomom (Gardnerov sindrom) ili tumorima mozga (Turnerov sindrom). Polipi su obično manji od 10 mm u promjeru, javljaju se u drugoj i trećoj dekadi života, a kolorektalni karcinom se iz njih razvije gotovo u pravilu do navršene 40. godine.

- nasljedni nepolipozni rak debelog crijeva (HNPCC – engl. hereditary nonpo-lyposis colorectal cancer). HNPCC je takođe autosomno-dominantna bolest, javlja se češće od FaP-a, no bolest na genskoj razini nije tako dobro defini-rana. Karcinom nastaje iz diskretnih adenoma, a polipoza se nikad ne razvi-je. Za razliku od FaP-a, karcinomi se javljaju češće u oralnijim dijelovima kolona, a ovakve obitelji imaju i češću učestalost multiplih primarnih tumora drugih regija, posebice karcinoma endometrija i jajnika u žena. U oko 60% slučajeva radi se o mutacijama hMSH2 i hMLH1-gena (“repair gens”) uz na-pomenu da testovi za dokazivanje ovih mutacija nemaju visoku senzitivnost te da su još uvijek preskupi za svakodnevnu kliničku upotrebu. Zbog toga je nastalo nekoliko kriterija za dijagnozu ove bolesti, a najpoznatiji su amster-damski (histološki dokumentirani kolorektalni karcinom kod tri rođaka od

11

kojih je jedan u bliskome srodstvu s druga dva; obiteljska anamneza pojave kolorektalnog karcinoma prije 50. godine života u dvije slijedne generacije iste obitelji), te Bethesda kriteriji koji su senzitivniji, ali i manje specifični od amsterdamskih kriterija.

Upalne bolesti crijevaDobro je poznato da kronične, “aktivne” upalne bolesti crijeva, posebice ulce-rozni kolitis, ali i Crohnova bolest, povećavaju rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma. Ponovo naglašavamo važnost godišnjih kolonoskopskih kontrola (“surveillance”) u svih bolesnika s pankolitisom koji traje duže od osam godi-na, te u onih s ljevostranim kolitisom koji traje duže od petnaest godina, kao elementarnog pristupa u prevenciji kolorektalnog karcinoma. Biopsije se mo-raju raditi višekratno duž cijeloga debelog crijeva, odnosno zahvaćene crijevne regije, posebno u područjima s jače izraženim makroskopskim promjenama. Rizik nastanka kolorektalnog raka povećava se proporcionalno trajanju upalne bolesti crijeva, od otprilike 3% u prvoj, do 20% u drugoj i do > 30% u trećoj dekadi života.

Vanjski faktoriMnogobrojne studije bave se proučavanjem vanjskih činilaca koji dovode do povećanja ili smanjenja učestalosti kolorektalnog karcinoma. od činilaca koji povećavaju rizik od nastanka bolesti najčešće se spominju: dijeta bogata mesom i masnoćama životinjskog podrijetla (žučne soli), fizička neaktivnost, pušenje i konzumacija alkoholnih pića. Iako su istraživanja na ljudima i životinjskim mo-delima pokazala pozitivnu povezanost konzumacije zasićenih masti te crvenog mesa s razvojem kolorektalnog karcinoma, samo u nekoliko je studija dokazana i prava statistička značajnost. Čini se da posebno značenje ima ukupna količi-na masti u dnevnome kalorijskom unosu (>40%) te njihov tip. ovo dovodi do povećane koncentracije žučnih kiselina u lumenu crijeva. Pretpostavlja se da je mogući mehanizam karcinogeneze pretvorba dijetalnih fosfolipida u diacilglice-rol posredstvom intestinalnih bakterija. Smatra se da diacilglicerol može direk-tno ući u stanice epitela te stimulirajući proteinkinazu C, pobuditi intercelularne transdukcijske signale, odnosno proliferaciju sluznice. Drugi važni mehanizam je i stvaranje slobodnih radikala tijekom metabolizma masti te oštećenja sluznice sekundarnim žučnim kiselinama.

Geni su odrednici nasljednih osobina u našim stanicama. Mutacije gena nađene su kod bolesnika oboljelih od nekih vrsta raka kolona i rektuma. U toku su napori da se razviju testovi koji bi mogli otkriti te gene prije nego što se rak pojavi.

12

U etiologiji nastanka kolorektalnog karcinoma u modernog čovjeka bitan je uči-nak okolišnih faktora kao što su prehrana i stil života (prvenstveno tjelesna aktiv-nost), pa je stoga promocija zdravog načina života od velike važnosti u njegovoj primarnoj prevenciji. Prehrana koja sadržava velike količine masti i kolesterola povezana je s povećanim rizikom od nastanka kolorektalnog tumora. Nasuprot tome, vjeruje se da prehrana bogata vlaknima, žitaricama, mekinjama te žutim i zelenim povrćem djeluje preventivno. Preventivni učinak također se pripisuje kalcijevim solima i hrani bogatoj kalcijem, jer oni sprječavaju pretjerano umna-žanje crijevnih stanica, kao i učinke žučne kiseline i masnih kiselina koji potiču stvaranje raka.

Dijagnoza

Simptomi oboljenja se često javljaju tek u odmaklom stadiju bolesti, tj. onda kada je došlo do napredovanja bolesti (metastaze). Najčešći simptomi, koji ovise o lokalizaciji i veličini tumora, su:

- Krv u ili na stolici (prilikom pražnjenja crijeva); - Nejasne promjene u dinamici pražnjenja stolice (proljev ili zatvor) u tra-

janju dužem od 6 sedmica;- Neobjašnjiv gubitak na težini;- Bolovi u trbuhu ili leđima; - osjećaj nepotpunog pražnjenja crijeva neposredno nakon defekacije.

Navedena simptomatologija može se lako zanemariti ukoliko pacijent ima he-moroide, puknuća sluznice u analnom kanalu, sindrom prenadraženog crijeva.

Ukoliko imamo bilo koji od navedenih simptoma, pogotovo ukoliko se ponav-ljaju čak i kada pacijent ne pripada rizičnoj starosnoj grupi i nema genetske pre-dispozicije, zahtijeva kompletan i detaljan pregled kako laboratorijski, tako i endoskopski.

Kolorektalni karcinom može se otkriti u vrlo ranoj fazi, odnosno ranije nego bilo koja druga vrsta tumora i može se ukloniti jednostavnim operativnim zahvatom.

U sklopu dijagnosticiranja analiziraju se standardni laboratorijski parametri, uz tumorski marker – karcinoembrionalni antigen (Cea), endoskopski i radiološ-ki nalazi i patohistološka analiza. Za rano dijagnosticiranje korisna je i analiza postojanja krvi u stolici (FoBT – test stolice na okultno krvarenje; engl. fecal occult blood test), čija je učinkovitost i naučno dokazana (13, 14, 15).

13

Podjela karcinoma kolorektuma

U cilju usklađivanja histoloških kriterija kolorektalnog karcinoma, treba se pri-državati usvojene klasifikacije, čiji je cilj standardizacija terapijskih postupaka, a čime se omogućava usporedba rezulatata liječenja u raznim onkološkim insti-tucijama.

Klasifikacija tumora debelog crijeva je relativno jednostavna. Prvobitno je si-stem Dukes klasifikacije iz 1932. g. dijelio oboljele pacijente u jednu od tri kate-gorije (stupnjevi a, B, C) (16). ovaj sistem je kasnije izmijenjen od astler-Coller i uključio je i četvrtu fazu (Faza D); Gunderson & Sosin naknadno ga modificira ponovno u 1978. g.

american Comittee of Cancer (ajCC) je uveo TNM staging sistem, koji vodi računa o primarnom tumoru (T), zahvatanju limfonoda (N) i o udaljenim meta-stazama (M), što stavlja bolesnika u jednu od četiri faze (faza I-Iv) (17).

U nastavku su navedene klasifikacije: Dukes i TNM staging sistem.

Dukes klasifikacijaa – tumor ograničen na crijevni zid; B – invazija tumora kroz crijevni zid; C – uključenost limfnih čvorova; D – s udaljenim metastazama

TNM klasifikacijaStadij 0: Tis N0 M0 Tis: Tumor ograničen na sluznicu, carcinoma-in-situ

Stadij I: T1N0 M0: Tumor infiltrira u submukozu

Stadij I: T2N0 M0: Tumor infiltrira mišićni sloj zida crijeva (muskularis propriju)

Faza IIa: T3 N0 M0: Tumor infiltrira subserosu ili izvan nje (bez ostalih organa)

Faza IIB: T4 N0 M0: Tumor infiltrira susjedne organe ili probija visceralni perito-neum

Faza IIIa: T1-2 N1 M0: Metastaze nađene u 1 do 3 regionalna limfna čvora T1 ili T2.

Faza IIIB: T3-4 N1 M0: Metastaze u 1 do 3 regionalnih limfnih čvorova T3 ili T4

Faza III: bilo koji T, N2 M0: Metastaze u 4 ili više regionalnih limfnih čvorova, bilo koji T

Faza Iv: bilo koji T, bilo koji N, M1: udaljene metastaze prisutne, bilo koji T, bilo koji N

14

Trenutne terapijske mogućnosti

Glavni treman kolorektalnog karcinoma je operativni zahvat, sam ili u kombina-ciji sa radioterapijom i hemoterapijom. Hemoterapija se često daje nakon ope-rativnog zahvata, s ciljem smanjivanja mogućnosti ponovne pojave bolesti te u slučajevima kada je karcinom uznapredovao i proširio se u ostale dijelove tijela. Radioterapija se upotrebljava jedino za tretman karcinoma rektuma i ordinira se prije ili poslije operativnog zahvata. Trenutno se ispituje uloga vakcina i tera-pijskih antitijela s ciljem stimulacije odgovora pacijentovog imunog sistema na kolorektalni karcinom.

Uprkos napretku u hirurškim tehnikama i razvoju adjuvantnih terapija, stopa preživljavanja bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti u posljednjem deset-ljeću nije se bitno promijenila te se naglašava važnost primarne i sekundarne pre-vencije kao najvažnijeg “oružja” u borbi za smanjenje morbiditeta i mortaliteta ove bolesti.

15

LITeRaTURa

1. adult Health Survey 2004. In: american Statistical association Meeting, Survey Research. Toronto: american Statistical association, 2004.

2. Parkin DM, Bray F, Ferlay j, Pisani P. Global cancer statistic, 2002. Ca Can-cer j Clin 2005;55:74-108.

3. Zavoral M. Colorectal cancer screening in the Czech Republic. Z Gastroen-terol. 2008;46:29-30.

4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak. Bilten br. 30. Incidencija raka u Hrvatskoj 2005. Zagreb: HZjZ, 2007.

5. Ferlay j, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLoBoCaN 2002: cancer incidence. Mortality and prevalence worldwide. IaRC cancer base no. 5, version 2.0. Lyon (France): IaRC Press; 2004

6. Cancer Trends Progress Report – 2009/2010 Update, National Cancer Insti-tute, NIH, DHHS, Bethesda, MD, april 2010.

7. National Cancer Institute, U.S. National Institutes of Health, www.cancer.gov, retrived 08 feb 2011

8. Frazier aL, Colditz Ga, Fuchs CS, Kuntz KM. Cost-effectiveness of screen-ing for colorectal cancer in the general population. jaMa 2000;284:1954-61.

9. Zdravstveno stanje stanovništva i zdravstvena zaštita u Federaciji Bosne i Hercegovine 2008.g., Zavod za javno zdravstvo u FBiH.

10. Zorzi M, Barca a, Falcini F, Grazzini G, Pizzuti R, Ravaioli a et al. Screening for colorectal cancer in Italy: 2005 survey. epidemiol prev 2007; 31:49-60.

11. Peris M, espinas ja, Munos L, Navarro M, Binefa G, Borras jM et al. Les-sons learnt from a population-based pilot programme for colorectal cancer screening in Catalonia (Spain). j Med Screen 2007;14:81-6.

12. Grazzini G, Castiglione G, Ciabattoni C, Franceschini F, Giorgi S, Gozzi S et al. Colorectal cancer screening programme by faecal occult blood test in Tuscany: first round results. eur j Cancer Prev 2004; 13:19-26.

16

13. Mandel jS, Bond jH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman M et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N engl j Med 1993;328:1365-71

14. Grazzini G, Castiglione G, Ciabattoni C, Franceschini F, Giorgi S, Gozzi S et al. Colorectal cancer screening programme by faecal occult blood test in Tuscany: first round results. eur j Cancer Prev 2004; 13:19-26.

15. Mcardle CS. Feacal occult blood testing for colorectal cancer. annals of oncology 2002;13:35-9.

16. Dukes Ce (1932). “The classification of cancer of the rectum”. journal of Pathological Bacteriology 35: 323

17. ajCC Cancer Staging Manual (Sixth ed.). Springer-verlag New York, Inc. 2002

17

PReveNCIja KoLoReKTaLNoG KaRCINoMa eNDoSKoPSKI PRISTUP

Rusmir Mesihović, Nenad Vanis

Uvod

Kad se govori o raku debelog crijeva važno je obratiti pažnju na danas česte pro-mjene, označene terminom polipi debelog crijeva, koje je endoskopski moguće otkriti, ali i uspješno sanirati, a dovode se u vezu sa nastankom raka debelog cri-jeva. aktuelna tema o karcinomu debelog crijeva, njegovoj preventivi, liječenju, svakodnevnim napredovanjem u dijagnosticiranju, dovela je do potrebe da se bar malo pokuša približiti nastajanje, otkrivanje i terapija polipa debelog crije-va, koji su danas, smatra se, vodeći prethodnici nastanku raka debelog crijeva. Kacinom debelog crijeva jedan od najčešćih solidnih tumora, koji podjednako zahvata oba pola, i treći je karcinom po učestalosti i kod muškaraca i kod žena, nakon raka pluća i želuca, odnosno nakon raka dojke i cerviksa uterusa (1). Rak debelog crijeva je veliki problem razvijenih i srednje razvijenih zemalja, iako te zemlje imaju mnogo veće dijagnostičke i terapijske mogućnosti od nerazvijenih.

ono što danas upravo brine jeste problem transformacije polipa različitih vr-sta u rak debelog crijeva, problem prevencije njihova nastajanja, te odabrati najpogodnije metode screeninga ovih promjena i kako odabrati najpogodnije grupe ljudi za taj screening. Potrebno je primjeniti najpogodnije dijagnostičke i terapijske metode kod uklanjanja polipa i primijeniti kriterijume za endosko-piju i polipektomiju. važno je izbjeći nepotrebne medicinske procedure kojima se podvrgavaju pacijenti i nepotrebno trošenje zdravstvenih resursa, a da se u isto vrijeme postigne najbolji mogući efekat u prevenciji raka debelog crije-va. Kada se govori o endoskopskom menadžmentu benignih i malignih polipa debelog crijeva najvažnije je podvući granicu gdje prestaje polip, kao benigna promjena i gdje počinje rak debelog crijeva kao maligna tvorevina, što je na-ravno i najteže, i koji su to kriteriji i šanse da određena vrsta polipa pređe u rak debelog crijeva.

18

Najveći broj istraživanja je pokazao da rak debelog crijeva nastaje kombina-cijom genetske predispozicije s modernim načinom života, koji podrazumijeva prehranu bogatu mastima, povećanu energetsku vrijednost hrane, kao i smanjen unos vlakana, te smanjena fizička aktivnost, pušenje, alkohol, povišena tjelesna težina, rasa. Kada se sagledaju samo faktori rizika za nastanak polipa debelog crijeva, onda se mogu izdvojiti sljedeći: dob, upalne bolesti crijeva, pozitivna porodična anamneza, pušenje i alkohol, sjedilački način života, povišena tjelesna težina, rasa, te također genetske mutacije, može se vrlo lako zaključiti da su ri-ziko faktori za nastajanje polipa debelog crijeva i rak debelog crijeva isti. Da bi određeni polip prešao u rak debelog crijeva potrebno je da on mutira. Koji su ra-zlozi da neke vrste polipa mutiraju a neke ne, ne zna se tačno, kao ni tačan način njihove mutacije, ali se zna da određene vrste polipa nakon određenog vremena zasigurno prelaze u rak debelog crijeva i da terapijsko nedjelovanje ubrzava taj proces transformacije iz dobrog u loše (2). Klinička važnost benignih polipa je ta da se ne zna da li su pronađeni polipi benigni sve dok se to endoskopijom i patohistološkim nalazom ne dokaže i da su uvijek potencijalno maligni, klinička važnost malignih polipa je da se za njih zasigurno zna da će se transformirati u rak debelog crijeva, a klinička važnost endoskopskog menadžmenta je ta da je endoskopija za sada najpouzdanija i najsigurnija metoda za dijagnozu i terapiju polipa.

Neće svaki polip dovesti do nastanka karcinoma debelog crijeva, kao što ni svaki pacijent sa pozitivnom porodičnom anamnezom na karcinom i prisutnim riziko faktorima neće oboljeti od karcinoma debelog crijeva. Danas se polipektomija smatra glavnim načinom sekundarne prevencije karcinoma debelog crijeva s ob-zirom da godišnje od ove vrste karcinoma oboli oko 940.000 hiljada ljudi širom svijeta, 500.000 ih umre od posljedica istog. Samo otkrivanje polipa smanjuje rizik, jer kolonoskopija i polipektomija zajedno produžuju petogodišnje preživ-ljavanje oboljelih od karcinoma za 50%. (3, 4)

Polipi debelog crijeva

Gastrointestinalni polip naziv je za novotvorinu koja se izbočuje iznad sluznice u lumen probavnog trakta stvarajući pritom makroskopski vidljivu masu. Polipi se nalaze duž cijelog probavnog trakta. Iako se nekada neke lezije koje se izbočuju pod sluznicom mogu učiniti polipima, ovaj se naziv uobičajeno koristi za proli-ferativne i neoplastične lezije koje nastaju u sluzničnom epitelu.

Polipi debelog crijeva pojavljuju se sporadično ili u sklopu gastrointestinalnih polipoznih sindroma. Češće su asimptomatski nego simptomatski. Razlikuju se po obliku, veličini, histološkoj slici, etiopatogenezi i posljedično tome prirod-

19

nom toku bolesti. S obzirom na mogući maligni potencijal polipe je potrebno detaljno analizirati i u cjelosti odstraniti. Polipi debelog crijeva se dijele u dvije osnovne skupine – neoplastične i neneoplastične.

Neoplastični polipi debelog crijeva mogu biti benigni (adenomatozni polipi – adenomi) i maligni (karcinom). adenomatozni polipi – adenomi su tumori be-nignog neoplastičnog epitela. Maligni su polipi prema definiciji adenomi kod kojih se žarište karcinoma nalazi ispod muskularis mukoze, dakle, u submukozi. Prevalenca neoplastičnih polipa debelog crijeva uporedo prati prevalencu adeno-karcinoma (2). adenomatozni polipi se prema makroskopskom izgledu dijele na pedunkularne i sesilne, a prema histološkoj slici mogu biti tubularni, tubulovilo-zni i vilozni.

Tubularni se adenomi mogu naći u bilo kojem dijelu debelog crijeva, ali najčešće u rektosigmoidu. Broj tubularnih adenoma raste s bolesnikovom dobi. većina tubularnih adenoma ima glavicu malinaste boje promjera do 1,5 cm smještenoj na peteljci dugačkoj otprilike 1-2 cm. Histološki, peteljka je prekrivena stanica-ma normalne sluzokože. Glavica je građena od neoplastičnog epitela. Kod tubu-larnih adenoma mogu postojati svi stupnjevi displazije, a moguće i karcinom, koji se obično nalazi u većim tubularnim adenomima. Dok je karcinozna pro-mjena potpuno intramukozna i moguće je izvršiti lokalnu eksciziju i izliječenje ako se potpuno odstrani, dotle vilozne adenome najčešće nalazimo u rektumu i rektosigmoidnom dijelu crijeva starijih ljudi, obično su sesilni, veličine i do 10 cm u promjeru. Histološki je riječ o žlijezdama, a nastale papile prekrivene su displastičnim cilindričnim epitelom. Mogući su svi stupnjevi displazije, a inva-zivni karcinom u čak 40% lezija.

Tubulovilozni polipi su kombinacija prethodno dva opisana. Histološki se tip po-lipa u principu određuje prema dominantnoj slici u histološkom preparatu. Tubu-larni adenomi čine 80-86% svih adenoma debelog crijeva, tubulovilozni 8-16%, a vilozni 3-16% (5). Svi adenomi debelog crijeva imaju određeni stupanj displazije koja može biti blaga, srednje teška i teška. Svi se klasificiraju prema najvišem na-đenom stupnju u preparatu. Carcinoma in situ predstavlja leziju u kojoj nalazimo intrakriptalnu staničnu proliferaciju kod koje bazalna membrana, koja okružuje žlijezdu, ostaje intaktna. Riječ je o neinvzivnoj leziji bez malignog potencijala. ako se neoplastične stanice nalaze ispod bazalne membrane onda se govori o intramukoznom karcinomu. Ta lezija također pripada neinvazivnim lezijama bez metastatskog potencijala. Naziv maligni polip označava polip u kojem je karci-nom prošao kroz muskularis mukoze i proširio se u submukozu. ostale rjeđe vrste adenoma jesu flat adenomi i nazubljeni adenomi. Flat adenomi označavaju adeno-me u razini crijevne sluznice, a ponekad i sa udubljenjem u sredini lezije. Smatra se da flat adenomi predstavljaju predstadij tek formiranog raka debelog crijeva, nastalog iz promijenjene sluznice, a ne iz polipa. I u tome leži značaj njihova ot-

20

krivanja tokom kolonoskopije i polipektomija. Nazubljeni su adenomi polipi koji imaju karakteristike i adenomatoznih i hiperplastičnih polipa.

Maligni potencijal adenomatoznih polipa je upravo proporcionalan veličini po-lipa, viloznoj histologiji i stepenu displazije. Logično to znači da veći polipi, s više zastupljene vilozne histologije, i s višim stepenom displazije imaju veći maligni potencijal. To ipak ne treba shvatiti doslovno, recimo 1-3% adenoma manjih od 1 cm može sadržavati stanice karcinoma, ta šansa iznosi od 10 do 27% ako taj isti adenom sadržava žarište teške displazije ili je histološki dominantno vilozne građe (5). Smatra se da adenomi nastaju zbog jedne ili više pogrešaka u procesu stanične proliferacije i apoptoze. Prva, početna promjena koja je rezultat proliferacije čitave kripte, a ne samo njene baze jer je bazalni epitel mjesto gdje normalno stanice proliferiraju, je mikroadenom u kripti sluznice debelog crijeva. Dalja proliferacija može biti odgovor mezenhimalnog tkiva na nastalu promjenu, ali također i proliferacija stanica samog mikroadenoma, tako da je nastanak ade-noma rezultat djelovanja multiklonalne proliferacije.

Značaj adenoma, kao što je već navedeno jeste u činjenici da velika većina kar-cinoma debelog crijeva nastaje iz adenoma, samo u manjem broju slučajeva kar-cinom debelog crijeva nastaje iz prethodno nepromijenjene zdrave sluznice (4).

Nastanak raka debelog crijeva je postepen proces, gdje iz neke mikroskopske ili makroskopski vidljive lezije, transformacijom kroz nekoliko godina nastaje rak debelog crijeva, odnosno dolazi do patološke stanične proliferacije.

Najveći broj studija podupire tezu o adenom-karcinom sekvenci, odnosno o dis-plazija-karcinom sekvenci. epidemiološke su pak studije pokazale da prevalenca adenoma u određenim populacijama prati karcinom debelog crijeva.

Da bi došlo do transformacije stanica sluznice, odnosno stanica adenoma u mali-gne stanice, prema molekularnoj teoriji potrebno je aktivirati određene gene ne-kim vanjskim faktorima, protoonkogenima i suprimirati tumorsupresorske gene. Iz svega navedenog proizlaze dvije važne kliničke pretpostavke: praktično svi karcinomi debelog crijeva nastaju iz adenoma, ali se samo mali dio adenoma pre-tvori u karcinom debelog crijeva, i druga pretpostavka da iako nedostaju izravni dokazi, praćenjem podataka, izračunato je da je vrijeme potrebno za prelazak benignih stanica u maligne stanice karcinoma debelog crijeva nekih desetak go-dina, naravno ovo se odnosi na adenom manji od 1cm u promjeru (3).

endoskopski menadžment polipa

Pregled donjeg dijela probavnog sistema kolonoskopom predstavlja neizostavni pregled kod svake pojave fekalnog okultnog krvarenja, hematohezije, nerazja-

21

šnjenog gubitka serumskog željeza, te sumnjivog nalaza irigografije. Terapij-skom kolonoskopijom se zaustavljaju krvarenja iz neoplazmi, angiodisplazija, vade se strana tijela, a polipektomija predstavlja danas rutinu u gastroentero-logiji. Mogućnost praćenja visokorizičnih pacijenata za nastanak kolorektalnog karcinoma pomoću kolonoskopije povećalo je pojavnost otkrivanja neoplazme u ranoj operabilnoj fazi oboljenja.

endoskopska je polipektomija najjednostavnija i najjeftinija metoda liječenja polipa kao i najkorisnija metoda screeninga raka debelog crijeva. Uklanjanje polipa – polipektomija iz probavne cijevi je jedno od najznačajnijih obilježja savremene gastroenterologije. endoskopska polipektomija izvodi se zadnjih 30-ak godina.

endoskopija sa polipektomijom je mjera sekundarne prevencije raka želuca i debelog crijeva. Prevencija se postiže uklanjanjem polipa prije njegove maligne alteracije. većina polipa se iz želuca i debelog crijeva može endoskopski uklo-niti. Modernim kolonoskopima se može pregledati debelo crijevo u cijelosti, a treningom i iskustvom učiniti i beskrvna polipektomija uz minimalni procenat komplikacija. endoskopičar ne može uvijek ukloniti sve polipe.

Kliničke studije pokazuju da se značajno smanjuje incidenca morbiditeta i mor-taliteta raka želuca i debelog crijeva nakon na vrijeme urađene polipektomije (6). Polipi mogu biti različite veličine. Samo 20% polipa veće je od 1 cm u promjeru. veliki polipi (veći od 3.5 cm) su uglavnom adenomi i obično su locirani u rek-tumu, u cekalnoj regiji ili uzlaznom dijelu debelog crijeva. Nije preporučljivo odmah raditi polipektomije jer se u proksimalnijim dijelovima mogu naći uzna-predovali neoplastični procesi koji zahtijevaju hirurški zahvat. Nije kontraindi-cirano uklanjanje polipa tokom kolonoskopije, a zatim nastavak pregleda do u završni dio debelog crijeva, uprkos mogućnosti da će endoskop prelaziti preko mjesta polipektomije.

Po detekciji polipa, a na osnovu njegove lokacije i veličine, uvijek treba procije-niti rizik od mogućih komplikacija. Ukoliko postoji sumnja u bezbjednost inter-vencije, polip treba hirurški tretirati. Pomenuto je već da polipektomija, odnosno način vršenja iste, zavisi od tipa i veličine polipa kao i iskustvu endoskopičara te o dostupnosti opreme. većina polipa je sesilna, dok se većina pedunkularnih polipa nalazi u lijevom kolonu gdje jaka peristaltika vuče izbočene polipe te se stvaraju peteljkaste formacije. većina sesilnih polipa ima široku bazu, a najveći se nalaze u rektumu i u desnom kolonu. Sesilni polipi uklanjaju se presijecanjem žičanom omčom ako je lociran u lijevom dijelu kolona i ako mu baza nije veća od 1,5 cm. U principu tehnika sa submukoznim injiciranjem koristi se kod svih sesilnih polipa bez obzira na veličinu. Pedunkularni se polipi mogu transecirati u jednom pokušaju. Treba pokušati opkoliti glavu polipa u potpunosti petljom i stegnuti je na peteljci.

22

Kada se radi o uklanjanju malih polipa za to postoji više načina, a najčešće pri-mjenjivani je biopsija termičkim forcepsom, iako se mogu uklanjati i žičanom omčom. Što se tiče malignih polipa tu postoje izuzeci. ako se nakon injiciranja tečnosti polip ne odigne, tada je polipektomija kontraindicirana, jer može doći do rasijavanja tumorskih stanica po ostalim dijelovima sluznice.

Uspješna polipektomija ovisi o postizanju ravnoteže između dvije sile koje se primjenjuju kada polip presjecamo žičanom omčom. Dvije sile uključuju toplinu koja dovodi do kauterizacije i silu cijepanja koju dobijamo zatezanjem žičane omče. obje se sile moraju koristiti istovremeno što rezultira čistom, beskrvnom polipektomijom bez jake opekotine crijevnog zida. Sama toplota neće presjeći polip, dok snaga rezanja može prerezati polip, što rezultira trenutačnim krvare-njem jer nema toplote da zatvori krvne sudove.

Bezbjedna polipektomija podrazumijeva mogućnost uklanjanja polipa uz posti-zanje hemostaze i održavanje integriteta zida kolona. većina nekomplikovanih polipektomija izvodi se bez gubitka krvi. Stegnuta omča oko peteljke polipa efi-kasno zaustavlja cirkulaciju u tom polipu i zbog toga je potreban relativno mali napon da se zatvore arteriole i vene. Širokobazni polipi imaju više hranidbenih krvnih sudova te je u tim slučajevima teže postići sigurnu hemostazu.

oprema za polipektomiju je kolonoskop, monopolarna elektrohirurška jedinica, podloška za uzemljenje koja se postavlja na butinu pacijenta, omča za polipekto-miju (standardna ili specijalna), instrumentariji za izvlačenje polipektomiranog tkiva, oprema za hemostazu u slučaju neočekivanog krvarenja uključujući kon-taktnu ili nekontaktnu elektrokauterizaciju injekcije (sklerozirajuće sredstvo), mehanička sredstva (klipse, petlje i/ili podvezice), dodaci za eMR su standardna skleroterapijska injekciona igla, submukozni injektant (npr. fiziološka otopina, razrijeđeni adrenalin, 50% dekstroza), kateter za špricanje i hromoendoskopsko sredstvo.

Da bi se započela polipektomija, potrebno je izvršiti fazu pripreme. Za pregled cijelog crijeva bitno je dobro i potpuno čišćenje crijeva. ako postoji sumnja na intestinalnu opstrukciju, perforaciju crijeva, toksični kolitis ili megakolon, kon-traindicirana je upotreba sredstava za čišćenje.

Precizna lokalizacija pozicije vrha instrumenta tokom kolonoskopije je vrlo bitna. važno je znati tačno mjesto gdje je izvršena polipektomija tako da se ono može lako naći na kontrolnom pregledu, naročito ako je polip iza nabora ili odmah iza oštre krivine debelog crijeva. Čak i u situaciji kad će se izvoditi otvorena laparoto-mija, neophodna je precizna lokalizacija promjene, jer lezija možda nije očigledna pri vizuelnom ili palpatornom pregledu. Nakon endoskopskog uklanjanja mali-gnog adenoma mjesto može potpuno zacijeliti za 8 nedelja, a specifični marker će pomoći i hirurgu i patologu da pronađe mjesto sa kojeg je uklonjen polip.

23

U principu, polipektomija se izvodi ambulantno, mogućnost kratke hospitaliza-cije treba predvidjeti kod pacijenata sa koagulopatijama, nakon resekcije vrlo velikih polipa i kad se sumnja na komplikacije tokom ili nakon zahvata. Prije zahvata obavi se kompletan endoskopski pregled. Pacijent treba da potpiše infor-miranu saglasnost za pristanak na proceduru. Lokacija lezije određuje i najade-kvatniju pripremu za zahvat. Za sve lezije u debelom crijevu potrebna je standar-dna peroralna crijevna priprema. Nisu neophodni standardni laboratorijski nalazi prije zahvata.

od pacijenta možemo zahtijevati da prekine uzimanje aspirina, nesteroidnih anti-inflamatornih lijekova i antikoagulanata ako se očekuje izvođenje polipektomije. osnovne komplikacije koje se javljaju kod terapijske endoskopije su perforaci-ja, krvarenje i postpolipektomijski sindrom. Kombinovana incidenca ozbiljnog krvarenja i perforacije pri terapijskoj kolonoskopiji se kreće između 0.1% i 2% (2). Perforacije se javljaju kod 0.04-2% endoskopskih polipektomija zbog me-haničkog rezanja kroz zid žičanom omčom ili zbog termalne nekroze zida koja dovodi do perforacije nekoliko sati nakon polipektomije (2). Moguće je da dođe do spontanog zacjeljivanja bez hirurške intervencije. ovo je najčešća komplika-cija nakon polipektomije. Težina krvarenja kreće se od arterijskog šikljanja do laganog curenja. Kakva god da je težina treba obezbijediti hemostazu. oko 2% pacijenata će imati krvarenje odmah nakon resekcije polipa i tada ga treba i za-ustaviti. Trenutno krvarenje uglavnom može zaustaviti endoskopičar. odloženo krvarenje se javlja kod otprilike 2% pacijenata nakon uklanjanja polipa (8). ako pacijent dođe u bolnicu sa aktivnim krvarenjem i sa učestalim krvavim stolicama treba odmah izvesti endoskopiju. odloženo krvarenje se javlja u prosjeku sed-micu nakon polipektomije, ali može se javiti i nakon nekoliko sati pa do 12 dana kasnije.

Postpolipektomijski sindrom poznat je pod više različitih naziva, a rezultat je transmuralne opekotine koja uzrokuje iritaciju seroze sa lokaliziranim upalnim odgovorom. on može uzrokovati lokalni bol, osjetljivost, defans i rigidnost. Mogu i ne moraju da se jave temperatura, tahikardija i leukocitoza. javlja se na-kon 1% kolonoskopskih polipektomija 6 sati do 5 dana nakon zahvata (prosjek 2-3 dana) (3).

Preporuke za praćenje pacijenata kojima je učinjena polipektomija i koja je da-nas uglavnom općeprihvaćena:

1. u trenutku obavljanja polipektomije potrebno je učiniti kompletnu kolono-skopsku pretragu, da bi se izvršila potpuna provjera završene polipektomije.

2. za pacijente kojima je odstranjen polip manji od 1 cm i histološki verificiran s niskim stupnjem displazije vrijedi pravilo da se kontroliraju svakih 3 do 5 godina.

24

3. za sve ostale pacijente kod kojih je odstranjen solitaran adenom uznapredo-vale histologije općenito vrijedi da kontrolnu kolonoskopiju treba učiniti za godinu dana, a nakon toga eventualno svake 3 godine. važnu iznimku čine pacijenti sa multiplim polipima, polipima velikih promjera, sa polipima hi-stološki potpuno izmijenjenim koje je potrebno kontrolisati i ranije nakon 3 ili 6 mjeseci.

Zaključci

• Kolonoskopija sa polipektomijom predstavlja vrlo sigurnu i efikasnu inter-ventnu endoskopsku proceduru sa kojom se neoperativno trajno uklanjaju premaligne lezije debelog crijeva. Procedura nosi vrlo nizak rizik za kom-plikacije;

• Kolonoskopija sa polipektomijom je najbolja metoda za otkrivanje i terapiju svih vrsta polipa što će dovesti do značajnog smanjenja pojavnosti raka de-belog crijeva, a u konačnici produžen životni vijek pacijenta i posebno velike uštede u zdravstvu;

• Kolonoskopija je nezamjenjiva i dokazana metoda izbora za ranu detekciju raka debelog crijeva predložena od strane svih Udruženja za rak;

• Kolonoskopija sa polipektomijom je rutinska metoda u savremenoj gastro-enterologiji;

• Nema spolne razlike u pojavnosti polipa, dok je više od ¾ ispitanika bilo iznad 45 godina.

Cijena koštanja jedne kolonoskopije sa polipektomijom je oko 250€ u FBiH. Ukoliko se otkrije rak debelog crijeva u poodmakoj fazi, gdje je neophodna ope-racija i onkološka terapija, tada se cijena liječenja po jednom pacijentu kreće od 50.000 do 100.000€. ovi pokazatelji jasno pokazuju sav cost benefit i cost effec-tive ranog dijagnosticiranja i tretiranja pacijenata sa polipima debelog crijeva.

25

LITeRaTURa

1. edwards BK, Ward e, Kohler Ba, eheman C, Zauber aG, anderson R, je-mal a, Schymura Mj, Lansdorp-vogelaar I, Seeff LC, van Ballegooijen M, Goede SL, Ries LaG. annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2006, Featuring Colorectal Cancer Trends and Impact of Interventions (Risk Factors, Screening, and Treatment) to Reduce Future Rates. Cancer; Published online Dec. 7, 2009; DoI: 10.1002/cncr.24760.

2. Boris vucelić i suradnici, “ Gastroenterlogija i hepatologija”, S. Čavka: Rak debelog crijeva. Medicinska naklada, Zagreb 2002. str. 679-691

3. World Health organization [Internet]. Geneva: World Cancer Report, 2003, WHo, Dostupno na: www.who.int/mediacentre/news/releases/2003/pr27/en/

4. jemal a, Siegel R, Xu j, Ward e. Cancer Statistics, 2010. Ca Cancer j Clin 2010

5. Soreide o, Bjerkeset T, Fossdal je, Pseudo – obstruction of the colon, a gen-uine clinical condition? Review of the literature and report of five cases. Dis Colon Rectum, 2003;18:187-34

6. Helmut Messmann et al. atlas of Colonoscopy. Tehniques-Diagnosis-In-terventional Procedures. 1st ed. Thieme, Stuttgart – New York. 2006. page 66-79.

7. jessica B. o’Connell, Melinda a. Maggard, Clifford Y. Ko. Colon Can-cer Survival Rates With the New american joint Committee on Cancer Sixth edition Staging. jNCI journal of the National Cancer Institute 2007 96(19):1420-1425;

8. jacques van Dam. Prevention of Colorectal Cancer by endoscopic Polypec-tomy, annals of Internal Medicine. 1995 vol. 123 no. 12 949-950.

9. american Cancer Society, California Cancer Registry. Cancer Facts and Fig-ures. California: BMj Books; 2009. page 10 – 15.

10. David a. Lieberman, David G. Weiss, john H. Bond, Dennis j. ahnen, Harinder Garewal, William v. Harford, Dawn Provenzale, Steve Sontag,

26

Tom Schnell, Theodore e. Durbin, Doug B. Nelson, et al. Use of Colonos-copy to Screen asymptomatic adults for Colorectal Cancer. N engl j Med 2000; 343:162-168.

11. vainio H, Bianchini F, eds. IaRC Handbooks of Cancer Prevention, vol 6: Weight Control and Physical activity. Lyon, France: IaRC Press; 2002.

27

PRIMaRNa I SeKUNDaRNa PReveNCIja KoLoReKTaLNoG KaRCINoMa

Nenad Vanis, Rusmir Mesihović, Amila Mehmedović

Primarna prevencija

Primarna prevencija predstavlja samo prenošenje saznanja stanovništvu o:• rizičnim skupinama, • simptomatologiji bolesti, • načinu liječenja, • preporukama za pravilnu ishranu u smislu prevencije nastanka bolesti.

Primarnim se preventivnim mjerama pokušava smanjiti utjecaj faktora koji iza-zivaju nastanak ovih neoplastičnih promjena. većina ovih faktora je egzogena (prehrambena) i vrlo je ovisna o socioekonomskom stanju populacije. Ustanov-ljeno je i naučno dokazano da hrana bogata biljnim vlaknima mnogo brže prolazi kroz gastrointestinalni sistem, što utiče na pravilnu peristaltiku i izaziva sva-kodnevnu redovnu i mekanu stolicu – dakle stvara preduslov za pravilan rad cijelog digestivnog sistema i samim tim smanjuje pojavnost na prvom mjestu kolorektalnog karcinoma, tj. direktno utiče na smanjenje morbiditeta (1). Celu-lozna vlakna iz hrane štite sluznicu crijeva i preveniraju razvoj raka debelog cri-jeva razrjeđivanjem ili adsorpcijom fekalnih karcinogena, skraćenjem vremena prolaska fekalnog sadržaja kroz crijevo. Unos svježeg voća i povrća je povezan sa smanjenim rizikom od nastanka raka debelog crijeva, a rizik raste sa unosom masnoća i mesa (2). višak folata, prevelik unos alkohola i kalorija povećavaju ri-zik za rak debelog crijeva. Usporedbom incidencije raka debelog crijeva u razli-čitim zemljama snažno sugerira da prejedanje (tj. visoke unos kalorija), a možda i prehrana bogata mesom (crvenim) može povećati rizik od raka debelog crijeva. Nasuprot tome, zdrave tjelesne težine, tjelesna kondicija i dobra prehrana sma-njuje rizik od raka općenito. Prema tome, promjene načina života može smanjiti rizik od raka debelog crijeva za čak 60-80% (3).

28

Hemoprevencijaviše od 200 agenata iz hrane, uključujući fitohemikalije i drugih prehrambe-ne komponente kao što su kalcij, folna kiselina i nesteroidni antiinflamatorni lijekovi, poput aspirina, mogu smanjiti karcinogenezu u prekliničkom razvoju modela: Neke studije pokazuju punu inhibiciju kancerogen – induciranih tumo-ri debelog crijeva u štakora. Druge studije pokazuju znatnu inhibiciju nastanka raka iz crijevnih polipa. Kemoprevencija u kliničkim ispitivanjima na ljudskim dobrovoljcima pokazale su manji preventivni učinak, ali je samo nekoliko studija u potpunosti sprovedeno do danas (4).

Rezultati kliničkih istraživanja čvrsto ukazuju na zaštitno djelovanje nesteroid-nih protuupalnih lijekova u etiopatogenezi raka debelog crijeva, naročito kod bolesnika sa familijarnom adenomatoznom polipozom.

Acetilsalicilna kiselina u prevenciji Da bi se spriječio nastanak kolorektalnog karcinoma, potrebno je uzimati dugo-trajno i redovito acetilsalicilnu kiselinu, ali u višim dozama no što je to preporu-čeno u prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Provedene metaanalize zaključuju da “300 mg ili više od aspirina dnevno za oko 5 godina ima efekat u primarnoj prevenciji raka debelog crijeva u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima, uz latencije od oko 10 godina.” (5). Međutim, dugoročno doze više od 81 mg dnevno može povećati mogućnost nastanka krvarenja ( 6).

U kliničkoj praksi smjernica Služba za prevenciju nastanka oboljenja (U.S. Pre-ventive Task Forse – USPSTF) ne preporučuje se uzimanje aspirina (razred D preporuka). Prema njihovim saoćenjima, aspirin može smanjiti incidenciju raka debelog crijeva, ali zaključuju da “šteta prevazilazi korist aspirina i nesteroidnih antiinflamatornih u prevenciji karcinoma debelog crijeva”. aspirin ne treba uzi-mati redovito kako bi se spriječio rak debelog crijeva, čak i kod ljudi s obitelj-skom povijesti bolesti, jer je izvjestan rizik od krvarenja i zatajenja bubrega uz visoke doze aspirina (300 mg ili više) (7).

Cochrane Metaanaliza randomiziranih kontroliranih studija objavljenih do 2002 zaključuje: “Iako su dokazi iz dva studije sugerira da suplementacija sa kalcijom može pridonijeti umjerenom stepenu prevencije nastanka kolorektalne adenoma-tozne polipoza, nema dovoljeno dokaza za preporuku opće uporabe dodataka kal-cijuma za sprečavanje nastanka raka debelog crijeva”(8). Naučne analize od stra-ne ajCC su otkrili da je vitamin D koristan u sprječavanju nastanka raka debelog crijeva ukazujući na inverznu povezanost sa razinom vitamina D u krvi, tako da nivo od 80 nmol/l ili više je povezan sa smanjenjem rizika nastanka kolorektalnog karcinoma do 72% u usporedbi s nivoom manjim od 50 nmol/l (9, 10, 11).

29

Imunoterapija u prevencijiImunoterapija (vakcinacija), genska terapija tek su u eksperimentalnim fazama istraživanja. Trovax, cjepivo protiv raka je u fazi III istaživanja za ćelije karci-noma kolona.

Sekundarna prevencija kolorektalnog karcinoma

Sekundarnim se mjerama pokušava otkriti neoplastična promjena u vrlo ranom i ograničenom stadiju, kada je liječenje jednostavnije i uspjeh terapije vrlo dobar. Sekundarna prevencija podrazumijeva edukaciju i organizovanje preventivnih pregleda (endoskopske dijagnostičke i radiološke metode) kod rizične grupe pa-cijenata i kod pacijenata preko 40/45 godina starosti.

Test otkrivanja skrivenog fekalnog krvarenja (fecal occult blood testing) – FOBTFoBT je najčešće korišten test u programima sekundarne prevencije raka de-belog crijeva (12, 13). Pri testiranju se koristi jednostavna hemijska reakcija između gvajakove smole impregnirane na filter papiru i skrivene krvi na stolici. Uzastopnim testiranjem stolice kroz tri dana uz prethodnu posebnu dijetu mo-guće je postići egzaktnost i u slučaju pozitivnih rezultata tražiti dalju dijagno-stičku obradu. Iako naizgled jednostavan test, on ima mnogo tehničkih zahtje-va koji mogu utjecati na ishod testa. Najveći nedostatak je slaba osjetljivost od samo 50% pri otkrivanju raka debelog crijeva. 90-95% FoBT pozitivnih osoba nema karcinom (14). Napori da se nedostaci testa uklone do sada su prilično bezuspješni, ali je to najbolji trenutni test na svetskom tržištu i sva ga gastro-enterološka društva preporučuju. Za što pouzdaniji rezultat testa potrebno je dva dana prije testiranja i za vrijeme uzimanja stolice na pregled smanjiti uzi-manje C vitamina, aspirina, tonika. Kod hemoccult testa ispitanik nanese mali uzorak stolice uzete štapićem sa različita mjesta na gvajak papir test. Potrebno je što prije dostaviti uzorak na dalju obradu. Da bi test bio pozitivan potrebno je najmanje 2 ml krvi u stolici. Zato jedan uzorak stolice daje i do 50% lažno negativnih rezultata.

IrigografijaSama ili čak u kombinaciji sa fleksibilnom sigmoidoskopijom, otkriva tek 48-53% adenoma nađenih kolonoskopski, tako da se ne preporučuje za program traženja raka debelog crijeva.

30

Tumorski markeriMogu odrediti u samom tumoru, u cirkulirajućim stanicama periferne krvi, lim-fnih čvorova, koštane srži. Tumorski markeri teoretski bi se mogli koristiti i pri-likom traženja pojedinih tumorskih bolesti u zdravoj populaciji, njihove karak-teristike zasada ne zadovoljavaju taj zahtjev, više se koriste pri individualnim obradama, tako da se ne preporučuje za program traženja raka debelog crijeva.

Gensko testiranje na mutaciju APC genaNažalost se ne radi u našoj zemlji.

KolonoskopijaPregled donjeg dijela probavnog sistema kolonoskopom predstavlja neizostavni pregled kod:

• svake pojave svježe krvi na stolicu, • nerazjašnjenog gubitka željeza u krvi, osobito kod muškaraca, • sumljivog nalaza irigografije.

Mogućnost praćenja visokorizičnih pacijenata za nastanak raka debelog crijeva kolonoskopski povećalo je pojavnost otkrivanja neoplazme u ranoj operabilnoj fazi oboljenja. Bolesti debelog crijeva i rektuma najbolje se otkrivaju kolono-skopskim pregledom. Tim aparatima je moguće pregledati i završni dio tankog crijeva kao i cijelo debelo crijevo sve do anusa. Zahvat je mnogo zahtjevniji od gastroskopije, potreban je vješt i vrlo iskusan endoskopičar, a nužna je dobra priprema crijeva za pregled (čisto crijevo).

Uz dijagnostičku, kolonoskopija je i važna terapijska metoda (Tabela 1). U sklo-pu nje se mogu odstraniti polipi dijatermijskim omčama te adekvatno neope-rativno spriječiti nastanak raka debelog crijeva. Kolonoskopija, ukoliko je radi iskusan endoskopičar, je vrlo rijetko udružena sa komplikacijama.

Tabela 1. Indikacije za kolonoskopiju

Dijagnostička kolonoskopija

Terapijska kolonoskopija Praćenje bolesti

Fekalno okultno krvarenje

Polipektomija Prethodni kolorektalni karcinom ili polip

Hematohezija Zaustavljanje krvarenja iz angiodisplazija, neoplazija, baza polipa nakon poli pek-tomije ili iz ulkusa

Hereditarni nepolipozni karcinom kolona

31

Melena (ako je isključeno krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sistema)

vađenje stranih tijela Podatak o kolorektalnom karcionomu u prvih rođaka (manje od 50 g) ili u neko-liko članova porodice

Nerazjašnjen gubitak serumskog željeza

Dekompresija kod akutne pseudoopstrukcije ili vol-vulusa

Dugotrajni (preko 7-10 g) ul cerozni kolitis sa biopsi-jama radi otkrivanja dis-plazija

Sumnjiv nalaz irigografije Balonska dilatacija stenozaIsključenje sinhronih kar-cinoma ili polipa u bole-snika koji imaju potvrđen distalni karcinom ili polip

Palijativno rješenje ino pe-rabilnih malignih stenoza

Hroničan nerazjašnjen prolivSelekcionirani bolesnici sa poremećenom funkcijom cri jeva ili sa rizikom od na stanka karcinomaUpalna crijevna bolest

Kontraindikacije za izvođenje kolonoskopije uključuju:• sumnju na perforaciju debelog crijeva, • peritonitis, • toksični i fulminantni kolitis, • akutni divertikulitis, posebno u supurativnoj fazi, • skorašnji srčani infarkt ili plućnu emboliju.

Relativne su kontraindikacije: • dijelom očišćeno crijevo, • nekooperativni pacijenti ili oni koji ne mogu zadržati određenu poziciju

tijela kod pregleda (umjetni kukovi, bolest lokomotornog sistema), • skorašnji hirurški zahvati na debelom crijevu, • podaci o čestim operacijama u trbuhu (priraslice), • velike hernije, • masivno krvarenje u crijevu i • nestabilno kardiopulmonalno stanje.

U Tabeli 2 su date preporuke prevencije kod kolorektalnog karcinoma.

32

Tabela 2. Preporuka prevencije kolorektalnog karcinoma od američkog društva za rak (ajCC) (15, 16)

PRIMaRNa PReveNCIja

Ishrana sa manjom količinom životinjskih masti i mesaIshrana koja sadrži mnogo vlakana (celuloza), oko 20-30 grama/ dnevno

SeKUNDaRNa PReveNCIja

Asimptomatski pacijentiDigitorektalni pregled jedanput godišnje, počevši od 40. godine

(danas nizak nivo dokaza)Pregled stolice na okultnu krv jedanput godišnje, počevši od 40. godineKolonoskopija Početi od 45. godine; ako su dva pregleda

u dvije godine negativna, pregled nasta-viti svakih 3-5 godina

Visokorizični pacijentiSvi pacijenti godišnji pregled stolice na okultnu krv (Hemoccult test)Raniji adenomatozni polipi Kolonoskopija jedna godina nakon dija-

gnoze, a zatim svake tri godineUpalne bolesti crijeva (ulcerozni kolitis ili M. Crohn)

Kako gastroenterolog indicira

Familijarna polipoza Skrining započeti u 14. godini, uključujući užu familiju

Raniji kolorektalni karcinom Kolonoskopija 6-12 mjeseci nakon dija g-noze, a zatim svake dvije godine

Komplikacije kolonoskopije• opšti rizik od teških komplikacija, uključujući perforacije i krvarenja,

iznosi oko 1:1000 dijagnostičkih kolonoskopija. • Računa se da je incidenca perforacija debelog crijeva kod dijagnostičke

kolonoskopije od 0.2-0.4%. • Terapijski zahvati povećavaju rizik od nastanka perforacije i krvarenja. • Perforacija crijeva može nastati kod polipektomije i to 0.3-1.0% slučajeva. • ako se polipi odstranjuju sa bioptičkim kliještima (hot biopsija) u cekumu

ili ascendentnom kolonu perforacija nastaje u 0.3% slučajeva. • Pri balonskoj dilataciji struktura nastalih na poslijeoperacijskoj anastomozi

perforacije nastaju češće i to u 4.6% oboljelih.

33

LITeRaTURa

1. Fuchs, C. S.; Giovannucci, eL; Colditz, Ga; Hunter, Dj; Stampfer, Mj; Ros-ner, B; Speizer, Fe; Willett, WC. “Dietary Fiber and the Risk of Colorec-tal cancer and adenoma”. New england journal of Medicine 1999; (340): 169–76

2. Baron, j. a.; Hunter, Dj; Spiegelman, D; Bergkvist, L; Berrino, F; van Den Brandt, Pa; Buring, je; Colditz, Ga et al. “Dietary Fiber and Colorectal Can-cer: an ongoing Saga”. journal of the american Medical association 2005; 294 (22): 2904–6.

3. Cummings, jH; Bingham Sa. “Diet and the prevention of cancer”. BMj 1998; 317 (7173): 1636–40.

4. “Colorectal Camcer Prevention: Chemoprevention Database”. Retrieved 08. feb 2011

5. Flossmann e, Rothwell PM. “effect of aspirin on long term risk of colorec-tal cancer: consistent evidence from randomized and observational studies” Lancet, May 2007;369 (9573): 1603–13

6. Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR. “aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review”. jaMa 2007; 297 (18): 2018–24.

7. agency for Healthcare Research and Quality (2010). “Task Force Recom-mends against Use of aspirin and Non-Inflammatory Drugs to Prevent Colorectal Cancer” , United States Department of Health & Human Services. Retrieved 08 May 2007.

8. Weingarten Ma, Zalmanovici a, Yaphe j. “Dietary calcium supplementation for preventing colorectal cancer and adenomatous polyps”. Cochrane data-base of systematic reviews 2005 (online) (3): CD003548.

9. Wactawski-Wende j, Kotchen jM, anderson GL, et al. “Calcium plus vita-min D supplementation and the risk of colorectal cancer”. N. engl. j. Med. 2006; 354 (7): 684–96.

34

10. Lappe jM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. “vi-tamin D and Calvium supplementation reduces cancer risk: results of a ran-domized trial”. am. j. Clin. Nutr. 2007; 85 (6): 1586–91.

11. Freedman DM, Looker aC, Chang SC, Graubard BI. “Prospective study of serum vitamin D and cancer mortality in the United States”. j. Natl. Cancer Inst. 2007; 99 (21): 1594-602.

12. Grazzini G, Castiglione G, Ciabattoni C, Franceschini F, Giorgi S, Gozzi S et al. Colorectal cancer screening programme by faecal occult blood test in Tuscany: first round results. eur j Cancer Prev 2004;13:19-26.

13. Mcardle CS. Feacal occult blood testing for colorectal cancer. annals of oncology 2002;13:35-9.

14. Hughes K, Leggett B, Del Mar C, Croese j, Fairley S, Masson j et al. Guaiac versus immunochemical tests: Faecal occult blood test screening for colorec-tal cancer in a rural community. australian and New Zealand j of Public Health 2005;29:358-64.

15. Cancer Trends Progress Report – 2009/2010 Update, National Cancer Insti-tute, NIH, DHHS, Bethesda, MD, april 2010.

16. National Cancer Institute, U.S. National Institutes of Health, www.cancer.gov, retrived 08 feb 2011

35

RaDIoLoŠKI DIjaGNoSTIČKI IMaGING KoLoReKTaLNoG KaRCINoMa

Lidija Lincender

Uvod

Kolorektalni karcinom je maligna bolest u porastu. Godišnje se dijagnosticira oko 300,000 novih slučajeva kolorektalnog karcinoma na 500 miliona stanovni-ka eU. Kolorektalni karcinom je treći najčešći karcinom kod muškaraca, nakon karcinoma pluća i prostate i drugi najčešći karcinom kod žena, nakon karcinoma dojke. Predstavlja drugi uzrok smrti u oba spola, nakon pluća kod muškaraca i dojke kod žena.

Dugi niz godina osnovna radiološka dijagnostička metoda u dijagnostici abnor-malnosti kolona bila je irigografija. Pregled samo sa Barijevom kašom korišten je u dijagnostici opstrukcije kolona, fistula i težih pacijenata, dok je tehnika dvo-strukog kontrasta korištena u detekciji malih lezija (<1 cm), u dokumentaciji upalnih bolesti i za detekciju patologije rektuma. U dobu prije uvođenja kolono-skopije irigografija je bila značajna metoda u skriningu (screening) karcinoma kolona. Razvojem kolonoskopije mijenja se algoritam, jer je irigografija metoda sa malom senzitivnosti u detekciji polipa i karcinoma (1) u komparaciji sa ko-lonoskopijom, te se irigografija izvodi samo kad kolonoskopija nije moguća ili nije uspješna.

Pojavom imaging metoda CT, MSCT-a i mogućnošću CT kolonografije, kao i MRI, dijagnostika patologije kolona, osobito karcinoma kolona je unapređena (2, 3, 4). ove metode pružaju uvid u intramuralne i ekstrako-lične patološke promjene kolona. obje ove metode imaju i svoja ograničenja osobito kod starijih generacija CT i MR u procjeni infiltracije i proširenosti TU u području zida cri-jeva i zahvaćenosti regionalnih limfonoda.

Transabdominalni ultrazvuk može da pokaže asimetrično zadebljanje stijenke kolona, sa slikom pseudobubrega. UZ sliku karakterišu hipoehogenost ili mije-

36

šani ehogenicitet uz manju količinu ekscentrično prisutnog zraka. Pomoću Color Doppler (CDUZ) dobije se smanjena vaskularizacija u području TU lezije. Poja-va transrektalnog US (TRUS) je preciznija u detekciji lokalne uznapredovalosti rektalnog karcinoma u odnosu na starije CT i MR tehnologije.

Karcinom kolona predstavlja drugi najčešći karcinom uopće i najčešći karcinom gastrointestinalnog trakta. Podjednako često se javlja u osoba oba spola, najčešće u dobi preko 50 godina starosti. oko 50% karcinoma se javlja u području rek-tuma i rektosigmoidnog kolona, drugih 25% nastaje u području sigme i ostalih 25% u ostalom dijelu kolona.

većina karcinoma kolona potiču iz adenomatoznih polopa, stoga prevencija kolo rektalnog karcinoma je u što ranijem otkrivanju i otklanjanju adenomatoznih polipa kolona. Dakle rana dijagnostika karcinoma kolona povećava mogućnost preživljavanja.

Radiološki imaging kolorektalnog karcinoma

Primjena konvencionalnih jednoslojnih CT aparata sa debelim poprečnim pre-sjecima je insuficijentna u detekciji malih mukoznih polipa i malih karcinoma. Pojavom novih tehnologija kao MSCT (multi slice CT) sa više nizova detektora i virtualne CT kolonografije, postignuta je visoka tačnost u detekciji adenoma-toznih polipa između 85,7% do 92,2% za lezije veličine od ≥6mm i ≥10 mm, podaci iz literature, dobiveni retrospektivnom analizom (5). CT kolonografija je prihvaćena kao moguća opcija za skrining (screening) kolorektalnog karcinoma, kao i u detekciji oboljenja kolona. Treba naglasiti da CT kolonografija nije uvijek jednostavna metoda, zahtijeva ispunjavanje više tehničkih faktora, kao i iskustvo onih koji izvode pretragu, uz kako je napomenuto adekvatnu MSCT opremu (6, 7, 8).

Dijagnostika i staging kolorektalnog karcinoma

Glavni cilj u dijagnostičkom imagingu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom je otkriti leziju i procijeniti ekstenziju lezije – staging, da se pomogne u odabiru odgovarajuće terapije.

Najčešće korišten staging za kolorektalni karcinom je ajCC/vI CC TNM sistem (Tabela 1.) (9).

37

Tabela 1. Internacionalni staging kolorektalnog karcinoma

Stage OpisPrimarni TU (T)TX primarni TU se ne može procijenitiT0 nema znakova primarnog TUTis Ca in situT1 TU zahvatio submukozuT2 TU zahvatio muskularis proprijuT3 TU probio muskularis propriju, subserozu ili neperi-

tonealno perikolično ili perirektalno masno tkivoT4 TU direktno zahvata druge organe ili strukture (T4a)

ili probija visceralni peritoneum (T4b)Regionalni limfonodiNX nema uvećanja regionalnih limfonodaN0 nema metastaza u regionalnim limfonodimaN1 metastaze u 1-3 limfonodaN2 metastaze u 4 ili više limfonodaUdaljene metastaze MX nema znakova udaljenih metastazaM0 nema udaljenih metastazaM1 udaljene metastaze

(Prema Greene F, Page D, Fleming I et al (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. Ame-ricam Joint Committee on Cancer. New York, Spring-Verlag, 2002.)

općenito CT, tj. MSCT je danas najraširenija metoda u stagingu kolorektalnog karcinoma. U preoperativnoj dijagnostici na osnovu MR staginga pažnja je po-svećena procjeni tačne dubine prodora tumora, ekstramuralne invazije i zahva-ćenosti tumorom resekcione ivice (CRM), kao i mezorektalne fascije koja je jed-naka sa cirkumferencijom granice kirurške ekcizije. Standardna kirurška terapija kod resekcije rektuma uključuje i resekciju mezorektalne masti i pripadajućih limfonoda. Kod pacijenata sa ekstramuralnom invazijom TU preope rativno se preporučuje radio ili kemo terapija, da bi se smanjio rizik od recidiva TU nakon operativnog zahvata (10). Debljina zida kolona usljed TU i ekstratumoralna in-vazija te prisustvo ili odsustvo tumorom zahvaćenosti cirkumferentne resekcione plohe su glavni rizici za recidiv i daljnju postoperativnu prognozu bolesti (11). Zahtjev za radiologa je da preoperativno precizno izmjeri ekstramuralnu debljinu invazije tumora, te utvrdi TU koji ima malu distancu od CRM, ili se radi o TU koji su zahvatili CRM, što ima visoki rizik za postoperativni recidiv. S druge strane, tačna dubina ekstramuralne proširenosti TU smatra se da ima manji zna-

38

čaj, jer svi pacijenti sa T3 i T4 i eventualno pozitivnim limfonodima primaju preoperativno kemo i radio terapiju (10).

Za uspješnost dijagnostike primarnog TU kolona veoma je važna dobra disten-zija crijeva, bilo da se pregled izvodi na MSCT ili MR. U slučaju loše distenzije prilikom CT kolonografije moguće je propustiti i veće lezije. Dok kod staginga TU rektuma distenzija rektuma će prikazati leziju, ali može da poremeti odnos distance između vanjske ivice TU i mezorektalne fascije, mijenjajući odnos vanj-ske proširenosti tumora. Na MSCT ili MR slika koja upućuje na karcinom rektu-ma je u vidu diskretne mase, ili kao fokalno ili kratko zadebljanje zida kolona sa ili bez iregularne površine.

Mucinozni adenokarcinom

Histološka razlika subtipova kolorektalnog karcinoma nije moguća na osnovu CT ili MRI.

Mucinozni karcinom može pokazati karakteristične velike zone niskog denzi-teta na CT-u ili povećanog intenziteta signala u T2WI na MR uslijed povećane akumulacije ekstracelularnog mucina, sa perifernim ili heterogenim povećanjem intenziteta signala nakon kontrasta (12).

Kod nemucinoznog tipa češće se sreću punktiformni ili iregularni kalcifikati (13). Prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (WHo) sastav mucina treba da bude više od 50% u području TU da se postavi dijagnoza mucinoznog adenoma (14). U odnosu na nemucinozni TU, mucinozni TU su češće većeg pa-tološkog stupnja, pokazuju veću tendenciju prema stvaranju metastaza i pojavu lokalnog recidiva, uz nepovoljnu prognozu bolesti (15).

Primarni „Signat Ring Cell“ karcinom je rijedak TU, čini 01% do 2,4% svih kolorektalnih karcinoma. ovaj TU obično daje minimalanu alteraciju mukoze, ali može zahvatiti ekstenzivno čitav zid kolona, tako da transformira zahvaćeni segment u rigidnu kontrahiranu strukturu koja ima sliku linitis plastika. CT slika pokazuje koncentrično zadebljanje zida dužeg segmenta kolona. Drugi značajan znak je slika mete u zadebljanom zidu kolona (16).

Diferncijalno dijagnostički kod ove forme karcinoma dolazi metastatski linitis plastika iz želuca, dojke, žučne vrećice ili prostate (17), jer imaju sličnu CT sliku. Stoga za dijagnostiku je veoma važno poznavanje istorije bolesti primarnog TU, odnosno pojava širenja procesa.

Zahvaćenosti rektuma sa „Signat Ring Cell“ karcinomom najčešće se javlja kod mlađih pacijenata, a širi se u pelvične limfonode, ovarije i po površini perito-

39

neuma, uz malu incidencu pojave hepatičnih metastaza, a njegov klinički tok je agresivan, sa visokom incidencom lokalnom recidivu.

Pojedina stanja kao ishemički kolitis mogu da pređu u kolorektalni karcinom. Prema literaturi u 75% slučajeva moguće je diferencirati segment kolona koji je zahvaćen sa kolitisom od segmenta zahvaćenog TU-om (18). Segment zahvaćen sa TU ima iregularno zadebljanje ivica, a ishemički segment regularno, javlja se znak targeta sa sniženim denzitetom na CT u centralnoj zoni (19). Maksimalno zadebljanje zida je u prosjeku 2 cm kod TU, a 1 cm kod ishemičnog kolitisa. Također i promjene na terminalnom ileumu mogu biti krivo interpretirane kao upalni proces ili limfom, ako radiolog nije upoznat sa istorijom bolesti pacijen-ta. od komplikacija može se javiti perforacija kod 2,5% do 8% pacijenata sa karcinomom kolona, može biti lokalizirana ili duž fistuloznog kanala. veći broj pacijenata ne pokazuje znakove akutne toksičnosti (20). U dijagnostici enteroko-lične fistule CT je bolja metoda od konvencionalnog pregleda sa barijem. obično se vidi neoplastična masa sa tečnosti povišenog denziteta, kao kod apscesa, uz reakciju perikoličnog ili perirektalnog tkiva.

Procjena lokalnog širenja TU

Kolorektalni karcinom raste iz mukoze i progresivno se širi u dublje slojeve zida crijeva.

vanjska ivica debelog crijeva je glatka na CT i MRI, a perirektalno i perikolično masno tkivo ima jednaku gustoću na CT-u i jednak intenzitet signala na MRI. Širenje TU izvan zida crijeva manifestira se u iregularnim vanjskim ivicama zida crijeva sa mekotkivnim širenjem u perikolično i perirektalno masno tkivo. Slič-no širenje može se javiti i kod dezmoplastične reakcije peritumoralnog tkiva, sa inflamatornim ili kongestivnim promjenama, a rezultirajući u precjenjivanju sta-dija T2 lezije kao T3 (10,21). S druge strane, mikroskopska invazija karcinoma u perikolično masno tkivo može da se ne vizualizira na CT ili MRI, što rezultira da se T3 stadij shvati kao T2.

Definitivna dijagnoza TU invazije izvan zida crijeva može da se učini na po-prečnim slikama ako TU urasta direktno u okolnu muskulaturu (m.levator anni, m.obturator interni ili m.kokcigis, m.piriformis ili glutealni mišić), te okolne or-gane obliterirajući masno tkivo i uvećavajući zahvaćene mišiće, ili okružujući okolne strukture.

Tačnost MSCT i MRI u lokoregionalnom stagingu zahvaljujući napretku tehno-loškog imaging posljednjih godina znatno se povećala. Dijagnostička tačnost za polipe veće od 1 cm se kreće od 60% do 100%, a za karcinome do 100%.

40

Senzitivnost za CT u procjeni T stadija TU je 78%, a retrospektivno 63%. Spe-cifičnost 86%, retrospektivno 77%. Senzitivnost za MRI u komparaciji sa TRUS 93% i retrospektivno 78%.

MR rektuma u procjeni ekstramuralnog širenja TU u odnosu na CT, koji ima svoja ograničenja, ima veće dijagnostičke mogućnosti u procjeni ekstenzije rek-talnog karcinoma u okolinu. Primjena endorektalne zavojnice ima svoja ograni-čenja širine polja, uprkos superiornoj prostornoj rezoluciji, analiza kompletnog širenja TU u perirektalne strukture je insuficijentna jer dijelovi mezorektalne fas-cije, mezorektalne masti i limfonodi koje leže izvan primarnog polja se ne uoča-vaju. Slično je i kod TRUS-a, koji je precizniji od CT ili MRI u evaluaciji zida rektuma i površnih karcinoma rektuma. TRUS je ograničen u evaluciji perirek-talne i mezorektalne fascije zbog ograničene tkivne penetracije (22, 23). T2WI MRI sekvence su najpodesnije za diferenciranje zida rektuma i širenja procesa u perirektalno masno tkivo (24). Identifikacija i staging karcinoma rektuma na MRI se bazira na razlici T2 intenziteta signala između tumora i zida rektuma, kao i perirektalnog masnog tkiva. TU ima intermedijalni intenzitet signala između visokog intenziteta signala submukoze i perirektalne masti i niskog intenziteta signala mišićnog sloja (25).

Zahvaćenost limfonoda

Prateći anatomiju limfne drenaže kolona današnjim cross-sectional imagingom možemo predvidjeti širenje kolorektalnog karcinoma limfnim putem. Karcinom kolona širi se prvo u epiploične, parakolične limfonode, zatim slijedi tok duž odgovarajućih krvnih žila kolona.

Karcinom cekuma širi se duž ileokoličnih žila putem mezenterija, a karcinom ascendensa se širi duž toka desnih količnih arterija, smjerom arterije mezenterike superior (26). TU hepatične fleksure i proksimalnog dijela transverzuma širi se u limfonode gastrokoličnih arterija, dok distalni dio kolon transverzuma i lijenalna fleksura šire se u limfonode mezokolona, među srednje količne žile. Lijeva stra-na kolona širi se duž limfonono mezokolične arterije i tada ide u limfonode lijeve količne arterije ili donje mezenterične arterije.

Rektalni karcinom ima dva glavna puta širenja TU putem limfonoda. Za gornji dio rektuma TU se širi u limfonode duž grana arterije mezenterike inferior. Donja porcija rektuma pokazuje širenje TU u lateralni limfni tok duž srednjih rektalnih žila prema unutrašnjim ilijačnim arterijama (22). Pažljiva preopertivna evalua-cija unutrašnjeg ilijačnog područja je značajna kod karcinoma rektuma, osobito u onih sa karcinomom u donjoj porciji rektuma, jer limfonodi tog područja leže

41

izvan resekcione ivice, kod totalne mezorektalne ekscizije. Pored savremenih tehničkih rješenja na cross-sectional imagingu identifikacija malih limfonoda od 2-3 mm nije moguća. Radiološke mogućnosti u procjeni zahvaćenosti limfonoda za sada su uglavnom vezane za morfološke kriterije, kao što su veličina i konture limfonoda.

Rezultati meta analize zahvaćenosti limfonoda za: CT – specifičnost 78%, a sen-zitivnost 52%, za MRI – specifičnosat 80%, a senzitivnost 65%.

ograničenje za analizu je kriterijum veličine limfonoda, kad se radi o mikrome-tastazama u malom limfonodu, iste se ne evidentiraju, a u velikom limfonodu je teško sa sigurnošću razlikovati reaktivnu hipertrofiju ili prisustvo metastaze u limfonodu. Kod rektalnog karcinoma se često javljaju mikrometastaze u normal-no velikim limfonodima (27). Danas je preporučena donja granica veličine lim-fonoda za procjenu perirektalne limfadenopatije ≥5 mm, dok je za ostali status limfonoda abdomena ≥8 mm ili ≥10 mm. Morfološka analiza limfonoda može pomoći u dijagnostici zahvaćenosti limfonoda samo do određenog stepena.

Spikulirana ili nejasna granica limfonoda, kao i heterogeni intenzitet signala na MRI upućuje na metastaze u limfnom čvoru (28).

Dijagnostika udaljenih metastaza

jetra je načešće mjesto hematogene diseminacije kolorektalnog karcinoma sa po-javom tipičnih fokalnih area koje su niskog denziteta na CT-u ili visokog inten-ziteta signala u T2WI na MRI, odnosno niskog na T1WI, u komparaciji sa nor-malnim jetrenim parenhimom, sa ili bez prstenastog pojačanja nakon aplikacije kontrastnog sredstva. Portalna faza je optimalno vrijeme skeniranja metastaza jer lezije postaju upadne i tada je detekcija najlakša.

Senzitivnost CT i MRI u detekciji metastaza je umjerena. Meta analiza za organe gastrointesitinalnog trakta za CT – 72%, a za MRI 76%. U jetrenim metastazama mogu se naći punktiformne ili amorfne kalcifikacije kod mucinoznog adenokar-cinoma kolona.

Ponekad metastaze mogu da se pokažu kao jednostavne ciste, eozinofilni apsces, granulom ili hemangiom. CT je visoko senzitivan u detekciji nodusa u plućima, tj predstavlja metodu izbora u dijagnostici plućnih metastaza kod kolorektalnog karcinoma, ali nije specifičan. CT je limitiran u dijagnostici peritonealnog širenja metastaza kod kolorektalnog karcinoma. Senzitivnost po pacijentu 60% – 76%. Senzitivnost po leziji je još više limitirana, tj. prikazuje se samo 9,1% do 24,3%, kad se radi o TU implantatima manjim od 1 cm (29).

42

FDGPeT u preoperativnoj dijagnostici kolorektalnog karcinoma

Danas su kontroverzna mišljenja o rutinskom preoperativnom stagingu kolorek-talnog karcinoma sa FDGPeT. Prema podacima iz literature niska je senzitivnost FDGPeT u dijagnostici nodalnih metastaza, a nije preporučena ni u rutinskoj dijagnostici metastaza kolorektalnog karcinoma.

Kod hepatičnih metastaza FDGPeT je superiorniji od CT ili MRI, kod različitih TU gastrointestinalnog trakta sa senzitivnošću do 90% i specifičnosti 85%, a za detekciju metastaza jetre kod kolorektalnog karcinoma ima slične vrijednosti kao CT i MRI 75% specifičnost i 68% senzitivnost, a ukoliko se radi o metastazama od 1 cm i manje, senzitivnost pada na 25% (30). FDGPeT može otkriti ekstra-hepatalne metastaze i odrediti da li će se ići na resekciju hepatičnih metastaza, ukoliko će to rezultirati dužim benefitom za pacijenta (30).

Postoperativno praćenje pacijenata sa kolorektalnim karcinomom

od radioloških imaging metoda koristi se CT i MRI za praćenje pacijenata nakon operativnog liječenja. Recidivi se javljaju 3 odnosno 5 godina nakon operativne terapije. više od ½ pacijenata imaju recidiv post operativno i udaljene metastaze u jetri i plućima (31). Recidiv se češće javi na anastomozi kao ekstraluminal-na lezija, nego intraluminalna. Stoga cross-sectional imaging, kao CT i MRI, imaju značajnu ulogu jer prvenstveno evaluiraju ekstrakolične strukture, u post kirurškom preživljavanju pacijenata nakon kurativne operativne terapije zbog kolorektalnog karcinoma. Pored CT potrebno je mjerenje carcinoembri genog an-tigena (Cea) u serumu, tokom post operativnog praćenja. američko društvo za kliničku onkologiju izvršilo je reviziju vodiča za kolorektalni karcinom i pred-laže godišnju CT kontrolu abdomena kroz 3 godine, nakon primarne terapije, za pacijente koji su visokog rizika za nastanak recidiva (32). Pozitivan CT nalaz za lokalni recidiv uključuje pojavu TU mase uz uvećanje lokalnih limfonoda, ili invaziju okolnih struktura, kao i ishiorektalne fose. U dijagnostici pelvičnih recidiva koriste se CT kao i MRI.

Dijagnostički problem između ožiljaka i fibroze nakon terapije i lokalnog re-cidiva nije se mogao riješti jednoslojnim CT-om. Primjena MRI je korisnija u procjeni ekstenzije recidiva ili post operativnog ožiljka. Fibroza ima nizak in-tenzitet signala, za razliku od recidiva koji u T2WI ima visok intenzitet signala. Pojedine studije ukazuju da visok intenziteta signala na T2WI može da se javi i kod neneoplastičnog inflamatornog procesa, ili edema, te svježe fibroze (manje od 1 godine), dok nizak intenzitet signala u TU masi može se javiti u recidivu sa dezmoplastičnom reakcijom.

43

FGDPeT u postoperativnom praćenju pacijenata sa kolorektalnim karcinomom

Za razliku od CT i MRI, FDGPeT je visoko senzitivan u dijagnostici suspektnih recidiva kod kolorektalnog karcinoma (33). Ima primjenu u razlikovanju recidi-va od postoperativne fibroze u području zdjelice. U reziduumu ili recidivu TU pokazuje nakupljanje radiotrasera.

Preporučuje se u pacijenata sa povišenim Cea, a bez radiološki prisutnih znako-va recidiva ili metastaza (34).

Zaključak

Sa usavršavanjem cross-sectional imaginga posljednih godina, uz široku pri-mjenu MSCT-a, kao i tehnološki savršenijim MR aparatima od 1,5 i 3T, sve je sigurnija dijagnostika primarnog kolorektalnog karcinoma, kao i recidiva ili pojave metastaza kod postoperativnih pacijenata sa povišenim Cea. Primjenju-jući predloženi vodič u dijagnostici i post operativnom praćenju pacijenata veće su šanse za preživljavanje pacijenata sa kolorektalnim karcinomom. Predloženi MSCT i CT kolonografija se nameću kao jedna od metoda izbora kod pacijenata preko 50 do 75 godina u ranoj detekciji kolorektalnog karcinoma, osobito kad endoskopska kolonoskopija nije moguća. MSCT ima primarnu ulogu u postav-ljanju dijagnoze, u evaluaciji procesa i praćenju, prognozi bolesti kao i praćenju mogućih komplikacija.

44

LITeRaTURa

1. Winawer Sj, Stewart eT, Zauber ag, et al. a comparison of colonoscopy and double-contrast bariun enema for surveillance after polypectomy. National polyp Study Work Group . N engl j Med 2000;342;1766-1772.

2. Balthazar ej. CT of the gastroinetsinal tract: principles and interpretation. ajR am j Roentgenol 1991;156:23-32.

3. Thoeni RF. Colorectal cancer: cross-sectional imaging for staging of primary tumor and detection of local recurrence. ajR am j Roentgenol 1991;156: 909-915.

4. Hara aK, johnson CD, Reed je. Colorectal lesion evaluation with CT colo-nography. Radiographics 1997;217:1157-1167.

5. Pickhardt Pj. ChoijR, Hwang I, et al. Computed tomographic virtual colo-noscopy to screen for colorectal neoplasia in asimptomatic adults. N engl j Med 2003;349:2191-2200.

6. Mulhall BP, veerappan GR, jackson jL. Metaanalysis computed tomographic colonography. ann Intern Med 2005;142:635-650.

7. Rockey DC,Paulson e, Niedzwiecki D, et al. analysis of air contrast barium enema, computed tomographic colonography and colonoscopy: prospective comparison. Lancet 2005;395:305-311.

8. Sofić a. Bešlić Š, Kocijanić I, Šehović N. CT colonography in detection of colorectal canrcinoma.2010;44(1):19-23.

9. Greene F, Page D, Fleming I et al (eds): ajCC Cancer Staging Manual, 6th ed. americam joint Committee on Cancer. New York, Spring-verlag, 2002.

10. Gollub Mj, Schwartz LH, akhurst T. Up date on colorectal cancer imaging. Radiol Clin North am 2007;45:85-118.

11. Wibe a, Rendedal PR, Svensson e et al. Prognostic significance of the cir-cumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer. Br j Surg 2002;89:327-334.

45

12. Hussain SM, outwater eK, Siegelman eS. Mucinous versus nonmucinous rectal carcinomas: Differentiation with MR imaging. Radiology 1999;213:79-85.

13. Ko eY, Ha HK, Kim aY, et al. CT differentation of mucinous and nonmuci-nous colorectal carcinoma. ajR aM j Roentgenol 2007;188:785-791.

14. Younes M, Katikaneni PR, Lechago j. The value of the preoperative mucosal biopsy in diagnosis of colorectal mucinous adenocarcinoma. Cancer 1993;72:3588-3592.

15. Symonds Da, vickery aL. Mucinous carcinoma of the colon and rectum. Cancer1976;37:1891-1900.

16. Kim Hj, Ha HK, Cho KS, et al. CT features of primary colorectal signetring cell carcinoma. j Comput assist Tomogr 2001;25:225-230.

17. Sheiman RG, Raptopoulos v, Caruso P, et al. Comparison of tailored and empiric scan delays for CT angiography of the abdomen. am j Roentgenol 1996;167:725-729.

18. Ha HK, Park SH, Lee SS, Kim ahY. Gatrointesinal tract. In Haaga jR, Dogra vS, Forsting M, Gilkeson RC, Ha HK, Sundrama M. CT and MRI of the whole body 5th ed. Mosby elsevier, 2009.

19. Ko GY, Ha HK, Lee Hj, et al. Usefulness of CT in patients with ischemic colitis proximal to colonic cancer. 1997;168:951.956.

20. Hulnick DH, Megibow aj, Balthazar ej, et al. Perforated colorectal neopla-smas: Correlation of clinacal, contrast enema and CT examinations. Radio-logy 1987;164:611-615.

21. Laghi a, Ferri M, Catalano C. et al. Local staging of rectal cancer with MRI using of phased array body coil. abdom Imaging 2002;27:425-431.

22. Beets-Tan RG, Beets GL. Rectal cancer: review with emphasis on MR ima-ging. Radiology 2004;232:335-346.

23. Bipat S, Glas aS, Slors Fj, et al. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging a metaanalysis. Radiology 2004;232:773-783.

24. Brown G, Daniels IR, Richardson C et al. Techniques and trouble shoo-ting in high spatial resolution thin slice MRI for rectal cancer. Br j Radiol 2005;78;245-251.

25. Iafrate F, Laghi a, Paolantonio P, et al. Preoperative staging of rectal cancer with MR imaging correlation with surgical and histopathologic findings. Ra-diographics 2006;26:701-714.

46

26. McDaniel KP, Charnsangavej C, DuBrow Ra, et al. Pathways of nodal meta-stasis in carcinomas of the cecum, ascending colon, and transverse colon: CT demonstration. ajR aM j Roentgenol 1993;161:61-64.

27. Kotanagi H, Fukuoka T, Shibata Y et al. The size of regional lymph nodes does not correlate with the presence or absence of metastasis in lymph nodes of rectal cancer. j Surg oncol 1993;54:252-254.

28. Kim jH, Beets GL, Kim Mj, et al. High resolution MR imaging for nodal staging in rectal cancer: are there any criteria in addition to the size? eur j Radiol 2004;52:78-83.

29. de Bree e, Koops W, Kroger R, et al. Peritoneal carcinomatosis from co-lorectal or appendiceal origin: Correlation of preoperative CT with intra-operative findings and evaluation of interobserver agreement. j Surg oncol. 2004;86:64-73.

30. Ruers Tj, Langenhoff BS, Neeleman N, et al. value of positron emission tomography with (F18) fluorodeoxyglucose in patients with colorectal liver metastases: a prospective study. j Clin oncol 2002;20:388-395.

31. Manfredi S, Bouvier aM, Lepage C, et al. Incidence and patterns of recurren-ce after resection for cure of colon cancer in a well defined population. Br j Surg 2006;93:1115-1122.

32. Desch Ce, Benson aB,3rd Somerfield MR, et al.Colorectal cancer survei-llance: 2005 update of an american society of clinical oncology practice gu-ideline. j Clin oncol.2005;23:8512-8519.

33. Desai DC, Zervos ee, arnold Mv, et al.Positron emission tomography affects surgical menagement in recurrent colorectal cancer patients. ann surg oncol 2003; 10:59-64.

34. Flamen P, Hoekstra oS, Homas F, et al. Unexplained rising carcino em bry-onic(Cea) in the postoperative surveillance of colorectal cancer. The utility of positron emission tomography (PeT). eurj Cancer 2001;37:862-869.

47

eNDoSCoPIC DIaGNoSIS aND TReaTMeN IN CoLoReCTaL CaNCeR

Srđan Gornjaković

apstrakt

Colorectal cancer is one of the leading causes of death from cancer world-wide. It is accepted that CRC originates from colon adenomas. Removal of colon ade-nomas is associated with a reduction in the incidence of CRC. Standard polyp removal methods include the use of biopsy forceps and various types of electro-cautery snares. advanced endoscopic and imaging techniques such as capassi-sted colonoscopy, chromo endoscopy, and virtual chromo endoscopy, may be helpful in detection characterization of polyps.

endoscopic mucosal resection (eMR) is the method of choice of removal of le-sion that are histological adenomas of early cancers that infiltrate a maximum of one-third of the submucosal layer as well as for removal large, flat lesion called laterally spreading tumors. efficiency, positive final outcomes and safety depend mainly on patient selection, experience and skills of endoscopic team in applying technical approaches. The most popular approaches are injection-assisted eMR and eMR without injection. The decision of whether to remove large flat lesion may use simple measures, e.g. careful assessment in white light chromoendosco-py and assessment of lifting after injection.

endoscopic submucosal dissection (eSD) is a resection technique for superfi-cial neoplastic lesion of the gastrointestinal tract without use of snaring. It was developed for en bloc resection of large superficial mucosal tumors and initially used in stomach, than later in esophagus and colon and rectum as well. eSD provides a reliable en bloc resection of the lesion with high complete resection rate and a low recurrence rate. However it can be curative only when the tumors are localized without metastasis. Staging of the tumors will precise endosco-pic examination is important to select tumors appropriate for eSD. endoscopic

48

and histopathology assessment of completeness of lesion removal is crucial and requires perfect job at each step of eMR/eSD procedure.

Minor and mayor complications such as bleeding and perforation occur in rou-ghly 10% advanced polypectomies. Therefore, the colonoscopies should be ca-pable of managing most of these complications.

49

LYNCH SINDRoM (HNPCC) I FaP: KLINIČKI MeNaDŽMeNT

Nada Pavlović-Čalić, Enver Zerem

Uvod

Lynch sindrom – Nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom (HNPCC) je karak teriziran razvojem kolorektalnog karcinoma, endometrijalnog karcinoma i drugih karcinoma, a uzrokovan je mutacijom jednog od mismatch repair (MMR) gena: MLH1, MSH2, MSH6 ili PMS2 (1). Familijarna adenomatozna polipoza (FaP) je drugi nasljedni sindrom koji je odgovoran za razvoj stotine i hiljade adenoma u kolorektumu. Skoro svi pacijenti razviju kolorektalni karcinom ako nisu dijagnosticirani i tretirani u ranoj fazi. Radi se o autozomno dominantnom nasljeđu, a uzrokovan je trunkalnom mutacijom (adenomatosis polyposis coli gene) aPC gena. Nedavno je i MUTYH (mutY homoloque gene) identificiran kao polipozni gen. Udružena bolest je označena kao MUTYH – udružena poli-poza ili MaP, a ima autozomno recesivni tip nasljeđa (2).

U aprilu 2006. godine je grupa evropskih eksperata organizirala workshop o na-sljednom gastrointestinalnom karcinomu u Palma de Mallorci. osnovni cilj je bio ustanoviti vodiče za klinički menadžment nasljednih formi kolorektalnog karcinoma, što je i učinjeno (3,11).

Karakteristike Lynch sindroma (nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom – HNPCC)

Nosioci mutacija MMR gena imaju visok rizik od razvoja kolorektalnog karci-noma, endometrijalnog karcinoma i ostalih pridruženih karcinoma. Kolorektal-ni karcinom u muškaraca se javlja u 26-75%, u žena u 24-52%, endometrijalni karcinom u 27-71%, ovarijalni karcinom u 3-13%, a karcinom želuca u 2-13%

50

(4). Karcinomi observirani u familijama sa Lynch sindromom se dijagnosti-ciraju u ranoj životnoj dobi i mogu biti multipli. MMR defekt vodi do nesta-bilnosti u mikrosatelitima tumorske DNa. Mikrosatelitna nestabilnost (MSI) se nalazi u više od 90% kolorektalnih karcinoma u okviru Lynch sindroma, dok se u sporadičnom kolorektalnom karcinomu nađe u oko 15% slučajeva. Sa imunohistohemijskim analizama (IHC) upotrebom antitijela protiv četri MMR proteina se može dokazati gubitak ekspresije uzročnog gena. Sada su u upo-trebi amsterdam kriterija II i Bethesda vodič. Prema amsterdam kriterijima II trebaju biti najmanje tri srodnika sa kolorektalnim karcinomom ili sa Lynch sindrom asociranim karcinomom (karcinom endometrija, tankog crijeva, urete-ra ili pelvisa bubrega): jedan treba da bude srodnik prvog reda, najmanje dvije generacije koje slijede, najmanje jedan tumor dijagnosticiran prije 50 godina života, FaP mora biti isključen, a tumor treba biti verificiran histopatološki. Prema revidiraom Bethezda vodiču kolorektalni karcinom treba biti dijagno-sticiran u pacijenata mlađih od 50 godina; metahroni ili drugi Lynch sindrom tumori sa jednim karcinomom dijagnosticiranim u dobi nižoj od 50 godina, kolorektalni karcinom sa MSI – H fenotipom dijagnosticiran u dobi nižoj od 60 godina (5); pacijent sa kolorektalnim karcinomom i srodnikom prvog reda ili srodnicima drugog reda neovisno o dobi.

Terminologija

U prošlosti su bili u upotrebi razni nazivi. Na radionici u amsterdamu 1989. godine je zaključeno da se za nasljednu formu kolorektalnog karcinoma upotreb-ljava naziv HNPCC. Na internacionalnom sastanku u Bethesdi 2004. godine je zaključeno da je odgovarajući naziv Lynch sindrom za familije sa defektom MMR gena ili MSI tumora. evropska grupa se složila da je to odgovarajuće ime za sindrom. Grupa je dala sugestiju da familije koje zadovoljavaju amsterdam-ske kriterije, a nemaju potvrdu o defektu MMR gena, se svrstavaju u one koji imaju familijarni kolorektalni karcinom.

Identifikacija

Identifikacija članova familija koji su nosioci defekta MMR gena je veoma važ-na, a kolonoskopsko praćenje se može revidirati za one koji nemaju defekt gena. amsterdam II i revidirani Bethesda kriteriji se upotrebljavaju u selekciji paci-jenata sa kolorektalnim karcinomom za testove molekularne genetike i/ili IHC analize tumora (6). Studije su pokazale da su mutacije utvrđene u familijama

51

koje zadovoljavaju amsterdamske kriterije u prisutne u 50% slučajeva (pozitiv-na prediktivna vrijednost), a onih koji zadovoljavaju Bethesda kriterije između 10 i 20% slučajeva. Zaključilo se da je revidirani Bethesda vodič odgovarajući u selekciji familija za testove molekularne genetike i/ili IHC analize tumora.

Praćenje kolorektuma

Studije su pokazale da adenom-karcinom sekvenca može biti primjenjena u ra-zvoju kolorektalnog karcinoma u familijama sa Lynch sindromom.

Kolonoskopsko praćenje je preporučeno od 1980. godine. Da li kolonoskop-sko praćenje kolorektuma vodi ranoj detekciji kolorektalnog karcinoma ili adenoma i redukciji mortaliteta? Periodično kolonoskopsko praćenje dovodi do detekcije kolorektalnog karcinoma u ranijoj fazi bolesti, do redukcije ri-zika od razvoja kolorektalnog karcinoma u 63% slučajeva i do signifikantne redukcije mortaliteta udružene sa kolorektalnim karcinomom. Šta je optimalni interval praćenja za Lynch sindrom? U Finskoj studiji o praćenju 56 familija stupanj distribucije koloektalnog karcinoma je bio povoljniji u pacijenata sa karcinomom dijagnosticiranim praćenjem nego u pacijenata sa simptomat-skom prezentacijom karcinoma (7). adenomi observirani u HNPCC češće pokazuju displaziju visokog stupnja kao i vilozitet, i istraživanja su pokazala da je adenom-karcinom sekvenca ubrzana u Lynch sindromu. Zbog toga je najoptimalniji interval praćenja uzmeđu jednu i dvije godine. Treba razmo-triti opciju subtotalne kolektomije u nosioca mutacija koji imaju rekurentne adenome. Zaključak: trogodišnji interval je efektivan, a optimalni interval je najvjerovatnije između 1 i 2 godine. U kojoj godini života treba početi pra-ćenje, a u kojoj godini života praćenje treba biti diskontinuirano? U seriji od 246 kolorektalnih karcinoma u familijama sa Lynch sindromom u holandskom HNPCC registru, samo su 2 pacijenta (0,8%) razvila kolorektalni karcinom prije dvadesete godine života, a slijedeća dva između 20 i 25 godina (8). Re-zultati jedne studije su pokazali da je rizik razvoja kolorektalnog karcinoma u nosioca mutacija starosne dobi 70-75 godina u slijedećih 10 godina signifi-kantan. Međutim, u dobi od 80 godina, rizik razvoja kolorektalnog karcinoma u slijedećih 10 godina je nizak. Zaključak: praćenje treba početi u dobi između 20 i 25 godina. odluke o gornjoj dobnoj granici praćenja ovise o generalnom stanju zdravlja i trebaju biti donesene na individualnoj osnovi. U familijama sa više kolorektalnih karcinoma, ali bez dokaza o defektu MMR gena (familije bez Lynch sindroma), se preporučuje kolonoskopsko praćenje u intervalu 3-5 godina, a početi 5-10 godina prije prve dijagnoze kolorektalnog karcinoma ili prije 45 godina života.

52

Praćenje endometrija i ovarija

Studije su pokazale da nosioci mutacija MMR gena imaju visok rizik od razvoja endometrijalnog karcinoma. Mada je poznato da se većina sporadičnih karci-noma endometrija detektuje u ranoj fazi, oko 10-15% pacijenata sa takvim tu-morima umire od metastatske bolesti. Koliko je efektivno praćenje karcinoma endometrija u familijama sa Lynch sindromom? Britanski i holandski istraživači su evaluirali ishod praćenja 269 žena u familijama sa suspektnim Lynch sindro-mom. Program praćenja se sastojao od ultrazvuka svake 1-2 godine. Praćenje nije dovelo do detekcije premalignih lezija ili endometrijalnog karcinoma. Međutim, dvije žene su imale simptome 6 i 24 mjeseca iza normalnog ultrazvuka i dijagno-sticiran je endometrijalni karcinom u ranoj fazi (8). Zaključak: vrijednost praće-nja endometrijalnog karcinoma je nepoznata. Praćenje ginekološkim pregledom, TvU i aspiracionom biopsijom sa početkom u dobi od 30-35 godina može voditi do detekcije premalignih lezija i ranih karcinoma. Profilaktička histerektomija i salpingooforektomija može biti opcija za žene sa Lynch sindromom.

Hirurški tretman kolorektalnog karcinoma

Nekoliko studija je pokazalo da pacijenti sa Lynch sindromom imaju povećan rizik razvoja multiplih (sinhronih i metahronih) kolorektalnih karcinoma. Prema tome, prije resekcije tumora kolona je veoma važno vizualizirati cijeli kolon, zbog rizika od sinhronih tumora. Koji je najbolji hirurški tretman za pacijen-te sa kolorektalnim karcinomom okviru Lynch sindroma? Holandska studija je izvijestila da je rizik od razvoja sekundarnog tumora kolona nakon tretmana pri-marnog kolorektalnog karcinoma u Lynch sindromu bio 16% nakon 10 godina praćenja (9). Postavlja se pitanje da li subtotalna kolektomija umjesto segmen-talne resekcije može biti optimalni tretman pacijenata sa primarnim tumorom u familijama sa Lynch sindromom. Mada postoje izvještaji da je kvalitet života za sporadični kolorektalni karcinom bio bolji nakon segmentalne resekcije nego nakon subtotalne kolektomije, u familijama sa Lynch sindromom kvalitet života nakon segmentalne resekcije može biti smanjen zbog potrebe za kolonoskopija-ma (ili sigmoidoskopijama nakon subtotalne kolektomije) i straha od sekundar-nog tumora. Zaključak: smatra se da treba razmotriti ekstenzivnu resekciju zbog visokog rizika od sekundarnog kolorektalnog karcinoma u pacijenata ispod 50 godina života.

53

Hemoterapija

Najmanje tri hemoterapeutska agensa su dokazana kao efektivna u tretmanu kolo rektalnog karcinoma, a to su 5-FU, sa ili bez leukovorina, oksaliplatin i iri-notekan (CPT11). Nažalost, efektivnost ovih lijekova u pacijenata sa MSI-H ili Lynch sindrom tumorom je nepoznata. In vitro studije sugeriraju da ćelije MMR kolorektalnog karcinoma ne odgovaraju na hemoterapiju sa 5-FU, ali pokazuju povećanu senzitivnost na CPT11.

Postavlja se pitanje efektivnosti hemoterapije u pacijenata sa MSI-H tumorima. većina studija je pokazala da tretman pacijenata sa 5-FU nije dao rezultate (10). Zaključak: eksperimentalne i kliničke studije su pokazale da su MSI-H tumori rezistentni na 5-FU, međutim, potrebna su prospektivna istraživanja da bi se mo-gle dati preporuke.

Karakteristike Familijarne adenomatozne polipoze (FaP)

FaP je autozomno dominantno stanje uzrokovano mutacijom aPC gena i javlja se u 1 na 10 000 stanovnika. većina pacijenata razvije stotine adenoma kolorektuma za vrijeme djetinjstva i adolescencije. Ukoliko se ne uradi hirurška intervencija, većina razvije kolorektalni karcinom u 40-50 godina života. Blaža forma FaP-a (aFaP) se karakteriše manjim brojem adenoma i kasnijom pojavom bolesti (12). adenomatozni polipi se javljaju i u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, po-sebno u duodenumu, i ukoliko se ne uradi operativni tretman, maligno alteriraju. adenomi se javljaju i u antrumu želuca kao i u regiji fundusnih žlijezda. Postoji povećan rizik od maligniteta mozga, štitne žlijezde i jetre. Desmoidni tumori se javljaju u 10-15% slučajeva. Mada su ti tumori histološki benigni mogu da ugro-ze život bolesnika svojom veličinom i infiltracijom vitalnih struktura. Standar-dna dijagnoza FaP-a je zasnovana na identifikaciji više od stotinu kolo rektalnih adenomatoznih polipa. Klinička dijagnoza aFaP-a je komplikovanija. U skladu sa kriterijima Nielsena, treba da budu najmanje dva pacijenta sa 10-99 adenoma u dobi od >30 godina i srodnik prvog reda sa kolorektalnim karcinomom sa par adenoma (13). Knudsen et al. (14) preporučuju kriterije: 3-99 adenoma u dobi od 20 godina ili stariji. U više od 70% slučajeva se može identificirati mutacija aPC gena. Za sve pacijente sa FaP-om se preporučuje genetsko savjetovanje i analiza mutacija. Ukoliko se identificira mutacija u oboljelog, testiranje na mutaciju tre-ba biti ponuđeno i srodnicima prvog reda. U tipičnom FaP-u članovima familije koji su nosioci mutacije treba savjetovati periodićne preglede rektosigmoida u ti-nejdžerskom dobu, kao i za gornji gastrointestinalni trakt u dobi od 25-30 godina u cilju dijagnostike razvoja adenoma.

54

Praćenje kolorektuma

Studije su pokazale rezultate polipoznih registara koji su oformljeni u cilju po-boljšanja prognoze pacijenata sa FaP-om. Sve su studije pokazale da je u slu-čajevima simptomatskog FaP-a incidenca kolorektalnog karcinoma bila mnogo veća (50-70%) nego u onih koji su bili identificirani praćenjem (3-10%). Druge studije, koje su evaluirale mortalitet pacijenata sa FaP-om, su pokazale da pra-ćenje i profilaktička kolektomija dovodi do redukcije broja FaP pacijenata koji su umrli od kolorektalnog karcinoma. ali, danas se zna da je veliki dio smrtnih ishoda posljedica ekstrakoloničnih manifestacija bolesti (dezmoidni tumor, duo-denalni karcinom) (15).

Zaključak: praćenje FaP pacijenata vodi do redukcije kolorektalnog karcinoma i mortaliteta udruženog sa kolorektalnim karcinomom.

Koji je optimalni protokol praćenja u smislu vremena, vrste ispitivanja i in-tervala praćenja u pacijenata sa klasičnim FaP-om i aFaP-om? Životno doba kada treba početi skrining ovisi o riziku od maligne transformacije kolorek-talnog adenoma. Studije sa velikim serijama FaP familija su pokazale da je rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma prije dvadesete godine života veoma nizak. Nije bilo slučajeva kolorektalnog karcinoma prije desete godine života. evropska grupa zbog toga preporučuje početak endoskopskog praćenja u tinej-džerskom dobu. Pacijenti sa mutacijama aPC gena koje su locirane na kodonu 1309 mogu razviti tešku polipozu kolorektuma prije desete godine života, a pažnja mora biti usmjerena na simptome srodne FaP-u. Ti simptomi uključuju pojačanu peristaltiku, češću stolicu sa prisustvom sluzi i krvi kao i sa bolovima u trbuhu ili leđima. Zbog toga je u simptomatskih pacijenata indicirano uraditi endoskopiju u bilo kojoj dobi. U članova familije u kojih je utvrđena mutacija, endoskopsko praćenje mora biti u toku cijelog života. U članova sa visokim rizikom (srodnici prvog reda oboljelih) u familijama bez identificirane aPC mutacije, praćenje treba nastaviti do pedesete godine života. U jednoj studiji koja je istraživala 170 pacijenata sa FaP-om je utvrđeno da je rektum bio afi-ciran u svim slučajevima. Na osnovu toga je zaključeno da je dovoljno uraditi fleksibilnu sigmoidoskopiju barem inicijalno. Kada se jedanput sigmoidosko-pijom utvrdi adenom, to je indikacija za totalnu kolonoskopiju. Interval od dvije godine između normalnih sigmoidoskopija je odgovarajući. Ukoliko su detektovani adenomi, kolonoskopiju treba raditi jedanput godišnje do planira-ne kolektomije. U članova familija visokog rizika u kojima nije identificirana mutacija aPC gena, praćenje treba nastaviti dva puta godišnje do četrdesete godine života. Nakon toga intervali između endoskopskih pregleda mogu biti duži, svake 3-5 godina, i praćenje može biti diskontinuirano nakon pedesete godine života. U familijama sa aFaP-om je preporučen drugačiji protokol.

55

Holandska studija koja je ispitivala 9 aFaP familija sa aPC mutacijom i utvr-dila je pojavu kolorektalnog karcinoma u srednjoj dobi od 54 godine, što je 10-15 godina kasnije nego u klasičnom FaP-u. Najmlađi slučaj kolorektalnog karcinoma je bio dijagnosticiran u dobi od 24 godine. Zbog toga je preporuče-no da se počne sa periodičnim pregledima u dobi 18-20 godina, a preporučena procedura je kolonoskopija. Preporučeni protokol za FaP je: sigmoidoskopija je procedura izbora, početak praćenja je u dobi 10-12 godina života, a interval je svake druge godine. Ukoliko se dijagnosticiraju adenomi preporučuje se ko-lonoskopija godišnje do planiranog operativnog tretmana. Preporučeni proto-kol za aFaP je: kolonoskopija je procedura izbora, početak praćenja je u dobi od 18-20 godina života, a vremenski interval je svake druge godine.

Menadžment polipoze kolona

Uklanjanje kolona sa polipozom u premalignom stadiju je jako važno zbog pre-vencije signifikantnog morbiditeta i mortaliteta udruženog sa pridruženim uz-napredovalim kolorektalnim karcinomom. Postoje dvije opcije profilaktičnog tretmana kolona: kolektomija sa ileorektalnom anastomozom (IRa)(16) i prok-tokolektomija sa ileo paučanalnom anastomozom (IPaa). Karcinom rektuma je observiran jedino u IRa grupi i iznosi 5%. IPaa je tretman izbora ukoliko pacijent ima više od 15-20 adenoma rektuma. U pacijenata koji imaju samo par adenoma rektuma ili ih uopšte nemaju, moguće su obje opcije, a odluka o vrsti operativnog tretmana se donosi na individualnoj osnovi.

više studija je pokazalo da težina polipoze kolona ovisi o mjestu lokacije mu-tacije aPC gena. Mutacije između kodona 1250 i 1464, a posebno kodona 1309 su udružene sa teškom formom FaP-a. Neki autori preporučuju upotrebu re-zultata genetskog testiranja u odluci o hirurškom tretmanu rektuma bez polipa. IPaa se može preporučiti kod pacijenata sa određenim genotipom zbog toga što ti pacijenti imaju povećan rizik od razvoja teškog oblika polipoze rektuma. Mora se uzeti u obzir fertilitet i razvoj dezmoida. Kod mladih žena koje žele imati djecu treba se odgoditi IPaa, ukoliko je moguće. Kod pacijenata koji imaju dezmoidni tumor u familijarnoj povjesti, ili mutaciju aPC gena lociranu distalno od kodona 1444, treba odmah ići na IPaa. Nema vodiča vezano za vrijeme operacije. Proktokolektomija je indicirana ukoliko postoji veliki broj adenoma većih od 5 mm, uključujući adenome koji pokazuju displaziju visokog stupnja. većina pacijenata sa klasičnim FaP-om imaju operaciju između 15 i 25 godina života. vremenski interval endoskopskog praćenja rektuma nakon IRa ovisi o težini polipoze. Predloženi interval varira 3-6 mjeseci. U pacije-nata sa multiplim velikim adenomima rektuma (većim od 5 mm), koji pokazuju

56

visoki stupanj displazije, postoji indikacija za proktektomiju. Pošto pacijenti mogu razviti adenome ili čak karcinom u pauču, preporučeni interval praće-nja nakon te procedure je 6-12 mjeseci. Zaključak: odluka o tipu kolorektalne operacije u pacijenata sa FaP-om ovisi o mnogim faktorima koji uključuju dob pacijenta, težinu polipoze rektuma i kolona, želju rađanjem djece, rizikom od razvoja dezmoidnog tumora i mogućeg mjesta mutacije aPC gena. Konačna odluka se donosi sa pacijentom nakon toga što je on u potpunosti informiran o prirodi bolesti i faktorima koji su za ili kontra odgovarajuće operativne opcije. IPaa treba da bude urađena u referalnim centrima.

Praćenje duodenuma

Mnoge su studije pokazale da se adenomi javljaju u duodenumu u 50-90% slu-čajeva.

Spigelmanova klasifikacija se koristi u procjeni težine duodenalne polipoze. Ta klasifikacija se sastoji od 4 stadija koji ovise o broju, veličini, histologiji i težini displazije polipa. oko 80% pacijenata ima stadij I-III bolesti, a 10-20% ima sta-dij Iv bolesti. Prospektivne studije praćenja duodenalne polipoze su pokazale da adenomi imaju sporu progresiju u karcinom u trajanju od 15-20 godina. Sadašnji protokol skrininga gornjeg gastrointestinalnog trakta detektuje bolest u premali-gnom stadiju.

Menadžment duodenalne polipoze

Tretman duodenalne polipoze može biti endoskopski i hirurški (17). endo-skopski tretman se sastoji od polipektomije omćom, termalne ablacije, argon plazma koagulacije ili fotodinamske terapije. Istraživanja su pokazala da je rekurensa adenoma nakon endoskopskog tretmana visoka (oko 50%) i da je tretman udružen sa visokom stopom komplikacija (perforacije, krvarenja, pan-kreatitis) (17%). Preporučuje se da se uradi polipektomija samo velikih adeno-ma (>1cm) ili adenoma sa visokim stupnjem displazije, s obzirom na moguće komplikacije. Za male adenome se s toga preporučuje endoskopsko praćenje. Na taj način se produžava vrijeme do hirurške intervencije (Wipple procedura), koja je udružena sa signifikantnim morbiditetom (20-30%) i čak mortalitetom. Mallorca grupa savjetuje centralizaciju takvog tretmana u referalnim centrima. Lokalni hirurški tretman uključuje duodenotomiju sa polipektomijo, što mla-dim ljudima ispod 40 godina odgađa Wipple proceduru. Zaključak: skrining duodenuma u pacijenata sa FaP-om vodi identifikaciji pacijenata sa uznapre-

57

dovalom duodenalnom bolesti (Spigelman III/Iv). U takvih pacijenata inten-zivno praćenje i tretman vodi do redukcije mortaliteta vezanog za karcinom. U mladih pacijenata ispod 40 godina preporučuje se lokalni hirurški tretman (duodenotomija i polipektomija), a za starije pacijente je to indikacija za du-odenektomiju. Mallorca grupa preporučuje praćenje u dobi od 25-30 godina ili u momentu postavljanja dijagnoze. vremenski intervali praćenja su za Spi-gelman stadij II 3 godine, za stadij III 1-2 godine, a za stadij Iv se savjetuje razmotriti hirurški tretman.

Menadžment dezmoidnog tumora

Značajan broj FaP pacijenata (10-15%) razvije dezmoidni tumor. Mogući faktori rizika uključuju abdominalnu hirurgiju, pozitivnu familijarnu povjest i mjesto mutacije. većina tumora je lokalizirana u trbušnom zidu ili intraabdominalno. Dijagnoza se postavlja CT ili MRI dijagnostikom. opcije tretmana su: farmako-loški tretman (NSaIDs, i/ili antiestrogeni), hemoterapija, hirurška ekscizija ili radioterapija. Studije su pokazale da je sulindac u kombinaciji sa tamoxifenom efektivan u FaP pacijenata sa antraabdominalnim dezmoidom ili dezmoidom lokaliziranim u trbušnom zidu. Hemoterapija ili radioterapija može dati dobre re-zultate u liječenju dezmoida koji ima progresivan rast. Uloga hirurgije dezmoida abdominalnog zida je kontroverzna (18).

Farmakološki tretman

Razmatrana je uloga NSaIDs u tretmanu FaP pacijenata sa duodenalnom i kolo-rektalnom polipozom. Sulindac može da reducira broj kolorektalnih adenoma za 50% u kolonu kao i u segmentu rektuma nakon inicijalne kolektomije. Međutim, sulindac ne može prevenirati razvoj adenoma u FaP.

Hemoprevencija sa NSaIDs se može razmotriti u pacijenata nakon inicijalnog profilaktičkog operativnog tretmana, a uz endoskopsko praćenje. Uloga selektiv-nih CoX-2 inhibitora je kontroverzna i ti se lijekovi mogu razmotriti u pacijenata bez kardiovaskularnih riziko faktora.

58

Diskusija

vodič Mallorca grupe može biti od pomoći u odgovarajućem menadžmentu fa-milija sa Lynch sindromom i FaP-om. Studije su pokazale da praćenje ovih pa-cijenata vodi do redukcije mortaliteta udruženog sa kolorektalnim karcinomom. Međutim, može se razviti intervalni karcinom. Iz tog razloga, potrebna su istra-živanja vezano za nove skrining metode kao što je hromoendoskopija, HR kolo-noskopija sa NBI, ili DNa analiza fecesa može biti od pomoći u ranoj detekciji kolorektalnog karcinoma. Zbog tog razloga postoji hitna potreba za prospektiv-nim studijama.

59

LITeRaTURa

1. Lynch HT, Chapelle de la a. Hereditary colorectal cancer. N engl j Med 2003; 348:919-32.

2. al Tassan N, Chmiel NH, Maynard j, et al. Inherited variants of MYH associated with somatic GCTa mutation in colorectal tumors. Not Genet 2002;30:227-32.

3. vasen HF, Moslein G, alonso a, et al. Guidelines for the clinical manage-ment of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis cancer). j Med Genet 2007;44:353-62.

4. vasen HF, Wijnen jT, Menko FH et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroente-rology 1996;110:1020-7.

5. vasen HF, Watson P, Mecklin jP et al. New clinical criteria for heredi-tary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) propo-sed by the international collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453-6.

6. Pinol v, Castells a, andreu M et al. accuracy of revised Bethesda quide-lines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identi-fication of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. jaMa 2005;293:1986-94.

7. Rankonen-Sinosolo L, aarnio M, Mecklin jP at al. Surveillance improves survival of colorectal cancer in patints with hereditary nonpolyposis colo-rectal cancer. Cancer Detect Prev 2000;24:137-42.

8. Dove-edwin I, Boks D, Goff S, et al. The outcome of endometrial carci-noma surveillance by ultrasound scan in women at risk of hereditary non-polyposis colorectal carcinoma and familial colorectal carcinoma. Cancer 2002;94:1708-12.

9. de vas tot Nederveen Cappel WH, Nagengast FM, Griffionoen G, et al. Sur-veillance for hereditary nonpolyposis colorectal cancer: a longterm study on 114 families. Dis Colon Rectum 2002;45:1588-94.

60

10. Carethers jM, Smith ej, Behling Ca, et al. Use of 5-fluorouracil and survival in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Gastroenterology 2004;126:394-401.

11. vasen HF, Moslein G, alonso a, et al. Guidelines for the clinical manage-ment of familial adenomatous polyposis (FaP). Gut 2008;57:704-13.

12. Cruz-Correa M, Giardiello FM. Familial adenomatous polyposis. Gastroin-test endosc 2003,58:885-94.

13. Nielsen M, Chmiel Fj, Nagengast FM, et al. Germline mutations in aPC and MUTYH are responsible for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet 2007;71:427-33.

14. Knudsen aL, Bisgaard ML, Bulow S. attenuated familial adenomatous polyposis (aFaP). a review of the literature. Fam Cancer 2003;2:43-55.

15. Belchetz La, Berk T, Bapat Bv et al. Changing causes of mortality in pati-ents with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 1996;39:384-7

16. Bulow C, vasen H, jarvinen H et al. Ileorectal anastomosis is appropriate for a subsrt of patients with familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2000;119:1454-69.

17. Brosens La, Keller jj, offenhaus Gj, et al. Prevention and management of duodenal polyps in familial adenomatous polyposis. Gut 2005;54:1034-43.

18. Knudsen aL, Bulow S. Desmoid tumor in familial adenomatous polyposis. a review of literature. Fam Cancer 2001;1:111-9.

61

DoSTIGNUĆa PaToHISToLoGIje U DIjaGNoSTICI KoLoReKTaLNoG KaRCINoMa

Imunohistohemija i molekularno-genetske tehnike u dijagnostici i prognozi kolorektalnog karcinoma

Svjetlana Radović

Imunohistohemija

Imunohistohemija (IH) je metoda koja omogućava da se vizueliziraju specifične stanične, odnosno tkivne makromolekule iz skupine globulina (Ig), koje su ozna-čene kao antigeni (ag). U rutinskoj patohistološkoj dijagnostici IH je postala ne-zaobilazna pomoćna metoda morfološkoj egzaminiciji tkivnih uzoraka obojenih standardnom hematoksilineozin (He) metodom.

osnovni princip IH je reakcija antigen (ag) – antitijelo (at), koja se odigrava in situ i vizuelizira bojom (hromogenom). Hromogen ne mijenja biološku aktivnost antitijela. Reakcija hromogena i spoja ag-at je reverzibilna, jer se ne zasniva na stvaranju hemijskih veza. Kao hromogen najčešće se koriste 3,3-diaminobenzi-din (DaB) koji krajnji produkt reakcije boji smeđe ili 3-amino-9-etilkarbazol (aeC) koji krajnjem produktu reakcije daje crvenu boju. Na osnovu vizuelizi-ranih proteinskih struktura lokalizovanih u stanici (citoplazmi, staničnoj mem-brani, jedru) i unutar ekstracelularnog matriksa, vrši se procjena karaktera tkivne lezije. Kako je metoda izuzetno senzitivna i specifična, omogućuje identifikaciju i kvantifikaciju i minornih količina ag.

Postoje dvije metode IH bojenja. Direktna metoda zasniva se na izravnoj vezi između ag i at, tj. koristi se samo jedno at i metoda se izvodi brzo i lako. Nedo-statak joj je što ne omogućuje vizuelizaciju malih količina proteina. Indirektna metoda (tzv. sendvič metoda) zasniva na vezi između tkivnog ag koji se veže sa neobilježenim primarnim at (prvi nivo), koje reagovalo sa obilježenim sekun-darnim at (drugi nivo). Drugi nivo može biti obilježen fluorescentnom bojom ili enzimom, kada se govori o indirektnoj imunofluorescentnoj, odnosno o indi-rektnoj imunoenzimskoj metodi (respektivno). U imunoenzimskoj metodi drugi

62

nivo je obilježen nekim od enzima – peroksidazom, alkalnom fosfatazom, itd. Senzitivnost indirektne metode povećana je uvođenjem tehnologije dekstranskih polimera, u okviru koje se preko dekstranskog nosača ostvaruje veza između velikog broja enzimskih molekula i sekundarnog at. ovim putem ostvareno je povećanje senzitivnosti metode kroz pojačanje signala dodavanjem sekundarnih i tercijarnih enzimom obilježenih at, čime je omogućena detekcija toliko minor-nih količina staničnih/tkivnih proteina, koja je u samom začetku ustroja metode bila gotovo nezamisliva.

Primarni modalitet u tretmanu kolorektalnog karcinoma (KRK) je hirurška resek-cija, nakon koje se postavlja definitivna dijagnoza, koja se u najvećem broju slu-čajeva postavlja na osnovu standardnog hematoksilineozin (He) bojenja tkivnih uzoraka. U 95% slučajeva KRK radi se o formama dobro (gardus I) i srednje (gradus II) diferenciranih adenokarcinoma. adenokarcinomi gradusa I javljaju se u 25% slučajeva, gradusa II u 60% slučajeva i gradusa III u 15% slučajeva. Nedi-ferencirani karcinomi sastoje se od stanica koje imaju obimnu citoplazmu i koje ne pokazuju, ili pokazuju diskretnu muzinoznu diferencijaciju, raspoređene su u vidu većih nakupina i plaža. Stanice ovog oblika karcinoma nalikuju na maligne stanice limfoidnog porijekla, te je za decidnu diferencijaciju malignoma neophodna pri-mjena IH. Slabo i nediferencirani kolorektalni karcinomi često pokazuju i citološ-ku ili arhitekturalnu neuroendokrinu diferencijaciju ili diferencijaciju ka neuroen-dokrinom karcinomu visokog stepena maligniteta, o čemu se posebno mora voditi računa pri interpretaciji nalaza dobijenog u malom biopsijskom uzorku tkiva koji može biti dobijen pri kolonoskopiji, laporaskopiji ili punkciji. Kliničari su skloni da potcijene doprinos koji oni daju dijagnosticiranju neoplazme. Popratni klinički podaci su od neprocjenjive važnosti za postizanje optimalne patohistološke di-jagnoze. Teškoće u postavljaju dijagnoze maligniteta na malom tkivnom uzorku javljaju se u slučajevima kada je biopsija uzeta sa same površine sluznice ili je zahvatila nekrotično tkivo. Nekada je u uzorku prisutno samo adenomsko tkivo koje se često sreće kao reziduum unutar karcinomskog. Nekada je stroma isuviše dezmoplastična, te se ne može postaviti decidna dijagnoza jer se u uzorku nalazi mali broj karcinomskih stanica. Nekada su stanice tumora „maskirane“ upalnim stanicama ili prekrivene eritrocitima, što sve zajedno umanjuje podesnost uzorka za mikroskopsku analizu. Morfološka procjena je uspješna samo u slučajevima kada je uzorak tkiva uzet dobro, kada je odgovarajući, što se odnosi na mikroskop-sku reprezentativnost uzorka, kao što treba biti i dobro očuvan. U malom tkivnom uzorku cilj je potvrditi dijagnozu maligniteta, klasificirati tip (primarni u odnosu na metastatski) i odrediti tumorski gradus.

Pri mikroskopskoj egzaminaciji uzoraka KRK, u slučajevima pojave dijagno-stičke dileme, upotreba IH od posebne važnosti. ovo se uglavnom odnosi na slučajeve kada su dobijeni mali biopsijski uzorci tkiva koji su:

63

1. mikroskopski reprezentativni, ali su zbog oskudnosti ograničavajuće vri-jednosti, jer se rezanjem uzorka dobije mali broj rezova, nedovoljan da se uradi protokolarno potreban broj bojenja iz domene histohemijskih i/ili IH bojenja;

2. mikroskopski nereprezentativni, jer su iskidani u toku uzimanja biopsije (zbog čega se nema jasan uvid u morfologiju uzetog tkiva), tkivo je ne-krotično, može biti prožeto krvlju ili obiljem upalnih stanica koje maski-raju morfološku sliku;

3. zahvatili dijelove slabo – ili nediferenciranog karcinoma, kada se na osnovu morfologije tkiva ne može utvrditi njegovo histološko porijeklo, te liče na karcinome čije je primarno ishodište neki drugi organ – prostata, jajnik, uterus, itd. ili se pak radi o formi nekih rijetkih tumora ove regije.

U slučajevima kada se za mikroskopski pregled dobiju mali biopsijski uzorci tki-va esencijalno je, iz terapeutskih razloga, odrediti da li karcinom spada u skupinu primarnih tumora kolorektuma ili se pak radi o metastatskom tumoru. Debelo crijevo može biti i jeste često mjesto metastaza ili širenja brojnih tumora. Može biti mjesto direktne invazije i širenja, intraperitonealnog širenja, hematogene di-seminacije, limfatičnog metastaziranja ili intraluminarne ili intramuralne disemi-nacije. U ovim slučajevima IH je od velike pomoći. Postoji set at koja je prepo-ručljivo koristiti u diferencijaciji primarnog od metastatskih oblika karcinoma, kao i u diferencijaciji od malignoma drugačijeg histološkog porijekla.

KRK sadrži citokeratine niske molekularne težine (CK LMW): CK8, 18, 19 i 20. Njegov tipičan imunofenotip je CK7-/CK20+. oko 75% KRK pokazuje imuno-fenotip CK7-/CK20+; 10-20% su CK7+/CK20+; 5-15% su CK7-/CK20-. ono o čemu se mora voditi računa, a to je da: CK7 u oko 75% KRK se ne boji, u 20% slučajeva pokazuje fokalnu pozitivnost (5-50% stanica) i u 5% pokazuje jaču ek-spresiju (> 50% stanica); da se CK 20 u oko 5% KRK ne boji, u 3-15% slučajeva pokazuje fokalnu pozitivnost, a u 85-100% slučajeva pokazuje jaku ekspresiju. ekspresija CK 20 se ne smanjuje sa porastom stanične atipije.

Ne postoji jedan marker specifičan za karcinom debelog crijeva, već više njih u kombinaciji dajući utvrđen fenotip za pojedine tipove karcinoma, predstavljaju podršku osnovnom morfološkom nalazu. Na tržištu već postoji široka paleta at, koja se permanentno dopunjava novim, a koja je od velike pomoći i rutinski se primjenjuje u histološkoj diferencijaciji raznih oblika KRK. Korištenjem IH metode uvijek se mora imati na umu da je morfološka egzaminacija biopsijskih uzoraka, koji su obojeni standardnom He metodom, esencijalna za postavljanje patohistološke dijagnoze, a da je IH (kao i sve ostale motode) samo pomoćna metoda u službi klasične morfološke egzaminacije.

Klasični kliničko-patološki parametri (veličina tumora, histološki tip-podtip, ste-pen diferenciranosti tumora, vaskularna invazija – intratumorska i/ili peritumor-

64

ska, limfocitarni odgovor domaćina, prisustvo nodalnih i udaljenih metastaza) više nisu dovoljni, ali su za sada i dalje u praksi, za veliki broj malignoma, jedini primjenjivi parametri prognoze bolesti. Postoje, a oni su danas predmetom veli-kog broja istraživanja, pokazatelji koji su pouzdaniji markeri biološke agresiv-nosti tumorske lezije. Radi se o proteinima koji su proizvod gena uključenih u procese kancerogeneze (onkogena, tumorsupresor gena, apoptoičnih gena i gena reparatora jedarne DNa). U tumorskoj patologiji, finalna dijagnostička klasifika-cija, ali i dalji klinički tretman pacijenta, sve više zahtijevaju analizu genetskog profila neoplazme, tj. nalaz promjena na molekularnom nivou, koji podrazumi-jeva identifikaciju: specifičnih genskih mutacija, gubitaka gena, promjena gena i ekspresije raznih vrsta gena, koji su uključeni u proces tumorogeneze. Proteini kodirani od strane pomenutih gena na staničnom nivou mogu se identifikovati IH metodom, dok se promjene na genetskom materijalu mogu identifikovati različi-tim molekularnim tehnikama, koje se danas koriste se u svim oblicima morfološ-ke dijagnostike, a posebno u onkološkoj dijagnostici. Molekularni markeri su i od prediktivne vrijednosti, jer su od pomoći u identifikaciji pacijenata koji mogu imati benefit od ciljne terapije (koja se već primjenjuje za karcinome dojke, dok je za većinu ostalih malignoma još u povoju, ali vrlo obećavajuća).

Dijagnostička vrijednost IH limitirana je kod dijagnostike primarnog karcinoma kolona, dok je više usmjerena ka razumijevanju patogeneze, prognostičkih i pre-diktivnih karakteristika malignoma. U patohistološkoj dijagnostici neoplazme debelog crijeva primjena IH, pored dijagnostičke (koja je od pomoći kada treba odrediti: histološki tip tumora, podtipa tumora ili primarno porijeklo metastat-skog tumora), dobila prognostičku i sve više prediktivnu vrijednost.

Morfološka klasifikacija kolorektalnog karcinoma još uvijek je neprevaziđena, ali se u praksi pokazuje da je za budući tretman pacijenta daleko važniji status tumorskih biomarkera. Testiranje KRK na specfične molekularne alteracije pred-stavlja temelj tretmana terapijom monoklonalnim antitijelima.

Molekularne alteracije u razvoju kolorektalnog karcinoma

KRK slično nekim drugom vrstama karcinoma nastaje aktivacijom onkogena ili inaktivacijom suspresorskih gena, kao i kroz mutacije gena reparatora DNa. KRK nastaje jednim od dva utvrđena genetska puta – put hromozomalne nestabil-nosti koji se zove i aPC (gen adenomatozne polipoze kolona) – beta kateninska putanja (sekvenca adenom-karcinom) i put mikrosatelitske nestabilnosti (MSN) / putanja popravke pogrešno uparene DNa, predstavljaju dva različita mehaniz-ma nastanka KRK. U putanji mikrosatelitske nestabilnosti naslijeđene mutacije nastaju u jednom od 5 gena za popravku pogrešno uparene DNa (MSH2, MSH6,

65

MLH1, PMHS1 i PMS2), nastaje nepolipozni naslijeđeni karcinom kolona. ovi pacijenti imaju povećan rizik od nastanka ne samo kolorektalnog karcinoma, već i endometrijalnog, mada ovi tumori imaju nešto bolju prognozu u odnosu na slu-čajeve sporadične forme karcinomna. Najčešće oštećeni geni su MLH1 i MSH2, što vodi pojavi MSN, te nagmilavanju mutacija koje kada pogode gen za stanič-no preživljavanje i nastaje karcinom. IH identifikacija produkata gena reparatora DNa (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) je konvencionalan metod za identifikaciju mutacionog fenotipa u slučajevina kada ne postoji mogućnost laboratorijskog sekvencioniranja. Tumori sa miskorsatelitskom nestabilnošću (MSI) fenotipski se razlikuju od tumora koji su mikrosatelitski stabilni (MSS). MSI tumori imaju tendencu da nastaju proksimalno od spleničke flksure, imaju najčešće egzofiti-čan način rasta i velikog su promjera, loše diferenciranosti, sa ekstracelularnim mucinom, limfoidna reakcija je tipa kao kod Crohnove bolesti („Cronn – like“ reaction) i manje je učestala produkscija proteina p53. Produkcija mucina javlja se u >30% adenokarcinoma sa MSI fenotipom i samo u 19% slučajeva sa mikro-satelitskom stabilnošću .

Trenutno, predmetom posebnog interesa istraživača predstavljaju mutacije koje se javljaju na genu za receptore epidermalnog faktora rasta (EGFR), koje su identifikovane u 60-80% slučajeva KRK. eGFR ima značajnu ulogu u kancero-genezi ovog karcinoma, a ujedno je ciljna molekula u antutumorskoj terapiji. Ima i prognostički i prediktivni karakter. Povećana je ekspresija kod: maligne tran-sformacije normalnog, preko adenomskog do karcinosmkog fenotipa; loše dife-renciranih KRK, metastatskog KRK, kod višeg stadija tumora, višeg gradusa, kod nodalnih metastaza, desne lokalizacije tumora. eGFR (HeR-1) je 170 kDa transmembranski protein kodiran od strane gena lociranog na hromosmu 7p21. Član je i prototip obitelji receptora epidermalnog rasta – erbB (HeR) obitelji, koju čine 4 homologa receptora stanične membrane, koji su označeni kao HeR 1 – HeR 4. HeR familija receptora pokazuju aktivnost tirozin kinaze (TK). eGFR sačinjen je od ekstracelularne, transmembranske i intracelularne (TK) domene. Deregulacija HeR receptora, posebno eGFR, u debelom crijevu nastaje putem nekoliko mehanizama: povećanom produkcijom liganda, povećanjem broja re-ceptora na staničnoj površini i mutacijom TK domene eGFR. Deregulacijom eGFR pokreće se kaskada signalnih zbivanja koji prenose poruke u stanično jedro, što rezultira pojavom diobe, dediferencijacije stanice, njenim preživlja-vanjem, zaštitiom od apoptoze, staničnom migracijom i angigenezom, tj. pokre-ću se procesi tumorske geneze. eGFR su uključeni u proces nastanka i razvoja KRK. Put aktivacije preko HeR 1-4 koji je do sada proučen, predstavlja primjer kako se dosadašnje znanje o signalnim putevima i promjenama u tumorskim sta-nicama, te njihov molekularni značaj, može koristiti kao način djelovanja protiv samog tumora. Ciljna terapija koja djeluje na eGFR uključuje monoklonalna at za ekstracelularnu domenu i ITK male molekularne težine. Male molekule

66

načinjene su u cilju inhibicije signala eGFR putem blokade intracelularne do-mene TK. ITK višestruko blokiraju receptore za različite faktore rasta: eGFR, vaskularni endotelni faktor rasta (veGF) i faktor rasta trombocitnog porijekla (PDGFR), koji svi zajedno podržavaju procese angiogeneze.

Gen eGFR ima 28 ekzona (ekzon je kodirajući slijed nukleotida koji se prevo-di u protein), te ekzoni 18-21 kodiraju TK domenu eGFR. Sve mutacije gena eGFR nisu isto kreirane i nemaju isti značaj. Različiti mehanizmi deregulacije gena eGFR, uključujući amplifikaciju i specifične tačkaste mutacije eksona 18-21 su detektovane kod pacijenata sa KRK. Mutacija EGFR često je udružena i sa povećanjem broja genskih kopija, tj. amplifikacijom. amplifikacija onkogena je važan mehanizam nastanka pretjerane ekspresije gena eGFR, što je udruženo sa lošijom prognozom i ukazuje na dalju progresiju bolesti, ali korelira sa dobrim odgovorom na molekularno ciljanu terapiju i sa dužinom reživljavanja oboljelih. Identifikacija amplificiranog regiona je dobila prognostički i terapeutski značaj za ove pacijente. Mutacija i amplifikacija EGFR su česte kod KRK i danas pred-stavljaju ciljne mete u terapeutskom tretmanu inhibitorima eGFR. anti eGFR terapija uključjue:

1. monoklonalna at koja preveniraju vezu liganda za receptore čime se spre-čava aktivacija eGFR; ova terapija se primjenjuje kod metastatskog oblika KRK. IH eskpresija eGFR nije prediktor odgovora na anti eGFR terapi-ju; nekada postoji odgovor i kada nema IH ekspresije eGFR, tako da IH nije preporučljiva metoda za selekciju pacijenata za tretman ovom vrs tom terapeutika; preporučena metoda je iz domene molekularnih metoda, tzv. fluoresecentna hibridizaciju in situ (FISH) – metoda za amplifikaciju gena eGFR prediktor je odgovora i dužine preživljavanja kod pacijenata treti-ranih Mo at

2. inhibitore tirozin kinaze (ITK) koji preveniraju aktivaciju signalnih puteva.

Mutacije eGFR jesu u direktnoj korelaciji sa kliničkim odgovorom na ITK, ali nisu jedini faktor koji ga određuje. Mutacije KRaS gena, koji je esencijalni pro-tein signalnog puta eGFR, a koje se javljaju u 30-40% slučajeva adenokarcino-ma kolona, loš su prognostički faktor i znak su gubitka senzitivnosti karcinoma na ITK. Genski polimorfizam eGFR postoji i uslovljava klinički odgovor na terapiju.

evaluacija abnormalnosti eGFR kod pacijenata sa KRK može da se vrši na više načina. IH metodom se vizuelizira overekspresija eGFR na površini tu-morskih stanica, dok se molekularnim metodama detektuju genetske promjene. jedan od mogućih načina evaluacije IH ekspresije eGFR je da se pri mikro-skopskom uvećanju 10X, verificirano neujednačeno membransko bojenje sta-nica uzima kao pozitivno, dok difuzno ili granularno bojenje citoplazme kao

67

negativno (5). Intenzitet bojenja (IB) numerički se označava kao: 1 (negativno ili u tragu), 2 (lagano), 3 (srednje) i 4 (jako). Postotak obojenih stanica ozna-čava se numerički 0-100 (%). Imunoreaktivni skor (IS) se dobije množenjem pos totka obojenih stanica i IB. Numeričke vrijednosti IS jednake i veće od 300 uzimaju se kao pozitivne, s tim što vrijednosti IS 350-400 koreliraju sa prisustvom amplifikacije ili polisomije gena eGFR. visok nivo IH ekspresije eGFR je u korelaciji sa visokim nivoom genske amplifikacije, što nije slučaj sa niskim nivoom eGFR, koji ne korelira sa niskom amplifikacijom koja može dati odgovor na terapiju. Niska genska amplifikacija eGFR može dati klinički značajan odgovor. antiRGFR terapija je aktivna u 25% slučajeva IH negativ-ne ekspresije eGFR. Genska amplifikacija verificirana FISH/CISH metodom udružena je sa kliničkim odgovorom.

ekspresija eGFR u KRK verifikovana IH metodom nije pouzdana za procjenu odgovora nakon primjene ITK (1), zbog toga što intenzitet IH ekspresije eGFR varira u ovisnosti od vrste fiksativa, izbora at (at raznih proizvođača nisu jedna-ko senzitivna) i dužine stajanja tkivnog uzorka u parafinskim blokovima. ovdje nije postignuta standardizacija u izboru vrste at, procedure izvođenja IH metode, upotrebe hemikalija i sistema skoriranja kao što je to slučaj kod evaluacije HeR-2 proteina kod karcinoma dojke.

U adenokarcinoma kolorektuma, pored mutacija EGFR (31%), verifikovane su mutacije i nekih drugih gena: KRAS (30-40%), HER-2 (11%), HER-4 (2,3%), BRAF (10-15%), itd.

KRAS onkogen, koji utiče na staničnu diobu, spada u familiju RaS gena, koji-ma pripadaju i NRaS i HRaS geni. Mutacije KRaS gena, koje dovode do hipe-raktivacije gena sa posljedičnom nekontrolisanom staničnom multiplikacijom, odnosno do povećanja agresivnosti bolesti, verifikovane su u 30-40% KRK. Mutacija ovog gena podržava rezistenciju tumora na djelovanje monoklonalnih atitijela koja se koriste u terapiji metastatskog adenokarcinoma kolona. Status KRaS mutacija je prediktor odgovora na anti-eGFR terapiju. KRaS mutaci-je mogu da se dokazuju različitim tehnikama koje imaju različitu senzitivnost i specifičnost, mada klinički značaj ovog parametra još uvijek nije dovoljno poznat. Istraživači su suglasni da je neophodan dogovor o kontroli programa pomenutih metoda (2).

varijabilne mutacije imaju različit efekat na biologiju bolesti. Najčešće su u pita-nju tačkaste mutacije, u 90% slučajeva locirane su na kodonima 12 i 13, od toga 70% na kodonu 12 i 30% na kodonu 13. Mutacije kodona 12 vezane su za poja-vu muzinoznog fenotipa CRC, kodona 13 sa metastatskim potencijalom. KRaS mutacije su nađene u slučajevima prisustva nodalnih metastaza. Preporučljivo je da se kod svih pacijenata sa metastatskim KRK uradi i status KRAS.

68

BRAF gen je kao i KRaS uključen u proces staničnog rasta i diobe. Mutacija je znak loše prognoze u uznapredovalom obliku KRK. BRaF mutacije (nastaju u 10-15% slučajeva, češće su u slučajevima tumora sa MSI (nastaju u oko 40-50% slučajeva), marker su tumorskog odgovora na terapiju. Pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom rezistentnim na CeTIXUMaB i PaNITUMUMaB imaju KRaS i BRaF mutacije (amed). KRaS i BRaF mutacije nastaju zajed-no, one imaju prognostički značaj, jer su znak resistencije na anti-eGFR terapiju monoklonalnim antitijelima (CeTIXUMaB i PaNITUMUMaB).

HER-2/new (c-erbB-2/new) protoonkogen kodira 185 kDa HeR2 protein, koji je član HeR familije. I ovaj receptor ima ekstracelularnu, transmembransku i in-tracelularnu domenu. Djelovanje receptora pokrenuto je vezivanjem faktora rasta iz seruma, pri čemu se nastali signal kroz transmemransku domenu prenosi do in-tracitoplazmatske domene, koja pokazuje aktivnost TK, a koja stimuliše transduk-ciju do jezgre. Kao rezultat pokrenutih kaskadnih zbivanja nastaje proliferacija, diferencijacija, preživljavanje, apoptoza i migracija stanice. Mutacija HeR2 gena notirana je kod KRK u 11% slučajeva,. HeR2 u raznim studijama KRK pokazuje različitu učestalost (0-70%) i način ekspresije (citoplazmatsku i membransku). U nekim studijama ekspresija je išla do 70% citoplazmatskog bojenja. Citoplazmat-ski lociran HeR2 nije u stanju da prenese mitogeni signal heterodimerizacijom drugih članova eGFR familije. U nekim studijama je detektovana overekspresija membrane u 50% slučajeva. Smatra se da samo membransko bojenje može da se uzima kao prognostički faktor (3). Isti autor nalazi ekspresiju (membransku) u 11% slučajeva, i u 3 % slučajeva amplifikaciju (inače je genska eskpresija nađena u 0-30%). ova neujednačenost nalaza tumači se nepostojanjem standardizovane metode detekcije. Rezultati FISH metode ukazuju da je ona pouzdanija od IH u predikciji odgovora pacijenata na terapiju herceptinom. overekspresija je poka-zatelj agresivnijeg fenotipa, ishoda i postoperativnog povrata bolesti. Kod nekih pacijenata (11%) (3) dobijen odgovor na Herceptin. HeR-2 ekspresija rijetko je viđena u terapeutskom obimu (2+ i 3+) (4).

HeR2 je ciljna molekula terapije kod metastatskog karcinoma želudca. Detektu-je se IH i FISH. IH protokol je dobro definisan. overekspresija na staničnoj po-vršini može se utvrditi IH metodom, a preporučeni sistem evaluacije je identičan ono me kod karcinoma dojke (HerceptTest TM sistem). amplificirani gen kod KRK potencijalna je molekularna meta u tretmanu karcinoma, kao što je to slučaj sa karcinomom dojke (gdje se kao lijek daje anti-HeR2 monoklonalno antitijelo, tj. lijek Herceptin, ali samo u slučajevima kada postoji HeR2 pozitivnost tumora koja se označava kao 2+ ili 3+, a koja je znak postojanja amplifikacije HeR2 gena, jer u nedostatku amplifikacije gena upotreba Herceptina je beskorisna.). Status HeR2, kao i status eGFR, na genetskom nivou utvrđuje se molekularnim metodama koje se zasnivaju na principima hibridizacije.

69

Molekularne metode

Fundamentalni koncept molekularne biologije esencijalan je za razumijevanje većine novih tehnologija koje se koriste u molekularnim analizama. U toku sta-nične diobe DNK se prepisuje tako da se od osnovnog dvostrukog lanca stvori identičan novi dvostruki lanac nukleinskih kiselina, tj. u S fazi staničnog ciklusa odvija se replikacija ili sinteza DNK. Replikacija se odvija u tri stadija:

1. odmotavanje i razdvajanje polinukleotidnih lanaca zbog pucanja vodiko-vih veza

2. komplementarno sparivanje baza3. polimerizacija nukleotida.

osnovni princip sparivanja komplementanih lanaca DNa ili RNa iskorišten je u metodama hibridizacije U procesu hibridizacije markirana genska proba prepo-znaje sebi komplementarni segment DNK i sa njim ponovo formira dvolančanu strukturu. Metode koje koriste princip hibridizacije su:

1. fluorescentna in situ hibridizacija – FISH2. hromogena in situ hibridizacija – CISH i SISH (srebrena)4. komparativna genomska hibridizacija – CGH5. lančana reakcija polimeraze – PCR6. DNa microarray – cDNa

Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH)FISH je od pomoći kod određivanja postojanja genske amplifikacije, hromoso-malne delecije i translokacije gena. FISH je jedna jedna od prvih metoda koja se počela koristiti u rutinskoj dijagnostici. Zbog specifičnosti i vrlo visoke osjetlji-vosti, najviše se koristi u dijagnostici leukemija i limfoma, obzirom da leukemije imaju veliki broj podtipova, a za svaki podtip specifična je određena promjena, od kojih su najčešće translokacije, dok su delecije, inverzije i insercije nešto rjeđe. Najčešće se koristi u dijagnostici hronične mijeloične leukemije – CML, akutne limfatične leukemije – aLL, Downovog sindroma, u dijagnostici HeR-2 statusa kod karcinoma dojke, kao i statusa eGFR kod NMC karcinoma pluća. U metodi se koristi specifična DNa ili RNa proba (koja je najčešće velika 100-1000 baza) za traženi gen, obilježena fluorohromom – molekulom koja fluorescira (najčešće se radi o FITC – fluorescinu, TRITC – rodamin, kumarin, cianin). Reakcija se očitava epifluorescencijskim mikroskopom sa filterima za određenu „boju“ pro-be. „FISH koktel“ koristi više proba istovremeno (napr. zelena boja obilježava probu koja hibridizuje sa centromerom hromosoma, crvena boja je vezana za probu koja hibridizuje amplificirani gen, itd.). Signali nisu stabilni i vremenom

70

se rapidno gube. optimalna jačina signala je do 7 dana, u kom periodu treba da bude završena evaluacija FISH bojenja. Može se izvoditi na smrznutom tkivu ili na rezovima tkiva iz parafina, kao i na arhiviranoim citološkim razmazima. FISH metoda je poznata kao najreprezentativniji i standardizovan test prisustva genske amplifikacije.

FISH se kao metoda koristi zbog prednosti u detekciji malih promjena na razini jednog gena. FISH omogućava ciljanu analizu hromosomskih regija. Primjena visokospecifičnih proba koje su komplementarne sa tačno ciljanim genom daje mogućnost uvida u genske promjene u precizno određenoj stanici (in situ, na lo-kusu određenog gena). Postoje varijacije u FISH metodi ovisno o tipu probe koja se koristi, pa se mogu naći probe koje obilježavaju cijeli hromosom (sky), lokus specifične probe (mFISH), itd.

Pri izvođenju FISH metode moraju se poštovati neka pravila:1. optimalna fiksacija tkivnog uzorka je u trajanju 6-48 h2. fiksativ je 10% neutralni puferovani formalin3. debljina reza 4 milimikrona4. analiza uzorka treba da se obavi u roku jedne sedmice, jer je to period u

kojem se garantuje optimalan intenzitet florescenta5. morfologija jedra treba da bude dobro definisana sa jasnim intenzitetom

fluorescentnog signala6. mora se, na He metodom obojenim preparatima, obaviti selekcija tumor-

skog tkiva koje, po mogućnosti, treba da sadrži isključivo polja tumor-ske invazije (u malim biopsijama, naročito dobijenim iglenom biopsijom, veoma je teško odrediti gene eGFR i HeR2, jer uzorci tkiva obično nisu stanični homogeni već heterogen – pleuralna efuzija, nekroza, hemoside-rin; patolog mora da selektira aree koje sadržavaju više od 50% tumor-skih stanica)

7. svako polje mora imati najmanje 20 jedara (50 jedara se analizira) koja su prosječne veličine ili veća, hromatin ne smije biti iskidan već homogeno raspoređen, ivice jedara se ne smiju preklapati, jedra moraju imati jedan zeleni i jedan crveni signal ili dvostruki crveno/zeleni signal

8. prilikom mikroskopiranja koriste se interferentni filteri9. analizu rezultata obavezno rade uporedo dva stručna lica, a kada im se

nalazi ne podudaraju, potrebno je da se uključi i treća osoba. FISH se može koristiti kao dodatak IH čija je interpretacija ograničene vrijed-nosti u slučajevima nedovoljnosti tkivnog uzorka, kod analize uzorka dobijenog kor biopsijom gdje u rubnom dijelu postoji artefakt, kada se radi o aspiracionoj biosiji tankom iglom – FNaB, loše fiksiranom uzorku, itd. Neke laboratorije na-

71

laze da je isplativije FISH raditi u svim slučajevima, prije nego u konjukciji sa IH (6), ili po nekima skupa sa IH. Dok se debate oko izbora načina detekcije HeR-2/new statusa u karcinomskom tkivu debelog crijeva nastavljaju, klinička praksa pokazuje neophodnost određivanja mogućeg odgovora na terapiju.

Hromogena in situ hibridizacija (CISH)Princip rada CISH i FISH metoda je isti. Razlika je u tome što se rezultat FISH reakcije posmatra u tamnom, a CISH reakcije u svijetlom vidnom polju. ovo je i najveća prednost CISH metode, jer mikroskopija u svijetlom polju omoguća-va vidljivost svih struktura tkiva, uz razlikovanje tumorskih od stanica okolnog zdravog tkiva ili reaktivo-upalno promijenjenog tkiva. CISH, koja je uvedena kao alternativa FISH, ima još neke prednosti: jeftinija je, za njeno izvođenje potrebna je jednostavnija oprema (svjetlosni mikroskop), preparati koji se do-biju ovom metodom su trajni, što omogućava i njihovu kasniju analizu. CISH se rutinski koristi u dijagnostici HeR-2 statusa kod karcinoma dojke. Sistem evaluacije nalaza proteina HeR2 u tkivu karcinoma dobijenog CISH metodom obuhvata: pozitivan nalaz – visoka amplifikacija (prisutno 6 tačkica, nakupina ili njihovih kombinacija u više od 50% tumorskih stanica) ili niska amplifikacija (više od 5 signalnih tačaka, mali klasteri nepravilno oblikovana grupa signala koji su veličine 3-5 puta promera jedne zasebne tačke ili kombinacija signalnih tačaka i malih klastera gena); negativan nalaz – nema amplifikacije (1-2 signalne tačke tj. diploid ili 3-5 signalnih tačaka tj. polisomija). Svi uzorci sa IH 2+ mo-raju biti retestirani CISH metodom u cilju utvđivanja postojanja amplifikacije.

Lančana reakcija polimeraze (PCR)ovo je metoda kojom se relativno kratki dio DNa umnožava u veliki broj iden-tičnih kopija upotrebom enzima polimeraze. PCR kvantifikacija broja kopija nije subjektivna u interpretaciji varijacija, ali zahtijeva uzorak isključivo tumorskog tkiva, što je nekada teško dobiti, posebno ako se radi o malim biopsijama tkiva. ovom metodom nije moguće odrediti prisustvo mutacija ukoliko se u uzorku nalazi manje od 25% tumorskih stanica.

Koristi se u otkrivanju strukturnih promjena na hromosomima, što je česta poja-va kod tumora. Korisna je za postavljanje dijagnoze i prognoze bolesti, u testira-nju minimalno rezidualne bolesti, u predviđanju odgovora na terapiju.

Brojne molekularne tehnike (napr. lančana reakcija polimerazom – PCR, Southern blot hibridizacija) nisu sasvim primjenjive u rutinskoj patohistološkoj dijagnosti-ci, jer ne daju jasnu morfološku sliku, zbog čega kod ovih tehnika obrade tkivnih uzoraka nije jasna korelacija između dobijenog nalaza i morfologije ispitivane

72

promjene. Nedobijanje jasne morfološke slike u tkivnom preparatu predstavlja glavni nedostatak pomenutih molekularnih tehnika.

Senzitivnost metoda za evaluaciju eGFR abnormalnsti su: IHC 87%, FISH 56% i PCR 33% (2).

Zaključak

Nove tehnike u patohistloškoj dijagnostici predstavljaju samo integralni, ali ne neovistan i ključni dio procedure postavljanja finalne dijagnoze. Morfološ-ka egzaminacija tkivnog uzorka obojenog standardnom He metodom je zlatni standard patohistološke dijagnostike, a sve dodatne metode daju i predstavljaju doprinos pravilnom postavljaju konačne dijagnoze, te sve više imaju doprinos u određivanju prognoze tumora, kao i terapeutske predikcije.

Napredak u poznavanju molekularne baze KRK omogućile su molekularne teh-nike, kao i otkriće biomarkera koji definišu rizik od nastanka karcinoma, koji su od prognostičnog značaja, koji diktiraju odabir optimalne terapije u persona-lizovanoj (individualnoj) prevenciji i tretmanu karcinoma .

Intergracija molekularnog profila KRK pokazuje se kao neophodna za dalji kli-nički tretman pacijenata oboljelih od malignoma. Budućnost liječenja od kar-cinoma kolona upravo je u individualno određenoj (personalizovanoj) terapiji, gdje se ovisno od bioloških karakteristika tumora, apliciraju molekularno ciljani lijekovi. Na ovaj način molekularna dijagnostika sve više postaje sastavni dio kliničke prakse.

Molekularno ciljna terapija, iako je još u samom začetku, pokazala je dobre re-zultate kod oboljelih od karcinoma dojke. Molekularna dijagnostika nekih mali-gnoma (prvenstveno leukemija i sarkoma) već je postala integralni dio kliničke prakse.

Uloga patologa u multidisciplinarnom lječenju pacijenata oboljelih od KRK, ne ogleda se više samo u postavljanju preoperativne dijagnoze, intraoperativnoj evaluaciji tumora (status resekcionih margina, pojava nodalnih i udaljenih meta-staza) i određivanju stadija tumora, već i postoperativnom određivanju genet skih anomalija unutar tumora koje su od prognostičkog i prediktivnog značaja.

73

LITeRaTURa

1. Heinemann v, Strintzing S, Kirchner T, Boeck a, jung a. Clinical relevance of eGFR- and KRaS – status in colorectal cancer patients treated with mo-noclonal antibodies directed against the eGFR. Cacner Treatment Reviews 2009; 35: 262-271.

2. Timar j, Hegedus B, Raso e. KRaS mutation testing of colorectal cancer for anti-eGFR therapy: dogmas versus evidence. Current Cancer Drug Targets 2010; 10: 813-823.

3. Kavanagh Do, Chambers G, Grady L, et all. Is overexpression of HeR-2 a predictor of prognosis in colorectal cancer? BMC Cancer 2209;9: 50-59.

4. Schuell B, Gruenberger T, Scheithauer W, Zielinski C, Wrba F. HeR2/neu protein expression in colorectal cancer. BMC Cancer 2006, 6:123.

5. Pritchard CC, Grady WM. Colorectal cancer molecular biology moves into clinical practice. Gut 2011; 60: 118-129.

6. De Hertogh GG, Karen P. Practical an molecular evaluation of colorectal cancer: new roles for the pathologist in the era of targeted therapy. arch Pat-hol Lab Med 2010; 134: 853-863.

7. ahmed aa. Role of Pathology and Immunohistochemistry in the new era of molecular therapy. The open Conference Proceedings journal 2010; 1: 164-167.

8. Malinovsky K, WolffC, Gundisch S, Berg D, Becker KF. Targeted therapies in cancer – challenges and chances offered by newly developed techiques for protein analysis in clinical tissues. j Cancer 2011; 2:26-35.

9. Messersmith Wa, ahnen Dj. Targeting eGFR in colorectal cancer. N engl j Med 2008; 359: 1834-1836.

10. Dacic S. eGFR assays in lung cancer. adv anatom Pathol. 2008; 15(4): 241-7.

75

KoLoReKTaLNI KaRCINoM (HIRURŠKI aSPeKT)

H. Tanović, S. Pašović, A. Kulo, S. Bajramagić

Uvod

Kolorektalni karcinom je treći po učestalosti i smrtnosti među malignim bole-stima kod muškaraca, odmah poslije karcinoma bronha i prostate, a kod žena je na drugom mjestu odmah iza karcinoma dojke (1). Rak debelog crijeva spada u najzastupljenije oblike karcinoma, sa tendencom porasta (1). To je bolest starije dobi, što je više izraženo u zemljama gdje je prevencija bolja, odnosno standardi življenja uopće veći. Prosječna starost oboljelih od karcinoma rektuma u Zapad-noj evropi iznosi oko 74 godine (1). Incidenca u razvijenim zemljama: 1 od 14 muškaraca i 1 od 20 žena će oboljeti od CRC tokom života. Upozoravamo na svjetske statistike, koje govore u prilog pomicanja malignoma probavnih organa prema mlađem uzrastu, na što posebno upozoravaju autori iz japana. Kod muš-karaca po brojnosti dolazi odmah nakon raka pluća i želuca, a kod osoba žen-skog spola, iza raka dojke i grlića materice (2). Razlike u incidenci malignoma debelog crijeva su velike. Najveća incidenca je zabilježena u zemljama Zapadne evrope, Sjeverne amerike i u australiji, a najmanja u Indiji, srednjoj americi (Kolumbija i Kostarika), i podsaharskoj africi (3). U evropi incidenca raka de-belog crijeva se kreće od 11 do 111 slučajeva na 100.000 stanovnika kod muška-raca, a 12 do 77 slučajeva na 100.000 stanovnika kod osoba ženskog spola. (3). U USa se godišnje prijavi oko 140.000 novih slučajeva, te oko 60.000 umrlih od te bolesti. U 98% slučajeva radi se o adenokarcinomu.

U Bosni i Hercegovini očekuje se godišnji prirast malignoma za prosječno 10.000 novih slučajeva. Prosječna incidenca u svjetskim razmjerama kreće se od 2,5 do 3,5 na 1.000 stanovnika (4). U te relacije uglavnom se uklapa i BiH sa mogućim varijacijama s obzirom na utjecaj različitih egzogenih faktora, vezanih za posljednju ratnu situaciju. U mnogobrojnim zemljama kolorektalni kancer je prvorazredni zdravstveni problem (5).

76

Procjena petogodišnje stope preživljavanja: 42% za tumour kolona, 45% za tumor rektuma, za analne tumore 47% za muškarce i 60% za žene. Učestalost bolesti se udvostručuje svakih 10 godina nakon 40-e godine života (6,7). Naj-češće pogođena dobna skupina je 75-80 godina. Razlika između pojedinih pod-ručja svijeta i do 25 puta, vjerojatno je uzrokovana različitim djelova njem fak-tora okoliša (1). Rani simptomi uključuju opću slabost, siderpeničnu anemiju, promjene u pražnjenju. Kasni simptomi uključuju gubitak težine, abdominalnu bol, intestinalnu opstrukciju, tenezme i rektoragije. Simptomi koji dovode do urgentnog hirurškog tretmana: perforacija, peritonitis, ileus, šok, sepsa, apscesi (5). Test okultnog krvarenja u stolici, irigografija, kolonoskopija su metode iz-bora u otkrivaju CRC (17). Tm marker Cea – karcinoembrionski antigen može pomoći u dijagnostikovanju, iako nije strogo specifičan, dobar je prognostički faktor (15).

Faktori rizika uključuju:• osobna ili obiteljska anamneza kolorektalnog ca i/ili polipa ili osobna ana-

mneza upalne bolesti crijeva;• Pušenje, alkohol;• Tjelesna neaktivnost, prekomjerna tjelesna težina, središnja raspodjela

masnog tkiva;• Prehrana bogata zasićenim mastima, crvenim mesom, s malo vlakanaca, s

mnogo rafiniranih ugljikohidrata;• Prehrana siromašna voćem i povrćem – malo zaštitnih mikronutrienata (2);• 90% oboljelih stariji su od 40 godina (3).

Hereditet igra značajnu ulogu (5 puta povećava incidencu postojanje CRC u pr-vom koljenu oboljelog) (3).

većina tumora je žljezdanog porijekla: adenokarcinomi (koji luče mucin >80%, mucinozni 15%, ćelija prstena pečatnjaka 2%, karcinoidi <1%, limfnog tkiva <1%). Mogu nastati i u muskularnom sloju: GIST – gastrointestinalni stromalni tumori, leiomiosarkom.

Prekanceroze uključuju:• Familijarna polipoza• Gardnerov sindrom• adenomatozni polipi (iza 40. godine, skoro 100% bolesnika komplikuje

se karcinomom)• Ulcerozni kolitis koji traje duže od 15 godina može se razviti u karcinom (2).

77

Šire se:• Limfogeno u 3 etaže• Hematogeno, preko vene portae, uglavnom u jetru• Infiltrativno, u okolne anatomske strukture (4).

Cilj rada

Cilj rada je da se evaluiraju rezultati hirurški liječenih bolesnika zbog kolorektal-nog karcinoma na Klinici za opštu i abdiminalnu hirurgiju Kliničkog centra uni-verziteta u Sarajevu u tri petogodišnja perioda, na osnovu kojih se može donijeti validan zaključak o incidenci oboljevanja od CRC-a.

Pacijenti i metode

U našem radu analizirali smo incidenciju malignoma kolona tokom tri petogo-dišnja perioda koji su hirurški tretirani na Klinici za opštu i abdominalnu hirur-giju Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu. Podaci za sve oboljele su uzimani iz istorije bolesti, operativnog nalaza, patohistoloških nalaza i mišljenja onkološ-kog konzilija. Metode operativnog liječenja su standardne palijativne i kurativne operativne metode.

U poslijeratnom periodu svi pacijenti su prezentirani na onkološkom konziliju, na kojem je odlučeno koja terapija će biti primijenjena i kojim redoslijedom. Razumi-je se da su pacijenti koji su hitno operirani prezentirani na onkološkom konziliju nakon hirurškog tretmana. ovo je bitno naglasiti jer u nekim slučajevima radiote-rapija, u kombinaciji sa ili bez hemoterapije, zna znatno olakšati hirurško liječenje.

Što se tiče samog hirurškog tretmana primjenjivani su standardni operativni za-hvati za određenu anatomsku lokalizaciju patološkog procesa: Hemicolectomia l. dex Colostomia, anus praeter naturalis, Resectio recti anterior, Hemicolecto-mia l.sin, op sec Hartmann, Resectio colonis sigmoidei, amputatio recti, Resec-tio colonis rectosig, Ileostomia, Colectomia, oP paliativa. Hirurški tretman je određen protokolom liječenja ustanovljenim na svjetskom nivou, što podrazumi-jeva resekciju do u zdravo tkivo, i to 5 cm proksimalno i najmanje 2 cm distalno. Resekcione margine su kontrolirane patohistološki, a i lateralni rubovi su pomno pregledani i prezentirani na konziliju. Limfadenektomija se podrazumijeva i ne-izostavan je dio operativne tehnike.

Bez obzira na operativnu tehniku principi liječenja su definirani, što znači da se može raditi otvorenom metodom, minimalno invazivnom, laparoskopskom, ali uvijek se mora uraditi isti protokol hiruškog liječenja.

78

Statistička analiza

Rad predstavlja retrospektivnu studiju pacijenata sa malignitetom u tri petogo-dišnja perioda tretiranih na Klinici za abdominalnu hirurgiju KCUS. Kao stati-stičku metodu koristili smo komparaciju stope incidence.

Rezultati

U petogodišnjem periodu (2006-2010. godine) na Klinici za opštu i abdominal-nu hirurgiju Kliničkog centra Univeziteta Sarajevo, hirurški je tretirano ukupno 6518 pacijenata, od čega je 458 operisano zbog CRC. Prosječna starost paci-jenata je bila 64,5 godina. Globalno uzevši, incidencija malignoma probavnog trakta prevalira u muškoj populaciji i, po našim pokazateljima, iznosi 54,5%, a u ženskoj 45,5%. analiza po kantonima pokazuje identične relacije. Metastatska bolest je nađena kod oko 16% muških pacijenata; kod oko 7% ženskih paci-jenata; prosječno kod oko 12% pacijenata. Hitno operisanih pacijenata je bilo 113 ili oko 25%. Uzroci hitnih operacija su akutne intestinalne opstrukcije, rjeđe perforacije karcinoma i masivne rektoragije. Nijedan slučaj operativne smrtnosti nije zabilježen intraoperativno. Postoperativno preživljavanje i mortalitet nismo analizirali u ovom radu.

Posljednju petogodišnju grupu, radi dostupnosti podataka, smo analizirali po-drobnije, uz pretpostavku da se isti princip odnosi i na ostale petogodišnje peri-ode.

Tabela 1. Starosna struktura pacijenata po godinama (2006-2010)

Prosječna životna dob 2006 2007 2008 2009 2010 Petogodišnji

periodMuškarci 64 66 64 65 63 64,5

Žene 64 64 66 64 66 65Ukupno 64 65 65 64,5 64,5 64,5

Tabela 2. Polna struktura pacijenata (2006-2010)

Polna struktura pacijenata Muškarci Žene Ukupno

No. (%) 264 (58%) 194 (42%) 458

79

Tabela 3. odnos planiranih i hitnih operativnih zahvata (2006-2010)

Hitni/Elektivni Hitni operativni zahvat Elektivni operativni zahvatMuškarci 69 (26,1%) 195 (73,9%)Žene 44 (22,7%) 150 (73,3%)Ukupno 113 (24,7%) 345 (75,33%)

Tabela 4. Prisutnost metastatske bolesti (2006-2010.godine)

Metastaze/bez metastaza Metastaze u jetri Bez metastaza u jetriMuškarci 42 (15,9%) 222 (84,1%)Žene 13 (6,7%) 181 (93,3%)Ukupno 55 (12%) 403 (88%)

Tabela 5. Učestalost pojedinih lokalizacija tumora (2006-2010)

Lokalizacija tumora Muškarci Žene UkupnoCaecum 16 (6,1%) 18 (93%) 34 (7,4%)Colon caecoascendens 7 (2,7%) 9 (4,6%) 16 (3,5%)Colon ascendens 30 (11,4%) 30 (15,5%) 60 (13,1%)Colon transversum 14 (5,3%) 11 (5,7%) 25 (5,5%)Colon descendens 31 (11,7%) 9 (4,7%) 40 (8,7%)Colon sigmoideum 40 (15,1%) 36 (18,5%) 76 (16,6%)Rectum 97 (36,7%) 66 (34,0%) 163 (35,6%)Colon rectosigmoideum 29 (11,0%) 15 (7,7%) 44 (9,60%)Ukupno 264 194 458

Tabela 6. vrsta operativnih zavata koji su rađeni (2006-2010)

Vrsta operativnog zahvata Muškarci Žene UkupnoHemicolectomia l. dex 56 (16,9%) 61 (26,0%) 117 (20,8%)Hemicolectomia l. sin 32 (9,7%) 18 (7,8%) 50 (8,9%)amputatio recti 26 (7,8%) 16 (6,9%) 42 (7,4%)op sec Hartmann 27 (8,1%) 21 (9,1%) 48 (8,5%)Resectio col. rectosig. 19 (5,7%) 11 (4,8%) 30 (5,3%)Colectomia 4 (1,2%) – 4 (0,7%)Resectio col. sigmoidei 25 (7,5%) 19 (8,2%) 44 (7,8%)Resectio recti anterior 28 (8,4%) 24 (10,4%) 52 (9,2%)oP paliativa 38 (11,5%) 23 (10,0%) 61 (10,8%)anus praeter naturalis 41 (12,4%) 13 (5,6%) 54 (9,6%)

80

Colostomia 35 (10,5%) 20 (8,7%) 55 (9,8%)Ileostomia 1 (0,3%) 4 (1,7%) 5 (0,8%)Colectomia lap. – 1 (0,4%) 1 (0,2%)Ukupno 332 231 563

Tabela 7. Broj slučajeva sinhronog tumora (2006-2010)

Nesinhroni/sinhorni Sinhroni tumori Jedinstvena lok.Muškarci 30 (10%) 264 (90%)Žene 14 (7%) 194 (93%)Ukupno 44 (9%) 458 (91%)

Tabela 8. Incidenca CRC po godinama za prvi petogodišnji period (1987-1991)

Incidenca 1987 1988 1989 1990 1991Rektum 24 33 32 21 30Kolon 14 21 20 14 16Ukupno 38 54 52 35 46

Tabela 9. Incidenca CRC po godinama za drugi petogodišnji period (1996-2001)

Incidenca 1996 1997 1998 1999 2000Neo recti 27 14 20 15 38Neo colonis 50 30 34 29 53Ukupno 77 44 54 44 92

Tabela 10. Incidenca CRC po godinama za treći petogodišnji period (2006-2010)

Incidenca 2006 2007 2008 2009 2010Neo recti 20 28 38 58 24Neo colonis 40 49 70 64 67Ukupno 60 77 108 122 91

Tabela 11. Zbirna Incidenca tumora CRC za tri petogodišnje perioda

Incidenca 1987-1991 1996-2001 2006-2010Broja pacijenata 225 311 458

81

Diskusija

Prezentirana analiza malignoma kolona je bazirana na egzaktnim pokazateljima i strogim kriterijima znanstvenog rada. Tu, prije svega, mislimo na obaveznu pato-histološku, odnosno intraoperativnu verifikaciju malignoma, čime se isključuju bilo kakve nedoumice o egzistiranju patološkog tumorskog supstrata (7, 8, 9).

Protokol liječenja kolorektalnog karcinoma se određuje timski, a nadležnost je onkološkog konzilija. Hiruška operativna tehnika je jasno definirana.

Sveukupno uzevši, incidencija malignoma probavnog trakta prevalira u muškoj populaciji i po našim pokazateljima iznosi 54,5%, a u ženskoj 45,5%

Naše iskustvo upućuje na činjenicu da se kolorektalni karcinom dijagnostikuje u poodmaklom stadijumu što komplikuje i usložnjava etape liječenja, produžava bo-ravak u bolnici, povećava troškove liječenja i broj komplikacija. Kasno otkrivanje CRC, ima za posljedicu nemogućnost radikalnog liječenja te povećan broj palija-tivnih zahvata (u našoj metaanalizi 11% od ukupnog broja operativnih zahvata).

Procentualni odnos karcinoma colonis iznosi 12,72% u predratnome petogodiš-njem periodu, prema 23,5% u poslijeratnom petogodišnjem periodu.

U ovom slučaju bi se moglo reći da postoji statistički signifikantno izražena ra-zlika incidence malignoma colona, i to u korist povećanja broja oboljelih u po-slijeratnom periodu.

Što se tiče samog karcinoma rektuma procentualno izraženo odnos je nešto du-gačiji i izgleda 20,96% u predratnom petogodišnjem periodu, prema 13,8% u poslijeratnom petogodišnjem periodu.

U ovom slučaju incidenca oboljevanja je manja u poslijeratnom periodu.

Ukupno u prijeratnom petogodišnjem periodu smo imali 225 slučajeva, a 311 slučajeva u prvom poslijeratnom petogodišnjem periodu.

U prijeratnom periodu Klinika za abdominalnu hirurgiju je zbrinjavala područje sa okolinom koja je brojala približno dva miliona stanovnika. U poslijeratnom periodu broj stanovnika Sarajeva i okoline je praktično četiri puta manji. To bi praktično značilo da bi se i broj pacijenata koji imaju malignome trebao smanjiti proporcionalno.

Međutim, na incidenciju malignoma kolona imali su uticaja i dinamika migraci-je, odnosno dislokacije stanovništva, te općenito političke podjele regija i usmje-ravanje pacijenata na liječenje u određene centre. Prije rata, kompletna regija Istočne Bosne gravitirala je bolnici u Foči, odnosno bolnicama istočne Srbije koje su joj bile bliže. Prije rata, područje Bihaća i okoline gravitiralo je Banja Luci, odnosno Zagrebu kao većem centru. Nakon rata, kompletno stanovništvo

82

Goraždanskog kantona, ali i velikog dijela drugih kantona gravitiraju sarajevskoj regiji, odnosno liječenju u KCUS. Moguće da i ovaj faktor bitno utiče na pove-ćanje broja CRC, koji su tretirani na Klinici za abdominalnu hirurgiju KCUS-a.

ovo je naročito potencirano činjenicom da smo bili u mogućnosti analizirati samo podatke Klinike za abdomenalnu hirurgiju KCUS-a. Da bi rezultati bili iole validni, neophodno bi bilo prikupiti rezultate cijelog područja Bosne i Her-cegovine, sistematizovati ih i, potom, analizirati. U uvjetima koje smo imali u poslijeratnom periodu to još uvijek nije moguće. Pretpostavka je da i ovi podatci utiču na dobivene rezultate.

S druge pak strane, radi uvođenja suvremenih, kako kliničkih tako i operativnih metoda, dobrano se smanjio odljev pacijenata u druge inozemne klinike.

Ipak, iz gore navedenih rezultata je evidentno da je kolorektalni karcinom i dalje u porastu, kako kod nas tako i u svijetu. Poredeći petogodišnje razdoblje u perio-du 1987-1991. (225 pacijenata) i 2006-2010. (458 pacijenata) vidimo dvostruko povećanje broja oboljelih.

Kod nas se dijagnoza kolorektalnog karcinoma još uvijek postavlja u odmaklom stadijumu, kada je stopa preživljavanja niska. većina pacijenata nema nikakve simptome dugo vremena, a ljekarsku pomoć obično traže zbog promjena u pra-žnjenju i pojave rektalnog krvarenja (11, 12). Zbog toga je neophodno pojačati napore na ranoj detekciji.

Neophodno je ustanoviti registar malignih oboljenja na nivou države. obavezno treba uvesti nacionalnim programom rane detekcije u smislu obaveznih siste-matskih pregleda pacijenata najugroženije životne dobi (50-74. g.) (13, 14, 15), (pacijenata sa pozitivnom porodičnom anamnezom i predisponirajućim bolesti-ma i ranije), edukacijom ljekara porodične medicine o svim aspektima CRC, unapređenjem dijagnostičkih potencijala referentnih medicinskih centara može se postići napredak u borbi CRC.

Registar pacijenata oboljelih od CRC će omogućiti praćenje stope preživljava-nja, evaluaciju postojećih terapijskih mogućnosti u smislu njihove efikasnosti i sigurnosti, pravilniju raspodjelu finansijskih sredstava (16).

Neophodno je širu javnost upoznati putem obrazovnog sistema, štampanih i elek-tronskih medija, javnih sesija i seminara sa svim aspektima ovog malignoma, fak-torima rizika, načinima rane detekcije, ranim simptomima, predisponirajućim bole-stima, a sve u cilju smanjenja broja dijagnostikovanih u odmaklom stadiju (17, 18).

Ciljevi nacionalnog programa ranog otkrivanja raka debelog crijeva: smanjiti smrtnost, otkriti rak u što ranijem stadiju (bolja mogućnosti izlječenja, bolja kva-liteta života oboljelih, produženo preživljavanje). (19, 20, 21, 22).

83

Ciljna skupina su muškarci i žene u dobi 50-74 g. prosječnog rizika (zdrava po-pulacija). (23, 24)

Testovi koji se koriste: test na nevidljivo fekalno krvarenje (test otkriva 50% karcinoma) i kolonoskopija s endoskopskom terapijom (ako je potrebno polipek-tomija i dr.). (25, 26)

Zaključci

Na osnovu gore navedenih rezultata, evidentan je konstantan porast broja kolo-rektalnog karcinoma u Bosni i Hercegovini.

Na Klinici za abdominalnu hirurgiju KCUS-a indikaciju za operaciju postavlja multidisciplinarni konzilij.

Hiruška tehnika je jasno definirana.

Povećanje procenta oboljelih od malignoma se kreće u granicama povećanja što je evidentno u svijetu, a navedeno u najnovijoj dostupnoj literaturi.

Na osnovu svega navedenog, može se zaključiti da se samo nacionalnim pro-gramom rane detekcije u smislu obaveznih sistematskih pregleda pacijenata naj-ugroženije životne dobi (50-74g), (pacijenata sa pozitivnom porodičnom ana-mnezom i predisponirajućim bolestima i ranije), edukacijom ljekara porodične medicine o svim aspektima CRC, unapređenjem dijagnostičkih potencijala refe-rentnih medicinskih centara može postići napredak u borbi CRC.

obavezno establirati državni registar pacijenata oboljelih od CRC koji će omo-gućiti praćenje stope preživljavanja, evaluaciju postojećih terapijskih mogućno-sti u smislu njihove efikasnosti i sigurnosti.

84

LITeRaTURa

1. Pompe-Krin v. epidemiološkje znašilosti raka širokega šrevesa in danke v Sloveniji. U Kirurgijja širokega šrevesa in danke. Ljubljana: Kkinički centar Ljubljana, 1996; 79-85

2. Parkin DM, Pisani P, Ferly j. estimates of the worldwide incidence of eighte-en major carcens in 1985. int j Cancer 1993; 54: 594-606

3. Parkin DM, Muir CS Whelan SL, Gao YT, Ferly j, Powell j eds. Cancer in-cidence in five continents. vol. 6. Lyon: International agency for Reseach on Cancer, 1992. (IaRC sci publ No. 120)

4. Winawer Sj. Neoplasms of the large and small intestine. In: Textbook of me-dicine, 17 th ed. Philadelphia: W B Saunders Company, 1985

5. Shen jC, Sung jI. early detection of hepatocellular carcinoma by real time ultrasonography. Cancer 1985; 56: 660

6. Petković S, Bukurov S. Hirurgija: Povrede anorektuma. Beograd – Zagreb: Medicnska knjiga, 1987

7. Golingher j. Surgery of the anus rectum and colon. London: William Clowes ltd., 1985

8. Dragović M. Urgentna hirurgija: Povrede rektuma i perineuma. Beograd – Zagreb: Medicnska knjiga, 1988

9. M. Stulhofer, Digestivna kirurgija 1985, 600

10. Kodner jI et all: Ileostomy Construction et Management. In Schwartz IS: Principles of Surgery. 6. edition. New York: McGraw-Hill 1994:1254-9

11. aves a, Panis Y, Trancart D, Regimbeau jM, Pocard M, valleur P: Fac-tors associated with clinically significant anastomotic leakage after large bowelresection: Multivariate analysis of 707 patients. Worl j Surg. 2002 apr; 26(4):499-502

12. Rullier e, Le Toux N, Laurent C, Garrelon jL, Parneix M, Saric j. Loop ileostpmy versus loop colostomy for defunctioning low anastomoses during rectal cancer surgery. World j. Surg. 2001 Mar, 25(3):274-7

85

13. Galandiuk S. To drain or not to drain. ann Surg. 2005 jan;241(1):14-5

14. arnab Chrakavarti MD, Carolyn C, Compton MD, Paul C, Shelito MD et al. Long term Follow up of Patients with rectal cancer. Managed by local excision with: and without adjuvant irradiation ann. of surgery 1999 vol 230 No 1 49-54

15. Chang RC et Bland IK: Tumors of the Colon. U: Zinner Mj, Schwartz SI, ellis H. Maingot’s abdominal operations. 10. edition. Stamford: appleton & Lange, 1997:1281-307

16. Bakx R, Busch oR, Bemelman Wa, veldink Gj, Slors jF, van Lanschot jj: Morbidity of temporary loop ileostomies. Dig Surg. 2004;21(4):277-81

17. Gastinger I, Marusch F, Steinert R et all: Protective defunctioning stoma in low anterior resection for rectal carcinoma. Br j Surg. 2005 Dec; 92 (12): 1565-6

18. Bracko M, Lamovec j. Patologija i klasifikacija carcinoma širokega črevesa in danke Kir. Širokega črevesa in danke Simpozijum Ljubljana 1996 87-90

19. Gerrith a. Meijer – Cancer risk assement in adenoma bearing patient – 1997 Chapter 1 9-14

20. Kodner jI: Rectal Cancer. U: Zinner Mj, Schwartz SI, ellis H. Maingot’s ab-dominal operations. 10. edizion. Stamford: appleton & Lange, 1997: 1455-501

21. Richard D, Pezner MD, David Z, Ichum MD, Lawrence D, Wagonan MD, et all. Resection with external beam and inintraoperative radiotherapy for recu-rrent colon cancer ann Surg. 1999 vol. 134 63-67

22. Choi HK, Law WL, Ho jW: Leakage after resection and intraperitoneal anastomosis for colorectal malignanca: analysis of risk factors. Dis Colon Rectum. 2006 Nov; 49(11):1719-25

23. efron je, vernava aM III: Reoperative surgery for acute colorectal anasto-motic dechiscence and persistent abdominal sepsis. In Longo We, Northover j: Reoperative colon and rectal surgery. London and New York: Taylor & Francis 2005:1-26

24. Marusch F, et all: value of a protective stoma in low anterior resection for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2002 Sep; 45(9):1164-71

25. jass j. R. Do all colorectal carcinoma arisa in preexisting adenomas World j.Surgery 1989 45-53

26. Knight K. K. Fiedling e.j. Battista N. R. occult blood screening for colo-rectal cancer jaMa 1989- 261- 587

87

HIRURŠKo LeČeNje KaRCINoMa ReKTUMa

Zoran Krivokapić, Ivan Dimitrijević, Velimir Marković

apstrakt

Karcinom rektuma predstavlja veliki zdravstveni problem zbog visoke incidence koja je u većini zemalja u poslednje tri decenije u porastu. Kada se bolest otkrije, neophodno je uraditi kompletnu dijagnostiku u cilju određivanja stadijuma bole-sti kako bi se sprovelo adekvatno lečenje.

Hirurško lečenje je osnovni vid lečenja karcinoma rektuma dok hemio i radi-oterapija imaju za cilj poboljšanje rezultata lečenja i mogu se koristiti pre ili posle hirurške intervencije. Primarni cilj lečenja je eradikacija bolesti, odnosno izlečenje koje se meri stopom petogodišnjeg preživljavanja i procentom lokalnog recidiva bolesti, ali se u savremenoj hirurgiji vodi računa i o očuvanju kvaliteta života bolesnika. U hirurškom lečenju karcinoma rektuma je važno poštovati on-kološke principe kako bi rezultati lečenja bili zadovoljavajući. osnovna dijagno-stička obrada bolesnika sa karcinomom rektuma podrazumeva kolono skopiju, RTG snimak pluća, CT pregled abdomena (ili abdominalni ultrazvuk) i MR pre-gled male karlice (ili endoanalni ultrazvuk ukoliko se radi o ranom karcinomu rektuma). Zbog toga je kod svih tumora srednje i donje trećine rektuma neop-hodna kompletna ekscizija mezorektuma (TMe) kako bi se izbegla mogućnost pojave lokalnog recidiva iz eventualno pozitivnih limfnih žlezda u mezorektu-mu. Lokalna ekscizija ili TeM (transanalna endoskopska mikrohirurgija) imaju svoje mesto u lečenju ove bolesti u kombinaciji sa ostalim modalitetima terapije. Kod tumora gornje trećine rektuma je dozvoljena transekcija mezorektuma, ali najmanje 5 cm distalno od donje ivice tumora. Incidenca lokalnog recidiva na-kon operativnog lečenja karcinoma rektuma se kreće u rasponu od 2,6 do 32%, prosečno oko 10%.

88

Zaključak

operativnim lečenjem karcinoma distalne trećine rektuma bi trebalo da se bave samo specijalizovane institucije, koje imaju adekvatne tehničke i kadrovske mo-gućnosti. Kompletna ekscizija mezorektuma (TMe) je u većini slučajeva hirur-ška metoda izbora u lečenju ove bolesti koju po obavljenom preoperativnom “stageing”-u treba da izvode iskusni, edukovani hirurzi. Primenjujući sve nave-deno lokalni recidiv se svodi na minimalan nivo, a preživljavanje i kvalitet života su optimalni.

89

aDjUvaNTNa TeRaPIja KoLoReKTaLNoG KaRCINoMa

Maja Banjin

Uvod

Nakon postavljene patohistološke dijagnoze karcinoma debelog crijeva i ura đene dodatne dijagnostike u smislu odre đenja preoperativnog stadija bolesti, timski se odre đuje plan onkološkog tretmana, koji ovisi o stadiju i lokalizaciji bolesti i opštem stanju pacijenta.

Liječenje kolorektalnog karcinoma podrazumijeva sljedeće modalitete: 1. hirurški zahvat 2. hemoterapija 3. radijacijska terapija 4. imunoterapija

Najčešće i uobičajeno upotrebljavaju se kombinacije prve tri tehnike liječenja, a za metastatsku bolest se kombinuju i odre đene imunološke terapije. Hirurška terapija predstavlja primarni tretman i u „ranim“ stadijima bolesti liječenje može biti završeno nakon operacije.

Hemoterapija i radioterapija se preporučuju kod uznapredovale bolesti kao pre-operativna ili postopertaivna terapija. Takođe, ova dva modaliteta se primjenjuju i nakon operativnog zahvata, kada definitivna postoperativna patohistološka di-jagnoza indicira potrebu za dodatnim onkološkim tretmanom i tada govorimo o adjuvantnoj onkološkoj terapiji.

Hemoterapija

Sistemska onkološka terapija, kao hemoterapija se daje pacijentima sa karcino-mom debelog crijeva da bi se:

90

• reducirala mogućnost metastatskog širenja bolesti; • smanjila tumorska veličina; • usporilo napredovanje maligne bolesti.

Može se davati nakon završenog operativnog zahvata – tada govorimo o adju-vantnoj hemoterapiji; prije planiranog hirurškog liječenja – tada govorimo o ne-oadjuvantnoj hemoterapiji; ili se daje kao primarna terapija – hemoterapija u palijativne svrhe.

Hemoterapija je uobičajena, kao adjuvantna terapija za stadij IIB i stadij III bo-lesti, a takođe je terapija izbora za metastatsku CRC1-7. Stadij I, II, i III bolesti su potencijalno kurabilni, i oni se hemoterapijski tretiraju sa namjerom eradikacije poznatih i mikrometastatskih mjesta da bi se postigla remisija i izbjegle rekuren-ce.

još od 1980. je ustanovljeno da hemoterapija data nakon hirurgije može neke pacijente, koji bi inače imali smrtni ishod od karcinoma kolona, zaštiti od pojave rekurentne bolesti1. 1990. godine, Moertel2 je publikovao prve dokaze o „bene-fitu“ koji se postiže kod pacijenta sa karcinomom debelog crijeva sa terapijom sa 5-fluorouracila (5FU). ovo veliko istraživanje pod nazivom „Intergroup 035“ se smatra istorijski važnim: dobijeni i objavljeni rezultati – redukcija u stopi relapsa za 41% i smanjenje ukupne smrtnosti za 33%, su rezultirali da National Institute of Health konsenzusom preporuči adjuvantnu terapiju na bazi 5FU-a, svim paci-jentima sa reseciranim CRC, stadija III bolesti. od tada stotine hiljada pacijenata sa karcinomom kolona stadija II i III su tretirani sa adjuvantnom terapijom, a de-setine hiljada pacijenata su uključeni u brojne kliničke studije koje su provedene sa ciljem pronalaženja najboljeg terapijskog modaliteta za ovu kategoriju paci-jenata. Me đu njima treba istaknuti rezultate studije „Intergroup 0089“3, koja je randomizirala 3759 pacijenata stadija II i III bolesti u četiri grupe i dokazala da je adjuvantna terapija na bazi 5FU-a uz niske doze Leucovorina (Mayo protokol), data u trajanju od 6 mjeseci sa istim rezultatima kao visokodozna terapija, kao i terapija koja se daje u trajanju od 12 mjeseci. (DFS 60% i oS 66% u periodu praćenja od 5 godina). od tada je terapija po Mayo protokolu postala terapijski standard za adjuvantni tretman CRC stadija II i III.

2004. godine su objavljeni rezultatai velike udružene randomizirane studije koju su sproveli Gill i saradnici4. Studija je obuhvatila 1700 pacijenata sa CRC stadi-ja II i III bolesti i randomizirala ih prema stadiju bolesti i histološkom gradusu tumora na grupe koje su bile samo hirurški tretirane i grupe koje su nakon ope-rativnog zahvata primile adjuvantnu hemoterapiju. Rezultati sugerišu da doda-vanje adjuvantne hemoterapije hirurgiji može poboljšati stopu preživljenja bez pojave bolesti (engl. Disease free survival – DFS) u svim grupama (Tabela 1).

91

Tabela 1. 5-godišnje DFS* (%) : hirurška terapija versus hirurška terapija + sistemska adjuvantna terapija

N stadij T stadij Niski gradus Visoki gradus

0 limfnih čvorova

hirurgija +adjuvantna terapija

hirurgija +adjuvantna terapija

T3 79% 81% 72% 76%

T4 70% 74% 62% 66%

1-4 limfna čvora

T1-T2 69% 78% 60% 72%

T3 58% 70% 48% 62%

T4 45% 59% 34% 49%

> 5 limfnih čvorova

T1-2 44% 59% 33% 49%

T3 31% 47% 20% 36%

T4 18% 33% 10% 22%

*DFS-Dužina preživljenja bez pojave bolesti

Poslije decenija u kojima je za tretman CRC bio na raspolaganju samo jedan li-jek – 5 fluorouracil (5FU), pojavili su se novi i mnogo efektniji preparati koji su izmijenili mogućnosti tretmana CRC sa hemoterapijom. Kombinacijama novih terapeutika, kroz mnoga istraživanja se tražio i još uvijek se traži najbolji terapij-ski rezultat i u adjuvanonom miljeu, ali i za tretman metastatske bolesti crijeva.

Danas se uobičajeno u adjuvantne svrhe koriste sljedeći hemoterapeutici:

•    5-fluorouracil (5FU) je sintetiziran 1952. godine, a odobren od FDa 1962. godine, i od tada je osnovni lijek u tretmanu CRC. U jednom periodu davan je kao bolusna injekcija, ali danas se daje kao permanentna infuziona terapija i kao „portabl“ infuziona pumpa sa ciljem da se omogući kontinuirano ordi-niranje lijeka5,6. Takva neprekidna infuziona terapija je povećala vjerovatno-ću da će 5FU biti prisutan za vrijeme S faze ćelijskog ciklusa tumorske ćelije, čime je efekat liječenja povećan. 5FU je moduliran sa leucovorinom, čime je povećan nivo 5,10-methylenetetra-hydrofolata i time stvorena formacija sta-bilnog kompleksa folatnog koenzima thymidilat synthase sa 5FU-om u formi fluorodeoxyuridina. Korištenje 5FU-a sa leucovorinom je rezultiralo u višoj stopi odgovora nego što je bila sa samim 5FU-om. NCCN vodiči preporuču-ju7 nekoliko režima sa 5FU-om, uključujući kontinuirana infuziona davanja od 24 sata u danu sa protrahiranim periodima od 10 sedmica ili više. ova-kvim načinom administriranja postiglo se poboljšanje u terapijskom odgovo-ru uz redukciju toksičnosti. Drugi predloženi režimi uključuju bolus 5FU-a

92

dat jedan sat poslije leucovorina i ponavljan sedmično kroz 6 ciklusa, i režim u kome se 5FU i leucovorin daju dnevno kroz 5 dana svake 4 do 5 sedmica.

•    Capecitabin je oralni oblik fluoropyrimidina i imitira kontinuiranu infuzi-ju 5FU-a. Lijek je indiciran u adjuvantnom tretamnu pacijenata sa stadijem III bolesti koji su imali kompletnu resekciju primarnog tumora.8 on je ta-kodjer predvidjen za prvu liniju tretmana pacijenta sa metastatskim CRC. U X-aCT9 studiji objavljenoj 2004. godine sprovedenoj na pacijentima sa CRC stadija III bolesti u trogodišnjem intervalu praćenja, pri komparaciji terapije capecitabina sa bolusom 5FU/leucovorin (Mayo protokol), rezultati DFS su bili bolji u terapijskoj liniji sa capecitabinom (18.9% vs 15%; i 24% vs 15%; P= 0.005), bez signifikantnog benefita u preživljenju (12.9 mjeseci vs 12.8 mjeseci), ali uz veći komfor pacijenta i manje troškove liječenja10.

•    Oxaliplatin je u osnovi platinasta molekula, ali se od njega razlikuje i u pro-filu svoje prekliničke aktivnosti i takodje u vidljivom toksičnom profilu. Kod mnogih pacijenata ne uzrokuje renalni toksicitet i ima minimalni hematološki toksicitet, ali je reverzibilno udružen sa oba ova toksiciteta i daje kao poprat-ni uobičajeni „nus efekat“ akutne i hronične periferne senzorne neuropatije.

FDa je 2004. godine odobrio oxaliplatin u kombinaciji sa infuzionim 5FU i leu-covorinom za tretman pacijenata stadija III CRC koji su prošli kompletnu resek-ciju primarnog tumora, kao I. terapijsku liniju za uznapredovali karcinoma kolo-na i rektuma. odobrenje je bilo zasnovano na potrebi da se nadje najbolji režim I linije za uznapredovali CRC u kojem je National Cancer Institute GI intergroup dizajnirao studiju (MoSaIC STUDIja)11 u kojoj su istraživači poredili šest ra-zličitih kombinacija koristeći 5FU, leucovorin, irinotecan i oxaliplatin. Dobijeni rezultati su govorili da je kombinacija oxaliplatina i infuzionog 5FU-a bolja od kombinacije irinotecana i bolusnog 5FU-a (RR 45% vs 31%; TTP 8.7 mjeseci vs 6. 9 mjeseci; oS 19.5 mjeseci vs 15 mjeseci). Nakon objavljenih rezultata ove studije, uloga oxaliplatina kao hemoterapeutika I. linije, u adjuvantnom miljeu, za lokalno uznapredovali CRC je definisana.

Radioterapija

ovaj vid liječenja nije uobičajen za tretman karcinoma kolona zbog pokretljivo-sti crijeva i nemogućnosti ciljanog zračenja.7

Kod pacijenata sa rektalnim karcinomom, stadija II i III, radioterapija ima svoju bitnu ulogu.12 oko 40% ovih pacijenata doživi rekuretnu bolest nakon kompletne resekcije ako ne prime adjuvantnu radioterapiju, u poređenju sa 7% rekurentnih bolesti kod pacijenata koji se postoperativno iradiraju. ovi neuobičajeno visoki

93

procenti pojava rekurenci kod pacijenata koji nisu primili radijacijsku terapiju su posljedica dva faktora: 1. gubitak integriteta seroze na crijevu što olakšava prodor tumora unutar pelvisa i 2. bogata limfatička obskrbljenost u području rektuma uz sami zid pelvisa, čime je olakšan prodor malignih ćelija u tkivo koje je hirurgu bilo nepristupačno.

Iz ovih razloga, radioterapija kao adjuvantni vid tretmana rektalnog karcinoma se preporučuje da bi «otklonila» tumorske ćelije iz perirektalnog tkiva i da bi povećala mogućnost izlječenja13. Preživljenje je produženo kada se adjuvantna radioterapija kombinuje sa konkomitantno datom hemoterapijom. Korištenje ra-dioterapije radi smanjenja pelvičnih rekurenci se pokazalo racionalno, ali postoje kontroverze u pogledu perioda kada treba zračiti – prije ili poslije hirurškog za-hvata pa, pored adjuvantnog vida liječenja, govorimo i o neoadjuvantnom14. Pa-cijenti sa velikim, potencijalno neresektabilnim karcinomom rektuma trebali bi primiti preoperativnu (neoadjuvantnu) radioterapiju da bi se smanjio tumor i da bi se omogućila resekcija. Danas se smatra da je za većinu rektalnih karcinoma stadija II i III terapijska opcija preoperativna hemoradioterapija7.

Polja zračenja treba da obuhvataju ležište tumora i regije limfne drenaže, koje treba definisati predoperativno radiološkim «imaging» tehnikama i/ili hirurškim klipsnama. Doze zračenja treba da su 45-50 Gy u 25-28 frakcija na područje pelvisa, sa obuhvatanjem ležišta tumora i marginama do 5cm, presakralnim i ilijaklanim limfnim čvorovima u ovisnosti o stadiju bolesti. Paraleleno sa radio-terapijom, indicirano je davati hemoterapiju na bazi 5-FU-a. Intraoperativna ra-dioterapija (IoRT), ako je na raspolaganju, preporučuje se kod pacijenata stadija T4 ili rekurentnih karcinoma kao dodatni »boost». Predoperativna radijacija je preporučena za one pacijente koji se mogu dovesti u resektabilnost.

Liječenje po stadijima bolesti

Tretmanski ciljevi za CRC su zasnovani na stadiju bolesti. Posljednja verzija NCCN vodiča (National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Gu-idelines in oncology)7 za karcinom kolona uključuje nekoliko velikih promjena, preporučujući protokole koji su zasnovani na skorašnjim relevantnim kliničkim studijama i koji daju određene izmjene u obrascima u praksi. Promjene u pre-porukama su i za tretman u uznapredovalom ili metastatskom CRC, ali i nove opcije u adjuvantnom području. Dodati su novi tretmanski režimi za pacijente sa stadijem IIIa koji uključuju capecitabin, 5FU/leucovorin ili 5FU/leukovori/oxa-liplatin11, a izbor ovih režima bi trebao biti zasnovan na diskusiji između ljekara i pacijenta o procjeni rizika15.

94

Stadij I: ovaj stadij bolesti podrazumijeva klinički i histološki T1/2 N0 stadij bolesti i ima visoku stopu izlječenja. Uobičajeno, hirurška terapija za ovaj sta-dij je široka resekcija koja obuhvata crijevni segment sa tumorom, pripadajući mezenterij i pripadajuće limfne čvorove. Preporučuje se da najmanje 12 limfnih čvorova bude dato patologu za analizu, da bi se sa sigurnošću dijagnosticirao stadij kao N0. Kada je u pitanju T2 stadij bolesti – hirurška transabdominalna resekcija je indicirana, jer je u ovom stadiju moguće očekivati mezorektalno no-dalno širenje bolesti.16

Nakon završenog hirurškog tretmana i dobijenog definitvnog patohistološkog stadija I bolesti, za pacijente sa lokalizacijom tumora u kolonu, dalja onkološka terapija nije indicirana. Za rektalne tumore – ako je nakon hirurškog zahvata patohistološki stadij pT1-2 pN0, sa čistim (negativnim) resekcionim marginama, dalja onkološka terapija se ne preporučuje; ako je pT3 pN0 ili su margine infil-trirane karcinomskim tkivom (pozitivne) ili se radi o lošoj histološkoj diferen-cijaciji uz limfovaskularnu invaziju – takav pacijent treba da nakon završenog operativnog zahvata primi sistemsku terapiju po LF protokolu (ili Capecitabin) uz lokalnu iradijaciju. Skoro su objavljeni rezultatai studije sponzorirane od CaLGB (Cancer and Leukemia Group B) u kojoj je T2 rektalni karcinom treti-ran hirurškom lokalnom ekcizijom (uz negativne rubove) uz iradijaciju sa 5FU. Rezultati nakon 6-godišnjeg praćenja su zabilježili samo 14% rekurenci, čime je još jednom potvrđena potreba posthirurškog adjuvantnog hemoradijacijskog tretmana za ovu kategoriju pacijenata.

Stadij II: U ovom stadijiu bolesti, za lokaciju u području kolona, je uobičajena terapija hirurška resekcija koja podrazumijeva odstranjenje crijevnog segmenta sa tumorom, pripadajućim mezenterijem i limfnim čvorovima, sa istim preporu-kama kao i kod stadija I bolesti.

Što se tiče adjuvantne terapije, za ovaj stadij bolesti još uvijek ne postoje jasne definisanosti17,18. Sadašnje preporuke su da bi nakon operacije za ovu kategoriju pacijenata trebalo razmotriti uključivanje u evaluacijske kliničke studije u koji-ma se daje sistemska ili regionalna hemoterapija, raditerapija, biološka terapija, ili se posmatraju bez ikakve postoperativne terapije15,19.

Međutim, da bi se sa sigurnošću odredio mogući benefit od adjuvantne terapije, za stadij II CRC, treba voditi računa o sljedećem: 1. Broj limfnih čvorova koji su analizirani nakon hirurškog tretmana; 2. Loše prognostičke karakteristike (kao npr. lezije T4, perforacije, peritumoralna limfovaskularna zahvaćenost, loša hi-stološka diferencijacija); 3. Procjena drugih komorbiditeta; 4. Predviđeni životni vijek. određene podgrupe pacijenta sa stadijem II kolon karcinoma (uključujući one sa anatomskim karakteristikama kao što su tumorsko prianjanje za susjedne strukture, perforacije, kompletne obstrukcije, hitna stanja, smještaj primarnog tumora u lijevom kolonu, pT3 tumori sa dubokom invazijom većom od 15mm

95

izvan vanjske granice muscularis propriae i pT4 lezije) mogu biti relativno pove-ćanog rizika za rekurence. Ipak, i dalje je neraščišćeno da li je adjuvantna terapija sa 5FU-om udružena sa poboljšanjem u ukupnom preživljenju, kada se uporedi sa pacijentima kojima je urađen samo hirurški zahvat.

veliki broj studija je pokušao dati odrednicu benefita od adjuvantne terapije za ovaj stadij bolesti. U svrhu shvatanja kontroverzi i približavanja ovom prob-lemu, dajemo uvid u najvažnije studije i istraživanja u ovom području. velika randomizirana studija QUaSaR20 je pokazala statističku signifikantnost sa 3% benefita za pacijente koji prime terapiju na bazi 5FU-a, u poredjenju sa dobrom suportivnom terapijom. Dakle, ako svaki pacijent sa stadijem II bude tretiran, aproksimativno 3% će imati benefit od samog 5FU-a. Druga važna orijentir stu-dija, MoSaIC studija11, je sprovedena u evropi, i u njoj je 2200 pacijenata ran-domizirano da prime infuzioni 5FU+leucovorin ili isti režim uz dodatak oxa-liplatina (FoLFoX 4). Studija je imala za cilj rezultate u oS i PFS. Rezultati sugerišu još dodatinh 3% benefita (bez statističke signifikantnosti) dodavanjem oxaliplatina, pa se postavlja pitanje da li treba pacijentima sa stadijem II ponu-diti FoLFoX radi 6% benefita. Niti MoSaIC niti QUa-SaR nisu uključeni u pozitivne papire od american Society of Clinical oncology za tretman u stadiju II, pa nam ove činjenice mogu pomoći u donošenju odluke. Stopa od 3%-6%, nas upozorava da bi morali prepoznati ogroman broj pacijenata stadija II koje bismo „mogli izložiti“ adjuvantnoj hemoterapiji, a koji ne bi imali benefit od nje. Mora se zapamtiti da virtualno svaka klinička studija koja bi bila urađena u adjuvantnom setingu u kolon karcinomu, bila bi sa 0.5% do 1% stopom mor-taliteta od same hemoterapije. Na ovu činjenicu se mora misliti iz razloga što se radi o pacijentima sa relativno niskim rizikom od pojave rekurentne bolesti. ako tretman stadija II karcinoma kolona poredimo sa tretmanom karcinoma dojke, u kojem je benefit od 3% trenutno postao standard liječenja, debata uzima novo značenje. Sljedeća važna studija – National Surgical adjuvant Breast and Bowel Project (NSaBP)21 je ukazala da smanjenje rizika od rekurence koje se dobije adjuvantnom terapijom kod pacijenata stadija II bolesti je slične važnosti kao benefit koji se vidi kod pacijenata sa stadijem III bolesti tretiranih adjuvan-tnom terapijom. ovi rezultati su u suprotnosti sa rezultatima Intergroup 0035 Triala, u kojem su randomizirani pacijenti stadija II bolesti na grupu u kojoj su pacijenti kontroli sani bez ordiniranja posthirurške terapije i grupu u kojoj su pacijenti primili standardni LF protokol. Rezultati se pokazali da nema pobolj-šanja u preživljenju bez bolesti niti u ukupnom preživljenju kod pacijenata koji su postoperativno primili adjuvantnu terapiju. Zatim je sprovedena meta analiza „International Multicentre Pooled analysis of B2 Colon Cancer Trials“22 koja je obuhvatila 1 000 pacijenta stadija II – dobijeni su rezultati od 2% poboljšanja u petogodišnjem ukupnom preživljenju za adjuvantno tretirane sa 5FU/leucovori-nom, u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom. Kao bitnu studiju treba

96

prikazati i SeeR Medicare Cohort studija23 koja je obuhvatila 3151 slučajeva reseciranih kolon karcinoma stadija II podjeljenih na veliku grupu od 92% koji su bili sa stadijem T3N0 bolesti i imali «uobičajeni« rizik i malu grupu od 8% sa visokim rizikom (T4N0 stadij, obstrukcije ili perforacije). U grupi pacijenta sa «uobičajenim» rizikom, 27% je primilo hemoterapiju; od visoko rizičnih paci-jenta 33% je primilo terapiju. Krive preživljenja između tretiranih i netretiranih pacijenta u SeeR ispitivanju su bile iste kroz tri godine nakon hirurgije, kada se kriva za hemoterapijski tretirane pacijente počela odvajati. Međutim, apsolutna razlika u preživljenju za 5 godina između ove nerandomizirane populacije je samo oko 3%.

Nakon dobijenih rezultata svih ovih studija, american Society of Clinical onco-logy (aSCo) i Cancer Care ontario Program su se ujedinili u evidence-Based Care gastrointestinal cancer Disease Site Group i sačinili su preporuku za aduju-vantnu terapiju za stadij II kolon karcinoma. Preporuka je zasnovana na osnovu analize rezultata 37 istraživanja i 11 metaanaliza, a obuhvatila je 20.317 pacije-nata. ovaj panel je zaključio da je za pacijente adjuvantno tretirane poboljšanje u DFS 5%-10%, dok signifikantnog poboljšanja nema u oS. Tako, panel nije preporučio rutinsko davanje adjuvantne hemoterapije za stadij II kolon karci-noma. Panel je istaknuo važnost diskusije u pogledu relacije rizika i benefita od adjuvantne terapije u smislu pomoći u procesu odlučivanja. Pacijenti stadija II kolon karcinoma ostaju kandidati za klinička ispitivanja i za njih je standardna terapija sama hirurgija.

Kod rektalnog karcinoma kliničkog stadija II hirurški tretman je u vidu transanal-ne ili transabdominalne resekcije, nakon čega treba sprovesti adjuvatnu hemo-radioterapiju. efikasnost postopertaivne radijacije i hemoterapije na bazi 5FU-u za stadij II i III rektalnog karcinoma su ustanovljeni kroz serije prospektivnih, randomiziranih istraživanja. Dvije velike studije GITSG Gastrointestinal Tumor Study Gruop (GITSG) i North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) su objavile rezultate poredeći tretman stadija II i III rektalnog karcinoma sa posto-perativnom radijacijom u odnosu na postoperativnu hemoradijaciju i u 5-godiš-njem oS su dobili benefit od 10% kada je tretman bio sa hemoradijacijom za ovu kategoriju pacijenata. U pogledu načina ordiniranja 5FU-a, ustanovljeno je da protrahirana infuzija uz iradijaciju daje bolje rezultatae od bolusnog davanja 5FU-a, kako je još 1994. potvrđeno studijom Mayo/NCCTG 86-47-5124. Po pi-tanju efekta preoperativnog zračenja u odnosu na postoperativno, sve objavljene studije su pokazale da nema razlika u oS i DFS, kada je u pitanju stadij II i III rektalnog karcinoma. Randomizirano istraživanje pod imenom – German rectal cancer Study Group14 obuhvatilo je 823 pacijenta stadija II i stadija III rektalnog karcinoma randomiziranih da prime preoperativnu hemoradioterapiju ili posto-pertaivnu hemoradioterapiju. Studija je pokazala izjednačene rezultate u 5-go-

97

dišnjem oS (76% vs 74%). Međutim, stopa lokalnog relapsa favorizovala je pre-operativnu hemoradioterapiju (6% vs 13%; P=0.006), sa manjim akutnim (27% vs 40%; P=.001) i dugotrajnim toksicitetom (14% vs 24%; P=0.01). Zbirni rezul-tati studija koje su istraživale modalitete liječenja rektalnog karcinoma GITSG – Protocol 7175, NCCTG – Protocol 79-47-51 i National Surgical adjuvant Breast and Bowel Project (NSaBP) R-01 su pokazali povećanje i u DFS i oS kada se radioterapija kombinuje sa hemoterapijom nakon hirurgije. Najbolja kombinaci-ja citostatika, optimalan način davanja i odnos ordiniranja hemoterapije sa zra-čenjem još uvijek nije definisan, ali za sada je preporuka sljedeći protokol: 5FU 500 mg/m2 1-5. dana, 134-138. dana i 169-173. dana, kao kratkotrajna infuzija, a u periodu zračenja ordiniranje kontinuirane infuzije kroz portabl pumpu u dozi 225 mg/m2 uz iradijaciju koja počinje sa 64. danom (koristeći „multiple field“ tehniku) na ležište tumora i regije limfnih čvorova – ukupno 4.500 cGy u trajanju od 5 sedmica, uz boost od 540 cGy.

Postoperativna hemoraditerapija je standardni tretman za karcinome rektuma stadija II bolesti.

Stadij III: Terapijske opcije za karcinom kolona stadija III bolesti uključuje široku hiruršku resekciju i hemoterapiju. Hemoterapijski protokoli su različite kombinacije 5FU, leucovorina i oxaliplatina i monoterapija sa capecitabinom. Kombinacije ovih hemoterapeutika su provjeravane i potvrđene kroz mnoge studije. Rezultati MoSaIC studije25 za stadij III bolesti u pogledu DFS za peri-od praćenja od 5 godina su bili 58.9% za 5FU, a 66.4% za FoLFoX4 terapiju. Na osnovu ovih rezultata, FoLFoX4 ili modificirani FoLFoX6 predstavlja I. terapijsku opciju za stadij III kolon karcinoma. ova preporuka je osnažena i rezultatima 18 randomiziranih studija sa ukupno 20898 pacijenata u kojima je pokazan benefit od dodavanja oxaliplatina 5FU-u i leukovorinu (FoLFoX režim) u adjuvantnoj terapiji za stadij III bolesti. Neki novi režimi ispitivanja faze 3 su predstavljeni na aSCo sastanku 2008: NSaBP Protokol C0726 je objavio rezultate 4-godišnjeg DFS dobijenih u randomiziranoj studiji u kojoj se poredi bolusni LF sa bolusnim LF + oxaliplatino (FLoX). Studija je obuhva-tila 2407 pacijenata stadija II i III kolon karcinoma. Rezultati (DFS 73.6% vs 67%) su favorizovali FLoX režim i bili su slični podacima MoSaIC studije. objavljeni su i rezultati studije koja je poredila adjuvantno datu monoterapiju sa Capecitabinom u odnosu na Mayo protokol za ovu kategoriju pacijenata pokazala je slične rezultate i u oS i u DFS za oba režima27. Na osnovu ovih podataka NCCN vodič preporučuje adjuvantnu hemoterapiju u trajanju šest mjeseci za pacijente stadija III (T1-4, N1-2, M0) kao postoperativni tretman. Tretmanske opcije su sa 5 fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin kao standard ili sa Capecitabinom kao monoterapijom ili sa 5FU/leucovorin za pacijente koji ne mogu primati oxaliplatin28,29,30.

98

Što se tiče rektalnog karcinoma stadija III bolesti preporuka tretmana je hirurška transabdominalna resekcija sa mezorektalnom i nodalnom ekscizijom. Postope-rativna adjuvantna terapija sa kontinuiranom infuzijom sa 5FU-om uz radija ciju ili bolusnim 5FU-om uz iradijaciju je uobičajeni protokol, kao i za stadij II bo-lesti.

Zaključak

Naša saznanja o kolorektalnom karcinomu (CRC), kako prevenirati, a kako treti-rati ovu bolest, su mijenjana u posljednjim godinama, otkrivajući nove činjenice od kojih su neke još uvijek u fazi istraživanja i dokazivanja. Lijekovi koji su na raspolaganju za tretman, mijenjani su i zahvaljujući molekularnoj biologiji i otkrivanju molekularnih terapeutskih ciljeva, pojavili su se novi preparati koji su i dalje u ispitivanju terapijskog uspjeha kao MKT i kao PKT. S druge strane, neka pitanja su i dalje bez odgovora. Tako i dalje ne postoje tačne odrednice u smislu adjuvantnog tretmana CRC-a, pa je u svijetu onkologije i dalje otvoreno pitanje da li pacijentima stadija II CRC-a treba ponuditi adjuvantnu terapiju. Na-tional Institutes of Health je 1990. izdao “Panel” kojim se ne preporučuje dalja onkološka terapija ovoj kategoriji pacijenata, osim u kliničkim studijama. 2004. godine american Society of Clinical oncology je potvrdio ovaj stav i dao pre-poruku protiv rutinskog davanja adjuvantne terapije kod CRC stadija II bolesti. Čak i za pacijente stadija III, koji spadaju u visoko rizičnu kategoriju, adjuvantna terapija bi se po ovoj preporuci, trebala davati tek nakon razgovora sa pacijentom o mogućem riziku u odnosu na mogući benefit.

U praksi to izgleda drugačije i adjuvantna terapija se u svim onkološkim centrima daje, u stadiju III generalno, a za stadij II na osnovu prosuđivanja faktora rizika za datog pacijenta. Klinički podaci govore o benefitu postignutom sa davanjem adjuvantne terapije za ovu kategoriju pacijenata, ali i o tome da upravo u ovoj populaciji određeni broj pacijenata ima kratak period do pojave rekurence, pa se može zaključiti da neizvjesnost postoji za sve pacijente i sa stadijem II i sa sta-dijem III bolesti. Zadnja revizija onkoloških terapijskih vodiča preporučuje ra-zličite režime davanja 5-fluorouracila, kao MKT i u kombinacijama sa leucovo-rinom; u obliku capecitabina; ili kombinacije sa novim preparatima kao što je oxaliplatin. Dosadašnje studije su pokazale benefit u oS za 3%, kada su režimi samo sa 5FU-om, odnosno 6% – kada su režimi sa oxaliplatinom, u odnosu na neordiniranje adjuvantne terapije, za kategoriju pacijenta stadija II i III bolesti.

ove rezultate ponovo iznosimo zbog potrebe da naglasimo da još uvijek adju-vantna terapija za stadij II i III CRC nije definisana, i da još uvijek rezultati novih studija mogu promjeniti odrednice tretmana. Studije ukazuju da broj involviranih

99

limfnih čvororva utiče na prognozu; pacijenti sa 1-3 pozitivna limfna čvora imaju signifikantno bolje preživljenje od onih sa 4 i više limfnih čvorova, a definisanje pozitivnih limfnih čvorova se može smatrati sigurnim samo u onim slučajevima kada je patologu dat dovoljan broj limfnih čvorova na pregled.

I da se u zaključku vratimo na početak. Kada govorimo o adjuvantnoj terapiji kod CRC, populacija pacijenata koji treba da primi hemoterapiju traži da bude definisana i treba izbjeći davanje onima koji neće imati benefit, a odluka mora biti krojena po posljednjim informacijama. onkolozi koji se bave tretmanom CRC-a traže preispitivanje – da li vrijedi tretirati sve pacijente stadija II bolesti za 3-6% benefita, slijedeći odluku kojom se tretira karcinom dojke, gdje je sličan procenat benefita adjuvantnu terapiju uveo kao standard ili se treba odvojiti od ovog stava i fokusirati se na selekcionirane i identificirane pacijente dajući tera-piju samo onima koji su sa visokim rizikom?

100

LITeRaTURa

1. Sun W, Haller DG. adjuvant therapy for colon cancer. Curr oncol Rep 2005; 7(3):181–185.

2. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald jS, et al. Levamisole and fluoroura-cil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N engl j Med 1990; 322:352–358.

3. Haller DG, Catalano Pj, MacDonald jS, et al. Fluorouracil (FU), leucovorin (Lv) and levamisole (Lev) adjuvant therapy for colon cancer: five year final report of INT-0089.proc am Soc Clin oncol 1998;16:256a.

4. Gill S, Loprinzi CL, Sargent Dj, Thome SD, alberts SR, Haller DG, Be-nedetti j, Francini G, Shepherd Le, Francois Seitz j, Labianca R, Chen W, Cha SS,Heldebrant MP, Goldberg RM: Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? j Clin oncol 2004;22: 1797-1806.

5. Chau I, Cunningham D. adjuvant therapy in colon cancer – what, when and how? ann oncol [epub ahead of print; March 8, 2006].

6. andre T, Sargent D, Tabernero j, et al. Current issues in adjuvant treatment of stage II colon cancer. ann Surg oncol 2006;13(6):887-898 [epub april 14, 2006].

7. NCCN Clinical Practice Guidelines in oncology – CRC (version1, 2008: Septembar 19, 2007).

8. Scheithauer W, McKendrick j, Begbie S, et al. oral capecitabine as an alter-native to i.v. 5-fluorouracil-based adjuvant therapy for colon cancer: safety results of a randomized, phase III trial. ann oncol 2003;14(12):1735-1743.

9. Cassidy j, Scheithauer W, McKendrick H, et al: Capecitabine (X) vs bo-lus 5-FU/leucovorin (Lv) as adjuvant therapy for colon cancer (the X-aCT study): efficacy results of a phase III trial. Proc am Soc Clin oncol 2004; 23:3509.

10. 12. Walko CM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clin Ther 2005;27(1):23–44.

101

11. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Multicenter international stu-dy of oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin in the adjuvant treatment of colon cancer(MoSaIC) investigators. oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N engl j Med 2004;350:2343-2351.

12. Martenson j, Willett C, Sergeant D, et al: Phase III study of adjuvant che-motherapy and radiation therapy compared with chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon cancer: results of intergroup protocol 0130. j Clin oncol 2004;22:3277-3283.

13. Kapiteijn e, Marijnen Ca, Nagtegaal ID, et al; Dutch Colorectal Cancer Group:Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N engl j Med 2001;345:638-646.

14. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al; German Rectal Cancer Study Gro-up: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N engl j Med 2004;351:1731-1740.

15. Sargent Dj. adjuvant Colon Cancer endpoints (aCCeNT) Group endpoints for Colon adjuvant Clinical Trials (CaCT): recommendations based on indi-vidual patient dat (IPD) from 20898 patients (pts) and 18 randomized trials. j Clin oncol, 2005 aSCo annual Meeting Proceedings. vol. 23, No. 16S, Part I of II (june 1 Supplement), 2005:3512.

16. Willett CG, Compton CC, Shelleto PC et al. Selection factors for local excision or abdominoperineal resection of early stage rectal cancer. Cancer 1994;73:2716-2720.

17. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fuorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N engl j Med 2004;350:2335-2342.

18. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapyand ce-tuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N engl j Med 2004;351:337-345.

19. Benson aB, Schrag D, Somerfield MR, et al: american Society of Clinical oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. j Clin oncol 2004;22:3408-3419.

20. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. QUaSaR Collaborative Group. Lancet 2000; 355(9215):1588-1596.

21. Mamounas e, Wieand S, Wolmark N, et al: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patient with Dukes B versus Dukes C colon cancer: results from four National Surgical adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant stu-dies (C01, C02, C03, and C04). j Clin oncol. 1999; 17:1349-1355.

102

22. erlichman: efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International multicenter pooled analisiys of B2 colon cancer trials (IMPaCT B2) investigators. j Clin oncol. 1999;17(5):1356-1363.

23. Schrag D, Rifas-Shiman S, Saltz L, et al. adjuvant chemotherapy use for Me-dicare beneficiaries with stage II colon cancer. j Clin oncol. 2002; 20:3999-4005.

24. o’Connell Mj, Martenson ja, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N engl j Med.1994;331(8):502-507.

25. De Gramont a, Boni C, Navarro M, et al. oxaliplatin/5_fu/Lv in adjuvant conon cancer: Updated efficacy resupts of the MoSaIC trial, includin survi-val, with a median follow-up of 6 years. j Clin oncol. 2007;25: 18S (june 20 suppl). abstract 4007.

26. Kuebler jP, Wieands S, o’Connell Mj, et al. oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSaBP C-07. j Clin oncol. 2007;25:2198-2204.

27. Twelves C, Wong a, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N engl j Med. 2005;352:2696-2704.

28. efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Internatio-nal Multicentre Pooled analysis of Colon Cancer Trials ( IMPaCT) investi-gators. Lancet. 1995;345:939-944.

29. Wolmark N, Rockette H, Mamounas e, et al. Clinical trial to assess the re-lative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes’B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical adjuvant Breast and Bowel Project C-04. j Clin oncol. 1999;17:3553-3559.

30. Haller DG, Catalano Pj, Macdonald jS, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. j Clin oncol. 2005;23:8671-8678.

103

RaDIoTeRaPIja KaRCINoMa ReKTUMa

Hrvoje Šobat

Uvod

Radioterapija je vještina upotrebe ionizirajućeg zračenja s predvidivim ishodom u liječenju zloćudnih bolesti. Gotovo da nema onkološkog bolesnika koji bar jed-nom za vrijeme trajanja bolesti neće biti zračen. Načela radioterapije propisuju indikacije u liječenju, vrstu, energiju i dozu zračenja potrebnog da se postignu željeni učinci, te načine planiranja zračenja uz što potpuniju poštedu okolnih zdravih tkiva.

Radioterapija ima višestruku ulogu u liječenju bolesnika s karcinomom rektuma. Iako kirurgija ostaje temeljni vid liječenja, konačni ishod ovisi više nego ikada o multidisciplinarnoj suradnji. Primjenom zračenja moguće je izbjeći mutilirajuće operacije ili pak neoperabilne tumore s lošom prognozom učiniti operabilnim. Zračenje prije ili nakon radikalnih operacija pod određenim uvjetima povećava lokalnu kontrolu bolesti, dok združeno s kemoterapijom može biti primijenjeno u manjoj ukupnoj dozi, a s istim ili većim učinkom.

Moderni kirurški, kemo i radioterapijski postupci postavljaju nove kriterije, te je moguće voditi računa i o željama bolesnika, kozmetskom ishodu ili održanju dobre kvalitete života nakon liječenja. U uznapredovalih oblika tumora zračenje koristimo u namjeri poboljšanja kvalitete života smanjujući ili otklanjajući bol, krvarenje i neurološke smetnje uzrokovane rastom tumora i udaljenih metastaza. Svaka iduća generacija dijagnostičkih i radioterapijskih uređaja omogućuje sve točnije razgraničenje bolesnog od zdravih tkiva i sve precizniju primjenu zrače-nja na željeni volumen.

Preduvjet ispravnog određivanja indikacija za radioterapiju je opsežna dijagno-stička obrada (transrektalni ultrazvuk – TRUS, CT, NMR, PeT/ CT) kako se bi se u okviru multidisciplinarnog tima (kirurg, radiolog, patolog, radioterapeut, internistički onkolog) odgovorilo na osnovna pitanja:

104

• koliko je bolest uznapredovala?• kakvo je opće stanje i očekivanje bolesnika?• koji cilj liječenja odrediti (kurativan, palijativan)?• koje nam mogućnosti liječenja stoje na raspolaganju?• kojim redoslijedom provesti liječenje (strategija)?

Radikalnom liječenju pristupamo u bolesnika dobrog općeg stanja koji mogu podnijeti cijeli predviđeni tijek zračenja. Palijativno zračenje izvodi se u svih bolesnika ocjenjenih neprikladnim za radikalno liječenje.

Namjera je da se:• olakša nelagoda zbog boli uzrokovane kompresijom živaca ili kralješnične

moždine;• spriječi vitalno opasne ugroženosti – opstrukcije, perforacije, krvarenja,

zagušenja;• produži kvalitetno trajanje života.

Palijativno zračenje ne smije uzrokovati nuspojave teže i neugodnije od postoje-ćih, niti produžiti umiranje.

Radioterapija ranih oblika karcinoma rektuma

Ranim oblicima karcinoma rektuma smatramo manje, mobilne, polipoidne tu-more koji ne probijaju stijenku crijeva (T1-2) i ne pokazuju druge nepovoljne osobine (slaba diferenciranost, limfovaskularna i perineuralna invazija). Moguće liječenje obuhvaća lokalnu eksciziju i/ili brahiterapiju, odnosno zračenje direk-tnim elektronskim snopom. Tumor je moguće odstraniti prije ili poslije zračenja. U slučaju odstranjenja tumora prije zračenja lakše je donijeti ispravnu odluku o adjuvantnom liječenju. Tumori koji ne infiltriraju stijenku crijeva (T1) imaju vrlo nizak rizik zahvaćenosti limfnih čvorova i lokalnog recidiva i ne zahtijevaju adjuvantno zračenje.

Tehnika direktnog zračenja nazvana prema autoru (Papillon) sastoji se 3-4 po-novljena zračenja jednom tjedno u dozi od 30 Gy(1). Moguće je postići lokalnu kontrolu u oko 90% bolesnika, uz petogodišnje preživljenje istih 65-81%.

U bolesnika s pokazanim suspektnim ili dokazano tumorom zahvaćenim limfnim čvorovima zdjelice zračenje direktnim elektronskim snopom dopunjava se per-kutanim zračenjem cijele zdjelice u tumorskoj dozi (TD) od 50 Gy u 25 frakcija.

Zbrinjavanje recidiva nakon lokalnog zračenja podrazumijeva radikalnu abdo-minoperinealnu ekstirpaciju rektuma i formiranje stome.

105

Preoperativna radio(kemo)terapija operabilnih karcinoma rektuma

Pod operabilnim oblicima karcinoma rektuma podrazumijevamo tumore koji in-filtriraju cijelu debljinu stijenke crijeva, uz ev. zahvaćenost zdjeličnih limfnih čvorova, ali bez znakova diseminacije.

Zadnjih desetljeća vršena su brojna istraživanja poslije i prijeoperacijske radiote-rapije, sa ili bez kemoterapije temeljene na 5-fluorouracilu (5-Fu) ili drugim lije-kovima. Iako znanstveni rezultati pokazuju prednosti neoadjuvantnog liječenja, u nekim zemljama i dalje dominira adjuvantni pristup.

Teoretske prednosti neoadjuvantnog pristupa su: veći učinak zračenja na dobro oksigenizirana tkiva, manje akutnih nuspojava i devitalizacija tumora s očekiva-no nižim rizikom rasapa tumorskih stanica prigodom operacije.

Neoadjuvantno zračenje indicirano je nakon isključenja početnih (T1-2) tumora koji ne trebaju dodatno liječenje ili metastatske bolesti.

Desetak randomiziranih studija neoadjuvantnog zračenja u kojima su primjenji-vani različiti načini frakcioniranja pokazale su značajno smanjenje stope lokal-nih recidiva, dok je u jednoj (Swedish Rectal Câncer Trial) postignuto statistički značajno produženje preživljenja na taj način zračenih bolesnika (5x5 Gy na ci-jelu zdjelicu)(2).

Rezultati metaanalize(3) pokazuju kako neoadjuvantna kemoradioterapija u bio-loški ekvivalentnoj tumorskoj dozi većoj od 30 Gy smanjuje relativni rizik lokal-nog recidiva za 50-70% u usporedbi s 30-40% smanjenja istog relativnog rizika nakon adjuvantnog liječenja (uprkos višim uobičajeno primjenjenim dozama zračenja) i produljenje preživljenja za 10%(4). U literaturi postoje brojni navodi o smanjenju tumora nakon neoadjuvatnog liječenja (u 8-30% bolesnika čak i o potpunom makroskopskom nestanku tumora).

Najnoviji rezultati nizozemske studije (Dutch Trial)(5) pokazuju u skupini 1861 bolesnika randomiziranih u grane operiranih totalnom mezorektalnom ekscizi-jom (TMe) sa ili bez neoadjuvantnog zračenja u dozi 5x5 Gy ipak smanjenje rizika lokalnog recidiva nakon pet godina – 5,6% prema 10,9% (p<0,01) u sku-pini neoadjuvantno zračenih bolesnika. Ukupno preživljenje nije se značajno razlikovalo.

Moguće strategije neoadjuvantnog zračenja obuhvaćaju hipofrakcionirani pristup (npr. 5x5 Gy kroz 5 uzastopnih dana) ili konvencionalno frakcionira-nje (45 Gy u 25 frakcija kroz 5 tjedana, +/- kemoterapija). Rezultate je vrlo teško uspoređivati, jer se najčešće radi o različito selekcioniranim bolesnici-ma, gdje se za hipofrakcioniranje biraju manje uznapredovali oblici tumora

106

(T1-3N0), a za konvencionalno frakcioniranje uznapredovaliji oblici tumora (T3-4N0-1).

U radu Bujko i sur. (“Polish Trial”)(6) usporedbom hipo- i konvencionalnog frak-cioniranja (uz kemoterapiju) u bolesnika s T3-4 tumorima nije osim više stope nuspojava gradusa 3 (u skupini konvencionalne radiokemoterapije) nađeno razli-ka u pogledu ukupnog preživljenja, lokalnih recidiva, kasnih komplikacija, niti stope operacija uz poštedu sfinktera crijeva.

Utjecaj konkomitantne kemoterapije (i.v. bolus 5-FU + Leucovorin) uz pre -ope rativno zračenje s 45 Gy u 25 frakcija u odnosu na samo zračenje istra-živali su Gerard i sur.(7). Svi su ispitanici nakon operacije primili adjuvantnu kemoterapiju. Primjećeno je statistički značajno više kompletnih remisija tumora (pCR 12% vs 4%, p=0,0001) i manje lokalnih recidiva u skupini ne-oadjuvantne RCT (8% vs. 16,5%, p=0,004) uz nepromijenjeno 5-godišnje preživljenje, a uz više nuspojava gradusa 3 (15% vs. 3%, p=0,0001) u radio-kemoterapijskoj skupini.

Postoperativna radioterapija operabilnih karcinoma rektumaIndikacije za adjuvantnu kemoradioterapiju predstavljaju bolesnici u kojih je uprkos korektne prijeoperacijske obrade nalaz patologa pokazao viši stadij bole-sti od očekivane ili nije bilo moguće učiniti radikalnu operaciju. Teoretska pred-nost takvog pristupa u liječenju je detaljno poznata histološka narav i proširenost bolesti, a mane su: očekivana viša stopa nuspojava liječenja (povećani obujam tankog crijeva u maloj zdjelici, hipoksičnih područja nakon operacije, obuhva-ćanje međice u polje zračenja nakon abdominoperinealne ekstirpacije rektuma).

više randomiziranih istraživanja tijekom 1980-tih godina pokazalo je značajno smanjenje stope lokalnih recidiva nakon adjuvantne radioterapije, bez utjecaja na ukupno preživljenje(8-10). Nije bilo dodatnog doprinosa preživljenju nakon elek-tivnog zračenja paraaortalnog područja ili jetre.

Kao posljedica tih studija kreirana su randomizirana istraživanja u kojima je uz adjuvantno zračenje dodavana istovremena kemoterapija bazirana na i.v. primjeni 5-Fu u bolusu. Rezultati su uz poboljšanu lokalnu kontrolu gotovo u svim studijama pokazali i statistički značajno više stope preživljenja nakon 5 godina(11,12).

Početkom 1990-tih godina konsenzusom NCI(13) prihvaćena jê adjuvantna radio-kemoterapija kao “zlatni standard” u liječenju bolesnika s T3-4N0-1 stadijem bole-sti. Sastojala se u zračenju u dozi 50,4 Gy kroz 28 frakcija (+/- “boost” na ležište tumora) i 6 ciklusa konkomitantne kemoterapije. Kontinuirana infuzija 5-Fu po-kazala je 10% produženje preživljenja u odnosu na i.v. bolus primjenu(14).

107

Radioterapija inoperabilnih oblika karcinoma rektuma

Neresektabilni tumor indikacija je za neoadjuvantnu kemoradioterapiju u dozi od 50-54 Gy, standardnim frakcioniranjem da bi se pokušalo smanjiti tumor i ev. omogućiti radikalnu operaciju. U slučaju da se nakon 4-6 tjedana procijeni kako je tumor i dalje inoperabilan, nastavlja se sa zračenjem do radikalnih doza (64-66 Gy).

U granično operabilnih tumora gdje nismo sigurni u R-0 resekciju, moguće je u za to opremljenim centrima aplicirati intraoperativno (IoRT) direktnim elektron-skim snopom jednokratnu dozu zračenja od 20 Gy s namjerom postiza nja bolje lokalne kontrole bolesti.

Recidivni tumori rektuma

Recidivni tumori rektuma predstavljaju vrlo nepovoljnu prognozu s očekivanim trajanjem života od 1-2 godine, uz krvarenja, bolove, inkontinenciju i rekurentne infekcije. Budući da reiradijacija u radikalnoj dozi nije moguća, palijativno zra-čenje u dozi od 30-40 Gy moguće je primijeniti uz uvjet 3-D konformalnog ili IMRT planiranja. Izbjegavanje reiradijacije mokraćnog mjehura i tankog crijeva smanjit će donekle učestalost i izraženost akutnih i kasnih nuspojava (proljev, krvarenje, fibroza tkiva, opstrukcije ili perforacije crijeva).

Planiranje zračenja

volumen zračenja obuhvaća područja povišenog rizika za recidiv, bilo zbog di-rektne infiltracije okolnih tkiva (rodnica, prostata, presakralni prostor), bilo zbog očekivane prisutne supkliničke bolesti u područnim limfnih čvorovima ili jatro-gene kontaminacije operacijskih ožiljaka (perineum). Ležište primarnog tumora uvijek je obuhvaćeno unutar navedenih organa.

obzirom da se radi o zračenju potencijalno zdravih tkiva i očekivanom dugogo-dišnjem preživljenju, potrebno je na svaki način smanjiti sadržaj tan kog crijeva u polju zračenja. osim tehnikom 3-D konformalnog planiranja to je moguće po-stići i tehnikom IMRT (“Intensity Modulated Radiotherapy”).

Simuliranje radioterapije najbolje je provesti u položaju pacijenta potrbuške na stolu “big-bore” CT simulatora s pomagalom za imobilizaciju (tzv. “belly bo-ard”), tj. otvorom u koji se upusti trbuh, čime se izmjesti veći dio tankog crijeva iz zdjelice i postigne reproducibilan položaj.

108

Izrada plana na računalnom sustavu za planiranje uključuje ocrtavanje više vrsta volumena. U literaturi se spominje nekoliko pojmova koji mogu dovesti u zablu-du pri uspoređivanju različitih načina liječenja:

• tumorski volumen – obuhvaća makroskopski tumor (“gross tumor volu-me” – GTv);

• klinički ciljni volumen (“clinical tumor volume” – CTv) – uz tumorski volumen uključuje i moguće mikroskopske dijelove tumora, metastaza i/ili putove mogućeg širenja tumora – najčešće opisuje tumorski volumen s razmakom od oko 1 do 2 cm;

• ciljni volumen plana (“planning treatment volume” – PTv) – dalje proširu-je klinički ciljni volumen pretpostavljaljući nepreciznosti u svakodnevnom namještanju bolesnika na terapijski stol, pokrete pri respiraciji;

• terapijski volumen je u idealnim uvjetima jednak ciljnom volumenu plana što ovisi o tehnici, kvaliteti i energiji zračenja;

• ozračeni volumen – je veći od terapijskog pri čemu svi dijelovi nisu primili zadanu efektivnu tumorsku dozu. Terapijsku dozu primaju tkiva koja se nalaze u izocentru svih snopova zračenja, dok su ozračena i tkiva na putu prolaska pojedinih snopova.

Doze zračenja nakon operacije kreću se od 50 do 54 Gy za mikroskopsku bolest (dalja eskalacija doze nije povećana s poboljšanjem kontrole bolesti, već s više nuspojava), a u slučaju R-1 i R-2 resekcije, odnosno inoperabilnih tumora po-trebne su doze zračenja > 60 Gy.

Nuspojave radioterapije

Nuspojave radioterapije kao lokalnog vida liječenja uključuju akutne promjene zračenih tkiva (proljevaste stolice, tenezmi, znaci proktitisa, dizuričke smetnje) i kronične nuspojave (kronični enteritis i cistitis, retencija urina, adhezije tankog crijeva, pojava sekundarnih tumora u zračenom području).

akutne nuspojave obično se smiruju dijetetskim mjerama i medikamentozno, odnosno spontano u roku nekoliko tjedana po završetku liječenja. Rijetko svojim intenzitetom uvjetuju pauzu u zračenju i potrebu za parenteralnom prehranom ili korekcijom elektrolita.

Kasna nuspojava radioterapije koja značajno, uz posljedice operacije, utječe na kvalitetu života je urogenitalna disfunkcija, najčešće kao posljedica fibroze tki-va, toksičnosti na vaskularne i neuralne strukture u zdjelici i psihogenih promje-na nakon provedenog liječenja.

109

očekivani napredak u radioterapiji karcinoma rektuma

U tijeku su brojna randomizirana istraživanja u određivanju optimalnog vreme-na uključivanja radio/kemoterapije u liječenje uz ev. upotrebu novih citostatika (oksa liplatina, kapecitabin, bevacizumab).

110

LITeRaTURa

1. Gerard jP, ayzac L, Coquard R, et al. endocavitary irradiation for early rectal carcinomas T1 (T2). a series of 101 patients treated with the Papillon’s tech-nique. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;34:775–783

2. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N engl j Med 1997;336:980–7.

3. Glimelius B, Gronberg H, jarnhult j, et al. a systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncol. 2003;42:476–492

4. Camma C, Giunta M, Fiorica F, et al. Preoperative radiotherapy for resecta-ble rectal cancer: a metaanalysis. JAMA. 2000;284:1008–1015

5. Peeters KC, Marijnen Ca, Nagtegaal ID, et al. Dutch Colorectal Cancer Gro-up The TMe trial after a median followup of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;246:693–701

6. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer a, et al. Longterm results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg. 2006;93:1215–1223

7. Gérard jP, Conroy T, Bonnetain F, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006;24:4620–4625

8. Balslev I, Pedersen M, Teglbjaerg PS, et al. Postoperative radiotherapy in Dukes’ B and C carcinoma of the rectum and rectosigmoid. a randomized multicenter study. Cancer. 1986;58:22–28

9. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the diseasefree interval in surgically treated rectal carcinoma. N engl j Med. 1985;312:1465–7

10. arnaud jP, Nordlinger B, Bosset jF, et al. Radical surgery and postoperative radiotherapy as combined treatment in rectal cancer. Final results of a phase III study of the european organization for Research and Treatment of Can-cer. Br J Surg. 1997;84:352–3

111

11. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemothe-rapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSaBP protocol R-01. J Natl Cancer Inst. 1988;80:21–29

12. Bosset jF, Horiot jC, Hamers HP, et al. Postoperative pelvic radiotherapy with or without elective irradiation of paraaortic nodes and liver in rectal can-cer patients. a controlled clinical trial of the eoRTC Radiotherapy Group. Radiother Oncol. 2001;61:7–13

13. NIH consensus conference. adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. jaMa 1990;264:1444–50.

14. o’Connell Mj, Martenson ja, Weiand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med. 1994;331:502–507

113

TReaTMeNT oF MeTaSTaTIC CoLoReCTaL CaNCeR

Borut Stabuc

Introduction

Colorectal cancer is the second most prevalent cancer worldwide with an estima-ted 2.4 milion cases and remains the fourth leading cause of cancer death acco-unting for 7.9% of worldwide cancer mortality. 412.900 new cases of colorectal cancer was diagnosed in europe in 2006, representing 12.9% of all cancer ca-ses. Colorectal cancer caused 217.400 deaths in the same year, which represents 12.2% of all cancer related deaths.

one patient in four has metastatic disease at presentation and approximately half of patients eventually develop metastases, for which palliative systemic treatment is usually administered. Substantial progress has been made in the treatment of metastatic colorectal cancer in the past two decades. The median overall survival has gradually increased from 3-6 months with best supportive care to more than two years with combination chemotherapy consisting of cytotoxic and targeted drugs(1).

The selection of the optimal treatment strategy should be discussed in a multi-disciplinary team, even more so in patients with potentially resectable metastatic disease. Surgical resection should be considered for solitary or confined liver or pulmonary metastases. There is no role for palliative resection of metastases. Radiofrequency ablation, in combination with systemic treatment, is under in-vestigation as an alternative or a complement to non radical surgical resection. In patients with resectable liver metastases, perioperative chemotherapy slightly improves the progression free survival. Furthermore, combination chemotherapy is advisable in patients with potentially respectable metastases.

114

Cytotoxic drugs

The chemotherapy is most efficient when started early(2) and can only be delayed in noncurative setting in carefully selected patients with no tumor symptoms and indolent disease course(3). This group of patients can also be considered for sequential therapy with fluoropyrimidine monotherapy as a starting treatment(4)(5). However, combination chemotherapy, consisting of fluorouracil (FU) and either irinotecan (FoLFIRI) or oxaliplatin (FoLFoX) currently represents the backbone of treatment strategy in a great majority of patients with metastatic co-lorectal carcinoma(6). The sequence in which drug combinations are given does not influence the treatment outcome; it is the exposure of the patient to all the active drugs during the treatment pathway that ultimately affects the survival(7).

FU can be substituted with oral capecitabine when combined with oxaliplatin without loss of efficacy(8). Interestingly, the combination of capecitabine and irinotecan (CaPIRI) was shown by some studies to be slightly inferior to FoL-FIRI in terms of both, toxicity and (consequently) PFS(9). However, the largest published study to date, reported CaPIRI to be well tolerated(4) and more effec-tive than previously reported(10).

Targeted treatment

The most important advance in the treatment of colorectal carcinoma in the last years has been the introduction of targeted agents. Two types of monoclonal antibodies have been approved for clinical use: anti-vascular endothelial growth factor (veGF) receptor antibody (bevacizumab) and anti-epidermal growth fac-tor receptor (eGFR) antibodies (cetuximab and panitumumab).

Bevacizumab is an antiangiogenic monoclonal antibody, which can cause re-structuring of disordered tumor vasculature and improvement of the delivery of antitumor drugs. It has little activity when used alone (bevacizumab monothe-rapy arm was stopped due to lack of efficacy the eCoG 3200 trial(11)). It has been shown however, to be effective in combination with FU, even in high-risk or elderly patients with poor prognosis(12). In a pivotal study, bevacizumab ad-ministered with bolus irinotecan and fluorouracil (IFL), improved response rates by 10% and overall survival 4.7 months as firstline therapy of metastatic colo-rectal cancer(13).

FoLFIRI with bevacizumab was subsequently shown to be superior to IFL with bevacizumab in terms of overall patient survival in comparison of irinotecan-ba-sed regimens(14). These results were not clearly repli-cated in firstline oxaliplatin based chemotherapy study, where the addition of bevacizumab significantly incre-

115

ased PFS, but did not reach significance in overall patient survival, presumably due to failure to continue treatment until disease progression(15). additionally, oxaliplatin with bevacizumab significantly prolonged survival in second-line the-rapy setting(11). observations suggest that continuation of bevacizumab therapy beyond progression may benefit patient survival(16). Side effects of bevacizumab treatment are generally well tolerated and include hypertension, gastrointestinal perforation, delayed wound healing, bleeding and thromboembolism(17).

Cetuximab, a chimeric anti-eGFR monoclonal antibody, has been shown to be effective in metastatic colorectal cancer when used alone or in combination with irinotecan in irinotecan-refractory patients(18). The activity of cetuximab, either as a monotherapy or in combination with irinotecan in patients, previously tre-ated with chemotherapy, has been confirmed in further studies(19)(20)(21). The role of cetuximab has recently been established in first line treatment regimens in combinations with fluorouracil and irinotecan, as well as fluorouracil and oxa-liplatin (22)(23). The CRYSTaL(22) study (of firstline therapy of either FoL-FIRI alone or in combination with cetuximab) confirmed improvement of PFS associated with the addition of the targeted drug.

The importance of this study lies in the subgroup analysis of cetuximab treated patients, which showed markedly higher response rates, PFS and increase in li-ver metastases resection rates (as well as overall survival) in patients with wild-type KRaS status, compared to patients with KRaS mutant tumors. The role of KRaS mutation status as a predictive biomarker for anti-eGFR therapy has been confirmed in oPUS study of cetuximab in oxaliplatin-based chemotherapy setting(24). Interestingly, in a similar setting, the CoIN trial failed to demonstra-te significant improvement in PFS or overall survival in patients with wild-type KRaS tumors(25).

Panitumumab is a fully human anti-eGFR monoclonal antibody and has been shown to be effective in chemorefractory patients(26). The addition of panitu-mumab to either FU and irinotecan (in pretreated patients) or FU and oxalipla-tin (PRIMe study, as the first-line treatment) increases PFS in KRaS wild-type patients. Characteristic side effects are shared by both agents in this group and include rash, diarrhea and hypomagnesaemia(17).

Promising phase II study of the concurrent administration of anti-eGFR and an-ti-veGF agents(27) resulted in first-line trials of capecitabine, oxaliplatin, beva-cizumab and cetuximab (CaIRo trial)(28) and panitumumab, bevacizumab with either irinotecan or oxaliplatin based chemotherapy (PaCCe trial)(29). Both tri-als resulted in worsened PFS and increased toxicity.

The high predictive value of KRaS mutation status for response to anti-eGFR therapy demands testing for the presence of KRaS mutations before initiation of

116

metastatic colorectal cancer treatment. anti-eGFR antibody therapy can only be offered to patients harboring KRaS wild-type tumors. The effect of bevacizu-mab is independent of KRaS status (30).

Conclusion

The availability of new cytotoxic and targeted treatments, as well the introduc-tion of clinically relevant predictive biomarkers into clinical practice has mar-kedly improved the prognosis of patients with metastatic colorectal cancer. The complexity of patient care has increased proportionally, calling for an organized strategy of patient management.

117

ReFeReNCeS

1. Cunningham D, atkin W, Lenz H, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. The Lancet. 2010 Mar 20;375(9719):1030-1047.

2. Glimelius B, Graf W, Hoffman K, Påhlman L, Sjödén Po, Wennberg a. General condition of asymptomatic patients with advanced colorectal can-cer receiving palliative chemotherapy. a longitudinal study. acta oncol. 1992;31(6):645-651.

3. ackland SP, jones M, Tu D, Simes j, Yuen j, Sargeant a, et al. a meta-analysis of two randomised trials of early chemotherapy in asymptomatic metastatic colorectal cancer. Br. j. Cancer. 2005 Nov 28;93(11):1236-1243.

4. Koopman M, antonini NF, Douma j, Wals j, Honkoop aH, erdkamp FLG, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irino-tecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CaIRo): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 jul 14;370(9582):135-142.

5. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann ja, Topham C, james R, Gwyther Sj, et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FoCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 jul 14;370(9582): 143-152.

6. Tournigand C, andré T, achille e, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FoLFIRI followed by FoLFoX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GeRCoR study. j. Clin. oncol. 2004 jan 15;22(2):229-237.

7. Grothey a, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll H. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leu-covorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. j. Clin. oncol. 2004 apr 1;22(7):1209-1214.

8. arkenau H, arnold D, Cassidy j, Diaz-Rubio e, Douillard j, Hochster H, et al. efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluoro-uracil/leu-covorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. j. Clin. oncol. 2008 Dec 20;26(36):5910-5917.

118

9. Montagnani F, Chiriatti a, Licitra S, aliberti C, Fiorentini G. Differences in efficacy and safety between capecitabine and infusional 5-fluorouracil when combined with irinotecan for the treatment of metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2010 oct;9(4):243-247.

10. Punt Cj, Koopman M. Capecitabine and Irinotecan as First-Line Treatment of advanced Colorectal Cancer. journal of Clinical oncology. 2008 apr 10;26(11):1907 -1908.

11. Giantonio Bj, Catalano Pj, Meropol Nj, o’Dwyer Pj, Mitchell eP, alberts SR, et al. Bevacizumab in Combination With oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FoLFoX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Can-cer: Results From the eastern Cooperative oncology Group Study e3200. journal of Clinical oncology. 2007 apr 20;25(12):1539 -1544.

12. Kabbinavar F, Irl C, Zurlo a, Hurwitz H. Bevacizumab improves the overall and progression-free survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based regimens irrespective of baseline risk. on-cology. 2008;75(3-4):215-223.

13. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth j, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for meta-static colorectal cancer. N. engl. j. Med. 2004 jun 3;350(23):2335-2342.

14. Fuchs CS, Marshall j, Mitchell e, Wierzbicki R, Ganju v, jeffery M, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral flu-oropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. j. Clin. oncol. 2007 oct 20;25(30):4779-4786.

15. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio e, Scheithauer W, Figer a, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. j. Clin. oncol. 2008 apr 20;26(12):2013-2019.

16. Grothey a, Sugrue MM, Purdie DM, Dong W, Sargent D, Hedrick e, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTe). j. Clin. oncol. 2008 Nov 20;26(33):5326-5334.

17. eng C. The evolving Role of Monoclonal antibodies in Colorectal Cancer: early Presumptions and Impact on Clinical Trial Development. oncologist. 2010 jan 1;15(1):73-84.

18. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro a, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N. engl. j. Med. 2004 jul 22; 351(4): 337-345.

119

19. Jonker Dj, o’Callaghan Cj, Karapetis CS, Zalcberg jR, Tu D, au H, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N. engl. j. Med. 2007 Nov 15;357(20):2040-2048.

20. Sobrero aF, Maurel j, Fehrenbacher L, Scheithauer W, abubakr Ya, Lutz MP, et al. ePIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyri-midine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. j. Clin. oncol. 2008 May 10;26(14):2311-2319.

21. Wilke H, Glynne-jones R, Thaler j, adenis a, Preusser P, aguilar ea, et al. Cetuximab plus irinotecan in heavily pretreated metastatic colorectal cancer progressing on irinotecan: MaBeL Study. j. Clin. oncol. 2008 Nov 20;26(33):5335-5343.

22. van Cutsem e, Köhne C, Hitre e, Zaluski j, Chang Chien C, Makhson a, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N. engl. j. Med. 2009 apr 2;360(14):1408-1417.

23. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson a, Hartmann jT, aparicio j, de Braud F, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. j. Clin. oncol. 2009 Feb 10;27(5):663-671.

24. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann jT, de Braud F, Schuch G, Zubel a, et al. efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FoLFoX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the oPUS study. ann oncol [Internet]. 2011 jan 12 [cited 2011 Feb 21];available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21228335

25. adams Ra, Meade aM, Madi a, Fisher D, Kay e, Kenny S, et al. Toxicity associated with combination oxaliplatin plus fluoropyrimidine with or wit-hout cetuximab in the MRC CoIN trial experience. Br. j. Cancer. 2009 jan 27;100(2):251-258.

26. van Cutsem e, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz a, Neyns B, et al. open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compa-red with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. j. Clin. oncol. 2007 May 1;25(13):1658-1664.

27. Saltz LB, Lenz H, Kindler HL, Hochster HS, Wadler S, Hoff PM, et al. Ran-domized phase II trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: the BoND-2 study. j. Clin. oncol. 2007 oct 10;25(29): 4557-4561.

28. Tol j, Koopman M, Cats a, Rodenburg Cj, Creemers GjM, Schrama jG, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal can-cer. N. engl. j. Med. 2009 Feb 5;360(6):563-572.

120

29. Hecht jR, Mitchell e, Chidiac T, Scroggin C, Hagenstad C, Spigel D, et al. a randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitu-mumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. j. Clin. oncol. 2009 Feb 10;27(5):672-680.

30. Hurwitz HI, Yi j, Ince W, Novotny WF, Rosen o. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mu-tation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemothe-rapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. oncologist. 2009 jan;14(1):22-28.

121

KoLoReKTaLNI KaRCINoM DaNaS

Međunarodni naučni skupSarajevo, aNUBiH, 17. mart/ožujak 2011. godine

Na Međunarodnom naučnom skupu „Kolorektalni karcinom danas„ koji je orga-nizovao odbor za maligna oboljenja odjeljenja medicinskih nauka akademije nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine, na osnovu prezentiranih radova emi-nentnih eksperata iz zemlje i inozemstva (Hrvatska, Slovenija, Srbija i BiH) i diskusije doneseni su sljedeći

Zaključci

1. Karcinom kolona je sve važniji dijagnostičko-terapijski problem zbog rastu-će pojavnosti. Podjednako često se sreće u oba spola, najčešći između 50. i 70. godine života. U evropi je godišnje preko 400000 novooboljelih.

2. Primarna i sekundarna prevencija značajne su u borbi za smanjenje morbi-diteta i mortaliteta od kolorektalnog karcinoma. U cilju primarne prevencije važna je edukacija stanovništva. Korištenje hrane bogate biljnim vlaknima osigurava pravilan rad crijeva. Test otkrivanja skrivenog krvarenja (FoBT), je najčešće korišten u cilju sekundarne prevencije. Glavni vid sekundarne prevencije je primijeniti kriterije za endoskopiju i polopektomiju. Smrtnost se smanjuje zahvaljujući ranoj dijagnostici i efektivnoj terapiji.

3. endoskopska dijagnostika kolorektalnog karcinoma i mukozna resekcija me-toda izbora lezija koje su histološki rani karcinom, koji obično infiltri rara 1/3 submukoze. endoskopska submukozna disekcija (eSD) je tehnika za superficijelne neoplazme gastrointestinalnog trakta. ova metoda je korisna kada nema prisutnih metastaza. Potreban je staging tumora koji će precizirati endoskopski pregled i učiniti selekciju pacijenata za eSD.

4. od radiološkog imaginga danas MSCT-kolonografija prihvaćena je kao op-cija u skriningu kolorektalnog karcinoma, kao i za praćenje postoperativnih pacijenata, te u cilju rane dijagnostike recidiva TU. MSCT dijagnostika ko-

122

lona, kao i MR dijagnostika rektuma imaju primarnu ulogu u postavljanju dijagnoze kolorektalnog karcinoma, praćenju i prognozi bolesti.

5. Danas se dijagnostika kolorektalnog karcinoma spustila na nivo imunohi-stohemije (IH) i molekularnogenetske tehnike u dijagnostici i prognozi ove maligne bolesti. Dijagnostička vrijednost IH kod kolorektalnog karcinoma je limitirana u dijagnostici primarnog karcinoma kolona, obzirom da se 95% slučajeva dijagnoza malignoma i verifikacija histološkog tipa i podtipa tu-mora, postavlja na standardnom hematoksilineozin bojenju, jer se uglavnom radi o dobro i srednje diferenciranim formama adenokarcinoma. Stoga ova metoda u onkologiji kolorektalnog karcinoma ima prognostičke, a sve više i prediktivne vrijednosti. određivanje molekularnog portreta kolorektalnog karcinoma je od pomoći u patohistološkoj dijagnostici, klasifikaciji i subkla-sifikaciji, a sve više i u liječenju karcinoma, u kojem su meta djelovanja kemoterapije putevi stanične signalizacije, koji su inače važni u procesu na-stanka tumora. Zlatni standard ostaje morfološka ekzaminacija tkivnog uzor-ka obojenog hematoksilinomeozin metoda, dok imunohistohemija i moleku-larne metode samo daju doprinos u pravilnom donošenju konačne dijagnoze.

6. Kod pacijenata Klinike za opštu i abdominalnu kirurgiju KCUS u poslije-ratnom periodu svi pacijenti sa kolorektalnim karcinomom prezentirani su na onkološkom konziliju, na kome je odlučeno koja terapija će biti primijenjena i kojim redoslijedom. Hitni pacijenti, koji su zbog stanja hitnosti operirani, naknadno su prezentirani onkološkom konziliju. Za operativnu terapiju ko-rišteni su standardni operativni zahvati za određenu anatomsku lokalizaciju patološkog procesa. Hirurški tretman je određen svjetskim protokolom li-ječenja. Uzroci hitnih operativnih zahvata posljedica su kasne dija gnostike kolorektalnog karcinoma, niskog nivoa zdravstvene prosviještenosti stanov-ništva, kao i provođenja programa ranog otkrivanja karcinoma.

7. operativnom terapijom karcinoma distalne trećine rektuma bi trebalo da se bave samo specijalizirane institucije, koje imaju adekvatne tehničke i kadrov-ske mogućnosti. Nakon adekvatne preoperativne dijagnostike koja uključu-je CT (ili UZ) pregled abdomena, MR pregled zdjelice. Kompletna ekcizija mezorektuma je u većini slučajeva hirurška metoda izbora u liječenju ove bolesti, koju nakon preoperativnog „stageinga“, treba da obavljaju edukovani hirurzi. ako se sve navedeno primjenjuje pojava lokalnog recidiva svodi se na minimum, a preživljavanje i kvalitet života su optimalni.

8. Kod operabilnog karcinoma rektuma, adjuvantna kemo/radio terapija sma -njuje relativni rizik lokalnog recidiva za 30-40% i još uvijek dominira u većini onkoloških centara. Neoadjuvantna iradijacija je indicirana kod ino-pe rabilnih tumora, ali klinička istraživanja ukazuju da i kod operabilnog rek-

123

talnog karcinoma, veći benefit daje neoadjuvantni tretman, pa se relativni rizik lokalnog recidiva ovim liječenjem smanjuje za 50-70%. Indikacije za neo adjuvantnu terapiju se mogu postaviti samo nakon opsežne dijagnostičke obrade (TRUS, CT, MRI, PeT/CT).

9. adjuvantna terapija za karcinom kolona je indiciran prema NCCN vodiču iz 2010. godine za visoko rizični stadij II bolesti i za stadij III bolesti na bazi 5- fluorouracila +/- oxaliplatina. U svijetu onkologa se još uvijek vode disku-sije o benefitu od adjuvantne terapije za stadij II bolesti, kao i o generalnom davanju terapije na bazi oxaliplatine za stadij III bolesti, a imajući u vidu rizik koji prati sama onkološka terapija. Preporuke su usmjerene na individu-alnu procjenu za svakog pojedinačnog pacijenta, a uz aktivno učestvovanje pacijenta u donošenju odluke o terapiji.

10. Sistemska onkološka terapija za metastatsku bolest karcinoma kolona je u zadnjoj deceniji dala poboljšanje u stopi odgovora i u ukupnom preživljenju zahvaljujući novim kombinacijama kemoterapeutika (oxaliplatina, Irinote-can, Capecitabin) i uključivanjem bioloških preparata (bevacizumab i cetu-ximab). Novi protokoli daju mogućnosti uspješnih naknadnih resekcija me-tastatskih lezija i time dalje poboljšanje u ukupnom preživljenju koje se, po rezultatima najnovijih istraživanja, približavaju rezultatima kod adjuvantnog liječenje operabilnog karcinoma kolona.

Posebna izdanja CXXXvIIIodjeljenje medicinskih nauka

Knjiga 38

Kolorektalni karcinom danasMeđunarodni naučni skup

---------------------------------------------------------------------------------------

CIP – Katalogizacija u publikacijiNacionalna i univerzitetska bibliotekaBosne i Hercegovine, Sarajevo

616.345-006.6(063)(082)

MEĐUNARODNI naučni skup Kolorektalni karcinom danas (2011 ; Sarajevo) Zbornik / Međunarodni naučni skup Kolorektalnikarcinom danas, Sarajevo, 17. mart/ožujak2011. godine; urednik Lidija Lincender. – Sarajevo: Akademija nauka i umjetnosti BiH = Academy of Sciences and Arts of Bosnia and Herzegovina, 2011.- 126 str. : graf. prikazi ; 24 cm. - (Posebna izdanja / Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine ; knj. 138. Odjeljenje medicinskih nauka ; knj. 38)Na spor. nasl. str.: Proceedings. – Bibliografijauz svaki rad

ISBN 978-9958-501-67-8I. International Scientific Meeting Colorectal Cancer Today (2011 ; Sarajevo) vidi Međunarodni naučni skup Kolorektalni karcinom danas (2011 ; Sarajevo)COBISS.BH-ID 19160582

---------------------------------------------------------------------------------------

Izdavačakademija nauka i umjetnosti

Bosne i Hercegovine

Za izdavačaakademik Božidar Matić

Naslovna stranaakademik Dževad Hozo

UrednikLidija Lincender

Tehnički sekretarNerma Tanović

KorekturaZenaida Karavdić

DTPFatima Zimić

Tiraž130

ŠtampaDobra knjiga, Sarajevo

Sarajevo2011.