MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U

PREVENCIJI KAMENA

URINARNOG TRAKTA

Prof. dr Dragica Milenković Petronić

Klinika za urologiju KCS

Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

mapa

1200-1400 osoba/100 000 svake godine oboli od kalkuloze

M:Ž 3:1

• VRH INCIDENCE

III do V decenija života

• RECIDIVI

50% u toku prvih 5 godina

od postavljanja dijagnoze

• BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA

20%

RECIDIVI 80 - 100%

jedan 50%

više od tri 10%

Morfološke

promene

urotrakta

Staza urina Urinarna

infekcija

Metabolički

poremećaji

Genetski

faktori

↑ekskrecija Ca,

OX, P, mok.

kiseline, cistina

↓ekskrecija

inhibitora

kristalizacije

↓Diureza ↓↑ pH urina

Prezasićenost urina

Nukleacija, rast i agregacija kristala

KAMEN

FAKTORI RIZIKA

ZA KALKULOZU URINARNOG TRAKTA

Serum: Ca > 2,5 mmol/L

AcU > 380 μmol/L

Urin: pH < 5,8 ili pH > 6,8

vol < 2,0 L

Ca > 5,0 mmol/dU AcU > 4,0 mmol/dU

PO4> 35 mmol/dU cistin > 0,8 mmol/dU

ox > 0,5 mmol/dU

Mg < 3,0 mmol/dU

citrat < 2,5 mmol/dU

Hemijski faktori rizika za nastanak kamena

ETIOLOGIJA KALKULOZE

URINARNOG TRAKTA

HIPERKALCIURIJA

(> 5 mmol/d)

1. Primarni hiperparatireodizam

(↑PTH,↑mobilizacija Ca iz kostiju)

2. Idiopatska hiperkalciurija

(nesposobnost reabsporpcije Ca u tubulima)

3. Apsorptivna hiperkalciurija

(povećana apsorpcija Ca u digestivnom traktu)

4. Dugotrajna imobilizacija

(povrede k.moždine,prelomi kostiju,koštane metastaze...)

5. Renalna tubularna acidoza

6. Hipervitaminoza D

(povećana apsorpcija Ca iz digestivnog trakta)

ETIOLOGIJA KALKULOZE

URINARNOG TRAKTA

HIPEROKSALURIJA

(>0,45 mmol/d)

1. Primarna hiperoksalurija

-nasledni enzimski poremećaj u metabolizmu glioksalne kiseline koja se razlaže do oksalne kiseline-”oksaloza”

2. Stečena hiperoksalurija-nedostatak vitamina B6

-trovanje etilenglikolom (antifriz)

-oboljenja tankog creva (↑apsorpcija OX)

-povećan unos OX hranom (kupus,paradajz,spanać,celer,

crni čaj,kafa,kakao,Coca-Cola)

ETIOLOGIJA KALKULOZE

URINARNOG TRAKTA

HIPERURIKOZURIJA

(> 5,0 mmol/d)

1. Povećana sinteza purina ( “giht”-↑m.kiselina u serumu u urinu)

2. Povećana razgradnja nukleinskih kiselina

-CHT (leukemija i druge mijeloproliferativne bolesti,

ca m.bešike,testisa...)

3. Povećana tubularna ekskrecija m.kiseline usled idiopatskog tubularnog poremećaja apsorpcije

4. Povećan unos namirnica bogatih purinskim bazama

(meso,riba,morski plodovi,pasulj,sočivo,boranija)

ETIOLOGIJA KALKULOZE

URINARNOG TRAKTA

HIPERCISTINURIJA

(>600 mg/d)

♦ urođeni poremećaj tubularne apsorpcije aminokiselina:

Cistin

Ornitin

Lisin

Arginin

ETIOLOGIJA KALKULOZE

URINATRNOG TRAKTA

pH URINA

utiče na stepen rastvorljivosti urinarnih konstituenata

Nerastorljivi kristali stvaraju se pri pH:

Cistin 5,5

Mokraćna kiselina 5,0-5,5

Kalcijum oksalat 5,6-6,5

Kalcijum fosfat >6,6

MgNH4PO4 >7,2

5 6 7 8

Fosfat

Amoniumurat

Ac.uricum Cistin

pH urina

RASTVORLJIVOST LITOGENIH SUBSTANCI

U ZAVISNOSTI OD pH URINA

ETIOLOGIJA KALKULOZE

URINARNOG TRAKTA

A. Hiperekskrecija sastojaka urina:

kalcijum,fosfat,mokraćna, kiselina,oksalat,cistin,ksantin

B. Fizičke promene u urinu:

♦ povećana koncentracija soli i organskih jedinjenja

usled:

-smanjenog unosa tečnosti

-povećanog gubitka vode(febrilna stanja,povraćanje proliv,nepovoljni klimatski uslovi,radna sredina)

♦ promena pH urina

♦ snižena koncentracija i/ili potencijal prirodnih inhibitora kristalizacije u urinu

Prezasićen urin

Homogena/Heterogena

nukleacija i rast kristala

Mali kristali

Rast kristala Agregacija kristala

Veliki kristali Agregati kristala

Mg, Citrat

ETIOLOGIJA KALKULOZE

INHIBITORI KRISTALIZACIJE

♦ niskomolekulski: magnezijum

citrat

pirofosfat

♦ makromolekulski: glikozaminoglikani

glikoproteini

INHIBITORI KRISTALIZACIJE

Inhibitor = supstanca koja sprečava ili usporava

nukleaciju i/ili rast i/ili agregaciju kristala

mehanizmom koji ne utiče na smanjenje

koncentracije jona koji stvaraju kristale, već deluje

direktno na površinu kristala

MEHANIZAM DELOVANJA

• Vezivanje posredstvom Ca+2 za određena mesta

na površini kristala (1%) i zaustavljanje indukcije

novih, odnosno rasta postojećih kristala

• Promena zeta potencijala na površini kristala što

dovodi do smanjenog privlačenja drugih kristala

• Hidrofilnost GAG-a koji vezujući se za kristal

stvaraju vodenu barijeru prema okolini

• Direktno vezivanje Ca i OX (citrat i Mg) i smanjenje

stepena zasićenosti urina

MESTO INHIBITORA U FAZAMA KRISTALIZACIJE

CaOX

kristali

Mg

PPi

Cit

GAG

CaP

kristali

agregacija

agregacija

agregacija

rast i

agregacija

rast

rast

rast

agregacija

MESTO KRISTALIZACIJE

Henleova

petlja

Distalni tubul

rast agregacija adhezija

CaP kristala

Sabirni

kanalići

Heterogena nukleacija

CaOX

CaP rastvaranje ?

Nukleacija

CaOX

rast i agregacija

CaOX

Intratubularna

Kristlna masa

Interstic. Retencija

Kristala,papilarna erozija

Jezgro kamenaCaOX

CaOX/CaP

CaP

nukleacija

Kaliks

0

10

20

30

40

50

60

I II III IV V X

10%

20%

30%

40%45%

60%

godine

%

PROSEČNE STOPE RECIDIVA KALKULOZE

CaOX 30 – 40%

CaP 60%

50% ima 1 recidiv

10 % više od 3 recidivaStrohmaier EurUro 2000;37:339

FAKTORI RIZIKA ZA RECIDIV KAMENA

OPŠTI FAKTORI

Rani početak bolesti ( deca, adolescenti)

Porodična pojava bolesti

Prisustvo brušita (CaHPO4.2H2O) u sastavu kamena

Kamen mokraćne kiseline i njenih soli

Kamen izazvan infekcijom

Kamen u solitarnom bubregu- solitarni bubreg nema povećan rizik od recidiva

ali zahteva obavezne mere prevencije od nastanka recidiva

BOLESTI UDRUŽENE SA KALKULOZOM

Hiperparatiroidizam

Nefrokalcinoza

GIT (resekcije creva, Kronova bolest, hiperoksalurija kod urinarnih derivacija...)

Sarkoidoza

GENETSKI DETERMINISANA KALKULOZA

Cistinuria (tip A, B i AB)

Primarna hiperoksalurija (PH)

Renalna tubularna acidoza (RTA) tip I

2,8 dihidroksiadeninxANTINURIA

Lesch-Nyhanov sindrom

Cistična fibroza

“MEDIKAMENTNI KAMEN”

ANATOMSKE ANOMALIJE UDRUŽENE SA KALKULOZOM

Sunđerasti bubreg (tubularne ektazije)

Uretero-pijelična opstrukcija

Divertikulum kaliksa, kalicealna cista

Stenoza uretera

VUR

Potkovičasti bubreg

Ureterocela

SAI - PARAMETAR

ZA PROCENU RIZIKA ZA RECIDIV

Početak bolesti

Broj stvorenih kalkulusa = N

Životno doba pacijenta

% recidiva posle 5 godina raste kod SAI > 1,5

Tiselius EurUrol 1998;33/1

100 x NSAI =

age

Kaplan-Meier-ove krive recidiva

SAI < 2 (n=52) SAI >5 (n=73)

% b

ez r

ecid

iva

% s

a r

ecid

ivom

SAI > 10 SAI > 5godine

Tiselius EurUrol 1999;36:363

Poznavanje uzroka koji dovode do

stvaranja kamena i faktora rizika za

pojavu njegovog recidiva, omogućava

primenu medikamentozne terapije kao i

rano započinjanje mera profilakse.

MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI

KALKULOZE URINARNOG TRAKTA

Medikamentozna terapija je neophodna kod svih pacijenata sa rizikom za pojavu recidiva

Idealan lek treba da :

zaustavi stvaranje/rast kamena

nema neželjenih dejstava

lako se primenjuje

obezbeđuje dobru komplijansu

EAU Guidelines on urolithiasis,2015

MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA

Selektivna:

* korekcija prepoznatog metaboličkog poremećaja u ekskreciji

Ca,OX,P, mokraćne kiseline, cistina...u cilju

njihovog smanjenja u urinu

* supstitucija sniženih inhibitora kristalizacije (citrata i Mg) u cilju

povećanja inhibitornog potencijala urina

* promena pH urina (alkalizacija ili acidifikacija)

Neselektivna:

* primena alkalnih citrata nezavisno od postojanja metaboličkog

poremećaja i poznavanja sastava kamena

MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI

KALKULOZE URINARNOG TRAKTA

Medikament Delovanje Doza Specifičnosti i nuz efekti

Tip kamena

Alkalni citrati Alkalinizacija 5-12 g/d ili14-36mmol/d

Doza zavisi od pH urina

Ca oxalatMokraćna kiselina, Cistin

Alopurinol Hiperuriko-zurijaHiperurikemija

100-300mg/d

Korekcija prema Cl Cr

Ca oxalat Mokraćna kiselinaAmonijum urat 2,8dihidroxiadenin

MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI

KAMENA URINARNOG TRAKTA

Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti

Tip kamena

Calcium IntestinalnaHiperoxalurija

1000 mg/d 30 min preobroka

Ca oxalat

Captopril Cistinurija 75-150 mg II th linija Cistin

Febuxostat HiperurikozurijaHiperurike-mija

80-120 mg/d akutni gihtu trudnoći

Ca oxalat

Mokraćna kiselina

MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI

KALKULOZE URINARNOG TRAKTA

Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti

Tip kamena

L-Methionin Acidifikacija 600-1500 mg/d

HipercalciuriaDemineraliza-cija kostijuAcidoza

Infekcijom izazvani kamenAmonijumuratniCa fosfat

Magnezijum Hipomagnezu-rijaIntestinalnahiperoksaluria

200-400 mg/d Korekcija prema Cl CrDijarejaHipocitraturija

Ca oxalat

Na bikarbonat AlkalizacijaHipocitraturija

4-5 g/d Ca oxalatMokraćna kis.Cistin

Pyridoxin PrimarnaHiperoxaluria

5-20 mg/kg/d Polyneuropa-tia

Ca oxalat

MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI

KALKULOZE URINARNOG TRAKTA

Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti

Tip kamena

ThiazidHidrohlorotia-zid

hiperkalciuria 25-50mg/d HipotenzijaDiabetesHiperurikemiaHipokaliemiaAcidozahipocitraturia

Ca oxalatCa fosfat

Tiopronin Cistinuria 200-2000mg/d

Rizik od tahifilakse iproteinurije

Cistin

N Min. Max. Х

starost 24 18 69 43.5

SAI 24 3.03 105.7 11.5

ClCr 24 47.0 133.9 85.52

Pacijenti na neselektivnoj medikamentoznoj

terapiji alkalnim citratima

Materijal: Klinika za urologiju KCS

HEMIJSKA ANALIZA KAMENA

KALCIJUM CISTIN FOSFATOKSALAT

73%

18%

9%

N Min. Max. X

Mg pre

Th24 1.63 5.22 3.19

Mg posle

Th22 2.37 10.71 5.3

Citrat pre

Th24 0.11 3.91 1.39

Citrat

posle Th20 0.74 4.80 2.64

Ca preTh 24 1.06 13.29 6.77

Ca posle

Th23 1.92 12.74 5.77

REZULTATI

0

1

2

3

4

5

6

7

Mg citrat kalcijum

p<0.0001 p<0.0001 p>0.05

mm

ol/

dU

Pre Th

Posle Th

REZULTATI

REZULTATIPeriod praćenja 3 – 37 meseci

Bez formiranja novog kamena – 33%

Bez porasta postojećeg kamena – 58%

Formiranje novog / porast postojećeg kamena – 9%

91% - zaustavljena progresija bolesti

58%

33%9%

ZAKLJUČAK

Primena neselektivne medikamentozne

terapije alkalnim citratima dovodi do:

•Značajnog porasta inhibitornog

potencijala urina ( Mg i citrata)

•Smanjenja stepena ekskrecije kalcijuma

u urinu

•Zaustavljanja progresije bolesti u 91%

pacijenata