спец

иали

зира

но м

едиц

инск

о спи

сани

еБр

ой 1/

2011

, Год

ина V

УНГ

и инфекцииA-439/09.09.2010

KLACID

от 100 ml

лекарствен продукт по

лекарско предписание

КХП: 11.02.2010

За повече информация: ТП Сандоз, София 1766, Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 8Б, ет.6 тел.: 02 / 970 47 54; факс: 02 / 970 47 57

A 152/27.05.2010

Отговорността за мненията и стано вищата в материалите, публи кувани в сп. „МедикАрт”, както и за досто верността на данните, посочени в тях, принадлежи на авторите им. Препечатване и въз произвеждане на каквато и да е част от списанието е недопустимо без изрично писмено съгласие от издателя.

СъдържаниеГлавен редактор: Проф. д-р Тодор Кантарджиев, дмн

Зам.- главни редактори: Член-кор. проф. д-р Мила Власковска, дмнПроф. д-р Страшимир Каранов, дмнПроф. д-р Лъчезар Трайков, дмн

Медицински редактор: Доц. д-р Борис Богов, дм

Редакционен екип: Проф. д-р Иван Миланов, дмнПроф. д-р Димитър Младенов, дмн Проф. д-р Румен Бенчев, дмн Проф. д-р Александър Куртев, дмнПроф. д-р Божко Божков, дмн Проф. д-р Чавдар Славов, дмнДоц. д-р Тодор Попов, дмн Доц. д-р Юлия Петрова, дмДоц. д-р Здравко Каменов, дмДоц. д-р Божидар Финков, дмДоц. д-р Елина Трендафилова, дмДоц. д-р Крум Кацаров, дмДоц. д-р Румен Стоилов, дмДоц. д-р Калинка Коприварова, дмДоц. д-р Стефан Денчев, дм Доц. д-р Цветалина Танкова, дм Доц. д-р Диляна Вичева, дмД-р Фани Цуракова Д-р Весела Стоянова

Издател: „Медикарт Нова” ООДАнелия ДимитроваИвета КовачевскаПредставяната информация е съгласно чл. 7а ЗЗДПДП

Адрес: София 1000, ул. „Ген. Й. В. Гурко“ 10, Агенция „Теогена“тел.: 0878 349 501 0878 943 501е-mail: medicart@abv.bg

Предпечат: Мейкър Артс

Печат:

ISSN 1312-9384

Съвременни концепции за консервативното лечение на хроничния риносинуитПроф. д-р Румен Бенчев

2Серозен среден отитД-р П. Кабакчиев, д-р Д. Тодорова, д-р Ст. Стоянов, проф. д-р Г. Едрев

6Синуити в детска възрастДоц. д-р Диляна Вичева10

Перихондрит на аурикулатаД-р Ст. Стоянов, д-р Д. Скерлева, д-р Д. Тодорова, д-р К. Асенова

30

Инфекциозна мононуклеозаД-р Любена Андонова17

Инфекция с пандемичен грипен вирус А /H1N1/ (2009 г.) – вирусологични, епидемиологични и клиничини аспектиДоц. д-р Н. Корсун, д-р Р. Коцева,доц. д-р А. Мангъров

23

Съвременни насоки в лечението на захарен диабет тип 2Д-р Вера Карамфилова, доц. д-р Здравко Каменов

34

Интервю с Гинтарас Гудинавичус, генерален мениджър на „Зентива” в България28

Проф. д-р Т. Кантарджиев: “Добрата медицинска практика се основава на доказателствената медицина”

26

Вирусен хепатит тип АПроф. д-р Мира Кожухарова20

АРТ54

Етапи и практически оценки в лечението на дислипидемиите (в 10 стъпки)Д-р Ася Караманска, доц. д-р Нина Гочева,д-р Любомир Бауренски, д-р Вера Байчева

48

Терапевтично поведение при заболявания, протичащи с деменцияД-р Шима Мехрабиан, проф Лъчезар Динчов Трайков

44

Интервю с чл.-кор. проф. Мила Власковска55

Vinpocetine и протекция от клетъчна смъртД-р Зорница Ангелова41

Човешките папиломни вируси (HPV)Проф. д-р Златко Кълвачев31

Пулмонална хипертонияД-р Пламен Титоренков52

Етиология, антибиотична резистентност на бактериалните причинители и подходи за етиотропната терапия на бактериални инфекции на горните и долните дихателни пътища, придобити в обществотоПроф. д-р Тодор Кантарджиев

14

2

Съвременни концепции за консервативното лечение на хроничния риносинуит

проф. д-р Румен Бенчев, дмн., председател на Българското ринологично сдружение

Ако направим преглед на учебниците по УНГ болести отпреди 15-20 години в световен мащаб, ще видим, че не съществуват почти никакви съмнения около класификацията и патогенезата на сину-ита. Твърдо се подчертава, че синуитът е заболяване на околонос-ните кухини, което има три форми - остър, подостър и хроничен. За да се стигне до хроничен синуит задължително се преминава през фазите на остър рецидивиращ и подостър синуит. Според нашите учебници, носната полипоза беше отделна нозологична единица, свързана почти винаги с алергичния ринит, поради наличието на Ео в полипите. Поради тази причина, антихистамините присъства-ха неизменно в списъка на медикаментите за тяхното лечение.Какво се промени в наши дни в познанията ни за синуита? Как-ви нови факти и доказателства за развитието на синуита се установиха през последните години? Какви са новостите при неговото лечение? На първо място, изчезна тази категоричност на класификацията. Установи се, че запушването на остиумите на синусите и смутения дренаж са в основата на възникването на хроничния синуит. Тази теория доведе и до обосноваването и развитието на функционал-ната ендоскопична синусна хирургия /FESS/ през 80-те години на ХХ в. Натрупаха се данни за протичане на възпалителния процес на биохимично и клетъчно ниво. Проучена бе ролята на различни-те медиатори на възпалението и тяхното участие в патогенезата на хроничния риносинуит. Постигнато бе съгласие, че точното наиме-нование на синуита е риносинуит. Установено бе, че риносинуитът е хетерогенна нозологична единица и нито един причиняващ фак-тор не може да обясни изцяло патологоанатомичното представяне и клиничното му разнообразие. Хроничният риносинуит /ХРС/ се разглежда едновременно като инфекция и възпаление. Няколко механизми могат да действат едновременно или независимо при отделния пациент. Функционалната ендоскопска синусна хирур-гия /FESS/ не е панацея за лечение на хроничния риносинуит. Все по-голямо значение се отдава на комплексното /оперативно и ме-дикаментозно/ лечение на риносинуита. ЧестотаРиносинуитът е сериозен здравен проблем, чиято честота нара-ства успоредно с тази на алергичния ринит. [1] ХРС в САЩ е засег-нато около 16% от населението /около 31 млн. годишно/, което го прави второто по честота хронично заболяване след артериал-ната хипертония. Заболеваемостта от риносинуит струва на САЩ 13 млн. загубени работни дни, 59 млн. работни дни с намалена работоспособност и 3.5 млрд. USD здравни разходи, предимно за антибиотици. [2] На нивото на индивидуалния пациент, лечението на един епизод на остра инфекция на синусите струва средно 304 USD, а всяко последващо лечение струва съответно 667 и 1743 USD за втори и трети епизод. [3] Риносинуитът е едно от най-честите заболявания, свързано със значителни разходи и пряко влияние върху долните дихателни пътища. [4]Въпреки голямата му честота, много аспекти от етиологията, патогенезата и клиничното протичане на риносинуита остават не съвсем изяснени. Нещо повече, с на- трупването на нови научни факти, се установява голяма хетерогенност на риносинуита, което затруднява създа-ването на единна концепция за неговата патогенеза, класификация и оттам за него-вото лечение. Неслучайно, на проблема се обръща голямо внимание, както в САЩ, така и в Европа. Създадени бяха няколко работни групи /под ръководството на W. Fokkens в Европа 2005 г. и 2007 г. [1] и E. Meltzer [5] 2004 г. в САЩ/ от изтъкнати изследователи, които на базата на меди-цината на доказателствата обобщиха всичко из-вестно за риносинуита до момента и направиха опит за създаване на консенсусни препоръки за дефиницията, диагностиката, патофизиологията, класификацията и лечението му. ОпределениеКато риносинуит се означава хетерогенна група за-болявания, с неясна етиология и патогенеза. Клиничният смисъл на терминът „риносинуит” е „възпаление на носа

и синусите”, но от дидактически съображения, за клинични или научни цели, е целесъобразно диференцирането на отделни но-зологични единици. Риносинуитът представлява възпаление на носа и околоносните кухини, характеризиращо се с два или повече от следните симп-томи: назална обструкция; конгестия; секреция - към вестибулума или епифаринкса; лицева болка; тежест, намаление или загуба на обонянието. [1]Класификация– остьр риносинуит – хроничен риносинуит без носна полипоза – хроничен синуит с носна полипоза Етиология и патогенезаКлючова роля в патогенезата на риносинуита играе т. нар. ости-омеатален комплекс. Той има водещо значение за оптималната вентилация и клирънс на синусите. Проходимостта на остиомеа-талния комплекс и мукоцилиарният транспорт на лигавицата имат значение за състава и количеството на назалните секрети и ефек-тивното отстраняване на частици и бактерии, попаднали върху ли-гавицата на синусите. Проблеми се появяват при твърде тясно за отделяното количество секрет отвърстие, обикновено вследствие на оток на лигавицата и увеличена мукусна продукция в случаи на инфекция или уврежда-не на цилиарната функция.За възникване на хроничен възпалителен процес на носа и около-носните кухини е необходимо:1/ хронично дразнене на лигавицата от различни фактори 2/ преодоляване на естествената бариерна функция на синоназал-ната мукоза от тези фактори 3/ отключване на поредица от имунологични реакции в лигавица-та, водещи в крайна сметка до нейното увреждане и развитие на самоподдържащо се възпаление. Не е ясно кой от факторите има по-голямо значение, но е възмож-но увреждащите фактори да имат по-малка роля от имунологич-ния отговор на организма. Факторите, оказващи хронично дразнене на лигавицата при хро-ничен риносинуит, се разделят на три категории: 1/ системни фактори от страна на индивида2/ локални фактори 3/ фактори на външната среда Системните фактори са алергия, имунен дефицит, генетични/кон-генитални фактори, мукоцилиарна дисфункция, ендокринни, не-врогенни фактори. Локалните фактори са анатомични, неоплазми, придобита мукоци-лиарна дисфункция. Факторите на външната среда са микроорганизми, гъбички, виру-

3

си, химически нокси, медикаменти, травми, хирургични намеси. Естествените бариерни функции на синусната мукоза включват мукоцилиарната система, чрез която микроорганизми, алергени, химикали и токсични субстанции се абсорбират и изхвърлят към назофаринкса, и секреторни имуноглобулини.Етиология и патогенеза Първата фаза на хроничното възпаление е свързана със секрети-ране и активиране на медиатори и клетки на възпалението. Най-важният момент от началната фаза на хроничното възпаление е персистиращото дразнене на синоназалната лигавица от бакте-рии, вируси, фунги, замърсители от околната среда, алергени, су-перантигени, отделени от различни микроорганизми /предимно S. Аureus/. [6] Структурни аномалии като изкривена носна преграда, булозна средна конха чрез промяна на посоката и завихряне на въздуха предизвикват аеродинамични промени, които също могат да доведат до хронично дразнене на лигавицата на нивото на ос-теомеаталния комплекс. Стимулацията на епителните клетки води до засилена секреция на GM-CSF /granulocite macrophage – colony stimulating factor/, който активира макрофаги, мастоцити и еози-нофили. Активират се Т-лимфоцитите тип TH1 и TH2, които произ-веждат специфични цитокини: • ТН1 – IL-4, IL-10, IL-2, IFN-gamma; • TH2- IL1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6. [6]При риносинуит, без полипоза, доминират GM-CSF, TNF-alpha, IL1-beta, a e потиснат синтеза на IL-3, IL-4, IL-5. Eфектът от това е ак-тивация предимно на неутрофили и потискане на миграцията и активацията на другите клетки на възпалението. Цитокините IL-2, IL-4, IL-5, INF-gamma, GM-CSF доминират при хроничен риносинуит с полипоза, което обяснявя активацията и миграцията на еозино-фили, мастоцити и макрофаги. [7,8,9,10,11,12]Втората фаза на развитие на хроничното възпаление на лигавицата на носа и синусите се характеризира със засилено преминаване на клетките на възпалението към огнището на възпаление и натруп-ването им в мукозата. Тя е свързана с активирането на TNF-alpha и IL1-beta. Най-важната функция на тези цитокини е активиране на експресията на ендотелните адхезионни молекули – ICAM-1 и VICAM-1, които взимат дейно участие в пренасянето на клетките на възпалението към мястото на епителната увреда. [6] Мощни хе-мокини като еотаксин и RANTES /regulated upon activation, normal T cell expressed/ и цитокини като IL-4 и IL-5 водят, както до активация и засилено преминаване на еозинофили към възпалителната ле-зия, така и до удължаване на преживяемостта им.Третата фаза на хроничното възпаление е увреждането на епитела от отделените от еозинофилите цитотоксични субстанции като МВР /major basic protein/ и ECP /eosinophil cationic protein/. Лези-ята на епитела, от своя страна, предизвиква още по-голяма акти-вация на възпалителните медиатори и клетки с резултат самопод- държащо се и самоактивиращо се хронично възпаление. [6]Основни насоки в лечението на хроничния риносинуитТерапевтичният подход при ХРС цели прекъсване на порочния кръг довел до дисфункция на остиомеаталния комплекс. Това включва подобряване на дренажа на синусите, възстановяване на реологичните свойства на мукуса, елиминиране на инфекцията, редуциране на възпалението. През последните 20 години, FESS се утвърди като основен метод за хирургично лечение на ХРС. Персистиращото заболяване на лигавицата на синусите, което се установява при около половина-та от оперираните пациенти, обаче, илюстрира ограниченията на

оперативното ле-чение само по себе си. Оптималното лечение на ХРС из-исква в повечето случаи комбини-рано хирургично и медикаментозно лечение. Възпа лите лни ят оток се атакува с противовъзпали-телни средства – кортикостероиди, антибиотици, де-конгестанти. С това се цели възстановяване на вентилацията и дренажа на синусите.Възникналата мукоцилиарна дисфункция се третира с муколити-ци, секретолитици, секретомоторици, носни промивкиПрепоръчваното от Европейското дружество по ринология и Ев-ропейската асоциация по алергология и клинична имунология /1/ лечение на ХРС на базата на рандомизирани плацебо контролира-ни изследвания, е:• назални и системни кортикостероиди• антибиотици при екзацербация• промивки на носа с физиологичен разтворПрепоръки за ОПЛ: • интраназални кортикостероиди /ИНС/• носни промивки • антихистамини при алергични болни Препоръки за оториноларинголози: • при леки симптоми се използват ИНС • при умерени симптоми - ИНС+кратки курсове със системни сте-роиди • при тежко протичане - оперативно лечение с допълнителен курс със системни и ИНС [1]Лечение на риносинуита с кортикостероидиДнес, повечето експерти в ринологията приемат, че хроничното възпаление е основният проблем при хроничния риносинуит, с или без назална полипоза, и в тази връзка използването на про-тивовъзпалителни медикаменти е от голямо значение. Корти-костероидите са най-често употребяваните противовъзпалителни лекарствени средства при хроничен риносинуит, особено за този с назална полипоза. И системните, и локалните кортикостероиди влияят на функцията на еозинофилите чрез потискане на тяхната преживяемост и активация, и индиректно - чрез намаляване на секрецията на цитокини и хемокини от назалната мукоза и епител-ните клетки на полипите. Кога се провежда лечението с назални кортикостероиди? 1/ Периодично - като поддържащо лечение през няколко месеца, особено в случаите с назална полипоза;2/ Следоперативно - след първите три седмици от операцията, за период от най-малко три месеца;3/ При триадата на Widal–Samter - лечението е до една година, без прекъсване.Системните кортикостероиди се прилагат при по-изявени симп-томи и най-вече при ХРС с носна полипоза. Краткотрайни /1-2 седмични/ курсове при болни с назална полипоза или хиперреак-тивна лигавица често водят до рязко подобрение на симптомите. Използват се също и предоперативно, особено при инфектирана

полипоза. Поради страничните ефекти на системните кор-тикостероиди, препоръчително е да се започне с

най-малката ефективна доза, примерно 30 мг рrednisone дневно, след което посте-пенно дозировката да се намалява. [13] Антибактериална терапия

По отношение на антибактериалната те-рапия съществуват няколко проблеми, а

именно кога и колко дълго да се провежда и с какъв антибактериален агент.

Предоперативното приложение на антибио-тици цели намаляване на бактериалния товар,

редуциране на инфекцията, осигуряване на по-добра визуализация при оперативното лечение.

Следоперативната антибактериална терапия има за цел да предотврати инфекцията при задръжка-та на секреция в синусите. Антибиотично лечение се прилага и при екза-цербация на ХРС за ерадикация на бактериалния

причинител, премахване на симптоматиката, пред-пазване от усложнения /13/. Съществуват значителни противоречия за продъл-

жителността на антибактериалната терапия. Все пак, напоследък се приема, че предоперативното ле-чение трябва да е една седмица, следоператив-

4

ното – три седмици (до възстановяване нa мукоцилиарния транс-порт и отстраняване на сгъстените секрети) и при екзацербация – 3-6 седмици до възстановяване на мукоцилиарния транспорт и ерадикация на патогена. [13] Микробиология на ХРСПредполага се, че ХРС е заболяване, при което увредената лига-вица на синусите е загубила нормалното си състояние на стерил-ност, поради което редица изследователи приемат, че бактериите играят роля само при острите екзацербации на синуита. [14,15,16] Според направените изследвания на болни с ХРС от 1981 г. насам се установява полимикробна флора. Преобладаващите аеробни бактерии са CNS, S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Грам /-/ P. ae-ruginosa, K. pneumoniae, P. mirabilis, Enterobacter, E. colli. Анаеробните бактерии са Preveola, Fusobacterium, Peptostreptococcus.Според Европейското дружество по ринология и Европейската асоциация по алергология и клинична имунология [1], екзацерба-циите на ХРС се лекуват така, както епизодите на остър бактериа-лен риносинуит /ОБРС/.Българското ринологично сдружение и Българското дружество по оториноларингология препоръчват следната антибактериална терапия при ОБРС:- При млади пациенти, без допълнителни рискови фактори (в това число и провеждано в рамките на един месец антибиотично лече-ние) и леко протичане на заболяването, като средство на първи избор са бета-лактамните антибиотици: amoxicillin/clavulanate в дозировки от 45-90 mg/kg тегло за amoxicillin. - При наличие на алергия към аmoxicillin, се препоръчва терапия с респираторни флуорхинолони – moxifloxacin, levofloxacin; це-фалоспорини втора и трета генерация – cefprozil, cefuroxim axetil, cefpodoxim proxetil, cefixim; линкозамиди – clindamycin; азалиди и макролиди – azithromicyn, clarithromicyn, като в тези случаи трябва да се държи сметка за риска от терапевтичен неуспех, дължащ се на резистентността на микроорганизмите към изброените анти- биотици. - При неуспех на първоначалната терапия след 72-ия час се включ-ват респираторни флуорхинолони – moxifloxacin, levofloxacin или amoxicillin/clavulanate в дозировки от 90 mg/kg тегло за amoxicillin. Напоследък се заговори и за дълготрайна /най-малко три месеца/ нискодозова терапия с макролиди. Основанията за това са свърза-ни не толкова с антибактериалните свойства на макролидите, кол-кото с тяхната противовъзпалителна функция – намаляват нивата на цитокините IL-5, IL-8, GM-CSF, подобно на преднизона. Нейното приложение се препоръчва най-вече при пациенти противопоказ-ни за КС терапия и следоперативно третиране след FESS. Дозиров-ката е половината от обичайната антибактериална доза. [17]Лечение с муколитициОснованията за това лечение са наличието на увредена мукоци-лиарна функция, променени реологични свойства на мукуса /гъст, лепкав секрет/ при ХРС. Муколитиците се използват и в следопе-ративния период, поради промените в лигавицата, непозволя-ващи нормално оттичане на секрета. Това са наличие на ранева повърхност, тенденция към образуване на кори от гъстия секрет, невъзстановена мукоцилиарна функция на лигавицата. Те проме-нят състава на секрета чрез промяна на съотношението мукус/серомукус, чрез подобряване на мукоцилиарния клирънс като ускоряват движенията на цилиите и променят свойствата на вече сформирания мукус. Кога да се провежда?1. Периодично, при засилване на симптомите, в съчетание с ИНС /терапията се започва едва след частично възстановяване на вен-

тилацията/.2. При изостряне на бактериалното възпаление /терапията се за-почва едва след частично възстановяване на вентилацията/.3. Следоперативно - още в първите следоперативни дни.Колко дълго?Предоперативно – 3-4 седмици; следоперативно - до възстановя-ване на мукоцилиарния транспорт (от три седмици до два месеца).ДеконгестантиЗа деконгестанти се използват алфа адренергични агонисти. Те во-дят до вазо-констрикция на капацитивните съдове на лигавицата и намаляват нейния оток. Деконгестантите са локални и систем-ни. При локалните има опасност от медикаментозен ринит при продължителна употреба. Системните деконгестанти могат да се използват по-дълго, но има опасност от екзацербация на хиперто-ничната болест и безсъние.Максимална медикаментозна терапия /ММТ/ на ХРСДефиницията за максимална медикаментозна терапия не е уни-версална. Използваните медикаменти, времетраенето и начина на тяхното приемане могат да се различават в зависимост от пред-почитанията и опита на отделните специалисти. Поради липса на контролирани клинични проучвания, тя не е включена в консен-сусните решения, както в Европа, така и в Америка. Максималната медикаментозна терапия представлява комбинация от лекарстве-ни средства, с действие насочено към потискане на изявите на ХРС.Индикации: Тежки форми на ХРС – предоперативно, следоператив-но.Цел на ММТ: Да осигури дренаж на запушените синусни отвори и задържана секреция, да намали отока на лигавицата, да елимини-ра бактериалните причинители или фунги. Тя включва:1/ Антибактериална терапия – три седмици, след антибиограма;2/ Деконгестанти – 3-5 дни;3/ Кортикостероиди:• ИНС – двойна дозировка• системни КС – при полипоза се започва от 60 мг преднизон с на-маляване на дозата до три седмици.4/ Муколитици – три седмици;5/ Антихистамини – само при алергия /влошават мукоцилиарния транспорт/;6/ Промивки на носа;7/ Антилевкотриени;8/ Антифунгиална терапия;9/ Имунотерапия – алергия, триада на Widal–Samter. [13,18]Перспективите на терапията на ХРС са, може би, въвеждането на антицитокини, които са насочени срещу цитокините, отговорни за акумулацията на Lу и Ео при хроничното възпаление. [6] Изводи• Лечението на риносинуита представлява предизвикателство за ОПЛ и УНГ специалиста.• То трябва да е насочено към преодоляване на нарушената венти-лация и дренаж на синусите, отстраняване на инфекциозния агент и потискане на лигавичното възпаление. • За постигане на тази цел е възможно използването, както на опе-ративно, така и на консервативно лечение на риносинуита.• Най-често, лечението на ХРС е комбинирано и включва минимал-но инвазивни хирургични процедури и максимална медикамен-тозна терапия.• Основните групи медикаменти за лечение на ХРС са:• Кортикостероиди• Антибиотици• Муколитици• Деконгестанти• Физиологичен разтвор – промивки• Антихистамини – при алергия• Антилевкотриени • Антифунгиална терапия

Литература1. Fokkens W. et al. EAACI. EPOS. Rhinology 2007; Suppl.20.2. Fendrick et al. Economic burden of non-influenza related viral respiratory tract infections in the USA. Arch Int Med 2003;163:487-4943. Ober N. Respiratory tract infections: consider the total cost of care. Drug Benefit Trends 1998; 10 (Suppl): 23-294. Ray et al. Healthcare expenditures for sinusitis in 1996: contribution to asthma, rhinitis and other airway disorders. J Allergy Clin Immunol 1999;103: 408-414.5. Meltzer E. Et al. Rhinosinuitis: Establishing definitions for clinical research and patient care. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: Suppl. 6.6. Bernstein JM. Chronic sinusitis with and without nasal polyposis. In Sinusitis. From microbiology to management. Edd. Brook I. 2004; 18: 371-4027. Bachert C. et al. J Allergy Clin Immunol. 1997; 99: 837; 8. Bachert C., Geveart P. Allergy. 1999; 54 (suppl. 57) :116; 9. Bachert C. et al. Am J Rhinol. 2000;14:279;10. Bachert C. et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:607; 11. Bolard et al. Allergy. 2001;56:333; 12. Simon H et al. Int Arch Allergy Immunol. 1997;113:206.13. Clerico D, Medical treatment of chronic sinus disease. In Diseases of the sinuses. Edd. David Kennedy 2001; 13:155-167.14. Orobello P et al, Microbiology of chronic sinusitis in children. Arch Otolaryng Kead Neck Surg 1991;117: 980-3. 15. Van Cauwenberg P. et al, Microbiology of chronic sinusitis. Acta Otolaryngol Belg. 1997; 51: 239-46. 16. Wald E. Chronic sinusitis in children. J. Pediart. 1995;127:339-47.17. Cevin A., Wallwork B. Rhinology 2007; 45:25618. Chin AG, Becker DG, In Sinusitis. From microbiology to management. Edd. Brook I. 2004.

5

Победи бързоинфекцията!

Широк спектър на действие+

Много добро разпределение в тъканите+

Висока концентрация на мястото на инфекцията=

МНОГО ДОБЪР КЛИНИЧЕН УСПЕХ*

Лекарствен продукт по лекарско предписание.За възрастни и лица над 18 години.Съдържа моксифлоксацин.Дата на КХП: 7.04.2010

* Expert Reviews Ltd., ISSN 1478-7210

Адрес за контакти:Байер България ЕООД,София 1510, ул. Резбарска 5,тел. (02) 814 01 01

Тазова възпалителна болест

А 2

50/2

4.06

.201

0 г.

6

ното ухо. Въпреки „стерилните” култури от течността, наличието на бактерии и mRNA се доказва с PCR (polymerase chain reaction). Типично, това са Haemophilus infl uenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. [1] С по-нови методи – CLSM (confocal laser scanning microscopy) и VDE (vital dye examination) са били открити колонии биофилми в 80% от тъканните биопсии, взети по време на поставянето на макарички. [5] Всички тези съвременни изслед-вания показват, че не трябва да разчитаме само на традиционните методи за посявки и антибиограми. А, присъствието на инфекция от биофилм обяснява и резистентността на серозния отит при ле-чението с антибиотици. Вероятно, в близко бъдеще ще се наложат нови стратегии за терапия на серозния отит – лечение с пробио-тици, механично или по химичен път разрушаване на гликокали-кса, протектиращ биофилма; използването на резистентни на био-филмите повърхностти; модулация на фенотипа на биофилма.Отношение за развитието на серозния отит има и имунната не-достатъчност - определено значително предразполагаща и за-трудняваща лечението на инфекциите, било то вродена (при реди-ца синдроми) или придобита.Наличието на алергия също е определена предпоставка за по-честото и продължително протичане на серозните отити. Осво-бождаването на хистамин, цитокини и други химични медиатори от мастните клетки предизвиква съдова реакция (с вазодилата-ция, повишаване на съдовия пермеабилитет с екстравазация на протеини, водещи до оток), клетъчна реакция (с нов инфлукс на еозинофилни, базофилни и мастни клетки и затваряне на порочен кръг) и директна (и индиректна - с реакцията на нервни рефлекси) стимулация на мукозните жлезисти клетки. Алергичните промени засягат лигавицата на средното ухо, евстахиевата тръба, носа и на-зофарингеалната тонзила и това предполага лечение с антихиста-мини или кортикостероиди.Гастроезофагеалният рефлукс (ГЕРБ) напоследък налага опре-делено внимание като ко-фактор за развитието на инфекция на му-козата на евстахиевата тръба и средното ухо, улесняващи бактери-алната колонизация и образуването на биофилми. При изследване на серозния секрет от средното ухо в 83% от случаите е намерен пепсин/пепсиноген в концентрация 1000 пъти над тази в кръвния серум на децата. [6]Не трябва да се подценява и чисто механичният фактор по от-ношение увеличената назофарингеална тонзила и изкривената носна преграда, въпреки че хипертрофията на аденоидите по-ско-ро е съпътстваща, във връзка с изброените по-горе фактори (за-дръжка на секрет, инфекциозни фактори, рефлукс, алергия). Все пак, забавеният въздушен поток и задържането на носните/назо-фарингеалните секрети също допринасят за нарушаване на муко-цилиарния клирънс и трябва да се взимат под внимание, когато се определя тактиката на лечение на серозния отит. Клинична картинаСерозният отит е заболяване без симптоми. По-големите деца съ-общават за дискомфорт, но дори и това не е задължително. Нама-леният слух може да се проявява като неправилен (или който се развива по-късно) говор, нарушено равновесие. Понякога оплак-ванията са от детската градина - децата не се концентрират, не вни-мават или не реагират адекватно. Евентуално намаленият слух се открива при профилактични аудиологични скринингови тестове. Често, серозният отит се открива и при преглед на деца с продъл-жително затруднено носно дишане и непрекъснати ринити - беле-зи на аденоидните вегетации.ДиагнозаДиагнозата се поставя на базата на анамнестичните данни и с по-мощта на тестове за изследване на слуха. Отоскопията е най-меро-давна, когато се поставя с микроскоп, но с отоскоп (пневмоотос-коп) също могат да се наблюдават липса на светлинен рефлекс, уплътнена мембрана, кехлибарено жълта мембрана, мениск на течност или мехурчета. Понякога, поради ретракцията на тъпанче-вата мембрана, дългият израстък на чукчето изглежда по-хоризон-тално разположен. По-голямо внимание налагат ретракцията на задната част на pars tensa или на pars fl accida към attic-a. Трябва да се има предвид, че отоскопската находка не е точно отражение на

д-р П. Кабакчиев, дм, д-р Д. ТодороваОтделение по УНГ болести, Университетска болница „Лозенец”

д-р Ст. Стоянов, дм, проф. д-р Г. Едрев, дмнОтделение по УНГ болести, Медицински институт на МВР

Серозният среден отит е най-честата причина за намален слух в детската възраст. Заболяването обикновено преминава без лече-ние, но понякога рецидивира или се превръща в хронично. В та-къв случай може да предизвика нарушение в развитието на речта и езика, както и промени в поведението (нарушена концентрация, внимание, хиперреактивност) и развитието на децата. Патофизиологично, серозният отит се характеризира с възпале-ние на средното ухо, придружено с колекция на серозна или му-коидна течност в средното ухо и клетките на мастоида. Инфекци-ята е свързана с пролиферация на мукозни жлези и чашковидни (goblet) клетки, последвана от съдова пролиферация на мукозата и клетъчна инфилтрация с лимфоцити и плазмоцити. Обикновено липсват белезите на остра инфекция, но вече има данни за участи-ето на биофилмите в патогенезата на процеса. [1]Във възрастово отношение серозният отит се среща най-често при 2-3-годишните (свързано с приемането им в яслите) и 6-7 годиш-ните деца (предучилищна и начална училищна възраст), когато се увеличават контактите с инфекциозните причинители. Наблюдава се и определена сезонност на заболяването - от ноември до април, когато заболяемостта нараства почти двойно. Най-общо казано, до 10-годишна възраст около 80% от децата са имали поне един епизод от серозен отит, най-често в първите го-дини. [2] Повече от половината от случаите са след епизоди от ос-тър супуративен отит /дори при лекуван правилно остър отит теч-ността в средното ухо се задържа седмици до месеци – в 10-20% от случаите - до 3 месеца [3], като деца със серозен отит страдат 4-5 пъти по-често от остър отит/. [4]Рискови факториМомчетата страдат по-често от серозен отит, въпреки че полът не е най-важният епидемиологичен фактор.Децата, захранвани с кърма (поне до шестия месец), страдат зна-чително по-рядко от серозен отит - кърмата намалява значително патогенните организми в назофаринкса.Посещаването на детски ясли и градини повишава до три пъти заболяемостта от серозен отит, особено и при по-голям брой деца в семейството, поради значително по-голямата експозиция на ви-руси и бактерии, както и на резистентни бактерии и рециркулира-щите инфекции.Редица изследвания доказват и увеличения риск за развитието на серозни отити при деца на пушачи, особено когато майката е пу-шач.Респираторните вируси предразполагат към бактериални инфек-ции или могат директно да стимулират имунен отговор - освобож-дават се медиатори на възпалението, които дисрегулират муцино-вите гени в лигавицата на средното ухо, което води до увеличена продукция на богата на муцин течност, която се натрупва в сред-

Серозен среден отит

7А379/07.10.2010

8

Ролята на аденоидектомиятаОтдавна е известно, че аденоидектомията, проведена едновре-менно с поставяне на макарички, оказва положително влияние, както върху слуха на децата, така и върху съня, общото състояние и развитието им. [9] Традиционната техника - кюретаж насляпо на назофаринкса крие опасности (освен хеморагията) от травма (и стеноза) на фарингеалните отвори на Евстахиевата тръба, травма на фасцията и пери-оста на шийния отдел на гръбначния стълб, а също и от наличие на рестове. От съвременните методи се прила-гат използване на шейвър (микродебрайдър), радиочестотна аде-ноидектомия, КТР лазерна аденоидектомия, аденотомията с моно-полярна аспирационна коагулация. Единствено аспирационната коагулация с Coblation при директна визуализация с ендоскоп е техниката, даваща най-добри резултати при сравнително най-мал-ки пери-/постперативни усложнения. Проблемът тук е цената на апаратурата и еднократно използваните инструменти.Усложнения на оперативното лечениеНай-често се среща предсрочното (от 3 до 9 месеца след поставянето) „избутване” на тимп аностомната макаричка от епитела на m. tympany. Поставянето на дългосрочни макарички (с Т форма) е опция, но трябва да се има предвид значително по-честата постоянна перфорация на мембра-ната след отстраняването им. Отореята след поставянето на тръбички е сравнително честа - в около 15% от случаите. В повечето случаи тя преминава бързо, но в около 5% се задържа повече от година (вероятно като резултат на реакция тип чуждо тяло или на инфекция). Поставянето на антибиотични капки (за предпочи-тане кинолонови, поради възможния ототоксичен ефект на съдържащите гентамицин) по време на поставянето на макаричката или няколко дни след това предотвратява в значителна степен това усложнение.Наличието на мирингосклероза (тимпаносклероза) е в 30 до 65% от слу-чаите с тимпаностомни тръбички, но тя се изразява само по отношение на мембраната - намалението на слуха е максимум 5 dВ, без промяна на акус-тичния рефлекс или практическия слух. Трябва да се отбележи, че такова е и намалението на слуха при нелекуван рецидивиращ серозен отит.Ателектаза /колапс на pars tensa на тъпанчевата мембрана/ се среща в около 20% от нелекуваните серозни отити. След тимпаностомни тръбички състоянието се среща до 37%, а ретракционни джобове са описани от ня-кои автори в до 50% от оперираните уши и в до 40% от неоперираните. Следоперативното кървене след аденоидектомия има процент на смърт-ност 1: 50 000, но трябва да се взимат под внимание и нехирургичните при-чини за усложнения или смърт.

Литература1. Fergie N, Bayston R, Pearson J. Is otitis media with eff usion a biofi lm infection? Clin Otolaryngol. 2004; 21:297-300. 2. Williamson I. Otitis media with eff usion. Clin Evid, 2002; 7:469-476.3. Thompson D, Oster G, McGarry LJ, Klein JO. Management of otitis media among children in a large health insurance plan. Pediatr Infect Dis J. 1999;18:239-244.4. Zeilhuis G, Heuvelmans-Heinen Eq Rach G et al. Environmental risk factors for otitis media with eff usion in preschool children. Scand J Prim Health Care, 1989; 7:33-38. 5. Kerschner K, Link T, Burrows A, et al. Otitis media as a biofi lm disease in humans. Abstract of the 5th Extraordinary International Symposium on Recent Advances in Otitis Media, 26 April 2005, Amsterdam6. Tasker A, Dettmar P, Panetti M, et al, Refl ux of gastric juice and glue ear in children. Lancet 2002, 359:4937. Browning G. Watchful waiting in childhood otitis media with eff usion. Edutorial Clin Otolaryngol, 2001, 26:263-2648. Paradise J, Campbell T, Dollaghan C et al. Developmental outcomes after early or delayed insertion of tympanostomy tubes. N Engl J Med 2005; 353:576-5869. Maw A, Bawden R. Does adenoidectomy have an adjuvant eff ect on ventilation tube insertion and thus reduce the need for re-treatment? Clin Otolaryngol, 1994; 19:340-343

Адрес за кореспонденция: pkabakch@gmail.com

тежестта на серозния отит, нито на намалението на слуха, заради което не е добър прогностичен белег. Използването на пневмати-чен отоскоп може да подпомогне прегледа (липса на подвижност на мембраната), но изследването на слуха е тестът, който определя сериозността на заболяването и евентуално - прогнозата. Всички изброени отоскопски и аудиометрични находки трябва да се оценят прецизно и тук е съществената разлика между лесната за поставяне диагноза и трудната преценка на истинското със-тояние и прогнозата. Тимпанограмите (при наличие на описаните по-горе симптоми) са обикновено тип В или С2 и проследяването им, заедно с тоналната (игрова) аудиограма при по-големите деца, насочват към правилното лечение.Лечение на серозния отитБез лечение серозният отит при децата обикновено преминава спонтанно в 6-месечен период при над 90% от децата. [7] Това оба-че трябва да става при внимателното проследяване и чести кон-тролни прегледи при специалист оториноларинголог. Все пак, въз-можни са и усложнения - ретракция на тъпанчевата мембрана със сраствания, тимпаносклеротични промени и трайно намаление на слуха, налагащо значително по-сложна операция през по-късен период от живота.Няма достоверни данни, че медикаментозното лечение на сероз-ния отит може да доведе до дългосрочни положителни резултати. Използването на антибиотици (или комбинация от антибиотици) и/или кортикостероиди през устата крие значително повече опасности (анафилактичен шок, образуване на колонии от резис-тентни бактерии, сериозни стомашни или интестинални смуще-ния), отколкото евентуални позитивни резултати. Няма данни и за дългосрочни резултати от носните деконгестанти, но прохо-димите носни ходове и продължителното намаляване на носната секреция имат по-осезаем ефект. Антихистамините са често из-ползвани медикаменти при лечението на серозния отит, но стра-ничните им действия (сънливост, прибавена към сънливостта от запушения нос, сгъстяването на носните секрети (и на секрета в средното ухо) и по-трудното им почистване) подлагат на съмнение възможните положителни ефекти. В това отношение локалните кортикостероиди (при деца над 4 години) или кромогикати (под 4 години), поради липсата на странични ефекти, могат да се използ-ват по-продължително и по този начин да бъдат по-ефективни. Въпреки ентусиазма на родителите, няма никакви доказателства, че лечението с „алтернативна медицина” /хомеопатия или ароматера-пия/ води до някакви особени (освен плацебо) резултати.Ролята на продухванията на евстахиевата тръба (с балона на Politzer) също е противоречива. Този метод, както и използването на Otovent® балони, надувани от самите деца, би могъл да допринесе за подобряване на резултатите само, ако се прилага няколко пъти на ден. В противен случай позитивният ефект е в рамките на около 30 минути.Оперативно лечениеОперативно лечение се налага, когато серозният отит продължава повече от три месеца, когато намаленият слух е повече от 20 dВ

или когато има значителна ретракция на мембраната, осо-бено в областта на pars fl accida. Хирургичното лечение с

поставянето на вентилационни макарички (Фиг.1; grommets, ventilation tubes) подо-

брява моментално слуха на децата над тригодишна възраст, както и съня на децата, особено ако и назофарингеал-ната тонзила е отстранена на един етап.

При деца под тригодишна възраст чес-то само отстраняването на аденоидните

вегетации се последва и от спонтанното оздравяване на серозния отит. Искаме да отбележим, че според редица автори про-

следяването и редовните консултативни прегледи със специалист при малките деца дава същия резултат, какъвто и миринготомията и поставянето на мака-

рички. [8]Специално внимание трябва да се

отдели на децата с цепнато небце и устна, при които усложненията от страна на средното ухо (рес-пективно на слуха и развитието на детето) са често срещани. В тези случаи оперативното лече-

ние е за предпочитане, особено когато не е възможно провеждане-

то на чести консултативни прегледи.

Ролята на аденоидектомията

Фиг. 1 Поставена мирин-гостомна макаричка, с оскъд-но количество засъхнала жъл-теникава серозна течност около нея, месец след нейното поставяне.

Фиг. 1 Поставена мирин-

99

10

Детският синуит е често срещан проблем, лекуван от общопракти-куващи лекари, педиатри и оториноларинголози. Въпреки, че това заболяване е било разглеждано в продължение на много векове, пълната оценка за патофизиологията, диагностиката, лечението и усложненията се реализират относително скоро. Деца със случай-ни епизоди на остър синуит се третират с кратки курсове на анти-биотична терапия, която дава добри резултати. Въпреки това, лече-нието на хронични и повтарящи се синуити може да бъде по-голя-мо предизвикателство за лекарите. В тези случаи, лекарят трябва не само да лекува с подходящ антибиотик, но трябва да обърне внимание и на евентуални усложения.Целта при лечението на тези деца е да се комбинира адекватна ме-дикаментозна терапия за лечение, която да доведе до нормална физиология на синусната лигавица и работещ мукоцилиарен кли-рънс. ПатофизиологияОстеомеаталният комплекс (ОМК) се смята за критична анатомична структура за поява на синуит, макар и не в пълен размер, при но-вородени. ОМК се състои от pr.uncinatus, infundibulum ethmoidalis, hiatus semilunaris, bulla ethmoidalis и recessus frontalis. Въпреки, че запушването на ОМК не е доказано като основен източник за дет-ския синуит, измененията, които настъпват в предните етмоидални клетки, увреждат дренажа на ОМК, в резултат, на което може да се получи хроничен максиларен синузит и периодично фронтален си-нуит.Физиологичното цилиарно движение на носната лигавицата може да бъде нарушено от възпаление на лигавиците. Това най-често се среща с обичайни вирусни инфекции на горните дихателни пътища (ГДП), алергичен ринит, анатомични аномалии, гастроезофагеален рефлукс (ГЕРБ), имунна недостатъчност, както и с нарушения на ци-лиарната функция.Етмоидалният лабиринт и максиларния синус са налице при раж-дането. Сфеноидалните синуси се пневматизират около 5-годишна възраст, а фронталните синуси се изграждат към 7-годишна въз-раст и се оформят окончателно към юношеството. По този начин, децата са предразположени към възпаление на синусите още в ранна възраст. При малки деца най-често се засягат етмоидалния и максиларния синус. Острият синуит е много по-често срещан при малките деца от рутинните инфекции на ГДП или аденоидити. При по-големите деца сфеноидалният и фронталият синус са по-склон-ни да бъдат ангажирани. Алергичният ринит се среща по-често при по-големи деца. Той засяга 5% от децата на възраст 5-9 години и 15% - при подрастващите. Алергичният ринит е най-честият пред-разполагащ фактор за синуит и е на второ място след вирусната инвазия на ГДП.АнамнезаВсяко условие, което променя мукоцилиарния клирънс, намалява вентилацията, води до запушване на синусните остиуми, затруд-нява дренажа и се превръща в причина за задържане на налична инфекция.Остър синузит- Признаците и симптомите обикновено са ясни в рамките на 30 дни.- Симптоми на инфекции на ГДП, съществуващи повече от 7-10 дни, показват клинични прояви на остър синузит.- Кашлица през деня и ринорея са двата най-често срещани симп-тома.Други общи признаци и симптоми:- Запушен нос- Рядко ниска температура- Отит на средното ухо (50-60% от пациентите)- Раздразнителност- ГлавоболиеПризнаци и симптоми на остра инфекция:- Гнойна ринорея- Висока температура (> 39 ° C)- Периорбитален отокОпростеният синузит спонтанно се излекува при 40% от децата.Рецидивиращ остър синузитТова състояние се определя като епизоди с по-малко от 30 дни, раз-делени с интервали от най-малко 10 дни, през които пациентът е имал симптоми.Подостър синузитТова състояние се определя, когато признаците и симптомите са с

Синуити в детска възрастдоц. д-р Диляна Вичева, дм, Катедра по оториноларингология, МУ-Пловдив

продължителност от 30-90 дни.Хроничен синузит- Това състояние се определя, когато признаците и/или симптомите продължават повече от 90 дни, без подобрение.- Пациентът може да има 6 или повече повтарящи се епизоди на година.- Пациентът може да има анамнеза на остри екзацербации, без из-общо да е напълно излекуван между епизодите.- Нощната кашлица е по-широко разпространена.Клинични изследванияИзвършва се задълбочено проучване на главата и шията при паци-енти със синуит, с акцент върху отоскопия, предна риноскопия и носна ендоскопия, за да се огледа среден носов ход, назофаринкса и аденоиди.• Предна риноскопия- Оглеждане на средна носна конха и среден носов ход за наличие на гной или запушени синусни отвърстия.- При недобро оглеждане се препоръчва впръскване на вазоконс-трикторни капки, като oxymetazoline и лидокаин, което е от полза.- При откриване на полипи, ако има такива, трябва да се мисли за кистозна фиброза.• Ендоскопия в носаТова проучване дава отличен поглед върху среден носов ход и предоставя най-точна визуализация на анатомичните подробности извън операционната зала. Понякога, носната ендоскопия може да бъде трудно изпълнима, тъй като децата отказват да сътрудничат.• Трансилюминация на синуситеТова изследване обикновено не е от полза.Причини за възникване на синуитите• Остри и подостри патогениStreptococcus pneumoniae - 20-30%Haemophilus infl uenzae - 15-20%Moraxella catarrhalis - 15-20% Streptococcus pyogenes - 5%• Хронични патогени- Няма точно определени бактериални патогени. - Хроничният синуит по-често се дължи на полимикробни инфек-ции.- Често култивирани бактерии – α-haemoliticus Streptococcus, St. aureus- Стафилококи /коагулаза-негативни/: Haemophilus infl uenzae /по-често се среща, отколкото остър синуит/;Moraxella catarrhalis;Анаеробни бактерии, включително Peptostreptococcus, Prevotella, Bacteroides и Fusobacterium рseudomonas aeruginosa /по-често преобладава след многократни курсове на антибиотици; говори за имунен дефицит/.• Вируси - Те са най-значимите предразполагащи фактори за синуит. - Дневната хигиена при децата е свързана с 3-кратно увеличение на общата честота на инфекции на ГДП. Една от основните начини за разпространение чрез разязвязване са мръсните ръце.Миенето на ръцете на децата в детски-те колективи намалява честотата на инфекциите и това е мощно сред-ство в превенцията на предава-нето на инфекции на ГДП. Няма критерий за стандартно лечение на вирусната инфек-ция, въпреки многобройните

11

опити. Антивирусните агенти, които са в процес на обследване са обещаващи. Ваксините донякъде спират вирусната инвазия, но не са стандартен еталон. • Алергични ринити- Това е вторият най-разпространен предразполагащ фактор за си-нузит след вирусната инфекция. - Вирусите засягат 10-15% от детското население. - Еозинофилията повишава общия протеин, който е токсичен за носната лигавица и нарушава мукоцилиарния клирънс. - 60% от пациентите със синуит имат увеличен общ иму-ноглобулин Е (IgE) или се наблюдава реактивност на кожата. - IgE изследването не е толкова надеждно при деца под 4 години. - Оториноларинголозите и педиатрите трябва да се стремят да намалят алергичния оток на лигавицата, да спрат евентуални повтарящи се симптоми като назначат адекватна терапия за това. Тестът за алергия се препоръчва при всички деца с изразена нос-на симптоматика за алергия, при деца с явна фамилна анамнеза и при деца, които показват други признаци на атопия, напр. кожни прояви. • Анатомични нарушения - Някои анатомични аномалии на латералната носна стена могат да са предпоставка за развитие на синуит.- Конха булоза – наличие на въздух в средата на средна носна кон-ха, което може да предизвика блокиране на ОМК. - Халер клетки, инфра-орбитална клетки, които предизвикват стес- нение на отвърстието на максиларния синус и може да се развие максиларен синузит. - Изкривената носна преграда в областта на средна носна конха може да предизвика латерализация на средната раковина с блоки-ране на ОМК. - Другите промени включват агер наси, хипопластичен максиларен синус и голяма етмоидална була.• Имунна недостатъчност - Имунният дефицит се среща при 0,5% от населението. - Хуморалният имунен отговор се формира приблизително до 7-го-дишна възраст, а разпространението на хроничния синуит намаля-ва съответно от тази възраст. - Близо 1/3 от случаите с риносинуит може да включват имунни де-фицити, особено ако децата имат анамнеза за чести бактериални инфекции или се разболяват скоро, след като антибиотиците са спрени. Нарушенията в имунитета са по-чести при доказана кистозна фи-броза или цилиарни нарушения. Имуноглобулините са с промен-ливи величини, имуноглобулин G (IgG) подклас и селективните антитела. Симптомите могат да бъдат по-тежки при деца с имунна недоста-тъчност. - Периодични рецидиви с остри вирусни инфекции на ГДП говори за имунно заболяване. - Винаги трябва да се мисли за имунна недостатъчност в случа-ите, в които е проведена агресивна медикаментозна терапия. - Първоначалната оценка включва общи нива на имуноглобулин IgG и подкласовете, както и отговорът получен при поставяне на пневмококова, тетанус и дифтерия ваксини.• Астма

- Нарушените носни функции увеличават постназалната се-креция, която може да атакува ДДП и да изостри симпто-

мите на астмата. - Хроничните ринити присъстват в 80% от хората с

астма и вирусните инфекции допринасят за обостряне на реактив-ните заболявания на дихателните пътища. - Лечението на хроничния алергичен синуит може да помогне за нормализиране на белодробните функционални тестове и да даде възможност за намаляване на дългосрочната употреба на бронхо-дилататори. • Гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)- ГЕРБ може да бъде етиологичен агент при пациенти със симптоми на астма, хронична кашлица и дрезгав глас. - ГЕРБ може да доведе до възпаление на Евстахиевата тръба, ости-умите на синусите с вторично лигавично раздразнение. - ГЕРБ клинически дава респираторни прояви при 60% от пациен-тите.- ГЕРБ е особено вероятна при деца с анамнеза за лошо наддаване на тегло, хронични реактивни заболявания на дихателните пътища или рефлукс, когато са били бебета. - При деца с хронични симптоми на синуит може да се предложи профилактика с антирефлукси медикаменти, но не бива да се пре-връща в опит за широко приложение. • Алергични гъбични синуити Наличните полипи или лигавични промени обикновено се свърз-ват с алергични гъбични синуити и често са едностранни. • При секрети в носа и синусите с алергичен муцин- Хистологичното изследване на синусния секрет показва наличи-ето на голямо количество еозинофили и Шарко-Лайден кристали. Най-честите причинители са Aspergillus.- Лечението е хирургично.- Имунотерапията е доказана, че е полезна като адекватно лечение.- Някои международни проучвания с имунотерапия за 3-годишен период на проследяване не са показали рецидиви след операция-та на алергични гъбични синузити. • Биофилми - Биофилмите в последно време се свързват с 80% от пациентите с хронични риносинуити в сравнение с пациенти в контролната гру-па. - Все още се работи, за да се определи точната роля на биофилмите и как да се третират тези пациенти.Консервативно лечение ДеконгестантиСистемните и локални деконгестанти стимулират α-адрено рецеп-торите в лигавицата на ГДП. Стимулацията на тези рецептори води до вазоконстрикция на капилярите. Деконгестантите се прилагат при наличие на назална обструкция. Локалните деконгестанти отлично повлияват на носната обструк-ция и имат минимални системни ефекти. Те имат успех при при-лагането им при остри синуити, остра екзацербация на хронични синуити или рецидивиращи остри риносинуити.Системните деконгестанти също се използват при лечението на много пациенти със синуити над 12-годишна възраст, защото при тях има възпаление, носна обструкция и затруднен дренаж. Те ня-мат този мощен подсушаващ ефект на антихистамините, но запаз-ват мукоцилиарния клирънс. Все пак, тези медикаменти трябва внимателно да се прилагат при деца със сърдечни заболявания, при хипертиреоидизъм, при диабетици.АнтихистаминиРедица проучвания доказват ефективността на антихистамините при използването им при синуити. Основно има потискане на киха-нето и ринореята. Те имат седативен, локален анестетичен и анти-серотонинов ефект с преобладаващ противовъзпалителен ефект. Така, че те не бива да се използват само при алергия. Особено са подходящи при хронични синуити. Трябва да се има в съображе-ние, че първата генерация притежава антихолинергичен ефект и доста добре повлиява секрецията. Другите генерации не притежа-ват такъв, така че е за предпочитане при лечение на комбинация от алергия и синуит. Локални кортикостероидиЛокалните кортикостероиди са особено подходящи при алергични и неалергични ринити, както и при хронични синуити. Те редуцират чувствителността на холинергичните рецептори, редуцират броя на базофилите и еозинофилите в носната мукоза и инхибират му-кусната реакция при експозиция след алерген. Beclomethasone dipropionate (Beconase), budesonide (NeoRinactive), fl uticasone dipropionate (Flixonase), momethasone furoate (Nasonex) са добре познати и се препоръчват преди оперативно лечение. Ipratropium bromide (Atrovent nasal spray) има друг механизъм. Това е антихолинергик и е ефикасен при ринорея, затова е добре да се използва първично при дрениране на пациенти с риносинуити. Cromoliyn sodium (Cusicrom 4%) стабилизира мастоцитите, деграну-лацията и освобождава възпалителните медиатори. Той има мини-мален ефект при синуити, но е особено подходящ при алергични такива.

12

Системни кортикостероидиИмат много мощен отбъбващ ефект, като инхибират продукцията на простагландини, лимфокини, левкотриени, брадикинини, серото-нин и интерферон. Лизозомалните мембрани се стабилизират. Имат добър ефект при алергичен ринит, полипи и при алергично-гъбична инвазия. Необходимо е да се започне с подходяща дозировка, като се намалява постепенно до спиране. Освен това не бива да се за-бравят страничните ефекти и не се препоръчват при язва и други стомашно-чревни разстройства. АнтибиотициДобре е да се взима материал за микробиологично изследване и то от среден носов ход под ендоскопски контрол. Изборът на антиби-отик трябва да става много прецизно, за да не се развие резистент-ност и най-вече да няма повлияване на флората.- При остри риносинуитиТъй като 70% от острите синуити са причинени от Str. Pneumoniae и H. infl uenzae, необходимо е да се използват следните АБ (amoxicillin-clavulonate, clarithromycin, cefprozil, cefuroxime axetil, loracarbef, moxifl oxacin, levofl oxacin, azithromycin). Лечението трябва да е с продължителност 10-14 дни. Penicillin, erythromycin, cephalexin, tetracycline не бива да се използват при остри синуити.- При хронични риносинуитиАнтибиотичната терапия при тях е същата, но трябва да продължи от 4 до 6 седмици и се предпочита клиндамицин или метронодазол самостоятелно или в комбинация с други антибиотици.ИмунотерапияПрепоръчва се при всички хронични синуити с алергична генеза. Хирургично лечениеУсложненията при синуитите като субпериостален абсцес, орбита-лен целулит или вътречерепни усложнения изискват хирургична намеса. • Аденотомия При деца със синуити има периодична носна обструкция, съпрово-дена с аденоидна хипертрофия. Първичният избор за правилно ле-чение е да се отстрани аденоидната хипертрофия, за да се освободи

Редица проучвания през последните го-дини разглеждат феномена на увеличе-на възприемчивост към респираторни инфекции при спортистите. Има тясна връзка между продължителността и ин-тензитета на физическото натоварване и риска от инфекции. Умереното физи-ческо натоварване стимулира имуните-та, а интензивните тренировки увели-чават риска от инфекции. Според Баум, високите натоварвания започват при седмично бягане на разстояния от 15-25 км. Това отключва теорията за т.нар. „отворен прозорец” тоест увеличава възприемчивостта към вирусни и бак-териални инфекции през последващите 3 до 72 часа. Винаги, след екстремни на-товарвания, се явява фаза на увеличена възприемчивост към инфекции, а също така и по време на релаксация. В този смисъл, особено опасни са за спорти-стите периодите на подготовка пре-ди състезание и непосредствено след него. Освен това, установено е, че активно фи-зическо натоварване, непосредствено след възстановяване от простудни за-болявания, увеличава два пъти риска от появата на последваща инфекция, която от своя страна води до неспособност за

тренировки. Така се затваря един „поро-чен” кръг. През последните 30 години, редица кли-нични и експериментални проучвания доказват ефективността на Умкалор® в лечението на остри инфекции на горни-те дихателни пътища. Екстрактът не само облекчава симптомите на бронхит, сину-зит и банални инфекции на ГДП, но атаку-ва причинителите и скъсява периода на боледуване с 2 до 3 дни. Терапията с Умкалор® е особено подхо-дяща при първи симптоми на простуда, преди или непосредствено след активно физическо натоварване. Умкалор® може да се приема без прекъсване за период от 2 седмици, като се препоръчва прием до 2-3 дни след отшумяване на оплаква-нията. Не на последно място Умкалор® е много добре поносим и безопасен за възрастни и деца над 1 година.Начин на приложение и дозировка на Умкалор®:• Възрастни и деца над 12 години - 30

капки, 3 пъти дневно• Деца от 6 до 12 години - 20 капки, 3

пъти дневно• Деца от 1 до 5 години - 10 капки, 3

пъти дневно

назофаринкса и по този начин обструкцията да намалее. Рентгено-графията на епифаринкса в профил и акустичната ринометрия ще бъдат определящи за аденотомия.• Антрален лаваж Ако има наличие на съдържимо в максиларния синус, това може да се открие чрез Rö на синуси или КАТ. В медицинската литература се дискутира дали е необходим лаважа или не. Счита се, че тази методи-ка е диагностичен критерий за синуит, бактериологичен ориентир и посочва ефикасността от лечението. Все пак има едно неудобство – може да се прилага само при максиларен и етмоидален синуит.• Функционална ендоскопска синусна хирургия Използването на този метод е много успешен, след като се изобре-тиха синускопи за деца. Етмоидитите, фронталните и сфеноидални синуити са по чести при децата и са по-трудно лечими. Когато са ан-гажирани предните етмоидални клетки и максиларните синуси, не е нужно да се прави хирургия. При предна етмоидектомия се премах-ва само proc. uncinatus. Латералната дисекция трябва да достигне до lamina papyracea. Абсолютните индикации са цистна фиброза, алергични гъбични си-нуити, антрохоанален полип, други форми на полипи, интракрани-ални усложнения, тромбоза на синус кавернозус, мукоцеле, пиоце-ле, субпериостален или орбитален абсцес, травма на оптичен нерв, дакриоцистит, менингоенцефалоцеле, ликворея от носа, тумори на носа и синуси.Относителните индикации са субостър синуит след оптимално кон-сервативно лечение, хроничен синуит след оптимално АБ лечение, рецидивиращи синуити, при които пациента отказва АБ лечение.

Литература:1. Esposito S, Principi N. Rhinosinusitis management in pediatrics: an overview.Int J Immunopathol Pharmacol. 2010 Jan-Mar;23(1 Suppl):53-5.2. Bonsignori F, Chiappini E, De Martino M. The infections of the upper respiratory tract in children.Int J Immunopathol Pharmacol. 2010 Jan-Mar;23(1 Suppl):16-9. 3. Ragab SM, Hassanin MZ. Optimizing the surgical fi eld in pediatric functional endoscopic sinus surgery: a new evidence-based approach.Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Jan;142(1):48-54. 4. Lee TJ, Liang CW, Chang PH, Huang CC. Risk factors for protracted sinusitis in pediatrics after endoscopic sinus surgery.Auris Nasus Larynx. 2009 Dec;36(6):655-60. Epub 2009 May 2.5. Leo G, Mori F, Incorvaia C, Barni S, Novembre E. Diagnosis and management of acute rhinosinusitis in children.Curr Allergy Asthma Rep. 2009 May;9(3):232-7.

Терапия на простудните заболявания при активно спортуващите

За новата (стара) противокашлична микстура, която успешно се прилага под търговското наименование Експекторанс №5 вече над 40 години

секреция, втечнява храчките и е ефикасно отхрачващо средство.Фармакокинетични свойстваAlthaeae Rad. Extr. Fl има стомашно-чревна резорбция и се ели-минира през бъбреците. Sodium benzoate се резорбира от гастроинтестиналния тракт. В черния дроб се конюгира с глицин до хипурова киселина и бързо се излъчва с урината. Potassium bromide се резорбира бързо и напълно в стомашночревния тракт и много бързо се разпределя в екстрацелуларната течност, като има плазмен полуживот около 12 дни. Може да се излъчи с кърмата и преминава през плацентата. Елиминира се чрез бъбреците.Ammonim chloride се резорбира от гастроинтестиналния тракт. Амониевият йон се метаболизира в черния дроб, след което ани-онът се освобождава в екстрацелуларната течност и води до ме-таболитна ацидоза и понижаване на pH на урината.Предклинични данни за безопасностАктивно действащите съставки притежават ниска токсичност и са добре поносими при орално приложение. За течния екстракт от ружа в литературата не се срещат данни за токсичност. Продъл- жителното третиране на животни не показва данни за канцеро-генност, таратогенност и ембриотоксичност.Терапевтично приложениеЕкспекторанс №5 е подходящ за лечение на остри катари на горните дихателни пътища в началния стадий на острия бронхит, при наличие на гъста трахеална и бронхиална секреция. Той е предназначен за симптоматично лечение на спастична кашлица при спастичен бронхит, астма, хроничен бронхит, остри вирусни инфекции на горните дихателни пътища. Лекарственият продукт притежава отхрачващо, противомикробно действие, отпуска гладката мускулатура на бронхите. Ефектите се свързват с дей-ствието на всяка една от съставките поотделно и като цяло. Ле-карствените вещества имат смекчаващо действие, потискат реф-лекса на кашлицата, улесняват отхрачването, действат противо-микробно и отпускат спазмите на гладката мускулатура. Действи-ето на калиевия бромид е успокояващо, а натриевият бензоат и амониевият хлорид втечняват храчките.За да се постигне желания лечебен ефект, възрастни и деца над 12 години приемат по една супена лъжица, три пъти дневно, след хранене. Лечението може да продължи 7-10 дни.Експекторанс №5 се предлага в аптечната мрежа в цялата стра-на на цена до 2 лв.

За вашата практика – Експекторанс №5

Терапевтичните възможности на Експекторанс № 5 в лечението на кашлицата, утвърденият му в практиката състав и проверката на времето, нареждат продукта в класиката на противокашлич-ните сиропи у нас. Като една от най-често срещаните екстемпо-рални форми в аптечната рецептура в недалечното минало, про-дуктът и до днес влиза в предписанията на лекарите и предпо-читанията на пациентите - повече от 40 години. Експекторанс № 5 е комбиниран сироп с широк противокашли-чен спектър на действие.100 g сироп Експекторанс № 5 съдържа следните лекарствени вещества: Rad. Althaeae extratum fl uidum – 6.41 g, Sodium benzo-ate – 1.92 g, Potassium bromide – 0.08 g, Ammonim chloride – 0.09 g.Експекторанс № 5 успокоява кашлицата чрез потискане на каш-личния рефлекс, намалявайки повишената дразнимост на брон-хиалната лигавица (медицинска ружа) и възбудимостта на ЦНС (бромни соли). Улеснява отхрачването чрез омекотяване и втеч-няване на бронхиалния секрет, стимулира фагоцитозата и има бронхо-антисептично действие.Фармакологични свойстваТрадиционната употреба на алтеа датира още от времето на Хи-пократ. Римляни, китайци, сирийци и египтяни са използвали ал-теа като храна. В момента алтеа е фармакопейно описана в близо 30 страни.Althaeae Rad. Extr. fl . е богат на муцилагинозни (слузни) вещества, които намаляват повишената дразнимост на възпалената лига-вица на горните дихателни пътища, потискат мукоцилиарната активност и отслабват кашличния рефлекс. Облекчава експекто-рацията при комбиниране с други отхрачващи средства (натриев бензоат), стимулира фагоцитозата.Основната съставка на алтеа е муцилаго, което обяснява демул-циращото действие.Сиропът от алтеа е приет в „German Pharmacopoeia” във Франция. Стритите корени на медицинската ружа са много употребявани в направата на таблетки и електуарии, а в САЩ се използва като компонент на антитусивни и демулциращи препарати.Potasium bromide потиска централната нервна система. Бромни-те йони се конкурират с хлорните и това води до понижаване на възбудимостта. Използва се като седативно средство и има про-тивогърчова активност.Ammonium chloride, приет орално, се екскретира през бронхи-алната лигавица като амониев карбонат, засилва бронхиалната

13

14

предхождащата антибиотична терапия.Острият бактериален риносинузит е само около 2% процента от ринитите през есенно-зимния сезон, които в болшинството си са с вирусна етиология /Blondeau,J.M. 2006/. Бактериалният риносинузит обикновено е вторична инфекция, която се по-явява десетина дни след началото на вирозата. Обикновено, ориентировъчно за диагнозата, което налага и микробиоло-гично изследване, е липсата на подобрение в рамките на десет дни на вирусен ринит и влошаването на клиничната му карти-на след 5-6-ия ден от началото на инфекцията. Патогмонич-ни са симтомите свързани с появата на болка, влошаване на общото състояние и промяна в харктера на секрецията. Най-чести причинители са Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Според ABRS Guidelines, /2001/, много важно за подхода в антимикробната терапия е условие-то дали пациентът е бил лекуван през последните 4-6 седми-ци с антибиотици. Ако инфекцията е лека и когато пациентът не е приемал антибиотици през последните 4-6 седмици, се препоръчва лечение с Amoxicillin (до 4000 mg/ден), Amoxicillin/Clavulanate, Cefpodoxim, Cefuroxim. При болни със средноте-жка инфекция и при тези, които са лекувани с антибиотици през последните седмици, терапията е Amoxicillin/Сlavulanate,

Levofloxacin/Moxifloxacin или комбинация на макролиди (Azithromycin,Claritromycin) с Amoxicillin.

Екзацербацията на хроничния бронхит се причинява отново най-често от пневмоко-

ки, хемофилус и мораксела, но тук като етиологично значими микроби се оч-

ертават също Staphylococcua aureus, Pseudomonas, Enterobacteriaceae. Това налага не само необходимостта от микробиологично изследване при пневмония, но и по различен под-ход при антибиотичната терапия. Наред със симптомите на екзацерба-ция като повишаване на диспнеята, увеличаване на обема на експекто-рацията и придобиване на гноеви-ден вид на експектората, трябва голямо внимание да се обърне на предразполагащите фактори и съпътстващите заболявания у па-циента. У нас по-голямата честота на стафилококовите екзацерба-

ции се дължи до голяма степен на неетиологичното лечение на грипа.

Високата честота на инфекции, при-чинени от псевдомонас и ентеробакте-

рии, се дължи на злоупотреба с алкохол и занемарена устна хигиена. При екза-цербация на хроничен бронхит, без ри-

скови фактори, се препоръчва лечение с

Бактериалните инфекции на горните и долните дихателни пъ-тища, придобити в обществото, са едни от най-честите при-чини за търсене на медицинска помощ в развитите държави. Акутният бактериален риносинузит, изострянето на хронич-ния бронхит и пневмонията са причина за висока болестност. А инфекциите на долните дихателни пътища, особено след ви-русна инфекция са причина и за лоша прогноза. Подобно на другите респираторни инфекции, пневмониите, придобити в обществото (ППО), зачестяват през есенно-зимния сезон. До голяма степен, това се дължи на увеличаването на вирусните инфекции на горните и долните дихателни пътища, усложне-ния на които са пневмониите. В страни, където се извършва стриктен надзор и регистрация на инфекциите може да се анализира честотата и тежестта на протичане на пневмони-ите, които в голям процент от случаите заплашват живота на пациентите. Според Marston, B. J, 1997, в САЩ от пневмонии, придобити в обществото, боледуват годишно 924 000 души, около 485 000 от тях се нуждаят от хоспитализация, а лета-литетът е 50 000 пациента. От нехоспитализираните пациенти загиват едва 1%, при условие, че са третирани медицински правилно. От много голямо значение за прогнозата на тази инфекция е тежестта на пневмонията и микробиологичното проследяване на пациента. От пациентите с бактерие-мия, по време на пневмонията умират 19,6%. Смър-тта на всеки пети пациент с бактериемия е сери-озно основание за изследване на хемокулту-ри – правило, което често е пренебрегвано у нас. Преценката на общото състояние и особено на съпътстващите заболявания са необходими за взимане на решение за хоспитализация, за интензивността на диагностичните и терапевтичните процедури.Не трябва да се забравя, че етиоло-гичните причинители на инфекциите на горните дихателни пътища и пнев-мониите, придобити в обществото, много често зависят от премор-бидното състояние на пациента. Също така, пневмонии, които се проявяват при пациенти в извън-болничната медицина, но хоспита-лизирани през последните 15 дни, много вероятно да са вътреболнич-ни пневмонии. При тях микробите-причинители са коренно различни, лекарствената резистентност е много висока и терапевтичният подход тряб-ва да е коренно различен. Етиотропната терапия зависи, както от общото състоя-ние на пациента, така и от съпътсващите заболявания и не на последно място - от

проф. д-р Тодор Кантарджиев, дмн, НЦЗПБ

Етиология, антибиотична резистентност на бактериалните причинители и подходи за етиотропната терапия на бактериални инфекции на горните и долните

дихателни пътища, придобити в обществото

15

16

KLACID

от 100 ml

Azithromycin, Claritromycin, Amoxicillin, Doxycyclin, Trimetoprim/Sulfamethoxazole. При хроничен бронхит, съчетан с рискови фактори, се препоръчват хинолони – Levofloxacin/Moxifloxacin или Amoxicillin/Clavulanate. При супуративна екзацербация, освен антибиотиците, предвидени за лечение на бронхит с рискови фактори, трябва да се предвидят и антибиотици сре-щу псевдомонас и мултирезистентни ентеробактерии.Етиологичната структура на пневмониите, придобити в обще-ството, е представено на таблица 1. Според бактериалния причи-нител, те се делят на типични и атипични пневмонии. Най-честите причинители са бактерии, които се развиват извън клетките на гостоприемника. Те причиняват типичните пневмонии, които в нашата страна са около 80% от случаите. Най-честият причини-тел на пневмонии у нас е Streptococcus pneumoniae. В клиничен материал от добре взета храчка, той се визуализира сравнително лесно – фигура 1. Виждат се извънклетъчно грам-положителни диплококи с капсула. Необходимо е храчката да е взета по пра-вилата, като най-добре е да се обясни подробно на пациента или да му се предостави писмена процедура за взимане на сутрешна храчка по правилата: след внимателно измиване и изплакване на устната кухина, след спонтанно или провокирано изкашля-не и отделяна от „дълбочина” на експекторат. Добре взетата и транспортирана до микробиологичната лаборатория храчка е сериозна предпоставка за навременна диагноза. Опитният мик-робиолог се ориентира на микроскопския препарат дали пнев-монията е причинена от вътреклетъчни микроорганизми или от извънклетъчни бактерии, дали се касае за атипична или за типич-на пневмония, а от това зависи и терапевтичният подход.

Streptococcus pneumoniae в нашата страна се характеризира с невисоко ниво на пеницилинова резистенттност и с тенденция за нейното намаляване през последните години. Този факт се дължи до голяма степен на подобрението на антибиотичната стратегия за лечение на пневмониите, придобити в общество-то. Благодарение на подобряването на принципите за правилно лечение с антибиотици в извънболничната медицина, у нас през последните години се наблюдава тенденция за стациониране и намаляване на резистентността на пневмококите.

Другите причинители на пневмониите, придобити в обществото, са Haemophilus infl uenzae. Този микроорганизъм е вторият по

честота причинител на атипични пневмонии, но чест причинител на изостряне на хроничния бронхит. В нашата страна неговата честота е малко по-ниска от тази в САЩ и в западноевропейските страни. При пациенти в кърмаческа и напреднала възраст, значителна част от пневмониите са причиняват от S.aureus. В нашата страна тази тенденция е подчертана. През последните години, благода-рение на научно обоснованата стратегия за антибиотична тера-пия, се наблюдава снижаване на метицилиновата резистентност на стафилококите. Етиотропната терапия на пневмониите, придобити в общество-то, трябва да се прилага след взимането на материал за микро-биологично изследване. Ако е необходимо, до изчакване на резултата, се прилага емпирично лечение, а след получаване на антибиограмата са подхожда по принципите на деескалиращата терапия или, ако е необходимо, се коригират комбинациите и до-зовите режими.Лекарите, лекуващи с антибиотици, трябва да са запознати под-робно с различията при режимите на предписване на дозо-зави-сими и време-зависими антимикробни лекарствени средства. Атипичните пневмонии, придобити в обществото, представляват диагностично и терапевтично предизвикателство. Те са около 15-20% от придобитите в обществото инфекции на долните ди-хателни пътища.Легионелозата се доказва микробиологично, чрез детекция на антиген в урината на пациента или чрез генетични, културелни и серологични методи в Сектора по легионела на Националната референтна лаборатория по опасни бактериални инфекции на НЦЗПБ.Причинителите на атипични пневмонии, придобити в общество-то, са микроорганизми, които се култивират трудно. За тяхното доказване в храчка на пациента са разработени генетични мето-ди на базата на полимеразната верижна реакция (PCR). Тези ме-тоди са апробирани и сертифицирани в Националната лаборато-рия по микробна генетика на НЦЗПБ.

Литература1. ABRS Guidelines, 2001-Otolaryngology –Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis Otolaryngology-Heat and Neck Surgery,47(11):537-5852. Blondeau,J.M. 2006, A Guide to Management of Infectious Diseases, Nord American Compendiums Inc 3. Marston,B.J. Arch Intern Med 1997,157:17094. www.bam-bg.net – BulSTAR – Българска асоциация на микробиолозите

Фигура 1. Микроскопски препарат от храчка, оцве-тен по Грам, х 1200, извън левкоцитите се наблюда-ват грам-положителни ди-плококи с обща капсула.

Етиологична структурана бактериална ППОТипична пневмония - S.pneumoniae, H. influenzae, M.catarrhalis, S. aureus, K. pneumoniae,E. coli и др.Атипична пневмония -� Зоонозна - C. burnetti, C. psittacii, F.

tularensis� Незоонозна - Chlamydophila

pneumoniae, Legionella spp. , M. pneumoniae

Таблица 1

17

Epstein-Barr virus (EBV) има сложно устройство. Притежава над 30 структурни протеина. Има няколко антигена, срещу които орга-низмът продуцира антитела в различни фази на инфекциозния процес и антителата се използват за основни диагностични мар-кери. Двата най-важни антигена са EBNA-EB нуклеарен антиген и VCА-вирус капсиден антиген. Геномът на вируса е линеарен, съ-държа двойно верижна ДНК и с помощта на секвенционни анали-зи е доказано наличието на два генотипа EBV-1и EBV-2.Вирусът е повсеместно разпространен, но съществува географ-ска зависимост при част от свързаните с него заболявания - на първо място лимфома на Burkitt и назофарингеалния карцином. По данни на различни автори 70 до 95% от населението на света до 30-годишна възраст е осъществило „среща” с този вирус, като това е станало изключително под формата на първична EBV в ранна детска възраст, която в повечето случаи е протекла без-симптомно или като клинически проявена инфекциозна моно-нуклеоза в училищна и младежка възраст. Най–големият брой заболели са във възрастта между 15 и 24 години. Същевременно, има данни, че при около 50% от децата до 5-годишна възраст в САЩ е осъществена първична EBV инфекция.Единственият източник на инфекция е човекът. Вирусът се екс-кретира в околната среда чрез слюнката и орофарингеалните секрети, както в острата фаза на заболяване от инфекциозна мононуклеоза, така и след настъпило клинично оздравяване в продължение на няколко месеца. Екскрецията на вируса е интер-митентна, а количеството вирусни частици, необходими за пре-дизвикване на заболяване, е голямо. Поради това, за да настъпи заразяване, е необходим интимен контакт или наличие на лоши хигиенни навици. Патогенеза на EBV инфекцията След първоначалната инокулация, вирусът се размножава в епителните назофарингеални клетки. От разрушените клетки се освобождават вириони, които преминават в съседните струк-

Инфекциозната мононуклеоза е остро заболяване, една от мно-гото клинични изяви на инфекцията, причинявана от Epstein-Barr virus (EBV). Заболяването е описано почти едновременно в края на ХІХ в. като «идиопатично възпаление на шийните жлези» от Филатов и «жлезна треска» от Pfeiff er. През 1922 г. същата клинична картина е описана от Schultz и Baader под името моноцитоидна ангина. През 1920 г. Sprunt и Evans дават определението инфекциозна мононуклеоза - термин, който е запазен и до днес. През 1930 г. Paul и Bunnell откриват, че в серума на болни от инфекциозна мононуклеоза се откриват антитела, които аглутинират с хетеро-ложни еритроцити. Дълго време в българската литература забо-ляването е известно и като болест/ангина на Филатов- Пфайфер, а тестът на Paul-Bunnell за доказване на хетерофилни антитела спрямо овнешки еритроцити е единственият диагностичен тест. На много бактериални агенти е приписвана етиологична роля за развитието на това заболяване, а в края на 40-те години на ми-налия век се изказват предположения за неговата вирусна гене-за. През 1968 г. W. Henle и сътрудници правят връзка между ин-фекциозната мононуклеоза и откритият четири години по-рано първи човешки туморен вирус от М. Epstein и Y. Barr в клетки на лимфома на Burkitt. Epstein-Barr virus (EBV) е четвърти човешки херпесен вирус (HHV4). Принадлeжи към подсемейство Gammavirinae (сем. Herpesviridae). Свързва се с развитието на широк спектър от В-клетъчни лимфопро-лиферативни синдроми, като лимфома на Burkitt, посттранспланта-ционни лимфопролиферативни заболявания, Ходжкинови и неХо-джкинови лимфоми, В-клетъчен лимфом. Асоциира се също така и с Х–свързан лимфопролиферативен синдром /синдром на Dunkan/ и с лимфопролиферативни процеси при имуносупресирани, пред-варително инфектирани с HIV. Доказана е връзката му с развитието на епителиални тумори като назофарингеален карцином, някои сто-машни карциноми, тумори на гладките мускули.

д-р Любена Андонова, СБАЛИПБ „Проф. Ив. Киров”

Инфекциозна мононуклеоза

18

тури, включително в слюнчените жлези и орофарингеалната лимфоидна тъкан. Чрез последваща виремия се инфектират лифоретикуларните структури - черен дроб, слезка и CD21+β- лимфоцитите в периферната кръв. β-лимфоцитите имат кратък живот и загиват чрез апоптоза. В резултат на настъпилата тран-сформация на β-лимфоцитите в периферната кръв се появя-ват голямо количество атипични лимфоцити. Поликлоналната активация на β-клетките води до продукция на антитела към собствените клетки и вирусните протеини. Установено е, че по време на острата фаза на инфекциозна мононуклеоза 1 на все-ки 100 β-клетки в периферната кръв е инфектирана с EBV. След оздравяване 1-50 клетки на 1 милион β-клетки е инфектирана. Предполага се, че именно β-клетките са резервоар на инфек-цията в човешкия организъм. За контролирането на имунния отговор при EBV инфекция, клетъчния имунитет е по-важен от хуморалния. Той се осъществява основно от NK клетки и от CD8+ T лимфоцити със супресорни и цитотоксични функции. Те осъществяват контрол върху пролифериралите β-лимфоцити, инфектирани с EBV при първична инфекция. Когато Т-клетъчния имунитет е компрометиран, инфектираните с EBV β-клетки мо-гат да започнат екcесивна и неконтрулируема β-клетъчна проли-ферация, което води до описаните по-горе лимфопролифератив-ни синдроми. Клинична картина Инкубационният период при инфекциозната мононуклеоза /ИМ/ се определя между 7- 60 дни, като обикновено периодът е по-дъ-лъг при възрастните хора. Не винаги продължителността му се определя точно, поради често настъпващо заразяване след кон-такт с лица с безсимптомно протичане на инфекцията. Клиничните прояви при ИМ са изключително разнообразни, кое-то прави заболяването обект на ОПЛ, педиатри, УНГ специалисти, хематолози, инфекционисти. Продромалният период започва с общо неразположение, адинамия, субфебрилна температура, главоболие и болки в гърлото. Обикновено този период е по-кратък при децата и по-дълъг - при възрастните. Температурата може да се задържи в субфебрилни стойности в продължение на 1-2 и повече седмици или бързо да придобие на пръв поглед септичен характер. Болките в гърлото се засилват, говорът става носов, увеличават се подчелюстните лимфни и шийни лимфни възли. Те са с умерено плътна консистенция, болезнени при пал-пация. При преглед се установяват увеличени тонзили, покрити с налепи. В първите дни налепите могат да останат незабелязани, поради това, че много често те се появяват най-напред по долния полюс на тонзилите. На границата между мекото и твърдото неб-це, в 70-90% от случаите има хеморагичен енантем. В следващите дни налепите нарастват, конфлуират и обикновено покриват це-лите тонзили, без да преминават върху мекото небце. При тежка хиперплазия на лимфните структури, в орофаринкса се развива синдром на горна фарингеална обструкция /СГФО/ и последващи нарушения в дишането. Често, при първи преглед състоянието се оценява като бактери-ална ангина и се назначава антибиотично лечение. То не повлия-ва курса на протичане, но често индуцира появата на обрив. При лечение с ампицилин се наблюдава обрив в 70-80% от случаите. Той, най-често е макулопапулозен, морбилоподобен. В 3 до 15% от заболелите се появява спонтанно, като може да бъде и петехи-ален. Често има отоци по клепачите /симптом на Bass/. Налице е хепато- /70-80%/ и спленомeгалия /50-60%/, генерализирано уве-личени лимфни възли. При увеличени мезентериални лимфни възли, клиничната картина може да имитира апендицит. Възмож-но е, и при леки до липсващи симптоми от страна на гърлото, да има изразена хепатомегалия с развитие на иктер и отклонения във ФЧП - развитие на EBV хепатит, клинически трудно различим от хепатит, предизвикан от хепатотропни вируси. При ИМ са наблюдавани и разнообразни усложнения: перитон-зиларен абсцес, тромбоцитопения, хемолитична анемия, рупту-ра на слезката, пневмонит, миокардит, перикардит, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон, засягане на ЦНС - менингоенцефалит, Guillain-Barre Syndrome, пареза на N. Facialis, ретробулбарен неврит. Много рядко се развива остра чернодробна недостатъчност.На фона на изключително големия брой лица, инфектирани с EBV, процентът на усложненията при инфекциозната мононуклеоза е нисък.Лабораторни изследвания Кръвната картина има типична характеристика – левкоцитоза с

лимфоцитоза, обикновено при нормална СУЕ и наличие на пове-че от 10 % атипични лимфоцити. При 80-90% от болните лимфо-цитите са над 50%. През първата седмица от началото на заболя-ването кръвната картина може да бъде нормална. Най-манифест-ни са промените през 2-3-ата седмица, като могат да се задържат до 2-6 седмици. Често се открива умерена тромбоцитопения, рядко екцесивна, с развитие на хеморагичен синдром. Повечето от болните с инфекциозна мононуклеоза имат повишени стой-ности на чернодробните ензими в умерени граници. В случаите на развитие на EBV хепатит, същите могат да достигнат четири-цифрени стойности, паралелно с високостепенна билирубине-мия. При тежко протичащ EBV хепатит настъпват отклонения в хемостазните фактори.Окончателната диагноза Гама-херпес-вирусна мононуклеоза /EBV мононуклеоза/ се по-ставя след извършване на хетерофилен антитялов тест (реакция на Paul-Bunnell) и/или след серологично изследване за доказва-не на специфични антитела срещу VCA и EBNA.

EBV АНТИТЕЛЕН ОТГОВОР ПРИ РАЗЛИЧНИ ФАЗИ НА EBV ИНФЕКЦИЯ

Лечение В по-голямата част от случаите лечението е симптоматично.Приложението на антибиотици не е оправдано, освен ако няма данни за прибавена бактериална инфекция. Най-често от гърлен секрет се изолира алфа-хемолитичен стрептокок, предимно от група С. Включват се макролиди или цефалоспорини, когато се налага парентерално приложение на антибиотици. Кортикостероидите имат изразено противовъзпалително и иму-номодулиращо действие, но не се препоръчва стандартното им приложение.Те са задължителни при изразен СГФО и имат добър ефект при тежка тромбоцитопения и хемолитична анемия. Ацикловирът е единственото противовирусно средство, което е приложено за лечение на инфекциозна мононуклеоза при пла-цебо контролирани проучвания. Не са отчетени сигнификантни разлики по отношение на клиничното протичане и появата на усложнения.Интравенозно приложение на имуноглобулини е прилагано успешно при имунна тромбоцитопения, асоцирана с ИМ. През последните 5-6 години инфекционистите в България натрупаха достатъчно личен опит от приложението на ISOPRINOSINE - иму-номодулатор с действие върху клетъчния имунитет при инфек-циозна мононуклеоза. Проведени са и плацебо контролирани опити, при които е доказана ефективността на препарата. Лече-нието се провежда по схема, с продължителност не по-малко от две седмици.

Литература 1. А.Гоцева, Т.Червенякова, М.Господинова, Т.Кузмова, Л.Андонова, В.ЛиляноваIsoprinosine в терапията на инфекциозна мононуклеоза. Педиатрия, том XLVI, 4 / 2006, 44-46.2.B.A. Cunha. Oct. 19, 2009, Infectious Mononucleosis, http://emedicine.medscape.com/article/222040-overview3. Cohen Epstein-Barr-Virus-Infections-Including-Infectious-Mononucleosis http://www.docstoc.com/docs/41000401/4. Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med. Aug 17 2000;343(7):481-92. [Medline].5.Collins M, Fleisher G, Kreisberg J, Fager S. Role of steroids in the treatment of infectious mononucleosis in the ambulatory college student J Am Coll Health. Dec 1984;33(3):101-5. [Medline].6.Mark H.Ebel, MD, M.S., Athens, Georgia Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis Am Fam Physician.2004, Oct,1;70(7):1279-1287.7.Nicholas John Bennett, MB, BCh, PhD Mononucleosis and Epstein-Barr Virus Infectionhttp://emedicine.medscape.com/article/963894-overview 8.Shunbin Ning Innate immune modulation in EBV infectionhttp://www.herpesviridae.org/content/2/1/19.Sumaya CV, Ench Y.  Epstein-Barr virus infectious mononucleosis in children. I. Clinical and general laboratory fi ndings. Pediatrics. Jun 1985;75(6):1003-10. [Medline].10.White NJ, Juel-Jensen BE.  Infectious mononucleosis hepatitis.  Semin Liver Dis.  Nov  1984;4(4):301-6. [Medline].

Фаза на EBV инфекция

Anti -VCA

Хетерофилни антитела

IgM IgG Anti-EBNA

Остра EBV инфекция. Инфекциозна мононуклеоза

/+/  или / -/ + + -

Преминала EBV инфекция с различна клинична изява

- - + +

19

20

колебания на интензитета, с определящо значение на колективния имунитет.Наредба № 21 на МЗ от 18.07.2005 г. за реда за регистрация, съобщава-не и отчет на заразните болести (обн. в ДВ, бр. 62 от 29.07.2005 г.) въвеж-да от 2005 г. дефиниция и класификация на случаите с вирусен хепатит тип А при съобщаването им. Случаите се класифицират като вероятен (случай с типична клинична картина и наличие на епидемична връзка) и потвърден (случай с типична клинична картина, който е лаборатор-но потвърден). Лабораторни критерии за диагноза са доказването на IgM антитела срещу хепатит А вируса (anti-HAV IgM), доказване на антиген в изпраж-ненията и доказване на нуклеинова киселина в серума. Най-голямо значение за практиката има доказването на anti-HAV IgM, което става възможно обикновено още в края на инкубационния пе-риод, без значение дали се касае за клинично проявена инфекция или безсимптомна форма. Тези ранни антитела имат висока концентрация още от първите дни на заболяването и изчезват след около 6 месеца. Наличието на anti-HAV IgM винаги е признак на настояща инфекция и затова за лабораторно потвърждаване на диагнозата е достатъчна еди-нична серумна проба. Хепатит А е най-широко разпространеният тип вирусен хепатит в Бъл-гария. След въвеждането през 1983 г. на задължителна разделна регис-трация и съобщаване на заболяванията от остър клинично проявен хепатит А, неговият относителен дял е устойчиво над 75%. В периода 2000-2010 г. от регистрираните общо 57 128 заболявания от вирусен хепатит 44 115 са хепатит А (Фигура 1).Заболяемостта от хепатит А в България варира от 11,9%ооо до 80,1%ооо в междуепидемичните периоди и достига до 239,4%ооо по време на епидемия (Фигура 2). Средният годишен брой на заболелите е 7 256 (от 908 случая през 2008 г. до 20 740 през 1990 г.).От 34-а седмица на 2010 г. в страната се наблюдава нарастване на за-боляемостта от хепатит А, което продължава и през 2011 г. (Фигура 3).Констатираното в развитите страни изместване на заболяемостта в по-големите възрастови групи, свързано с повишаване на жизнения, включително хигиенен стандарт, в последните години постепенното започва да се проявява и у нас с нарастване на броя на заболелите лица на възраст 20-29 г., 30-39 г. и 40-49 г. Независимо от тази тенденция, все още преобладаващият брой болни от хепатит А са от възрастовите гру-пи 5-9 и 1-4 г. (Фигура 4).Големият брой заболели, с клинично проявена форма на хепатит А, преобладаващата част от които се хоспитализират, особено по време на епидемичните подеми, поражда сериозни организационни и фи-нансови затруднения пред общественото здравеопазване. Именно тези постоянно възобновяващи се проблеми налагат по-задълбочено анализиране на възможностите за прилагане на най-ефективната мяр-ка за контрол на HAV инфекцията – специфичната профилактика с хе-патит А ваксини. Хепатит А ваксините се характеризират с много добри имунологични показатели. След завършване на първичната имунизация, в 95% от имунизирани-те се формират серумни антитела в защитни титри, които се запазват поне една година. Реимунизацията след 6 до 12 месеца осигурява про-тективни титри на антителата при около 99% от имунизираните, като продължителността на имунитета у лицата, получили пълен ваксина-лен курс, е повече от 10 години.

Вирусен хепатит тип АВирусният хепатит тип А е остро инфекциозно заболяване на черния дроб, широко разпространено в света и особено в развиващите се страни. Основният механизъм на предаване на хепатит А вирусната (НАV) инфекцията е фекално-орален, а възприемчивостта – всеобща, което обуславя пряка зависимост на нивото на заболяемост от сани-тарно-хигиенните и социално-икономическите условия на живот.България е страна със средна ендемичност на НАV инфекцията и хе-патит А продължава да бъде едно от най-широко разпространените в страната ваксинопредотвратими заболявания, независимо от факта, че от 15 години съществуват ефективни, безвредни и достъпни ваксини. Причинителят на хепатит А принадлежи към семейство Picornaviridae, род Hepatovirus. Интересно е да се отбележи, че независимо от доказ-ването на различни генотипове и голям брой щамове на вируса, в света съществува само един серотип HAV и хората, веднъж инфектирани в даден регион, са предпазени от повторни инфекции навсякъде по све-та. По същите причини, протективният ефект на човешкия имуноглобу-лин е еднакъв във всички региони и държави и не зависи от това, къде е произведен. Инкубационният период при хепатит А е с продължителност от 15 до 50 дни (средно 28). В редките случаи на заразяване, след преливане на кръв от дарител с HAV инфекция, инкубационният период е по-кратък от 15 дни.HAV инфекцията има широк диапазон на клинични прояви: - напълно безсимптомно протичане (дори без повишаване на серумни-те аминотрансферази), за което свидетелства само наличието на anti-HAV антитела;- субклинични (аниктерични) форми, при които серумните амино-трансферази са повишени, но липсва жълтеница;- типичен клинично проявен с жълтеница остър хепатит;- фулминантен хепатит А (най-тежката, рядко срещана форма). Най-важният фактор, от който зависи как ще се развие и прояви HAV инфекцията, е възрастта. Като правило, типичната, клинично проявена с жълтеница форма на остър хепатит се наблюдава много по-рядко при деца. При децата под 5 години преобладават субклиничните и безсимп-томни форми (при 50 до 90% от случаите), а при младежите на 14-15 години – клинично проявена жълтенична форма се развива в около 25%. При възрастните – в 70 до 95% от случаите типичната жълтеница е водещ симптом. Средно, съотношението между типичните и субклиничните форми е от 1:1 до 1:10 и повече, а между типичните и безсимптомните форми вари-ра от 1:20 –1:30 до 1:100. Леталитетът при хепатит А е нисък – под 0,5%, но при рядко срещания фулминантен хепатит А достига до 60%. Счита се, че в тези случаи ос-новна роля имат напредналата възраст на пациента и/или придружа-ващите хронични заболявания на черния дроб. НАV инфекцията не хронифицира. След нея настъпва пълно възста-новяване и се създава пожизнен имунитет, предпазващ от повторно заболяване. Източник на НАV е всеки човек с остра инфекция, независимо от фор-мата на клинично протичане. Фекално-оралният механизъм на преда-ване на заразата се реализира много лесно и ефективно – най-често по контактно-битов път, но значение имат и водният и хранителният път на зараза. Обичайното ниво на заболяемост е в зависимост от санитарно-хигиен-ните условия в конкретната среда, личната хигиена, битовата култура и т.н. Епидемичният процес се характеризира със сезонни и циклични

колебания на интензитета, с определящо значение на колективния Вирусният хепатит тип А е остро инфекциозно заболяване на черния

проф. д-р Мира Кожухарова, дмн, Национален център по заразни и паразитни болести

21

22

Понастоящем, в съответствие с Наредба № 15 от 12.05.2005 г. за имуни-зациите в Република България (ДВ, бр. 45 от 31.05.2005 г.), имунизация срещу хепатит А в България се препоръчва за:1. Възрастни и деца над 2-годишна възраст.2. Пациенти с хронични чернодробни заболявания, независимо от етиологията, включително носители на вируса на хепатит С, при които евентуална инфекция с вируса на хепатит А може да протече тежко.3. Лица, подложени на чести трансфузии на кръв и кръвни продукти.4. Лица, употребяващи инжекционни наркотици.5. Хомосексуалисти.6. Лица, заминаващи за страни с висока заболяемост от хепатит тип А и лоши санитарно-хигиенни условия, особено при престой над три месеца.7. Лица с повишен риск от заразяване, свързан с определени професии:7.1. персонал на лаборатории, работещи директно с хепатит А вирус;7.2. персонал и пациенти на лечебни заведения и социални домове за

1178(2%)

2412(4%)

70(0%)

44115(78%)

9353(16%)

хепатит А хепатит Bхепатит C хепатит Dнеопределен хепатит

Фигура 1

Брой и относителен дял (%) на заболели-те от вирусен хепатит тип A, B, C, D и нео-пределен в България през периода 2000-2010 г.

0

50

100

150

200

250

300

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

Забо

ляем

ост

на 1

00 0

00

Фигура 2Заболяемост от ви-русен хепатит тип А в България 1984 – 2010 г.

0

50

100

150

200

250

300

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52

Седмица номер

Брой

слу

чаи

Брой случаи през 2010 г. Брой случаи през 2009 г.

Фигура 3 Седмичен брой забо-лели от остър виру-сен хепатит в Бълга-рия през 2010 г.

0

100

200

300

400

500

600

0 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65+

Възрастови групи

Брой

слу

чаи

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

140,00

160,00

180,00

Забо

ляем

ост

на 1

00 0

00

Брой случаи Заболяемост на 100 000

Фигура 4Брой заболели и за-боляемост от вирусен хепатит тип А по възрастови групи през 2010 г.

24

не на ваксиналния обхват, независимо от това, че медицинските работници се посочват като група, за която грипната имуниза-ция е препоръчителна. Имунизацията на медицинските работ-ници срещу грип е с голямо практическо значение по няколко причини. Ваксината директно предпазва от заболяване тях, а косвено и пациентите им, като ограничава възможностите за предаване на вируса. Освен това, фактът, че един медицински работник се имунизира, е най-доброто доказателство за него-вата убеденост относно ползата от тази имунизация. Редица проучвания показват, че най-важната причина за хората да ре-шат да се имунизират срещу грип е съветът на техния лекар [2, 21, 35].

Друг проблем е, че в България липсва механизъм за финансо-во стимулиране на общопрактикуващите лекари да извършват ежегодна противогрипна имунизация на пациенти, отнасящи се към рисковите групи, както и да мониторират и отчитат иму-низационния обхват. Този проблем не е труден за разрешаване при осигуряване на необходимите финансови ресурси.

С оглед подобряване на профилактиката на усложненията на грипа, е необходимо да се положат усилия за повишаване и на ваксиналния обхват с пневмококова ваксина при рисковите групи, особено при лицата над 65 години, а също така и да се въведе механизъм за реимбурсиране на разходите за имуни-зация.

Най-сериозният проблем, който вероятно е в основата на всички посочени по-горе въпроси е, че в България, както ши-роката общественост, така и медицинските специалисти не са достатъчно добре информирани за същността на заболяване-то грип и за значението, което има ежегодната имунизация сре-щу сезонния грип. По тези причини, една от първостепенните задачи пред системата на общественото здравеопазване е раз-работването на програми за мащабна образователна дейност, специфична за различни аудитории – за медицински персонал (вкл. студенти), политици, населението като цяло, а също така и за определени групи от него, които по различни причини са изложени на повишен риск при заболяване от грип.

Литература при автора.

мията и полицията, медицински персонал и др.).5. Всички, които са в контакт с лица, изложени на повишен

риск от усложнения след заболяване от грип:5.1. членове на семейството, вкл. деца;5.2. персонал на лечебни, здравни и социални заведения.В съответствие с Наредба № 15 от 12.05.2005 г. за имунизаци-

ите в Република България, имунизацията с ваксини срещу грип е в групата на препоръчителните, т. е. тя се заплаща изцяло от пациентите.

България е една от страните-членки на Европейския съюз, които имат най-нисък среден имунизационен обхват с грипни ваксини (на 100 души се падат средно между 4 и 5 дози грипна ваксина годишно) и очевидно постигането на 75% имунизацио-нен обхват при възрастните хора до 2014 г. е трудно изпълнимо.

Друга сериозна слабост е липсата на функциониращ механи-зъм за мониториране на ваксиналния обхват сред населението като цяло и отделно - сред възрастните хора и другите рискови групи. Понастоящем, поради слабости в системата за регистра-ция и отчитане на имунизациите срещу грип, няма сигурни дан-ни за общия брой на имунизираните лица, а системата по прин-цип не включва разделното съобщаване по рискови групи.

Фактът, че имунизацията срещу грип се извършва срещу за-плащане от пациентите, е съществена причина за незадоволи-телния имунизационен обхват в България. Само в три от 29 проу-чени страни от ЕС хората над 65 г. заплащат сами, както ваксина-та, така и извършването на имунизацията (23). Разрешаването на проблема за финансирането/реимбурсирането на имунизация-та срещу грип при старите хора и при тези, които са изложени на повишен медицински риск, във всички случаи би имало има положително влияние върху имунизационния обхват. Необхо-димо е следователно да бъде приета нормативна уредба, регла-ментираща механизми за покриване от държавния бюджет или от здравноосигурителната система на разходите за грипни вак-сини и за прилагането им при групите от населението, за които имунизацията официално се препоръчва.

България няма официална стратегия за осигуряване на иму-низация на медицинския персонал, нито механизъм за отчита-

умствено изоставащи лица;7.3. работещите в службите по чистотата, които директно обработват отпадъците.8. Работещи в системата на общественото хранене.9. Ограничаване на епидемични взривове.Фактът, че имунизацията срещу хепатит А в България е в групата на пре-поръчителните, е причина да се обхваща малък брой лица, имунизи-рането на които не е в състояние да повлияе на епидемичния процес. Реален епидемиологичен ефект, изразяваш се в рязко намаля-ване на случаите с HAV инфекция, може да бъде постигнат само посредством прилагане на стратегия за масова имунизация на малките деца. Съществуват сериозни основания да се разчита на много висока епидемиологична ефективност като се има пред-вид високата имуногенност на хепатит А ваксините, продължи-телността на постваксиналния имунитет и особеностите на HAV инфекцията.

рядко - до 7 дни. Излъчването на вирус с респираторните секрети започва един ден преди началото на симптомите, достига своя пик в първите 1-3 дни и продължава до 5-7 дни. Средният период, през който вирусът може да се докаже в назофарингеалните секрети на болния чрез метода Real Time RT-PCR, е 6 дни (диапазон 1-17 дни). Спектърът на клиничните прояви варира от асимптомни и леки афебрилни състояния (заболявания), каквито развиват 8-32% от инфектираните лица, до първична вирусна пневмония с бързо раз-витие на респираторна недостатъчност, остър респираторен дис-трес синдром, мултиорганна недостатъчност и смърт. Предиктори на прогресия на заболяването и на усложнения са продължителен висок фебрилитет (над 3 дни), съкратено или затруднено дишане, кървава или гнойна експекторация, болка в гърдите или ниско кръвно налягане, нарушено съзнание, дехидратация. При деца, ос-вен характерните за грипното заболяване симптоми, се наблюда-ват по-често, отколкото при възрастните, някои тежки усложнения като фебрилни конвулсии, синуит, otitis media, круп, екзацерба-ция на астма, пневмония, миозит, гастроинтестинални симптоми, миокардит/перикардит, енцефалопатия или енцефалит. Подобни усложнения налагат хоспитализация при около 1% от инфектира-ните. Децата на възраст под 2 г. развиват някои по-малко типич-ни симптоми - апное, ускорено дишане, цианоза, неспокойствие, лошо хранене, летаргия, дехидратация, прогресираща до шок. [1] Повечето тежки и смъртни случаи имат сериозни придружаващи заболявания като сърдечносъдови, респираторни (астма или хро-нична обструктивна белодробна болест), автоимунни, метаболит-ни и онкологични. Значителна част от тежко протичащите случаи, обаче, са сред млади здрави индивиди, без съпровождащи забо-лявания. Близо една трета от починалите в здравните заведения пациенти нямат медицински проблеми, предразполагащи тежко клинично протичане на грипното заболяване. Бременните жени, особено тези във втория и третия триместър на бременността, имат 7,2 пъти по-висок риск от хоспитализация и 4,3 пъти по-висок риск от прием в спешно отделение. Според официалните оценки, леталитетът при тази пандемия е 0,15-0,25% - значително по-нисък в сравнение с предишните грипни пандемии. Докато при сезонни-те грипни епидемии фаталните случаи се срещат главно при лица над 65 г., средната възраст на починалите от пандемичния вирус пациенти е 40-50 г. Общият брой на фаталните случаи с лабора-торно потвърдена A/H1N1/ (2009 г.) инфекция от началото на пан-демията през април 2009 г. (не е указано какъв е общият брой на фаталните случаи).Неочакваната поява и бързото глобално разпространение на грипния вирус A/H1N1/ (2009 г.) показа необходимостта от нали-чие на средства за бързо реагиране и контрол на подобни инфек-ции. Противогрипните ваксини са най-добрият инструмент за про-филактика и контрол на грипните епидемии, обаче периодът от идентификация на нов пандемичен вирус до доставката на вакси-ни е най-малко 6 месеца. Много важна роля в това отношение имат

Грипната инфекция причинява всяка година значителна заболяе-мост и смъртност и представлява изпитание за здравните системи във всички страни. Грипните вируси от тип А претърпяват постоя- нни генетични и антигенни промени (антигенен дрифт), които са в основата на ежегодните сезонни епидемии с около 600 млн. слу-чаи на заболявания в целия свят, в т. ч. - 3 млн. тежки и 250-500 000 смъртни случаи. Пандемиите възникват в резултат на разпростра-нение в човешката популация на грипен вирус от нов субтип, спря-мо който населението няма имунитет (антигенен шифт). През ХХв. човечеството претърпява четири големи пандемии, довели до огромни човешки и икономически загуби. „Испанският грип” през 1918-1919 г., причинен от вирус А/H1N1/ от птичи произход, отне-ма 50 млн. човешки живота и е безпрецендентен по своята тежест и висок леталитет (над 2,5%). Следващите пандемии - „Азиатски грип” (1957 г.), „Хонг-Конгски грип” (1968 г.) и „Руски грип” (1977 г.), причинени съответно от грипни вируси подтип А/H2N2/, А/H3N1/ и А/H1N1/, също са свързани с висока заболяемост и смъртност. Първата за ХХІ в. пандемия възниква през пролетта на 2009 г. и е причинена от уникален реасортантен вирус от свински произход, съдържащ и гени на птичи и човешки грипни вируси. В структурно отношение, този вирус не притежава детерминанти на висока па-тогенност. Обаче, експерименти указват неговата по-висока ex vivo репликация в човешки бронхиален епителий и белодробна тъкан, в сравнение със сезонните грипни вируси. Грипната пандемия през 2009-2010 г. има някои характерни осо-бености. Възниква и се разгръща в нетипичен за грипните инфек-ции сезон, докато сезонните грипни вируси причиняват най-много тежки случаи в крайните възрастови групи (малки деца и лица над 65 г.). Пандемичният вирус предизвиква тежко протичащи заболя-вания при по-млади лица със средна възраст на заболелите 12-17 г. (по данни от САЩ, Канада, Япония, Великобритания и Чили). Около 60% от заболелите са деца под 18 години. Честотата на хоспитали-зациите е най-голяма при деца под 5-годишна възраст, особено при тези над 1 година и е най-малка при лица около и над 65 годи-ни. Въпреки първоначалните предположения за тежко протичане на пандемията, пандемичният вирус причинява в повечето случаи леки и умерено тежки самоограничаващи се заболявания на гор-ния дихателен тракт, проявяващи се с характерните за грипното заболяване симптоми – фебрилитет, втрисане, кашлица, гърлобол, ринорея, конюнктивит, миалгия, артралгия, главоболие, общо не-разположение. Около 50% от пациентите имат гастроинтестинал-ни симптоми – гадене, повръщане, диария. Инкубационният пери-од при инфекцията с вирус A/H1N1/ (2009 г.) е около 1-3 дни, по-

доц. д-р Н. Корсун, дм, доц. д-р Р. Коцева, дм, НЦЗПБдоц. д-р А. Мангъров, дм, СБАЛИПБ “Проф. Иван Киров”

Инфекция с пандемичен грипен вирус А /H1N1/ (2009 г.) – вирусологични, епидемиологични и клиничини аспекти

Адрес за кореспонденция:доц. д-р Нели Корсун, д.м.

зав. Национална лаборатория “Грип и ОРЗ”, отдел „Вирусология“,НЦЗПБ - бул.“Столетов” 44А, 1233 София, тел./факс: (02) 931 81 32

2324

не на ваксиналния обхват, независимо от това, че медицинските работници се посочват като група, за която грипната имуниза-ция е препоръчителна. Имунизацията на медицинските работ-ници срещу грип е с голямо практическо значение по няколко причини. Ваксината директно предпазва от заболяване тях, а косвено и пациентите им, като ограничава възможностите за предаване на вируса. Освен това, фактът, че един медицински работник се имунизира, е най-доброто доказателство за него-вата убеденост относно ползата от тази имунизация. Редица проучвания показват, че най-важната причина за хората да ре-шат да се имунизират срещу грип е съветът на техния лекар [2, 21, 35].

Друг проблем е, че в България липсва механизъм за финансо-во стимулиране на общопрактикуващите лекари да извършват ежегодна противогрипна имунизация на пациенти, отнасящи се към рисковите групи, както и да мониторират и отчитат иму-низационния обхват. Този проблем не е труден за разрешаване при осигуряване на необходимите финансови ресурси.

С оглед подобряване на профилактиката на усложненията на грипа, е необходимо да се положат усилия за повишаване и на ваксиналния обхват с пневмококова ваксина при рисковите групи, особено при лицата над 65 години, а също така и да се въведе механизъм за реимбурсиране на разходите за имуни-зация.

Най-сериозният проблем, който вероятно е в основата на всички посочени по-горе въпроси е, че в България, както ши-роката общественост, така и медицинските специалисти не са достатъчно добре информирани за същността на заболяване-то грип и за значението, което има ежегодната имунизация сре-щу сезонния грип. По тези причини, една от първостепенните задачи пред системата на общественото здравеопазване е раз-работването на програми за мащабна образователна дейност, специфична за различни аудитории – за медицински персонал (вкл. студенти), политици, населението като цяло, а също така и за определени групи от него, които по различни причини са изложени на повишен риск при заболяване от грип.

Литература при автора.

мията и полицията, медицински персонал и др.).5. Всички, които са в контакт с лица, изложени на повишен

риск от усложнения след заболяване от грип:5.1. членове на семейството, вкл. деца;5.2. персонал на лечебни, здравни и социални заведения.В съответствие с Наредба № 15 от 12.05.2005 г. за имунизаци-

ите в Република България, имунизацията с ваксини срещу грип е в групата на препоръчителните, т. е. тя се заплаща изцяло от пациентите.

България е една от страните-членки на Европейския съюз, които имат най-нисък среден имунизационен обхват с грипни ваксини (на 100 души се падат средно между 4 и 5 дози грипна ваксина годишно) и очевидно постигането на 75% имунизацио-нен обхват при възрастните хора до 2014 г. е трудно изпълнимо.

Друга сериозна слабост е липсата на функциониращ механи-зъм за мониториране на ваксиналния обхват сред населението като цяло и отделно - сред възрастните хора и другите рискови групи. Понастоящем, поради слабости в системата за регистра-ция и отчитане на имунизациите срещу грип, няма сигурни дан-ни за общия брой на имунизираните лица, а системата по прин-цип не включва разделното съобщаване по рискови групи.

Фактът, че имунизацията срещу грип се извършва срещу за-плащане от пациентите, е съществена причина за незадоволи-телния имунизационен обхват в България. Само в три от 29 проу-чени страни от ЕС хората над 65 г. заплащат сами, както ваксина-та, така и извършването на имунизацията (23). Разрешаването на проблема за финансирането/реимбурсирането на имунизация-та срещу грип при старите хора и при тези, които са изложени на повишен медицински риск, във всички случаи би имало има положително влияние върху имунизационния обхват. Необхо-димо е следователно да бъде приета нормативна уредба, регла-ментираща механизми за покриване от държавния бюджет или от здравноосигурителната система на разходите за грипни вак-сини и за прилагането им при групите от населението, за които имунизацията официално се препоръчва.

България няма официална стратегия за осигуряване на иму-низация на медицинския персонал, нито механизъм за отчита-

при имуносупресирани пациенти, които се лекуват продължи-телно време с този медикамент. Оseltamivir-резистентни вируси се доказват и в страни със слабо използване на този препарат за лечение и профилактика. Резистентността към zanamivir е много ограничена – препаратът остава ефективен срещу оseltamivir-ре-зистентни вируси. Пандемичният вирус A/H1N1(2009 г.) е чувстви-телен към оseltamivir и zanamivir. Важността на невраминидазните инхибитори бе демонстрирана особено ярко през началната фаза на пандемията през 2009 г., когато все още нямаше разработени специфични ваксини и тези препарати бяха използвани като пър-ва линия на терапия. Тъй като пандемичните A/H1N1/ (2009 г.) изо- лати показват универсална резистентност към М2 инхибиторите, невраминидазните инхибитори са средство на избор при лечение-то, както на възрастни хора, така и при деца. Лечението с противогрипни препарати се препоръчва при деца с прогресиращо тежко протичане, с клинични и рентгенологични данни за пневмония, при наличие на тежка дехидратация, бъбреч-на или мултиорганна недостатъчност, рабдомиолиза, миокардит, симптоми от страна на ЦНС (енцефалопатия). Оseltamivir е одо-брен за приложение при деца по-големи от 1 г., а zanamivir - при деца над 7 г. Наличието на разтворими капсули оseltamivir от 30 mg и 45 mg ги прави удобни за използване при малки деца, до-като прилагането на zanamivir при такива пациенти е ограничено, поради инхалациионната форма на приложение. СЗО препоръчва оseltamivir като първа линия на терапия на инфекция с вирус A/H1N1/(2009 г.), а лечението със zanamivir – само при наличие на суспектна или доказана резистентност към оseltamivir. В табл. 1 са посочени препоръчаните дози оseltamivir и zanamivir за лечение и профилактика на грип при възрастни и деца над 1 г. [2]

Използването на оseltamivir в детска възраст показва висока ефи-касност и добър профил на безопасност. При лечение с оseltamivir на предишно здрави деца на възраст 1-12 г., с лабораторно потвър-ден грип, е отчетено съкращаване с 36 часа (26%) на средната про-дължителност на симптомите. Установена е също така 53% редукция на риска от пневмония; 39% на риска от otitis media и 28% - от респи-раторни заболявания. Навременното включване на този препарат намалява необходимостта от използването на антибиотици и прием в спешни центрове. Протективната ефикасност на оseltamivir е 80% при деца, които са били негативни спрямо грип, преди началото на профилактиката. Приемът на оseltamivir предизвиква повръщане при 15% от децата. Други нежелани странични ефекти са коремни болки, epistaxis, конюнктивит. Препаратът е противопоказан при деца с тежка бъбречна недостатъчност.В заключение, може да се каже, че в клинично отношение инфек-цията с грипен вирус A/H1N1/ (2009 г.) не се различава съществено от сезонните грипни инфекции. Ранното започване на лечението с оseltamivir има благоприятен ефект върху хода на болестта и пред-пазва от усложнения.

Литература:1. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance.2. Jamieson B., R.Jain, B.Carleton, R.D. Goldman. Use of oseltamivir in children. Canadian Family Physician. 2009, 55: 1199-1201.3. Moss R.B., R.T. Davey, T.Roy et al. Targeting pandemic infl uenza: a primer on infl uenza antivirals and drug resistance. J Antimicrob Chemother., 2010, doi:10.1093/jac/dkq100.

Препарат Възраст Лечение (5 дни) Профилактика (10 дни)

Оseltamivir Възрастни 75 mg капсули, 2 пъти дневно

75 mg капсули, веднъж дневно

Деца над 1 год., тегло, kg

30 mg веднъж дневно

≤ 15 kg 30 mg, 2 пъти дневно

16-23 kg 45 mg, 2 пъти дневно 45 mg веднъж дневно

24-40 kg 60 mg, 2 пъти дневно 60 mg веднъж дневно

>40 kg 75 mg, 2 пъти дневно 75 mg веднъж дневно

Zanamivir Възрастни Две инхалации от 5 mg (общо 10 mg), 2 пъти дневно

Две инхалации от 5 mg (общо 10 mg) веднъж дневно

Деца над 5 г. Две инхалации от 5 mg (общо 10 mg), 2 пъти дневно

Две инхалации от 5 mg (общо 10 mg) веднъж дневно

Деца над 5 г.

наличните противовирусни препарати, използвани за лечение и профилактика. Прилагането на тези медикаменти е особено нало-жително при пациенти с тежко и бързо прогресиращо заболяване, при лица с леки симптоми, но имащи висок риск за тежко протича-не (бременни жени, деца в кърмаческа и ранна възраст или лица с хронични белодробни заболявания). В тези случаи, лечението с противогрипни препарати трябва да започне, колкото се може по-бързо, преди да са станали известни резултатите от вирусологич-ното изследване. Тези препарати имат особено значение в детска възраст, в която приложението на ваксините е много ограничено. Исторически, първият клас противогрипни препарати са адаман-таните – амантадин и рeмантадин. Амантадинът е одобрен за пър-ви път за лечение и профилактика на грип в САЩ през 1967 г., а рeмантадинът – през 1993 г. Тези препарати блокират М2 йонните канали на грипните вируси и така потискат първите етапи на ви-русната репликация. Те са ефективни само срещу грипни вируси от тип А. През първите години от прилагането на амантадина и рe-мантадина за профилактика на грип е отчетена 61% и 71% редук-ция на случаите на грип тип А, а прилагането им като терапевтично средство води до съкращаване на периода на фебрилитет с един ден. Амантадинът и в по-малка степен рeмантадинът предизвикват някои странични невропсихични ефекти като безсъние, обърква-не, халюцинации, атаксия, трудности в концентрацията, депресия, тремор. Използването на тези препарати в последните години е много ограничено, поради поява на лекарствена резистентност. Резистентни към амантадин грипни вируси са доказани за първи път в САЩ в 1981 г. Честотата на откриване на такива вируси на-раства от над 20% през 2003 г. до 92% през 2005 г. Пандемичните A/H1N1(2009 г.) и повечето А/H3N2/ вируси са резистентни към М2 инхибиторите, докато голяма част от сезонните A/H1N1/ са чувствителни. Резистентността при над 80% от грипните вируси се свързва с мутацията Ser → Asn в позиция 31, при около 10% - с му-тация в позиция 27 или 30 и при около 2% - с мутация в позиция 26. Резистентните вируси имат вирулентност сходна с тази при дивите вируси. [3] Нов клас противогрипни препарати са невраминидазните ин-хибитори - oseltamivir (Tamifl u), zanamivir (Relenza) и peramivir. Използването на zanamivir и на oseltamivir започва през 1999 г. За разлика от адамантаните, невраминидазните инхибитори са ефек-тивни срещу грипни вируси от тип А и В. Механизмът им на дейст-вие включва инхибиране на ензима невраминидаза - гликопротеин на повърхността на грипните вируси А и В, който играе ключова роля при освобождаването на новосинтезираните вирусни части-ци от клетката. Потискайки невраминидазата, тези препарати пре-дотвратяват разпространението на грипните вируси и инфектира-нето на нови клетки. Лечението с невраминидазните инхибитори трябва да започне колкото се може по-рано - в първите 48 часа след началото на симптомите, когато терапевтичният им ефект е най-значителен. Мета-анализ на няколко рандоминизирани контролирани проуч-вания показва, че оseltamivir и zanamivir редуцират средното вре-ме на симптомите на грип с 0,86 и 0,78 дни, съответно – при здрави възрастни и с 0,87 и един ден - при деца. Ранното назначаване на невраминидазните инхибитори намалява тежестта на заболяване-то, риска от усложнения и хоспитализация, съкращава периода на излъчването на вирус. Когато са използвани като профилактика, тези препарати демонстрират 74% (оseltamivir) и 69% (zanamivir) редукция на случаите на грип в сравнение с контролите. Тяхната ефективност като средство за постекспозиционна профилактика е съответно 90% и 81%. Невраминидазните инхибитори се понасят добре без да предиз-викват сериозни странични реакции. Zanamivir може да причини кашлица и бронхоспазъм при пациенти с пулмопатии, за това из-ползването му в такива случаи е противопоказано. Най-честите не-желани реакции, свързани с употребата на оseltamivir, са преходно гадене, повръщане и коремни болки, които се наблюдават при 10% от пациентите. Към невраминидазните инхибитори също са доказани резис-тентни вирусни щамове, но тяхната честота е относително ниска. Резистентността се свързва най-често с мутацията H274Y при N2 номенклатурата или H275Y – при N1 номенклатурата. Доказването на резистентни към оseltamivir вирусни изолати, съдържащи мута-цията H274Y, започва през 2006-2007 г. По данни на CDC-Атланта, през 2008 г. около 99% от сезонните A/H1N1/ вируси са резистент-ни към оseltamivir, а през 2009 г. – почти 100%. В същото време се-зонните грипните вируси A/H3N2/ и В са чувствителни към невра-минидазните инхибитори. Повечето резистентни щамове са доказани при лица, приемащи оseltamivir в качеството на постекспозиционна профилактика или

наличните противовирусни препарати, използвани за лечение и

24

2525

26

Проф. Кантарджиев, съществуват ли някакви но-вости и иновации в технологиите по отношение на антибиотичните медикаменти? Кои са най-новите и модерни препарати и какво е бъдещето на антиби-отиците?

Антибиотиците са не само най-успешната, а и най-ди-намично развиващата се група лекарства. Въпреки, че през последните години новите антибиотици се броят на пръстите на едната ръка, новостите са мно-го. Това лято се промениха стандартите за определяне на чувствителността на бактериите към антибиотици. Повечето недостатъчно осведомени лекари , които изписват антибиотици на пациентите си, трябва да се

запознаят с новите терапевтични схеми и с нови-те критерии за резистентност. Разбира се, това

би увеличило успеха на антибиотичната тера-пия и намалило лекарствената резистентност. На 17 декември 2010 г. в Националния център по заразни и паразитни болести, на сбирка на

Българската асоциация на микробиолозите бяха приети новите критерии на Институ-

та за клинични лабораторни стандарти на САЩ (CLSI) за методите за определяне на резистентност. Тези нови стандарти се приемат от всички лаборатории в Бълга-рия. Това е голямо събитие за контрола на качеството на добрата медицинска практика у нас, касаещо всички лекари,

които лекуват с антибиотици. Предстои много работа за създаването на насоки и

Проф. д-р Тодор Кантарджиев, дмн, е завършил висшето си медицинско образование през 1981 г. в МФ на Медицинска академия–София. През 1986 г. добива специалност „Микробиология“, а през 1991 г. успешно защитава дисертация за придобиване на научна степен „доктор по меди-цина”. През 1995 г. е избран за ст.н.с. II ст. Втора специалност по имунология добива през 2001 г., а през 2004 г. завършва трета специалност по епидемиология на инфекциозните болести, как-то и здравен мениджмънт. В периода 1982-1988 г. е научен сътрудник в катедра „Военна микроби-ология и епидемиология“ към ВМА. От 1988 г. до 1992 г. работи като ръководител на лаборатория по микози и ООИ към НЦЗПБ, а от 1992 г. е ръко-водител на отдел „Микробиология“ с 10 нацио-нални референтни лаборатории. От 1995 г. досега е национален консултант по микробиология към Министерството на здравеопазването. Професионалните му интереси са в областта на диагностиката, лечението и индикацията на ин-фекциите при имуносупресирани пациенти.

Проф. Кантарджиев, съществуват ли някакви но-вости и иновации в технологиите по отношение на антибиотичните медикаменти? Кои са най-новите и модерни препарати и какво е бъдещето на антиби-отиците?

Антибиотиците са не само най-успешната, а и най-ди-намично развиващата се група лекарства. Въпреки, че през последните години новите антибиотици се броят на пръстите на едната ръка, новостите са мно-го. Това лято се промениха стандартите за определяне на чувствителността на бактериите към антибиотици. Повечето недостатъчно осведомени лекари , които изписват антибиотици на пациентите си, трябва да се

запознаят с новите терапевтични схеми и с нови-те критерии за резистентност. Разбира се, това

би увеличило успеха на антибиотичната тера-пия и намалило лекарствената резистентност. На 17 декември 2010 г. в Националния център по заразни и паразитни болести, на сбирка на

Българската асоциация на микробиолозите бяха приети новите критерии на Институ-

та за клинични лабораторни стандарти на САЩ (CLSI) за методите за определяне на резистентност. Тези нови стандарти се приемат от всички лаборатории в Бълга-рия. Това е голямо събитие за контрола на качеството на добрата медицинска практика у нас, касаещо всички лекари,

които лекуват с антибиотици. Предстои много работа за създаването на насоки и

Проф. д-р Тодор Кантарджиев, дмн, е завършил висшето си медицинско образование през 1981 г. в МФ на Медицинска академия–София. През 1986 г. добива специалност „Микробиология“, а през 1991 г. успешно защитава дисертация за придобиване на научна степен „доктор по меди-цина”. През 1995 г. е избран за ст.н.с. II ст. Втора специалност по имунология добива през 2001 г., а през 2004 г. завършва трета специалност по епидемиология на инфекциозните болести, как-то и здравен мениджмънт. В периода 1982-1988 г. е научен сътрудник в катедра „Военна микроби-ология и епидемиология“ към ВМА. От 1988 г. до 1992 г. работи като ръководител на лаборатория по микози и ООИ към НЦЗПБ, а от 1992 г. е ръко-водител на отдел „Микробиология“ с 10 нацио-нални референтни лаборатории. От 1995 г. досега е национален консултант по микробиология към Министерството на здравеопазването. Професионалните му интереси са в областта на диагностиката, лечението и индикацията на ин-фекциите при имуносупресирани пациенти.

Проф. д-р Т. Кантарджиев: “Добрата медицинска практика се основава на доказателствената медицина”

по заразни и паразитни болести, на сбирка на Българската асоциация на микробиолозите

бяха приети новите критерии на Институ-

26

27

ръководства (както казват някои “консенсуси” и “гай-длайни”) за употреба на антибиотици в болниците и изънболничната медицина. Всички тези документи се изготвят на основата на данните на доказателствената медицина. Те трябва да не са плод на лични виждания или на чуждестранни тенденции, защото и микробите, които причиняват инфекции у нас, са по-различни от тези в чужбина и тяхната резистентност също така е по-различна. Всичко това налага да се ползват данни на българската доказателствена медицина.

Какво е приложението на антибиотици в България и респективно в останалите страни от ЕС?

Прилагането на антибиотици в европейските страни е подчинено на локалната антибиотична стратегия на всяка една страна. Общите принципи са следните:1. Да се ползват данните за локалната резистентност 2. Да се мониторира в национален мащаб етиологич-ната структура на инфекциите (кои микроби причиня-ват инфекции и в кои групи от населението) за всяка една страна3. Да има единен национален лабораторен стандарт за определяне на антибиотичната резистентност 4. Да има обучение на лекарите изписващи антибиоти-ци в отделните страни 5. Документите за добра медицинска практика да са на основават на доказателствената медицина за всяка от-делна страна

Как стои въпросът с прекомерното изписване и употреба на антибиотици в доболничната помощ във връзка с изграждането на резистентност у па-циентите към тях? Кой е основният риск при не-компетентното назначаване на антибиотици?

В нашата страна няма прекомерна и масово не-правилна употреба на антибиотици в извън-болничната медицина. През последните десет години беше направено много за подобряване на антибиотичното лечение на най-честите ин-фекции. Основният риск при некомпетентно-то назначаване на антибиотици е влошената прогноза при лекувания пациент и на второ място – трайният екологичен ефект, т.е. се-лектирането на резистентни на антибиотици микроби.

Вашите препоръки към ОПЛ по отношение-то на антибиотичната терапия?

От 26 до 30 април 2011г. в Пловдив ще се про-веде IX конгрес по клинична микробиология и инфекции. На този форум ще се приемат Насо-ки за антибиотична терапия в извънболничната медицина. Редно е общопрактикуващите лекари и специалистите да се включат активно в обсъж-даните теми.

Какви са приоритетите в развитието на микробио-логичните изследвания?

Основен приоритет е все повече антибиотичното ле-чение да се съобразява с микробиологичното изслед-ване. Деескалиращата терапия е показател да добрата медицинска практика.

Как стои въпросът с вътреболничните инфекции у нас към настоящия момент?

Вътреболничните инфекции са едни от най-големите проблеми на нашето здравеопазване. Хигиенните мер-ки и дезинфекцията на ръцете дадоха своя положите-лен ефект. Сега вече е етапът на правилната антибио-тична болнична политика.

Тази година сп. „Медикарт”, чийто главен редактор сте, навършва пет години от създаването си. Какви са вашите пожелания за юбилея?

Чрез професионализъм към по-добра научна информи-раност на лекарите.

ръководства (както казват някои “консенсуси” и “гай-длайни”) за употреба на антибиотици в болниците и изънболничната медицина. Всички тези документи се изготвят на основата на данните на доказателствената медицина. Те трябва да не са плод на лични виждания или на чуждестранни тенденции, защото и микробите, които причиняват инфекции у нас, са по-различни от тези в чужбина и тяхната резистентност също така е по-различна. Всичко това налага да се ползват данни на българската доказателствена медицина.

Какво е приложението на антибиотици в България и респективно в останалите страни от ЕС?

Прилагането на антибиотици в европейските страни е подчинено на локалната антибиотична стратегия на всяка една страна. Общите принципи са следните:1. Да се ползват данните за локалната резистентност 2. Да се мониторира в национален мащаб етиологич-ната структура на инфекциите (кои микроби причиня-ват инфекции и в кои групи от населението) за всяка една страна3. Да има единен национален лабораторен стандарт за определяне на антибиотичната резистентност 4. Да има обучение на лекарите изписващи антибиоти-ци в отделните страни 5. Документите за добра медицинска практика да са на основават на доказателствената медицина за всяка от-делна страна

Как стои въпросът с прекомерното изписване и употреба на антибиотици в доболничната помощ във връзка с изграждането на резистентност у па-циентите към тях? Кой е основният риск при не-компетентното назначаване на антибиотици?

В нашата страна няма прекомерна и масово не-правилна употреба на антибиотици в извън-болничната медицина. През последните десет години беше направено много за подобряване на антибиотичното лечение на най-честите ин-фекции. Основният риск при некомпетентно-то назначаване на антибиотици е влошената прогноза при лекувания пациент и на второ място – трайният екологичен ефект, т.е. се-лектирането на резистентни на антибиотици микроби.

Вашите препоръки към ОПЛ по отношение-то на антибиотичната терапия?

От 26 до 30 април 2011г. в Пловдив ще се про-веде IX конгрес по клинична микробиология и инфекции. На този форум ще се приемат Насо-ки за антибиотична терапия в извънболничната медицина. Редно е общопрактикуващите лекари и специалистите да се включат активно в обсъж-даните теми.

Какви са приоритетите в развитието на микробио-логичните изследвания?

Основен приоритет е все повече антибиотичното ле-чение да се съобразява с микробиологичното изслед-ване. Деескалиращата терапия е показател да добрата медицинска практика.

Как стои въпросът с вътреболничните инфекции у нас към настоящия момент?

Вътреболничните инфекции са едни от най-големите проблеми на нашето здравеопазване. Хигиенните мер-ки и дезинфекцията на ръцете дадоха своя положите-лен ефект. Сега вече е етапът на правилната антибио-тична болнична политика.

Тази година сп. „Медикарт”, чийто главен редактор сте, навършва пет години от създаването си. Какви са вашите пожелания за юбилея?

Чрез професионализъм към по-добра научна информи-раност на лекарите.

5. Документите за добра медицинска практика да са на основават на доказателствената медицина за всяка от-

Как стои въпросът с прекомерното изписване и употреба на антибиотици в доболничната помощ във връзка с изграждането на резистентност у па-циентите към тях? Кой е основният риск при не-

В нашата страна няма прекомерна и масово не-

Проф. д-р Т. Кантарджиев: “Добрата медицинска практика се основава на доказателствената медицина”

която има сведения от 15 век. Тя е една от първите компании в Европа, които изолират пеницилин, на-речен Mykoin 510. След приватизацията на компани-ята през 90-те следва период на бързо развитие. На българския пазар „Зентива” започва да представя собствените си продуктите през 2004 г. и през след-ващите седем години се превръща в една от водещи-те фармацевтични компании в България.

Бихте ли ни разказали малко повече за историята на фирма „Зентива” и по-конкретно за нейното развитие и налага-не в нашата страна?

„Зентива” може да бъде горда със своята дълга исто-рия от над 600 години. В началото си тя е една ста-ра аптека в Стара Прага, наречена „Черният орел”, за

Интервю с Гинтарас Гудинавичус, генерален мениджър на „Зентива” в България

Гинтарас Гудинавичус е роден през 1958 г., женен с 2 деца. През 1983 г. завършва Меди-цински университет в Каунас, Литва и през периода 1983–1995 г. работи като анесте-зиолог в Университетска болница–Каунас. Гинтарас Гудинавичус е директор на на-правление „Генерични продукти” в „Сано-фи-Авентис България” ЕООД. Започва кариерата си във фармацевтична-та индустрия през 1995 г. като медицински представител в „Бофор Ипсен Интърнешъ-нъл“ – Литва. През периода 1996–2001 г. зае-ма ръководен пост в литовското представи-телството на „Сервие Интърнешънъл“, след което заема позицията управител, отгова-рящ за Балтийските републики към AWD Pharma. През 2002 г. се присъединява към екипа на „Зентива Интърнешънъл” като уп-равител на представителството на компани-ята в Литва. В България е от юни 2010 г.

„Мисията ни е да осигурим съвременни и ефикасни

медикаменти за повече пациенти”

28

През 2009 г. „Зентива” е придобита от групата „Са-нофи-Авентис” и става важна част от стратегията на групата да се превърне в диверсифециран световен лидер в здравеопазването, фокусиран върху нужди-те на пациентите. В момента централният офис на „Зентива” в Прага ръководи целия генеричен бизнес на „Санофи-Авентис” .

Какви са приоритетите на компанията на българския фармацевтичен пазар?

Нашите приоритети в България са същите като в дру-гите страни, където оперираме - да предоставим ме-дикаменти с високо качество, на цени, с които да увели-чим достъпа им до пациентите. П р е д с т а в я н е т о и продажбата на продукти е само едната страна от този процес. На-шата цел е да се превърнем в ос-новен генеричен партньор на лека-рите от региона и затова работим в близък контакт с лекарите. В тази насока подкрепяме редица образователни програми за об-щопрактикуващите и лекарите от различни специал-ности.

На какво залага и с какво се отличава продуктовата листа на „Зентива”?

Като генерична компания, ние предлагаме широко портфолио от продукти, като се фокусираме върху болести, които са много разпространени в общество-то, например сърдечносъдовите и мозъчносъдовите заболявания, нарушения на женското здраве и гас-троинтестиналния тракт, повлияване на болката. Ние сме водещи не само на българския пазар, но и в другите страни, където присъстваме. Това се дължи на високото качество и достъпните цени на нашите лекарства и на отдадеността и професионализма на целия екип на „Зентива”. Имаме преимуществото да сме част от групата „Санофи-Авентис”, с което пред нашата компания се откриват ре-дица нови възможности за развитие, например наско-ро придобитите респираторни продукти и медицински изделия за тяхното приложение, които ще започнем да развиваме през 2013 г. Това се случи благодарение на помощта и ресурсите на групата на „Санофи-Авентис” и

ще ни даде възможност в бъдеще да разширим гамата на продуктите, които ще предлагаме.

Какви са основните предизвикателства пред компанията в настоящия момент на икономическа криза?

Ние винаги се стремим нашата структура и дейности да съответстват на спецификата на средата, в която рабо-тим. Също така съобразяваме нашите цени с покупател-ната възможност на хората, за да не става тя причина за прекъсване на лечението от страна на пациентите. От друга страна, кризата може да се разглежда като

възможност за дър-жавата да напра-ви необходимите промени и да спес-ти пари, а за гене-ричния бизнес – да използва тази въз-можност и предос-тави на медицин-ските специалисти по-широк спектър от медикаменти за

продължително ле-чение.

На какво предимно наблягате във фир-мената си политика и по-специално при подбора на кадрите и изграждането на работната атмосфера в компанията?

Нашият екип в България се състои от млади профе-сионалисти с високо продуктово знание, умения за професионално представяне на нашите медикамен-ти и следващи културата на компанията. При подбора на служителите за нас е много важно как даден човек ще се впише в екипа. Успешните кандидати са амби-циозни хора, които искат да направят кариера, дори и без предишен опит във фармацевтичния бизнес.

Лесно или трудно е да се управлява фар-мацевтична компания? Какви са водещи-те мениджърски правила, от които се ръ-ководите в своята дейност?

Управлението на фармацевтична компания е сходно с управлението на всяка една компания - става въ-прос за хора и управление на хора.Както вече няколко пъти споменах, ние сме един екип. Един екип, в който не съществуват изкуствени бариери. И тъй като желая да бъда на страната на по-бедителите, аз съм изключително щастлив и горд, че имам възможността да ръководя екип от победители.

на „Санофи-Авентис” .

Нашите приоритети в България са същите като в дру-

Като генерична компания, ние предлагаме широко

29

Перихондритът на аурикулата се среща относително рядко. Пред-ставлява остро, локализирано възпаление на перихондриума с ан-гажиране на хрущяла. Обикновено се развива след травма, изгаряне, оперативна интервенция. Понякога в генезата му може да участва автоимунно заболяване.Касае се за бактериална инфекция, достигаща хрущяла като след-ствие от ухапване, нараняване при борба, вторично инфектиран отхематом, пиърсинг, акупунктура. Най-честият бактериален причи-нител е Pseudomonas aeruginosa. Други микроорганизми, които мо-гат да причинят перихондрит, са Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Proteus spp, Escherichia Coli и макар и много рядко Lactobacillus spp. Предразполагащи фактори са кръвни и автоимун-ни заболявания и алергия. Гнойният перихондрит може да се развие като усложнение на възпаление на средното и външното ухо, при хи-рургични интервенции на мастоида и тимпанопластика.Клиничната картина включва болка, еритем, локално повишена тем-пература. Има дифузна оточност на ушната мида като контурите й често са заличени, а области, в които няма хрущял, не са засегнати. Обикновено се установява инфектирана рана или друг източник на инфекция. По кожата може да се появят везикули. Регионалните лимфни възли са болезнени и увеличени. Възпалението на перихон-дриума причинява силна болезненост при прегъване на аурикулата. Това може да се използва за диференциална диагноза между пери-хондрит и повърхностна кожна инфекция. Някои автори съобщават, че лобулусът също може да се инфектира Транскартилагинозните инфекции прогресират бързо и е необходимо възможно най-рано да се започне агресивно лечение, за да се предотвратят усложненията. Болният обикновено е фебрилен.Диагнозата се поставя възоснова на клиничния преглед и анамнеза-та. Тъпанчевата мембрана е нормална при отоскопия, няма намале-ние на слуха, освен ако няма и външен отит. Кръвните тестове обик-новено показват левкоцитоза и увеличени CRP и СУЕ. При възможност се взима материал за микробиологично изследване и антибиограма. Микробиологичният резултат обикновено показва Pseudomonas aeruginosa.Диференциална диагноза може да се направи с възпаление, което не обхваща хрущяла (екзема, дерматит) и с разпространяваща се инфек-ция (целулит, херпес зостер).Рецидивиращите автоимунни перихондрити често започват от аури-кулата. При липсата на други симптоми, причинени от деструкция на бронхиален, носен или ларингеален хрущял, тези перихондрити на практика не могат да се различат от бактериалните.Ако не се приложи адекватно лечение, възпалението може да доведе до развитие на абсцес. Поради нарушение в храненето на хрущяла, се развива некроза с последваща деформация. При експериментални животни и при пациенти е доказано, че формирането на нов хрущял в субперихондралното пространство започва през втората постопе-ративна седмица и е с максимум през четвъртата седмица. Това води до трайни козметични деформации – „ухо като цветно зеле”.Потенциалните усложнения на перихондрита са сериозни. Може да се развие сепсис, особено ако причинителят е грам-негативен. Има съобщения за развитие на ендотоксичен шок, вследствие на пиър-синг на ухото и некротичен фасциит. Перихондритът е труден за лечение, поради структурата на ушната мида. В началните етапи може да се започне само с консервативно лечение - интравенозни антибиотици (след взимане на материал за микробиологично изследване) и контрол на болката с НСПВС. Ан-тибиотици на избор са препарати от групата на флуорхинолоните, напр. ципрофлоксацин, защото те са ефективни срещу псевдомонас и стафилококи. Те проникват добре в хрущяла, но въпреки това тях-ното приложение е ограничено при деца до 18 години поради това, че могат да предизвикат потенциални увреждания върху развива-щия се хрущял. Изследвания върху животни показват сериозни еро-зии на хрущяла и ставни малформации и поради това тези антибио-тици са противопоказани при деца. Алтернатива е използването на трета генерация цефалоспорини (напр. Ceftazidime). Неподходящата или недостатъчна системна терапия може да доведе до персистиране на оталгията и симптомите на възпалението. При-лагането на локална интрадермална терапия води до засилване на фармакологичния ефект, намаляване на количествата на приложе-ните лекарства, контрол на болката, бързо подобрение на симпто-мите и пълно възстановяване от възпалението. Интрадермалните инжекции (комбинация от кортикостероид и антибиотик) се правят в

Перихондрит на аурикулата

д-р Ст. Стоянов, дм; д-р Д. Скерлева – МИ-МВР, УНГК д-р Д. Тодорова – УМБАЛ “Лозенец”; д-р К. Асенова – ВМА, УНГК

две претрагусни точки, две ретроаурикуларни точки и една точка на задната повърхност на ушната мида. Други автори предлагат локалното лечение да включва дрениране на колекцията и иригация със стрептомицинов разтвор, след което кухината се изпълва с разтвор от стрептомицин, хиалуронидаза и триамхинолон. Локално може да се направи компресивна превръзка с физиологи-чен разтвор и йод-съдържащ антисептик. За да се предпази външни-ят слухов канал, в него може да се сложи напоен с антибиотик тампон. Забавянето на лечението може да доведе до некроза на хрущяла, тъй като се нарушава кръвоснабдяването му, което се осъществява от пе-рихондриума. Некротичният хрущял играе роля на среда за бактери-ален растеж. Регенерацията му е трудна. Той се замества от фиброзна тъкан, което води до деформация на ушната мида. При хистологично изследване се установява загуба на базофилното оцветяване на хру-щялния матрикс, съчетано с възпаление на перихондриума. Изпъл-нените с вакуоли некротични хондроцити са заменени от фиброзна тъкан. Забелязва се и пролиферация на фиброцити и капилярни ен-дотелни клетки и инфилтрация с периваскуларни мононуклеарни и полиморфонуклеарни клетки. В ранните стадии, след настъпване на травмата, метод на избор е пункция с аспирация и поставяне на стегната превръзка. Формира-нето на абсцес изисква инцизия и дренаж. Инцизиите, когато е въз-можно, трябва да се направят в област, в която да не оставят големи козметични дефекти – на задната повърхност на аурикулата или по долната повърхност на антихеликса. Може да се използват и поли-етиленови дренажи, които се поставят пред и зад инфектирания хру-щял и се правят антибиотични промивки на инфектираната област ежедневно. Ексцизиите водят до тежки остатъчни деформации, кои-то изискват повтарящ се дебридман и продължителна терапия, пора-ди това метод на избор е тръбният дренаж и ексцизионният метод не трябва да се ползва дори при грам-негативни инфекции.Клиничен случайПредставяме пациент с перихондрит на аурикулата. Мъж на 32 го-дини, в добро общо състояние с нормостеничен хабитус, приет в клиниката с болка, еритем и оток на дясната ушна мида. На десния лобулус от доста време имал окръглено образувание, което се опи-тал да „изстиска” 3 дни преди прегледа. На следващия ден се появили оплакванията. При прегледа се установи възпаление, обхващащо цялата дясна аурикула, болка при палпация и флуктуация, предимно в областта на крачетата на хеликса. В горната част на десния лобулус, в непо-средствена близост до ръба на хрущяла, се видя инфектиран атером с размери 1/1см. При отоскопията се видяха интактна тъпанчева мембрана и външен слухов канал без патологични промени. Паци-ентът отрече други заболявания. От параклиниката: левкоцитоза – 15,2.109l, при нормални рутинни показтели. Започна се антибиотично лечение с интравенозен Ceftriaxone 2x2g. След локална анестезия с 1% лидокаин се направи разрез на кожата на мястото на най-силната флуктуация, откъдето изтече обилно ко-личество кръвенисто–серозен ексудат. Постави се дренаж, компрес с риванол и стегната превръзка. От взетия материал за микробиоло-гично изследване се установи Pseudomonas aeruginosa. Премина се към лечение с Ciprofl oxacin 2x500mg.Пациентът остана в клиниката 9 дни, като превръзките се сменяха ежедневно. В края на лечението болката и зачервяването бяха изчез-нали напълно, а отока беше силно намалял. На контролен преглед след 6 седмици аурикулата беше с нормална структура, с незначител-но развитие на фиброзна тъкан в зоните с най-изразено възпаление.Изводи:1. Перихондритът на аурикулата обикновено се развива като след-ствие от инфектирана травма на ухото.2. Най-честият бактериален причинител е Pseudomonas aeruginosa.3. В началните етапи може да се започне само с консервативно лече-ние. Антибиотици на избор са препарати от групата на флуорхиноло-ните, Алтернатива е използването на трета генерация цефалоспори-ни. Локално могат да се приложат аминогликозидни препарати.4. В ранните стадии се прави аспирационна пункция и стегната ком-пресивна превръзка. Формирането на абсцес изисква незабавна ин-цизия с поставяне на дренаж.5. Ранното и адекватно лечение е важно за избягване на септични ус-ложнения и тежки козметични деформации.30

31

на други и че те самите могат да развият някое от усложненията на тази инфекция. Повече от инфекциите, причинени от HPV, са транзиторни (преход-ни). Най-честата клинична изява на HPV е гениталната инфекция. Срещат се обаче и други форми на заболяване, при което се зася-гат други органи: уста, гърло, око, пикочен мехур, бял дроб.Основното място за развитие на кондиломите е кожата, полулига-виците и лигавиците на гениталиите и перианалната област. При жените, те се развиват на входа и/или във вътрешността на вла-галището, по шийката на матката или около ануса. При мъжете, гениталните брадавици обикновено се развиват по вътрешната страна на препуциума, главичката на члена, по-рядко в началото на уретрата. Наблюдават се и по ствола на пениса, по скротума и около ануса. По-рядко гениталните брадавици се развиват в устата или в гърлото на индивид, който практикува орален секс с парт-ньор, заразен с HPV.Гениталните брадавици (Condylomata acuminata) са продукт на хроничната HPV инфекция. В началото, те се развиват като малки островърхи разраствания, които постепенно се групират, нара-стват и се сливат. Понякога брадавиците намаляват и изчезват спонтанно, без никакво лечение. В други случаи те могат да добият гигантски размери (синдром на Buschke-Loewenstein). Няма начин да се предскаже дали брадавиците ще започнат да растат или ще изчезнат. Обикновените кожни брадавици, които се наблюдават по ръцете и/или ходилата на краката (кокоши трън), също се причиняват от HPV. Обаче типовете, които причиняват кожните брадавици са раз-лични от тези, които причиняват венерически брадавици.Имунитетът при инфекциите, причинени от HPV, не е достатъчно проучен. Преодоляната HPV инфекция не осигурява имунитет сре-щу вируса и не предпазва от рецидиви и/или от повторно заразя-ване, т. е. естественият имунитет не е напрегнат и продължителен.Инфекциозни HPV частици се съдържат само в най-горния (отпа-дащия) слой на заразения епител. При подходящи условия (микро-травми) и директен или индиректен (замърсени предмети) контакт с тези клетки, вирусът попада в базалните клетки на епитела и ги инфектира. „Узряването” на вирусът протича едновременно с ди-ференцирането на епителната клетка от основата към повърхност-

Човешките папиломни вируси (human papillomaviruses, HPV) са причинители на най-разпространената полово пренасяна вирусна инфекция в света. Те са и основната причина за развитие на рака на маточната шийка, устата, ларинкса и др. За успешната борба с HPV е необходим комплексен подход, включващ, както широко разпространена специализирана информация, така и ефективен постоянен контрол на разпространението на инфекцията с помо-щта на мащабни вирусологични и епидемиологични проучвания. За съжаление, у нас те са крайно недостатъчни. Установено е, че повече от един милион жени в Европа имат про-дължаваща инфекция с HPV, която не могат да елиминират в рам-ките на 6–12 месеца и следователно са с повишен риск от развитие на цервикален рак. Въпреки широкото разпространение на HPV, обаче, в огромната си част промените, които предизвикват тези вируси са доброкачествени - само около 0.1% от случаите прогре-сират към рак на маточната шийка. HPV са представители на вирусната фамилия Papillomaviridae. Те са с големина около 55 nm, имат двойно верижен ДНК геном и се разделят на генотипове, а не на серотипове, както е при повечето вируси. Идентифицирани са над 200 различни типа HPV. Около 30 от тях се разпространяват чрез сексуален контакт.Гостоприемникът на HPV е строго специфичен – епителната клет-ка (кератиноцит). Проникването в клетката се осъществява с по-мощта на рецептори, които все още са с недостатъчно изяснена природа. Вирусът бързо прониква в ядрото на заразената клетка и се интегрира в молекулата на клетъчната ДНК. Механизмите на ви-русната репликация и на клетъчната трансформация под влияние на вируса продължават да се изучават. HPV са с доказан онкогенен потенциал. Едни вирусни типове носят нисък риск от прогресиране към рак (HPV-6, 11, 42, 43, 44), a други са свързани със среден (HPV-31, 33, 35, 51, 58) или по-висок риск (HPV-16, 18, 45, 56) за прогресиране към рак.HPV са причина за възникване и развитие на различни заболява-ния - както доброкачествени, така и злокачествени. В голяма част от случаите, обаче, инфекцията не предизвиква видими измене-ния или клинични прояви - почти половината от жените, както и повечето от мъжете заразени с HPV не показват никакви симптоми на заболяване. Те всъщност не знаят, че могат да пренасят заразата

Човешките папиломни вируси (HPV)проф. д-р Златко Кълвачев, дмн, ВМА

та и попада в околната среда с олющената епителна клетка. Важно е да се знае, че вирусът е много устойчив на външни въздействия. Поради структурните си особености (липса на липидна обвивка), той е нечувствителен към спиртове и етер, което налага дезинфекцията да се извършва с хлорни препарати в завишени концентрации.Инкубационният период при заразяване с HPV не е точно установен. При около 70% от хората, които са имали сексу-ален контакт със заразен партньор, гениталните брадави-ци се развиват в период от няколко седмици до 5-6 месеца след контакта.Заразяване на новородените може да се получи от инфек-тираните гениталии на майката. В този случай инфекцията се проявява в първите месеци след раждането, обикнове-но в областта на гърлото (фарингеални или ларингеална папиломатоза). Развитието на генитални брадавици при деца в по-късен период обикновено се свързва със сексу-ално насилие.Типизирането на вируса има отношение както към диагно-зата, така и към прогнозата на заболяването. Цитологични-те и хистологичните изследвания осигуряват индиректни доказателства за вероятно наличие на инфекция, причине-на от HPV, но не позволяват идентифицирането на отдел-ните типове HPV. Ефективното определяне на типа HPV се извършва чрез методите за молекулна амплификация и/или хибридизация. Най-разпространената засега техника за типизиране на вируса е т. нар. полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR). От изследваните клетки се извлича ДНК, в която се доказва присъствието на специфични за различните HPV типове геномни фрагмен-ти. Тестът е с изключително висока чувствителност и поз-волява откриването на около 10 вирусни частици в изслед-вания материал. Освен разграничаването на вирусните ти-пове с висок и нисък онкогенен потенциал, изследването позволява и количествено определяне на инфекцията, т. е. измерване на вирусния товар.Специфично противо-HPV средство засега липсва. Използ-ването на антивирусни субстанции като Ribavirin, Cidоfоvir, ISIS-02105 и др. е с ограничена ефективност. В зависимост от локализацията, размера и стадия на заболяването, както и в зависимост от вирусния тип, лечението се провежда по различен начин. Използуват се медикаменти с деструкти-вен ефект (3-хлороцетна киселина, Condyllin, Podophyllin, Podofi lox, 5-Fluorouracil), както и такива с имуностиму-лиращо действие: Imiquimod (Aldara), α-Интерферон, и др. Дребните брадавици могат да бъдат отстранени чрез замразяване, изгаряне, или третиране с лазер. Отстраня-ването на големите брадавици, които не се поддават на из-броените методи за лечение, се извършва хирургически. Прилага се и лечение с помощта на методите на сугестия, хипноза и хомеопатия, обаче съобщените в литературата резултати при подобно лечение не дават категорични до-казателства относно тяхната ефективност.Проблемите при лечението на тази инфекция са свърза-ни с интеграцията на вирусната ДНК не само в ядрото на видимо поразените клетки, но и в околните, видимо „здрави” клетки. Това е причината за често наблюдава-ните рецидиви.Основен начин за предпазване от заразяване с HPV е избягването на директната среща с вируса. От първос-тепенно значение са личната хигиена и сексуалната кул-тура. Броят на половите партньори е пропорционален на риска от заразяване. Използването на презервативи (кондоми) намалява риска от заразяване с HPV, но не предпазва в 100%. Разработените профилактични ваксини срещу HPV са на-сочени към най-разпространените вирусни генотипове. Предполага се, че една масова имунизация с подобна вак-сина ще намали значително както инфекциите, свързани с този вирус, така и рисковете от развитие на рак. Ваксините са изработени по генноинженерен начин. С по-мощта на рекомбинантна ДНК технология са синтезирани молекули от големия повърхностен протеин на вируса, който има способността да се самосглобява във форма-та на вирусоподобни частици. Вкарани в организма, тези частици се възприемат от имунната система като истински вирус и реагират срещу него. Тъй, като тази вирусоподоб-на частица не съдържа вирусен генетичен материал, тя не може да се „размножава” и следователно е безопасна за имунизирания.

С кръгла маса беше отбелязана Европейската седмица за предпазване

от рак на маточната шийка

На 27 януари т. г., под патронажа на председателя на 41-вото Народ-но събрание Цецка Цачева, беше проведена кръгла маса „Ограни-чаване на рака на маточната шийка в България - предизвикателства и перспективи“. Залата на парламента събра представители на законодателната и изпълнителната власт, изтъкнати медицински експерти и представители на национални пациентски организации, които дискутираха актуалната ситуация в България и възможнос-тите за по-ефективно противодействие на едно от петте най-злока-чествени заболявания у нас – рака на маточната шийка /РМШ/. Участниците в експертната среща се обединиха около създаването на меморандум за разширяване на националната скринингова про-грама „Спри и се прегледай!”, както и върху идеята за въвеждане на ваксинация срещу рак на маточната шийка с реимбурсация и съз-даване на ефективен контрол върху профилактиката на РМШ у нас.Д-р Даниела Дариткова представи Европейската политическа мре-жа “Политици за превенция на рака на маточната шийка”, създадена през 2006 г. в Брюксел и обединяваща понастоящем повече от 250 политици от 36 европейски държави.Генералният директор на Европейската асоциация за борба с рака на маточната шийка (ECCA) д-р Филип Дейвис, който беше специа-лен гост на срещата, категорично заяви, че най-ефективната защита срещу рака на маточната шийка се постига при едновременното прилагане на първична и вторична профилактика. Според него, ваксинирането на момичетата на възраст 12-14 г. в рамките на на-ционалния имунизационен календар с безплатни ваксини и скри-нинга на жените над 25-годишна възраст са важни стъпки в раз-витието на ефективна скринингова програма. „В страните, в които действа комбинацията от тези две мерки, се наблюдава снижаване на заболеваемостта от РМШ с над 90%”, категоричен беше д-р Дей-вис.В срещата взеха участие и министърът на здравеопазването д-р Стефан Константинов, д-р Лъчезар Иванов /Комисия по здравео-пазването към НС/, доц. д-р Здравка Валерианова /изп. директор на СБАЛО/, проф. Мира Кожухарова /национален консултант по епидемиология на инфекциозните болести/, д-р Иван Костов /изп. директор на Втора САГБАЛ „Шейново”/ и др.Всички участници в срещата се обединиха около схващането, че ма-совата профилактика на рака на маточната шийка трябва да стане един от приоритетите на отговорните институции и на българското общество като цяло. Събитието, провело се в рамките на Европейската седмица за предпазване от рак на маточната шийка, беше орга-низирано по инициатива на Комисията по здравеопазване и на групата „Парла-ментарен консенсус за борба със соци-алнозначими заболявания” към 41-ото Народно събрание, на Организацион-ния комитет на Българската седмица за предпазване от рак на маточната шийка и с подкрепата на национално предста-вените пациентски организации.

С над 1 100 заболели годишно от рак на маточната шийка, от които 344 за-вършващи с фатален край, страната ни продължава да е на едно от во-дещите места в европейската черна статистика.

Спри и се прегледай!

32

33

Резултатите от последните големи клинични студии – The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modifi ed Release Controlled Evaluation (ADVANCE), Veterans Aff airs Diabetes Trial (VADT), United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) - десет години по-къс-но и др. категорично наложиха индивидуализиране на те-рапевтичните цели и налагане на подход за постигане на оптимален ефект. [5] Оцененo беше реалното значение на хипогликемиите – дебаланс на гликемията и демотиватор за пациента. Това наложи ускоряване на навлизането на прин-ципно новите по своя механизъм на действие лекарства, разработени и внедрени през последната декада. Все по-задълбоченото разбиране на патогенезата на ЗД2 обоснова отдавна търсените нови терапевтични стратеги. [7] Освен инсулиновата резистентност и неадекватната бета-клетъч-на функция, значение се отдава и на други две нарушения, които се срещат при ЗД2: 1. Налице е намален инкретинов ефект, вследствие намале-на продукция на инкретини – пептидни хормони отделяни от L- и К-клетките на тънките черва - GLP-1 (глюкагон-подо-бен пептид-1) и GIP (глюкозозависим инсулинотропен по-липептид). Te мощно стимулират инсулиновата секреция по време на хранене. 2. Повишена глюкагонова секреция, която компроментира инсулиновия ефект. Инкретин-базираната терапия включва инкретиновите ана-лози и инхибиторите на дипептидил пептидаза-4. Основни-те й предимства са неповлияването или дори намаление-то на теглото, ниския риск от хипогликемии, комплексния ефект в панкреаса, но и в редица други органи като сърце-то, мозъка и др. На този етап, се добавят като следващ ме-дикамент към метформин или метформин + сулфонилуреен препарат (СУП). Пречка за позиционирането им в по-ранни-те етапи на лечението, а вероятно и в предиабетния етап, е липсата на достатъчно представителни студии и все още високата им цена. Тези медикаменти не трябва да се използ-ват при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. В световен мащаб, и в България, инкретин-базираната терапия се радва на значителен нау-чен ентусиазъм и разширяващо се приложение. Поради по-ограничения практически опит у нас (в сравнение с конвен-ционалните средства – вж. таблицата), ще представим тези средства по-подробно и с акцент върху някои ограничения за употребата им, съгласно регистрационната им характе-ристика. Основният представител на инкретините е GLP-1. Exenatide

(Byetta) представлява синтетична версия на ex-endine-4 – хормон, изолиран от слюнката на гигантския гущер Gilla. Той действа чрез GLP-1

рецептора, но е много по-мощен от естест-вения инкретин, като притежава всички

негови качества - стимулира инсулино-вата секреция и инхибира произ-

водството на глюкагон от алфа

Епидемията от затлъстяване и захарен диабет тип 2 (ЗД2) в съвременното общество са свързани със значително нарас-тване на общата заболеваемост и смъртност. ЗД2 в повечето случаи се свързва с наднормено тегло и затлъстяване, артери-ална хипертония, дислипидемия и повишен риск от сърдеч-носъдови заболявания. През последните години настъпиха съ-ществени промени в цялостната концепция за ЗД2. Акцент се поставя върху профилактиката, която включва активен скри-нинг в рисковите популации, ранно откриване и повлияване на предиабетните състояния – нарушена гликемия нагладно и нарушен въглехидратен толеранс. [1-3] Значение за контрола и отлагането на усложненията се отдава на комплексния и агре-сивен подход в лечението, както на хипергликемията, така и на свързаните с диабета заболявания - артериална хипертония, дислипидемия, обезитет. [4] Понижени бяха прицелните стой-ности на артериалното налягане при диабет < 130/80 mmHg, плазмената глюкоза нагладно < 5,6 mmol/l, LDL-холестерола < 2,6 mmol/l, триглицеридите < 1,7 mmol/l.

Съвременни насоки в лечението на захарен диабет тип 2

д-р Вера Карамфилова, доц. д-р Здравко Каменов, дм, Клиника по ендокринология, МУ-София

35

клетките на панкреаса, забавя изпразването на стомаха след прием на храна, подпомага контрола на теглото и води до намаляването му. [6] Експериментални проучвания показаха, че exenatide може да предизвика пролиферация на нови инсулин-произвеж-дащи бета клетки, което вероятно ще бъде едно от главните му приложения в лечението на захарния диабет. Аплицира се подкожно, двукратно дневно, един час преди хранене, като предварително напълнена писалка с 5 μg или 10 μg на доза. Лечението трябва да се започне с 5 μg, прилагани два пъти дневно в продължение на поне един месец, за да се подобри поносимостта. След това дозата се увеличава на 10 μg два пъти дневно с цел по-нататъшно подобряване на гликемичния контрол. Не се препоръчва интравенозно или интрамускулно инжектиране, както и приложение след нах-ранване. Ако бъде пропусната апликация, лечението трябва да продължи със следващата доза по схемата. Противопока-зание за приложението му е установената свръхчувствител-ност към активното вещество или някое от помощните ве-щества. При пациенти с терминално бъбречно заболяване, на диализа еднократни дози exenatide 5 μg повишават чес-тотата и тежестта на нежеланите стомашночревни ефекти. Затова, той не се препоръчва за употреба при такива паци-енти и при креатининов клирънс <30 ml/min. При пациенти с умерено бъбречно увреждане клиничният опит е много ограничен. Има редки съобщения за случаи на променена бъбречна функция, включително на повишен серумен кре-

атинин, бъбречно увреждане, влошена ХБН. С голям инте-рес се очаква навлизането на новата форма на exenatide за приложение веднъж седмично - Bydureon, която значи-телно ще подобри комплаянса на пациентите. Друг пред-ставител на GLP-1 аналозите е liraglutide (Victoza), който се прилага подкожно веднъж дневно. Той е регистриран в Европа, но все още не се маркетира у нас.Друга група медикаменти, включени в инкретин-базира-ната терапия са инхибиторите на дипептидил-пептидаза 4 (DPP4) - ензимът, който нормално инактивира пептидните хормони, сред които и GLP-1. Блокирането му води до по-вишени постпрандиални нива на GLP-1, както и на други ендогенни пептиди. [8] У нас са регистрирани два пре-парата за перорално приложение – Sitagliptin (Januvia) и Vildagliptin (Galvus). Неотдавна беше регистриран и трети медикамент – Saxagliptin (Onglyza), чиято поява на българ-ския пазар предстои. За разлика от GLP-1 аналозите, те се приемат през устата. Sitagliptin се прилага в еднократна дневна доза от 100 мг. Той е противопоказан при установена свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Спе-циални предупреждения и предпазни мерки при употреба:- Хипогликемия - когато се прилага в комбинация с други ан-тихипергликемични средства. При клинични изпитвания, като монотерапия и като част от комбинирана терапия със средства, за които е известно, че не причиняват хипоглике-мия (напр. метформин и/или PPARγ агонист), честотата на съобщенията за хипогликемии при ситаглиптин са сходни с тези при пациенти, получавали плацебо. Когато ситаглиптин се прибави към СУП или към инсулин, честотата на предизви-каните от СУП хипогликемии е по-висока от плацебо. Следо-вателно, за да се намали рискът от хипогликемия, трябва да се обмисли по-ниска доза СУП или инсулин. - Бъбречно увреждане - поради ограничения опит, пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане не трябва да бъдат лекувани със sitagliptin. - Реакции на свръхчувствителност - съобщени са постмар-кетингови случаи на сериозни реакции на свръхчувствител-ност при пациенти, лекувани със sitagliptin. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и ексфолиативни състо-яния на кожата, включително синдром на Stevens-Johnson. Началото на тези реакции е по време на първите три месеца, след започване на лечението със sitagliptin, като някои слу-чаи се проявяват след първата доза. Ако се подозира реак-ция на свръхчувствителност, приемът на sitagliptin трябва да се прекрати и при липса на други потенциални причини за състоянието следва да се продължи с друго лечение на ди-абета. Когато се прилага като двойна комбинация с метформин или тиазолидиндион, препоръчваната доза на vildagliptin е 100 mg, разделени по 50 mg сутрин и вечер. Когато се прилага в двойна комбинация със СУП, препоръчваната доза на vilda-gliptin е 50 mg веднъж дневно сутрин. Противопоказание за лечение с vildagliptin е установената свърхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните веще-ства.Специалните предупреждения и предпазните мерки при употреба включват: - Бъбречно увреждане - опитът при пациенти с умерено тежко до тежко бъбречно увреждане или при пациенти на хемодиа-лиза е ограничен. Ето защо, приложението на vildagliptin при тези пациенти не се препоръчва. - Чернодробно увреждане - vildagliptin не трябва да се при-лага при пациенти с чернодробно увреждане, включително пациенти със стойности на АЛАТ или АСАТ преди започване на лечението над 3 пъти над нормата. Има съобщения за ред-ки случаи на нарушение на чернодробна функция, при които пациентите като цяло са без симптоми, без клинични послед-ствия и стойностите на изследванията за чернодробна функ-ция се връщат до нормалните, след елиминирането на меди-камента. Чернодробната функция трябва да бъде изследвана преди началото на лечението и после да се наблюдава на тримесечни интервали през първата година и перио- дич- 43

36

37

43

но след това. Препоръчва се преустановяване на лечението с vildagliptin, ако повишаването на АСАТ или АЛАТ три пъти или повече над нормата персистира. - Сърдечна недостатъчност - опитът от лечение с vildagliptin при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност І-ІІ функ-ционален клас по NYHA е ограничен и поради това при тези па-циенти vildagliptin трябва да се прилага с повишено внимание. Няма опит с приложение на vildagliptin при клинични изпитва-ния при пациенти с ІІІ-ІV функционален клас по NYHA и поради това приложението му при тези пациенти не се препоръчва. - Нарушения на кожата - въпреки че при клиничните изпит-вания не се наблюдава повишена честота на кожни лезии, съобщените при приложение на токсични дози при маймуни случаи с мехури и разязвявания налагат мониториране на па-циентите за кожни промени.В бъдеще се очаква бурно научно-изследователско развитие и навлизане в практиката на принципно нови терапевтични решения. Много молекули от групата на инкретин-базирано-то лечение, синтетичните амилинови аналози, инхибиторите на реналната глюкозна реабсорбция и др. са в различен изпи-тателен етап по пътя си към разрешението за употреба или са вече на пазара и им предстои регистрация у нас.Съвременното лечение на ЗД2 се базира на концепцията за т.нар. мултихормонален алгоритъм за лечение на ЗД2, насо-чен към различните патофизиологични нарушения, целящ достигане на гликемичните цели с ранно включване на ком-бинирана перорална терапия и инсулин. Като първи избор при лечение на ЗД2 се препоръчва включване на метформин, ако няма специфични противопоказания, успоредно с про-мяната в стила на живот, още при диагностицирането на хи-пергликемията (вж. таблицата). Лечението с този медикамент трябва да започне постепенно, с бавно ескалиращо титрира-не до достигане на максимално ефективната доза.При невъзможност на тази първа стъпка в рамките на два-три месеца да се постигнат или да поддържат гликемичните цели или по всяко време, когато се установи, че НbА1с е над 7%, е необходимо включване на допълнителен медикамент, като в

съображение влизат СУП, GLP-1 агонисти, DPP-4 инхибитори или алфа-глюкозидазни инхибитори. Изборът на втория ме-дикамент зависи от ефективността му, профила на безопас-ност, наличието на усложнения, цената и т.н. В крайна сметка, нивото на НbА1с е определящо при взимането на решение кой медикамент да бъде добавен, като при по-високи стойно-сти се предпочитат тези с по-бърз глюкозопонижаващ ефект. При стойности на НвА1с > 8.5% или при наличие на симптоми, дължащи се на хипергликемия, се обсъжда лечение с инсу-лин, което става наложително при HbA1c >10%. Когато нивата на НbА1с са близки до прицелните стойности, се предпочитат медикаменти с по-бавно начало на действие или с по-нисък глюкозопонижаващ ефект.В заключение, ЗД2 е социалнозначимо заболяване, което доби епидемично разпространение, свързано е с тежки мик-ро- и макросъдови усложнения и с огромни финансови раз-ходи. Стратегията на съвременното лечение е насочена към ранно включване на медикаменти, повлияващи различните патогенетични механизми до достигане на оптимален и дъл-готраен гликемичен контрол. Инкретин-базираната терапия, вкючваща GLP-1 рецепторни агонисти (Exenatide) и DPP-4 инхибитори (Sitagliptin, Vildagliptin), са важни допълнителни средства към утвърдения „арсенал“ от антидиабетни меди-каменти, даващи възможност за контрол, както на кръвната захар, така и на наднорменото тегло.

Литература: 1. Tuomilehto J, Lindstroem J, Eriksson JG, et al. Finnish Diabetes PreventionStudy Group. Prevention of type 2diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-13502. Lindstroem J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention:follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006;368:1673–16793. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al. American Diabetes Association. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007;30:753–7594. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405–4125. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. American Diabetes Association, American College of Cardiology Foundation, American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientifi c statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009;32:187–1926. Stonehouse A, Okerson T, Kendall D, Maggs D. Emerging incretin based therapies for type 2 diabetes: incretin mimetics and DPP-4 inhibitors. Curr Diabetes Rev 2008; 4:101–109.7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical managementof hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32:193–203.8. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, et al. Eff ect of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:2632−2637.

Конвенционални средства за перорално лечение у нас

група представител

макс.доза

(мг/д)

показания противопоказания по-чести странични

ефекти

Оптимизиращи инсулиновото действие

Бигваниди метформин

3000

наднормено тегло и затлъстяване като монотерапия или в комбинирана схема с всички други групи

сърдечна и дихателна недостатъчност, тежка анемия, ХБН, тежко чернодробно увреждане

тежест в корема, гадене, повръщане, метален вкус, диарии, лактацидоза

Стимулиращи инсулиновата секреция

СУП глибенкламид 20/14*

ЗД2 с нормално или леко наднормено тегло, като монотерапия или в комбинация с метформин, ТЗД или АГИ

тежки хронични диабетни усложнения, увредена чернодробна функция, диабетна кетоацидоза, бременност

хипогликемия, кожно-алергични прояви, гастро-интестинални смущения

гликлазид 320120**

глимепирид 6

глипизид 20

Меглиниди репаглинид 16

Намаляващи чревната абсорбция на глюкозата

АГИакарбоза

300 новооткрит ЗД, изразена ППГ и за комбинирана терапия с всички други групи

няма флатуленция диария

СУП – сулфонилурейни препарати; АГИ-алфа-глюкозидазни инхибитори; *-микронизирана форма с т.3,5 mg; **-за Diaprel MR; ХБН-хронична бъбречна недостатъчност; ППГ-постпрандиална хипергликемия

38

39

40

Съкратена информация за продукта*ОПИСАНИЕ: Филмирани таблетки, съдържащи 5 mg саксаглиптин. Показания: При преминаване към комбинирана терапия при въз-растни пациенти със захарен диабет тип 2. В комбинация с мет-формин, в комбинация със сулфонилурейни препарати (при неподхо-дящи за метформин пациенти), в комбинация с тиазолидиндион.ДОЗИРОВКА: Препоръчаната доза е 5 mg еднократно дневно (с или без храна), добавена към терапията с метформин, тиазолидиндион или сулфонилурея. Няма данни за безопасността и ефикасността на саксаглиптин като част от тройна перорална терапия. Бъбречно увреждане: Опитът с Onglyza при пациенти с умерено тежко до тежко бъбречно увреждане е ограничен. Чернодробно увреждане: При пациенти с тежко чернодробно увреждане употребата не се препоръчва. Пациенти в старческа възраст (≥65 години): Не се препоръчва корекция на дозата в зависимост от възрастта. Педи-атрична популация: Липсват данни за безопасност и ефикасност.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Свръхчувствителност към някоя от със-тавките. Специални предупреждения и предпазни мерки при упо-треба: Общи: Не се използва при ЗД тип 1 или за лечение на диабет-на кетоацидоза. Няма опит при комбинация с инсулин. Едновремен-но приложение със сулфонилурейни медикаменти: Може да е необ-ходимо дозата на сулфонилурейния препарат да се понижи. Свръх-чувствителност: Onglyza не трябва да се използва при пациенти, които са имали проява на свръхчувствителност към друг DPP4-ин-хибитор. Пациенти в старческа възраст: Опитът при пациенти на възраст над 75 г. е ограничен. Кожни увреждания: Опитът при пациенти с диабетни усложнения от страна на кожата е ограни-чен. Препоръчва се контролиране на евентуалните нарушения от страна на кожата – були, улцерации или обривни единици. Сърдечна недостатъчност: Няма опит със саксаглиптин при пациенти с NYHA клас III-IV. Имунокомпрометирани пациенти: Ефикасността и профилът на безопасност на саксаглиптин при тези пациенти не са известни. Употреба с мощни индуктори на CYP3A4: Приемът на карбамазепин, дексаметазон, фeнобарбитал, фенитоин и рифам-пицин може да намали хипогликемизиращия ефект на Onglyza. Лак-тоза: Таблетката съдържа 99 mg лактоза монохидрат. ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Саксаглиптин се метаболизира главно от цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5). При здрави доброволци, фармакокинетиката не се повлиява значимо от метформин, глибен-кламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антиаци-ди или фамотидин. Съвместното приложение с дилтиазем, кетоко-назол или рифампицин повишава Cmax и AUC на саксаглиптин. Експо-зицията на активния метаболит се повлиява от рифампицин. Съв-местното приложение на карбамазепин, дексаметазон, фенобарби-тал и фенитоин не е проучвано. Бременност и кърмене: Onglyza не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорич-на необходимост. Ефекти върху способността за шофиране и ра-бота с машини: Не са провеждани проучвания. НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ: Честота на нежеланите ре-акции при пациентите, лекувани със саксаглиптин 5 mg, е сходна с тази при плацебо, като по-честите са: инфекции на ГДП и пикочни-те пътища, гастроентерити, главоболие, повръщане. Свръхчув-ствителност (при 0,6 %) и обрив (1,4 %). Наблюдавани са: замайване и отпадналост. При добавяне към метформин: диспептични оп-лаквания, миалгии и гастрит. Лабораторни изследвания: Честота-та е сходна при лекувани със саксаглиптин 5 mg и получавалите пла-цебо. Отбелязвано е леко понижаване броя на лимфоцитите като клиничното значение не е ясно. Предозиране: Трябва да се започне съответното за състоянието на пациента коригиращо лечение, включително хемодиализа. ФАРМАКОДИНАМИКА: Саксаглиптин е инхибитор на дипепти-дил-пептидаза 4 (DPP-4). Механизъм на действие: Саксаглиптин е високо активен (Ki: 1,3 nM), селективен, обратим, конкурентен инхи-битор на DPP-4. При пациенти с ЗД тип 2 инхибира активността на DPP-4 за период от 24 ч. След перорално обременяване с глюкоза, този инхибитор на DPP-4 предизвиква 2- до 3-кратно повишаване на нивата на инкретините, включително и на глюкагоноподобния пеп-тид 1 (GLP-1) и на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIP), понижаване на концентрацията на глюкагон и повишаване на

глюкозозависимия бета-клетъчен отговор, което води до повиша-ване на концентрациите на инсулин и С-пептид. Саксаглиптин по-добрява контрола на кръвната захар чрез понижаване на нивата ґ на гладно и след хранене. Клинична безопасност и ефикасност: В сравнение с плацебо, лечението със саксаглиптин 5 mg еднократно дневно като монотерапия, в комбинация с метформин (добавен към метформин или започнати като комбинирана терапия), в ком-бинация със сулфонилурея и в комбинация с тиазолидиндион, води до клинично и статистически значимо подобрение на стойностите на гликирания хемоглобин (HbA1c), кръвната захар на гладно (FPG) и постпрандиално (PPG). Не повлиява значимо телесното тегло. Мо-нотерапия: Еднократният дневен прием на саксаглиптин води до значимо подобрение по отношение на HbA1c. Добавен към тера-пия с метформин: В сравнение с плацебо, води до значително подо-брение по отношение на концентрацията на HbA1c, кръвната захар на гладно и постпрандиално. Комбинация с метформин като на-чално лечение: В сравнение с метформин или саксаглиптин самос-тоятелно като начално лечение, началната комбинирана терапия показва значимо подобрение по отношение на нивото на HbA1c, стойностите на кръвната захар на гладно и постпрандиално. До-бавен към лечение с глибенкламид: В сравнение с висока доза гли-бенкламид (15 mg), саксаглиптин в комбинация с глибенкламид (7,5 mg) осигурява значимо подобрение по отношение на HbA1c, кръвна-та захар на гладно и постпрандиално. Добавен към лечение с ти-азолидиндион: В сравнение с плацебо, саксаглиптин осигурява значи-мо подобрение по отношение на HbA1c, кръвната захар на гладно и постпрандиално. ФАРМАКОКИНЕТИКА: Фармакокинетиката на саксаглиптин е сходна при здрави доброволци и при пациенти със захарен диабет тип 2. Резорбция: След прием на гладно саксаглиптин и главният му метаболит достигат Cmax съответно в рамките на 2 и 4 часа (Tmax). Разпределение: Свързването in vitro на саксаглиптин и глав-ния му метаболит с протеини от човешки серум е пренебрежимо. Поради това не се очаква промените в концентрациите на проте-ините при различни болести (напр. бъбречно или чернодробно ув-реждане) да променят разпределението на саксаглиптин. Биотран-сформация: Осъществява се главно от цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Елиминиране: Плазменият полуживот (t1/2) на саксаг-липтин и главния му метаболит е съответно 2,5 ч. и 3,1 ч., а средни-ят полупериод на плазмено инхибиране на DPP-4 е 26,9 часа. Саксаг-липтин се излъчва и през бъбреците, и през черния дроб. Линей-ност: Cmax и AUC на саксаглиптин и главния му метаболит се пови-шават пропорционално на дозата на саксаглиптин. Бъбречно ув-реждане: При пациенти с лека (>50 до ≤80 ml/min), умерена (≥30 до ≤50 ml/min) или тежка (19-30 ml/min) бъбречна недостатъчност, плазмените концентрации на саксаглиптин са съответно 1,2, 1,4 и 2,1 пъти по-високи, а плазмените концентрации на BMS-510849 са съ-ответно 1,7, 2,9 и 4,5 пъти по-високи от установените при хора с нормална бъбречна функция (>80 ml/min). Чернодробнo увреждане: При пациенти с лека (Child-Pugh), умерена или тежка чернодробна недостатъчност плазмените концентрации на саксаглиптин са съ-ответно 1,1, 1,4 и 1,8 пъти по-високи, а плазмените концентрации на BMS-510849 са съответно с 22 %, със 7 %, и с 33 % по-ниски от устано-вените при здрави доброволци. ПРЕДКЛИНИЧНИ ДАННИ ЗА БЕЗОПАСНОСТ: При явански макак сак-саглиптин в ниски дози предизвиква обратими кожни лезии. При из-питвания при хора не са наблюдавани кожни лезии, корелиращи с на-блюдаваните при маймуни. При кучета високи дози саксаглиптин проявяват стомашно-чревна токсичност. При конвенционалните изпитвания in vitro и in vivo саксаглиптин не показа генотоксичен потенциал. При мъжки и женски плъхове са наблюдавани нежелани ефекти върху фертилитета при високи дози, водещи до изявени бе-лези на токсичност. Не е наблюдаван тератогенен ефект. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ: Срок на годност: 3 години. Условия на съхранение: Не. Опаковка: алуминиеви блистери. 30 филмирани таблетки в опаковка. Предпазни мерки при изхвърляне: В съот-ветствие с местните изисквания. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА: Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, Великобритания

* На базата на Кратката характеристика на Onglyza 5 mg. Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA) http: //www. emea. europa. eu/.

41

цитоплазматично и митохондриално поглъщане. Важно е да се отбележи, че в хода на апоптозата има няколко пътя на преодоля-ване на апоптоза чрез експресия на специфични гени, участващи в репариращите процеси в клетките. Тънкият баланс между акти-вирането на анти- и проапоптичните протеини/гени е в основата на този механизъм.Апоптозата е много важна част от регулирането на имунната сис-тема. При невродегенеративните заболявания се счита, че имен-но апоптозата е отговорна за прогресивната загуба на неврони. Най-общо казано, съществуват вътрешни и външни сигнали ини-цииращи този процес. Външните сигнали включват свързването на „смърт индуциращи лиганди” (death inducing ligands) - TNFα, Fas ligand, TRAIL (принадлежат към TNF-генна суперфамилия) към т. нар. рецептори на клетъчна смърт (death receptros) разполо-жени върху клетъчната мембрана (Фиг. 2) Индукцията на апоп-тозата чрез този механизъм, напр. при инфекция, е много бърза (в рамките на няколко секунди). Вътрешните сигнали, напр. при състояние оксидативен стрес, инициират апоптоза с активното участие на митохондриите (образува се пора в митохондриална-та мембрана, следва освобождаване на цитохром C, образуване на апоптозома и активиране на каспазите и последващо иниции-ране на апоптозата).

Тъй като невропротективните лекарства не са ефективни за спи-рането на исхемичната каскада при остър инсулт (Plum, 2001), фармакологичната невропротекция при пациенти с висок риск от исхемичен инсулт е от огромно значение. Невропротекцията увеличава поносимостта на невроните и глията към церебрална исхемия и спомага за функционалното възстановяване (Fisher et al., 1994; Jonas, 1995). Тя включва няколко потенциални меха-низми на действие (Mandel et al., 2003; Chen et al., 2007; Schapira 2008): протекция от невротоксини; протекция от апоптоза; про-текция от свободни радикали; повишаване на нивата на невро-трофичните фактори; протекция от възпаление (Hohlfeld et al., 2007).Vinpocetine и протекция от невротоксини- Vinpocetine оказва протективно действие срещу ендоцитоток-сичното действие на глутамат (Lakics et al., 1995; Miyamoto et al., 1989; Tárnоk et al., 2008)При in vivo исхемични условия в областта на исхемичния коров регион бързо настъпва клетъчна смърт. Макар и по-забавен, този процес е наблюдаван и в областта на пенамбрата (Won et al., 2002). Основен елемент за клетъчната смърт на невроните в пенамбрата е увеличената активност на глутаматните рецептори, които повишават нивото на Ca2+ над физиологичното ниво, нару-шават функциите и могат до доведат до клетъчна смърт (De Keyser et al., 1999; Nicholls, 2004; Hazell, 2007). Vinpocetine взаимодейства с глутаматните рецептори като предпазва клетките от цитоток-сичното му действие (Miyamoto et al., 1989; Kiss et al., 1991) - Vinpocetine инхибира Ca2+ канали и волтажно-зависимите Na+ канали в мозъка (Molnar and Erdo, 1995) Ефектите на Vinpocetine върху йонните канали е комплексен, а крайният резултат е балансиране на йонното съдържание в клетките, подобрени клетъчни функции и предотвратяване на клетъчна смърт. (Фиг. 3)

Vinpocetine е силно проучван и широко използван в клинична-та практика като невропротективен агент повече от 25 години (Santos, et al., 2000; Dezsi, et al., 2002; Pereira, et al., 2003; Vas and Gulyas, 2005). Множеството клинични експерименти in vivo и in vitro са показали, че Vinpocetine може да предпази невроните при исхемични условия чрез различните си механизми на действие (Bonoczk et al., 2000; Vas and Gulyas, 2005).При инсулт или мозъчносъдов инцидент се ограничава притока на кръв и се намалява кислородният приток (исхемия) в мозъч-ната тъкан. Това може да е вследствие на васкуларна обструк-ция, когато даден кръвоносен съд е блокиран или от вътрешен кръвоизлив и се инициира комплекс от биохимични промени (каскада), които водят да клетъчна смърт. (Фиг. 1) Намаленият приток на кислород води до ацидоза (намаляване на pH) и уве-личаване на екстрацелуларната К+ концентрация, което деполя-ризира невроналната клетъчна мембрана. Вследствие на анок-сичната деполяризация, ексцесивно се освобождава глутамат, което активира различните глутаматни рецептори в синапса или екстрасинаптичното пространство. Отварянето на йонотропни-те глутаматни рецептори (NMDA, AMPA и кайнатни рецептори) предизвиква навлизане на Na+ през активираните глутаматно-свързани йонни канали. При аноксия Ca2+ също навлиза в клет-ките в ексесивни количества чрез активираните NMDA рецепто-ри и Ca2+ пропускливите AMPA рецептори. Това, от своя страна, води до активирането на няколко Ca2+-зависими интрацелуларни пътища на сигнална трансдукция (активират се протеази, кинази, ендонуклеази, липоксигенази и NO синтетеза), което завършва с образуване на NO или активни кислородни радикали (АКР) т. е. до оксидативен стрес. Всички тези процеси в крайна сметка водят до клетъчна смърт, дължаща се на нарушаване на мембранната структура, цитоскелета и клетъчния метаболизъм или чрез ини-цииране на апоптичните пътища (Won et al., 2002; Hazell, 2007). След исхемия/хипоксична увреда, локално и в областта на пе-намбрата, има значителна ДНК увреда, набюдават се голям брой апоптични неврони, некроза, което индуцира експресията на различни репариращи гени.

Апоптоза и некроза са две различни форми на клетъчна смърт, характеризиращи се с различни морфологични и молекулярни особености. Апоптозата е процес на контролирана клетъчна смърт, която може да бъде инициирана, както от физиологични, така и от патологични причини. Клетъчната некроза е винаги патологична, неконтролирана или слабо контролирана клетъ-чна смърт. При апоптоза плазмените мембрани са интактни, има хроматинова кондензация, нуклеарна и ДНК фрагментация, се-лективно разграждане на определени протеини от специфични протеази – каспази, които се явяват истинските екзекутори на клетъчната смърт (в литературата е известна апоптоза, която се осъщестява и без участието на каспазите). За разлика от апоп-тозата, при некроза, плазмената мембрана се разрушава рано, последвано от изливане на клетъчното съдържимо, възпаление,

Vinpocetine и протекция от клетъчна смъртVinpocetine и протекция от клетъчна смъртVinpocetine и протекция от клетъчна смъртд-р Зорница Ангелова

Фиг.1 Исхемична каскада

Тъй като невропротективните лекарства не са ефективни за спи-

Фиг. 2 Схема на ини-цииране на апопто-зата и последващите събития /адаптирано от www.sgul.ac.uk./dept/immunology/~dash/

Най-изразеният ефект на Vinpocetine е свързан с модулация на волтажно-зависимите Na+-,Ca2+ и в по-малка степен К+ канали (най-вероятно този ефект също е свързан с регулация на ин-трацелуларния калций) (Solntseva et al., 2001). Според някои автори (Zhou et al., 2003), именно този ефект е отговорен за протекцията на периферните нерви (повлияването на слухови проблеми). Предотваряването на натрупване на Na+ е невро-протективно, тъй като повишената концентрация на тези йони увеличава активността на Na+/K-ATP-аза – ензимът, който е от-говорен за изчерпването на клетъчния АТФ. В допълнение се увеличава и глутаматната цитотоксичност и нивото на навлиза-не на калций вътре в клетките, което като краен резултат води до индуциране на клетъчна смърт (Bonoczk et al., 2000; Solnt-seva et al., 2010). Vinpocetine и протекция от апоптозаНавлизането на Ca2+ играе основна роля в невроналната не-кроза и апоптоза. Затова и последните тенденции в невропро-текцията са свързани с разработването на Ca2+ антагонисти за блокиране на волтажно-зависимите или лигадно-активираните Ca2+ канали като терапия на исхемичен инсулт. Тъй като апоптозата и некрозата са винаги предшествани от увеличена концентрация на Ca2+ (Zelles et al., 2001), то запазва-нето на баланса на тези йони играе важна роля при невропро-текцията. Експериментите на Tárnоk и сътр. (2008) доказват, че в терапевтично съизмерими концентрации Vinpocetine (<50 mM) спомага за възстановяване на патологично високото нивото на Ca2+ на първични кортикални невронални култури. Това е и в съответствие с предишни експерименти, които показват, че Vinpocetine, за разлика от Piracetam, във фармакологично съот-ветстващи дози, намалява нивото на интрацелуларния калций индуцирано при in vitro исхемичи условия (Zelles et al., 2001; Sitges et al., 2006).От друга страна, антиапоптичното действие е свързано и със запазване на мембранния потенциал на митохондриите, като по този начин се инхибират каспазите (Tárnоk et al., 2008). По-ради това, през последното десетилетие усилено се изучава ролята и участието на PBR - периферен тип бензодиазепинов рецептор (трансмембранен протеин разположен във външната митохондриална мембрана) (O’Beirne and Williams, 1988; Hirsch et al., 1989) в различни неврологични състояния (Gavish et al., 1999; Fischer et al., 2001; Casellas et al., 2002; Papadopoulos et al., 2006b). Съществуват няколко изследвания, които показват че PBR-медиираните промени в митохондриалната функция игра-ят ключова роля по време на апоптичните събития (Tanimoto et al., 1999; Casellas et al., 2002; Chelli et al., 2004; Azarashvili et al., 2005; Li et al., 2007). PET (позитронна емисионна томография) с белязани PBR лиганди и Vinpocetine сочат, че този рецептор е вероятен терапевтично свързан таргет на Vinpocetine (Gulyas et al., 2005; Vas and Gulyas, 2005). Тези данни предполагат, че едно от невропротективните действия на Vinpocetine се осъществява чрез взаимодействие с PBR и последващо модулиране на мито-хондриалната функция. Въпреки това, резултатите на Tárnоk et

al. (2008) показват, че невроптотекивният ефект на Vinpocetine не може да се обясни само с ефекта на невроналния PBR, а най-вече с понижаване на нивото на интрацелуларния калций. Съществуват данни, които доказват, че Vinpocetine и Pirace-tam in vitro проявяват цитопротективна активност и предо-твратяват апоптозата на астроцити при хипоксия и реок-сигенация (Gabryel et al., 2002).Vinpocetine и протекция от свободни радикалиОксидативният стрес, при който има нарушаване на клетъчното равновесие между продукцията и елиминирането на АКР (супе-роксиден радикал, хидроген пероксид, хидроксилен радикал и пероксинитрит), се счита за една от причините за различни патофизиологични процеси, в това число увреда при хипопер-фузия и реперфузия на исхемични тъкани, хронични прогре-сивни невродегенеративни заболявания. (Фиг. 4) Тази хипотеза е провокирала научните изследвания за идентифициране на съединения, които могат да играят роля на антиоксиданти в две посоки - съединения, които директно улавят и обезвреж-дат АКР и съединения, иницииращи защитни механизми вътре в клетката, в резултат, на което се постига подобрена защита срещу АКР. Покачването на концентрацията на Ca2+ е свързано с увеличаване на продукцията на свободни радикали. Освен при болести, свързани с остаряването, каквито са не-вродегенеративните заболявания, АКР (Santos et al, 2000) иг-раят роля и при невроналната увреда по време на исхемия. В тази връзка, тяхното неутрализиране може да минимизира или да забави невродегенерацията. Vinpocetine е ефективен антиоксидант (Olah et al., 1990; Santos et al., 2000) и този ефект е подобен на витамин Е (Stolc,1999). В терапевтични концентра-ции Vinpocetine има изразена антиоксидантна активност, коя-то превъзхожда антиоксидантния капацитет на Pentoxifylline и Piracetam (Horvath et al., 2002). Vinpocetine предотвратява гене-рирането на оксидативен стрес и допринася за протективната роля за намаляване на невроналната увреда при патологични ситуации (Santos et al, 2000).

Vinpocetine и протекция от възпаление Прието е, че възпалителният отговор е свързан с невронална уревда. Съществуват данни, които сочат че възпалителните ре-акции са невропротективни. (Hohlfeld et al., 2007). Централната нервна система и имунната система използват припокриващи се механизми и общи медиатори, които осъществяват връзка меж-ду двете системи. Имунните клетки продуцират не само невроде-генеративни молекули, но и фактори, които подпомагат невро-налния растеж, оцеляване и пластичност.Наскоро се установи, че Vinpocetine има противовъзпалителен ефект, тъй като инхибира NFκβ – транскрипционен фактор, който се индуцира от TNFα и играе важна роля при медиацията на въз-палението (Jeon et al., 2010; Medina, 2010). В тази връзка се проуч-ва дали противовъзпалителното му действие оказва протективен ефект при болест на Паркинсон и Алцхаймер. NF-κβ по сложен и ненапълно проучен механизъм регулира клетъчната смърт или оцеляване (Fan et al., 2002). Като се има предвид, че NF-κβ е част от “death” рецепторния сигнален път, то този фактор има про- и антиапоптично действие при хипоксия и реоксигенация. Все още няма данни дали инхибирането на този транскрипционен фактор от Vinpocetine, освен противовъзпалителен ефект, може да пре-дотврати апоптозата.

Литература при автора.

Фиг. 3 Пътища, които могат да се блокират от Vinpocetine, като по този начин се избягва клетъчна смърт; mGluR (metabotropic glutamate receptor) - метаботропен глутаматен рецептор; KAR – кайнатен рецептор; (адаптирано oт Read et al., 1999)

Фиг. 4 По време на мо-зъчната исхемията и последващата реперфу-зия, свободните ради-кали имат значима роля в увредата на клетките (Green et al., 2005). Целта на невропротективната терапия е захващането на разпространените сво-бодни радикали в зона-та на исхемична увреда (Dirnagl et al.1999).

42

coeruleus, nuclei raphe и др. БА е свързана и с дефицит в невротрансмитерните системи. В настоящия момент съ-ществуват неоспорими доказателства за увреда на хо-линергичната медиация. Нарушенията в тази система са най-сигурния и най-добре проучен дефицит от комплекс-ната невротрансмитерна увреда при това заболяване (Boller, et al, 1989).Още през 1976 г. (Davies, Maloney, 1976) e доказано зна-чимо снижение в активността на холинацетилтрансфе-разата (ChAT) в хипокампа и мозъчната кора при болни с БА. Тези резултати поставят основите на холинергичната теория в патофизиологията на БА. Следващи проучвания потвърдиха, че БА се характеризира, както със значимо

редуциране на синтезата на ацетилхолина (AСh) и на ацетилхолинестеразата (AChE), така и с подчер-

тано намаляване на броя на холинергичните неврони, разположени предимно фронто-ба-

зално (NbM) в главния мозък и проектиращи се върху хипокампа и асоциативната кора.

Допълнително беше установена връзка между разположението на холинергич-ните неврони и това на сенилните пла-ки, както и висока зависимост между тежестта на деменцията и степента на холинергична увреда. По отношение на холинергичните рецептори, беше установено намаляване на броя на ни-котиновите рецептори при почти нор-мален брой на мускариновите.Холинергичната теория поставя нача-лото на редица терапевтични страте-гии за повлияване на когнитивния де-

фицит при БА, сред които инхибиторите на ацетилхолинестеразата ( AСhE-инхи-

битори) като Physosistigmine, Tacrine и Velnacrine, и които дават в началото известна надежда за терапевтичен ефект при това заболяване. Задъл-жителни условия при доказване на клиничната ефективност на всеки нов медикамент за лечение на де-

менция са доказателствата за не-говото значимо влияние върху поне

две от следните три области: когнитив-ни функции, глобално функциониране и

ежедневни дейности, с тенденция за влия-ние и върху третата. Ефектът от лечението на

Все още има много спорове и противоречия по отно-шение на етиологията на болестта на Алцхаймер (БА) и патогенетичните й механизми, обуславящи характерни-те патологични промени в кората на главния мозък. От патоанатомична гледна точка, основният субстрат са сенилните плаки и неврофибрилерните дегенерации, които обуславят невронна загуба, предимно в хипокам-па, енториналния кортекс, неокортекса и в някои подко-рови структури като nucleus basalis Meynert (NbM), locus

Терапевтично поведение при заболявания, протичащи с деменция

д-р Шима Мехрабиан, дм, проф. д-р Лъчезар Трайков, дмнКлиника по неврология, УМБАЛ “Александровска”, МУ-София

Таблетки 400 mg, 800 mg, 1200 mgАмпули 1g, 3 g

Отпуска се по лекарско предписание. Дата на последна одобрена кратка характеристика на продукта – 29.03.2005

За пълна информация: Търговско представителство EGIS

София, ул. Индустриална 11, ет. 9, тел. 02/ 987 60 40

A182

/10.

07.0

6

45

Таблетки 400 mg, 800 mg, 1200 mgАмпули 1g, 3 g

Отпуска се по лекарско предписание. Дата на последна одобрена кратка характеристика на продукта – 29.03.2005

За пълна информация: Търговско представителство EGIS

София, ул. Индустриална 11, ет. 9, тел. 02/ 987 60 40

A182

/10.

07.0

6

БА се проявява в редуциране на симптомите, забавяне на прогресията и предпазване от по-нататъшна увреда при вече започнал процес. Макар и симптоматични, в началото най-значими ре-зултати са постигнати с tacrine (1,2,3,4-tetrahydro-9-aminoacridine) (Summers, et al., 1986). Последвалите про-учвания потвърждават в голяма степен положителния му ефект върху когнитивните функции, но се наблюдават многобройни и в някои случаи тежки вредни въздейст-вия. Отчитат се гастроинтестинални нарушения, езофа-геални хеморагии и значителна хепатотоксичност – при повече от 40% от болните, според някои проучвания. В един по-късен етап, приложение в лечението намират още три медикамента от групата на AСhE-инхибитори – Donepezil, Rivastigmine и Galantamine. И трите медика-мента са подходящи за симптоматично лечение на лека и умерена БА. Лечението води до значимо подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и ежедневните дейности на болните, както и до забавяне на прогресията на заболяването. Лечението с Memantine (NMDA-рецепторен антагонист), одобрен от Европейска-та агенция по лекарствата още през 2002 г. за лечение на умерена и тежка БА, показва подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и поведенческите нарушения.Освен когнитивните нарушения, повечето пациенти с БА страдат от поведенчески разстройства и психологични синдроми, като агресивно поведение, хиперактивност, депресия или психози, които са основна причина за при-емането на тези болни в социални домове. Най-вероятно за тяхната поява са намесени и някои нарушения в невро-

трансмитерните системи. Важно е да се установи невро-химичната база на психиатричните симптоми при БА с ог-лед заместващата терапия, която ще доведе до подобре-ние на поведенческите нарушения, независимо от ефекта върху когнитивните функции на тези пациенти. Снижени-ето в холинергичната функция корелира с агресивните прояви. Това доказва двойната роля на холинергичната система върху когнитивните и некогнитивните симптоми при БА. В допълнение, Aricept (Donepezil) допринася за контролиране на отклоненията в поведението като води до редуциране употребата на придружаваща терапия.При всички провеждани клинични изследвания с AСhE-инхибитори се установява, че болните не отговарят по еднакъв начин на проведеното лечение. При някои бо-лни се отчита кратковременно подобрение, при други - задържане на степента на прогресия на заболяването, а при трети не се отчита никакъв ефект. Процентът на болните, които не отговарят на лечението варира в раз-личните проучвания. В изследванията с Tacrine, липса на ефект се отчита при 50-70% от болните, докато в проучва-нията с останалите AСhE-инхибитори, липса на ефект се отчита при 20-30% от болните (Tariot, et al., 2000). Проучванията от последните години породиха значи-телен интерес към проблема за разпознаването на най-ранните стадии на БА и дори на лицата с повишен риск в предклиничната фаза на това заболяване. Терминът «леко когнитивно нарушение» (ЛКН, Mild Cognitive Impairment) се прилага за характеризиране на лица с когнитивен де-фицит, който излиза от границите на възрастовата норма и може да бъде риск за появата на БА. Доказано е, че при лонгитудинално проследяване, 12% от тези болни всяка година прогресират до клинично вероятна БА. Ранното и правилно диагностициране и лечение на лицата с ЛКН би могло значително да отсрочи прогресирането на ког-нитивните нарушения, включително и развитието на БА (Трайков, 2004). Терапевтичното поведение при заболявания, протичащи с деменция, в съответствие с Национален консенсус за ранна диагностика и лечение на БА и други форми на де-менция (2007): Лечение на болестта на АлцхаймерI. Лечение на когнитивните нарушения Медикаменти на първи избор (Инхибитори на ацетилхолинестеразата) Donepezil – 5-10 mg дневно; Galantamine – 20-30 mg дневно; Rivastigmine (tab) – 6-12 mg дневно (лек, умерен и тежък стадий на деменция); Rivastigmine (трансдер-мален пластир) – 5-10 cm2; Memantine – 10-20 mg днев-но (умерен и тежък стадий на деменция) Медикаменти на втори избор (Невропротектори и антиоксиданти)Gingko biloba (EGb 761) – 120-240 mg дневно; Cerebrolysin – 5-30 ml дневно и.м. или и.в.; Selegiline – 5-10 mg дневно; Alpha-tocopherol – 100 mg дневно Комбинации от двете групиII. Синдромологично и симптоматично лечение включ-ва лечение на депресията, лечение на поведенческите нарушения (атипични и конвенционални невролептици), лечение на сънните разстройства и антиконвулсанти.III. Немедикаментозно лечениеКогнитивна рехабилитация и стимулация. Физикална рехабилитация.IV. Програма за подпомагане на семействата и об-грижващия персоналЛечение на леко когнитивно нарушениеPiracetam – 2.4-4.8 g дневно; Gingko biloba (EGb 761) –

46

47

120-240 mg дневно; Alpha-tocopherol – 100 mg дневноЛечение на съдова деменция (съдово когнитивно на-рушение) Лечение на когнитивните нарушенияNicergoline – 30-60 mg дневно; Vinpocetine – 20-30 mg дневно; Piracetam – 2.4-4.8 g дневно; Pentoxyfilline – 800-1200 mg дневно; Nimodipine – 60-90 mg дневно; Gingko biloba – 120-240 mg дневно Лечение на смесена деменция (в комбинация с гореиз-броените медикаменти при съдова деменция)• Инхибитори на ацетилхолинестеразата, мемантин• Синдромологично и симптоматично лечение• Профилактика на МСБ• Антихипертензивни, антиаритмични средства и антихи-перлипидемични средства Лечение на деменция с телца на Леви, други форми на деменция и на Паркинсонова болест с деменцияI. Лечение на когнитивните нарушения (инхибитори на ацетилхолинестеразата) II. Синдромологично и симптоматично лечение Лечение на паркинсонизма. Лечение на депресията. Ле-чение на сънните разстройства. Лечение на поведенче-ските нарушения.III. Немедикаментозно лечениеКогнитивна рехабилитация и стимулация.Физикална рехабилитация.IV. Програма за подпомагане на семействата и об-грижващия персонал„Арсеналът” от терапевтични възможности при БА про-дължава да е съсредоточен около симптоматичното пов-лияване на когнитивния дефицит. Лечението води до вре-менно подобрение на когнитивните функции и забавяне на прогресията на тези форми на деменция. Значителен брой лекарства са в процес на интензивни проучвания и дават надежда за едно по-радикално повлияване на хода на дементния синдром, но резултатите са предимно на ниво експериментални проучвания. Терапевтичните под-ходи, модифициращи заболяването, имат за цел понижа-ваване на бета-амилоида (гама-секретазни инхибитори, алфа-секретазни модулатори, метални хелатори, модула-тори на инсулин-деградиращ ензим, статини и др). Изпоз-ват се също и методи за активна и пасивна имунизация (Gauthier, 2008). При спазване на системата за организация на диагностич-но лечебния и профилактичен процес ще се създадат ре-ални условия в нашата страна за снижаване на процента болни с деменция с тежка загуба на автономията. С това ще се намалят, както директните разходи за консумативи, медикаменти и обслужване на тежко инвалидизираните болни, така и на индиректните разходи за обществото, личността и семейството. Колегите от всички специално-сти трябва да бъдат насърчавани да се обръщат към Цен-търа по деменции за консултация на пациенти с памето-ви нарушения/деменция.

ЛитератураBoller F., Forette F. Alzheimer’s disease and THA: a review of the cholinergic theory and of preliminary results. Biomed Pharmacoth, 1989, 43: 487-491.Davies P, Maloney A. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet, ii, 1976,1403.Gauthier S. Symptomatic therapeutic aspects in Alzheimer’s disease. Handb Clin Neurol. 2008;89:269-71.Summers W., Majovski V., Marsh G., Tachiki K., Kling A. Oral Tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia. New Engl J Med, 1986, 315, 1241-1245.Tariot P.N., Solomon P.R. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial on galantamine in AD. Neurology, 2000, 54, 2269-2276. Николова Г., Трайков Л. Симптоматично лечение с donepezil при болестта на Алц-хаймер. Мозъчносъдови заболявания, 2002, 10, (2), 42-45.Трайков Л (2004). Маркери за ранна диагноза при болестта на Алцхаймер и съдо-вата деменция.Трайков Л (2007). Национален консенсус за ранна диагностика и лечение на БА и други форми на деменция.

48

хиперхолестеролемия (ФХ), при която нивата на общия холесте-рол може да варират между 7 и 20 mmol/l (средно 9 mmol/l ) при хетерозиготи и са дори по-високи при редките хомозиготи (15-30 mmol/l);- смесена хиперлипидемия (повишен ОХ и LDL-С с повишени триглицериди, често ниски липопротеини с висока плътност [HDL-холестерол]). Този модел се вижда често при пациенти с нарушен глюкозен толеранс и диабет и произлиза от повишената продук-ция и редуцираното разпадане /метаболизиране/ на богатите на триглицериди липопротеини;- хипертриглицеридемия. Чиста хипертриглицеридемия е по-мал-ко разпространена, може да бъде фамилна и (за разлика от пове-чето други дислипидемии ) не причинява кардиоваскуларна бо-лест (КВБ), има тенденция да уврежда по пътя на остър панкреатит3. След резултатите от т. 2 се препоръчва преминаване към изключване на наличието на вторична причина за дислипиде-мията. Разпространени вторични причини за дислипидемия в първич-ната здравна мрежа са хипотиреоидизъм, затлъстяване, нарушен глюкозен толеранс и диабет, злоупотреба с алкохол и лечение с някои медикаменти (особено полови хормони и стероиди, рети-ноева киселина, тиазиди и бета-блокери, протеазни инхибитори, циклоспорин и антипсихотици). По-рядко срещани причини са бременност, чернодробно и бъбречно заболяване (нефрозен синдром), анорексия нервоза и булимия и имуноглобулинов екс-цес (мултиплен миелом).Лесни за изпълнение тестове /изследвания/ са тези за кръвна захар нагладно, чернодробна, бъбречна и щитовидна функция и изследване на урината (протеинурия за изключване на нефрозен синдром, микроалбуминурия при нарушен глюкозен толеранс).4. Следващият етап е потвърждаването на нуждата от лечение.Изненадващ брой пациенти все още се консултират, за да се реши дали да се започне липидопонижаващо лечение. Всички ръковод-ства препоръчват медикаментите от групата на статините като първа стъпка в провеждането на вторична профилактика (диаг-ностицирана коронарна болест на сърцето [КБС], мозъчносъдо-ва болест и периферна артериална болест [ПАБ]). През този етап е необходимо определянето на действащите рискови фактори за изчисляване на общия кардиоваскуларен риск при пациенти, при които става дума за провеждане на първична профилактика (Да се използва скалата за определяне на сърдечносъдовия риск на Ев-ропейското кардиологично дружество).При първична профилактика изчисляването на риска не е задъл-жително при наличието на екстремни рискови фактори като ОХ>8 mmol/l, отношение ОХ/HDL- Х > 6 или диабет и наследствените хи-перлипидемии като ФХ, които налагат стартиране на антилипемич-ни медикаменти, независимо от наличието или липсата на други големи рискови факториТрябва да се има предвид, че много коригируеми фактори биха модифицирали изчисленията на риска като например фамилна ис-тория за преждевременна КБС (под 55 години - за мъжете и под 65 години - за жените) х 1,5; пациенти с произход от Южна Азия х 1,5; кардиометаболитен синдром; бъбречно увреждане; левокамерна хипертрофия; микроалбуминурия; хронично автоимунно състоя-ние като ревматоиден артрит или системен лупус еритематозус (СЛЕ). При подобна ситуация се препоръчва внимателна оценка и евентуално еднократно коригиране на нивото на риска. 5. Следващата задължителна стъпка е снемането на фамилна анамнеза.Задължителен етап от диагностиката и лечението на дислипидеми-ите е снемането на фамилна анамнеза за ССЗ (особено за прежде-временно ССЗ), внезапна смърт, предшестваща лекувана хиперли-пидемия, диабет и хипертония. Ако пациентът няма сигурни данни е добре да бъде съветван да се свърже с близките си преди да бъде осъществена специализирана консултация и стартирано лечението.Предполагаемата честота на ФХ е 1 на 500, което предполага 120  000 засегнати в UK. Състоянието е недостатъчно диагности-цирано и скорошно проучване в липидни клиники установява, че

ВъведениеРазвитието на национални инициативи, подчертаващи важността на липидния контрол, големият брой пациенти и продължител-ността на терапията, определят липидния контрол като важен еле-мент на първичната здравна грижа.[1] Повечето пациенти с дисли-пидемия може да бъдат изследвани и лекувани ефективно в пър-вичната здравна мрежа без да бъдат насочвани към специалист, но парадоксално нарастващият брой пациенти означава и нара-стваща роля на познанието за дислипидемиите и техния контрол.Възоснова на натрупаните епидемиологични данни за значението на дислипидемиите се счита, че пациентите, които трябва да бъ-дат насочени за специализирана консултация, са следните:- Пациенти с екстремни стойности (практикуващите в първичната здравна мрежа често се чувстват по-малко сигурни при смесена хиперлипидемия и хипертриглицеридемия, отколкото при чиста хиперхолестеролемия). В общи линии, те може да бъдат дефини-рани като с общ холестерол (ОХ) > 7.5 mmol/l и/или триглицери-ди (ТГ) нагладно > 7.5 mmol/l. Всички пациенти с ТГ > 20 mmol/l е необходимо да бъдат консултирани, поради риск от развитие на панкреатит.- Пациенти, които не показват ефективен отговор към лечение (независимо дали поради типа и тежестта на дислипидемията или поради непоносимост към средствата от първа линия).- Пациенти с фамилна дислипидемия (фамилна хиперхолестероле-мия, комбинирана фамилна хиперхолестеролемия и тип I или V по Fredrickson [ТГ>20 mmol/l] или тип III [ТГ=ОХ и >7 mmol/l] ) трябва да бъдат проследявани от специалисти – кардиолози-педиатри и кардиолози за възрастната популация, тъй като откриването на родствениците в риск би се осъществило по-лесно, използваните лекарствени дози са по–високи и комбинираното лечение е по-често препоръчително. - Особени случаи (като онези, които изискват обединените усилия на педиатрична, нефрологична, неврологична, съдово-хирургич-на и клиники по СПИН) или онези, които изискват специални из-следвания като аполипопротеини, ензимен анализ, ДНК–геноти-пизиране или по-детайлна съдова оценка.Особеностите в отделните етапи на диагнозата на дислипидемиите и взимането на решение за лечение могат да бъдат формулирани по следния начин:1. Повтаряне на изследванетоПоради наличието на разнообразни биологични влияния нивата на холестерола варират във времето, често с над 10% от изходната стойност. Стойностите на триглицеридите могат да варират с още по-големи амплитуди – над 25%. Например, след остро заболяване като миокарден инфаркт (МИ) нивата на холестерола спадат с по-вече от 30% като част от отговора към острия стрес и поради раз-лични причини могат да не се върнат към преморбидните нива ня-колко месеца преди заболяването. Разбира се, понякога възникват и грешки при взимането на пробите - тогава вариациите в получе-ните стойности усложняват допълнително интерпретацията. При високо артериално налягане, например, повторните изследвания повишават прецизността на диагнозата. Повторни проби трябва да се направят след 12-часово гладуване /да не се приемат мазни-ни/ за стабилизиране на триглицеридните нива и за улесняване на интерпретацията на пълния липиден профил.2. Определяне на вида на липопротеинното нарушение.Чрез определянето на точния характер на липопротеинното на-рушение на пациента, лекарят от първичната здравна помощ би

могъл да състави терапевтичния план и да осъществи, при необходимост,

специализирана консултация.[2] По принцип, липидният профил е с тенденция да формира три основ-ни модела:- хиперхолестеролемия (повишен ОХ и липопротеини с ниска плът-ност [LDL–холестерол]). Такъв мо-

дел се вижда типично при фамилна

Етапи и практически оценки в лечението на дислипидемиите (в 10 стъпки)

д-р Ася Караманска, доц. д-р Нина Гочева, дм д-р Любомир Бауренски, д-р Вера Байчева, Национална кардиологична болница

специализирана консултация.[2] По

48

и да осъществи, при необходимост,

48

49

50

най-много 15 000 от тях са известни. Въпреки, че типичните сухо-жилни ксантоми са патогномонични, тяхното наличие се установя-ва само при 20% от засегнатите индивиди. Останали нелекувани, 50% от мъжете с ФХ развиват КБС до 50-годишна възраст и 50% от жените - до 60-годишна възраст. Нарушението има автозомно доминантно унаследяване - като деца и сиблинги /братя и сестри/ на човек с ФХ имат 50% вероят-ност за унаследяване на състоянието. ДНК изследване при паци-енти с най-силна клинична суспекция за ФХ би могло да потвърди диагнозата в над 70-80% и да улесни идентификацията на други засегнати членове на фамилията чрез каскаден скрининг. Това е изпълнимо, приемливо и икономически изгодно и през август 2008 г. National Institute for Health and Clinical Excellence ( NICE) издава до-кумент CG71 за улесняване на този процес. [3] Лекарите от първич-ната здравна мрежа трябва да имат ясна представа за състоянието, за да насочват вероятни случаи за генетично изследване.6. Етапна проверка за придържане към промените в начина на живот и лечебната схема.Личният лекар непременно трябва да се осведомява за начина на живот на своя пациент с насоченост към наличието на физическа активност, тютюнопушене и здравословно хранене. Придържа-нето към диета и стил на живот, които оптимизират теглото, ре-дуцират мазнините (особено наситените и трансмазнините) чрез включване на разтворими фибри, растителни стероли и соев про-теин, би имало най-голямо влияние върху контрола на нивата на холестерола. Обичайно, обаче, без медикаментозно съучастие, очакваните ре-зултати, отразени в базираната на доказателства клинична прак-тика, няма да бъдат постигнати. Въпросът за медикаментите често поражда много излишни тревоги и погрешно разбиране, което действа като бариера срещу продължителността на лечението. Трябва да се подчертае дебело, че статините като цяло са добре толерирани лекарства. Въпреки това, повече от 50% от пациенти-те прекъсват терапията със статини в рамките на две години, при това насърчавани от своите лекари. [4] 7. Интензифициране на лечението до задължително постига-не на таргетни нива.Постигането на т. нар. таргетни нива при отделните липидни фрак-ции определя нивото на ползите от базираните върху клинични доказателства резултати и е основата на доброто лечение. И лека-рите, и пациентите са спокойни, когато има цел на терапията (осо-бено, ако е проста и лесна за запомняне). Ясното определяне на прицелните нива може да изиграе ключова роля за насърчаване на комплайнса на пациентите към провежданото лечение. [5]Подходът “стрелям и забравям” (представен от NICE 067) със стан-дартно предписан например simvastatin (40 mg) е може би най-ев-тиното решение за профилактика на ССЗ [6], но по-прецизен под-ход е този, при който лечението се титрира, според подлежащия риск. При пациентите с най-висок риск (тези с остри коронарни синдроми [ОКС], ПАБ, инсулт и диабет, заедно с пациентите с висок риск , но определени за провеждане на първична профилактика) трябва да се целят по-ниски нива (ОХ<4 mmol/l ; нископлътен хо-лестерол /LDL-C/<2 mmol/l). Докато подходът към пациентите за първична профилактика с по-нисък риск или при пациентите със стабилна КБС би могъл да бъде по-малко строг. Всички пациенти с висок риск, обаче, трябва да достигнат ОХ<5 mmol/l и LDL-C <3 mmol/l.Необходимостта от по-високи дози от аторвастатин /80 mg/ или симвастатин /40 mg/ изисква употребата на по-мощни статини или комбинирана терапия. Обикновено симвас-татин /40 mg/ осигурява редукция на LDL-C с 1,0–1,3 mmol/l. В метаанализ на статини срещу плацебо редук-цията на LDL-C с 1,0 mmol/l намалява големите съдови събития с 22%. [7] Най-новите данни показват, че е не-обходима допълнителна редукция с поне 0,5 mmol/l за постигане на статистически значима редукция на голе-мите съдови събития. [8] Това не се постига с обичай-ното преминаване към аторвастатин 40 mg и веро-ятно изисква максимални дози на по-мощните статини (aторвастатин 80 mg или розувастатин 20/40 mg) и/или добавяне на ezetimibe [9] или дори на деривати на жлъчни киселини. В случаите на смесена дислипидемия има потенциал от комбинирането на статини с ниацин или с фенофибрат. 8. Повторение на стойностите на чернодробните ензими в случай на повишение по време на лече-ние със статини. Честотата на чернодробна не-достатъчност при пациенти, приемащи статини, се смята, че е 0,5/100 000 човекогодини (не повече, отколкото в попу-

лацията, неприемаща статин), което означава значителни граници на безопасност. [10] Минимални повишавания на аланин амино-трансферазата (ALT) или аспартат аминотрансферазата (AST) поня-кога се разглеждат като част от нормален отговор към терапията със статини и обичайно повече не нарастват във времето. По-чес-то повишението на ALT или AST с един до три пъти над горната граница на нормата (ГГН) отразяват неалкохолна стеатозна черно-дробна болест или алкохолен ексцес. Да се повторят ALT или AST, ако се регистрират стойности над 3хГГН и евентуално да се спре статина, ако остават над 3хГГН е в правилата на добрата клинич-на практика. Ако тази стратегия се следва, половината от абнорм-ностите изчезват при повторно изследване и лечението със статин може да се продължи. Персистирането на повишен ALT изисква по-нататъшно изследване. Нарастване на гамаглутамил трансфераза-та (GGT) няма отношение към започването или продължаването на терапията със статин. 9. Изследване на стойностите на креатинин киназа (КК) при поява на миалгия.Практикуващите лекари са наясно с възможността от развитие на рабдомиолиза при лечение със статини. Според правилата, КК трябва да се изследва преди започване на статиновото лечение. Честотата на рабдомиолиза, обаче, е много ниска – 3,4 на 100 000 човекогодини (4,2 при статините, метаболизиращи се от CYP450 3A4), а случаите с фатална рабдомиолиза са още по-редки - 0,3 на 100 000 човекогодини. [10] Въпреки, че съобщената честота от поява на миалгия в проучвания при пациенти, приемащи стати-ни, е относително висока, тук се включват и симптомите при де-генеративно заболяване и други мускулноскелетни нарушения. В контраст, документиран миозит (определен като КК> 5хГГН) в про-учвания със статини е нисък (0,01%), но забележимо по-висок за симвастатин 80mg, например (0,53%). [11]Страничните ефекти на статина най-често настъпват при започва-не на лечението, но понякога се изявяват и по-късно. Сред ран-ните странични ефекти са гастроинтестиналните смущения - обик-новено изчезват за една седмица. В контраст, миалгията (генера-лизирани мускулни болки, без повишаване на КК) е бимодална с по-голяма честота на случаите, настъпващи скоро след започване на лечението и една част, настъпващи след повече от една година. По-тежки форми на мускулно-свързани странични ефекти са ми-озити (мускулна болка и повишаване на КК >5хГГН ) и рабдомиоли-зи (силна мускулна болка и КК >10хГГН). Ако КК надхвърля 10хГГН, статинът трябва да се спре, докато при по-ниски нива - лечението със статини не се прекратява, а пациентът подлежи на по-стриктен контрол и проследяване. Интерпретацията на по-ниски КК нива не е лесна и е усложнена от факта, че някои асимптомни индивиди са с повишени нива и vice versa. Трябва да се помни, че екстремни физически натоварвания биха могли също значително да повишат нивата на КК. 10. Анализ на предшестващо лечение със статини или други антилипемични агенти, които вече са опитани, и на резулта-тите от тях.Непоносимостта към статин е една от най-честите причини за на-

сочване към консултация със специалист и може да бъде реална или въображаема. При съмнение за наличие

на непоносимост се налага да се изключи съпътст-ващ хипотиреоидизъм и/или медикаментозни вза-имодействия. По-леки форми на непоносимост са често идиосинкратични и е логично да се опитат различни статини или да се използват по-ниски дози в комбинация с ezetimibe. Ако е необходима консултация, по-добре е да бъде направен списък

на използваните лекарства, техните дози и отговора към тях, което би помогнало много на специалиста.

Рискови фактори за възникване на усложнения като например миалгия /миозит/ или рабдомиолиза

са: възраст, женски пол, хипотиреоидизъм, на-рушена бъбречна функция, сигнификантно

чернодробно заболяване и специално съ-пътстващи лечението медикаменти като

макролиди /erythromycin, clarithromycin/, аmiodarone (специално внимание при

лечение със симвастатин), перорал-ни противогъбични средства /напр. Ketokonazole/, gemfibrozil (и в по-мал-ка степен други фибрати), сiclosporin, HIV–протеазни инхибитори, високи дози diltiazem и verapamil.Други фактори, потенциално пови-шаващи токсичността на статините, са: сок от грейпфрут, мая от червен ориз (съдържа натурален статин), аюрведическа медицина.

Литературата е на разположе-ние при авторите.

9

519

52

Патофизиологични промени При различните групи ПХ се наблюдават следните патофизиологич-ни промени:- Група 1 – повишението на белодробното съдово съпротивление (БСС) е свързано с различни механизми, включващи вазоконстри-кция, пролиферативном и обструктивно ремоделиране на стените на белодробните съдове, възпаление и тромбоза.[2]- Група 2 – ПХ, дължаща се на сърдечни болести. Механизмите, отго-ворни за повишеното налягане в ПА включват пасивно предаване на-зад на повишеното налягане (посткапилярна пасивна ПХ). В този слу-чай транспулмоналния градиент на налягането (ТПГН = Ppa - Ppcw) и БСС са в границите на нормата.[2]- Група 3 – тук се включва ПХ, причинена от белодробни болести и/или хипоксия. Патофизиологичните механизми включват хипоксич-на вазоконстрикция, механичен стрес на свръхраздутия бял дроб, за-губа на капиляри, възпаление и токсични ефекти на цигарения дим. Съществуват данни, подкрепящи тезата за нарушен баланс между вазоконстриктори и вазодилататори, причинен от ендотелната дис-функция.[2]- Група 4 – най–важният процес при хроничната тромбоемболична ПХ е нерезорбирането на остри емболични маси, което в послед-ствие води до механично запушване на белодробните артерии. Бе-лодробният тромбоемболизъм (БТЕ) или тромбозата in situ може да са причинени или влошени от нарушения както в каскадата на съсри-ването, така и в ендотелните клетки и тромбоцитите.[2]- Група 5 – тук патофизиологичните механизми са многофакторни, ка-квато е и тази група.[2]Диагноза, изследванияКлиничната картина и клининико-диагностичният подход към ПХ ще бъдат представени, като за модел се ползва група 1 ПХ – идиопатич-ната ПХ, тъй като при другите групи има конкретни причини, водещи до развитие на състоянието.Поставянето на диагнозата ПХ изисква провеждането на серия от изследвания, необходими за потвърждение на диагнозата и изясня-ване на клиничната група ПХ, както и на специфичната етиология в рамките на самата клинична група, а така също и оценка на функ-ционалното и хемодинамичното нарушение. На фиг.1 е представен интегрираният диагностичен алгоритъм на поведение при ПХ. Тъй като ПХ и най–вече ИПХ е диагноза на изключването, този алгоритъм може да е полезен за отправна точка при всеки случай на подозира-на ПХ.[2]Клинична картинаСимтомите на ПХ са неспецифични и включват задух, умора, слабост, ангиноподобни оплаквания, синкоп и коремно неразположение. Симптомите се изявяват при покой само при много напреднали слу-чаи. Физикалните белези на ПХ включват ляво парастернално изди-гане, акцентуирана пулмонална компонента на втория сърдечен тон, пансистолен шум на трикуспидална регургитация, диастоличен шум на пулмонална инсуфициенция и трети тон на дясна камера. При па-циенти в напреднал стадий се наблюдават изпъкване на югуларните

Пулмонална хипертонияПулмоналната хипертония (ПХ) е проблем, който занимава медицин-ската общност и в частност пулмолозите и кардиолозите от доста време. През 1973г. в Женева се провежда Първият световен симпо-зиум по ПХ, спонсориран от Световната здравна организация, за да дефинира понятието “пулмонална хипертония” и да определи пове-дението при нея. Интересно е да се отбележи, че поводът за свик-ването на първия симпозиум по този проблем е бил страничният ефект на апетитопонижаващото лекарство аминорекс, изразяващ се в повишение на налягането в пулмоналната артерия (ПА) при покой и физически усилия.[1]Сега, след повече от 30 години, върху проблема ПХ са направени мно-го проучвания. Установено е съществуването на различни видове и подвидове на състоянието, уточнени са много болести и състояния, причиняващи развитието на ПХ. Фармацевтичната промишленост е разработила и внедрила в практиката редица медикаментозни сред-ства за лечението на болестта. С други думи, много литературни дан-ни и медицински (клиничен и изследователски) опит са натрупани през изминалите над 30 години от първия симпозиум по въпроса и основателно е дошло времето за преоценка на вижданията по проблема.През 2008г. в Дана Пойнт, Калифорния бе проведен IV Световен сим-позиум по ПХ, на който бе променена дефницията на състоянието и бе приет Консенсуса за пулмоналната хипертония.[1]Целта на тази статия е да представи накратко приетия Консенсус и да насочи вниманието на медицинските специалисти към проблема.Определение Според определението от 1973 г., ПХ е състояние на повишено наля-гане в пулмоналната артерия (Ppa)>25 mmHg в покой или >30 mmHg при физическо усилие при вклинено пулмо–капилярно налаягане (Ppcw) ≤ 15 mmHg.[1] Това определение издържало проверката на времето над 30 години бе променено на срещата в Дана Пойнт. При-чините за тази промяна са: 1). Старото определение не включва в себе си другите форми на ПХ; 2). Праговата стойност Ppa>25 mmHg в покой не отразява горната граница на нормата; 3). В клинично от-ношение ПХ може да бъде налице, дори при Ppa<25 mmHg в покой; 4). Стойността 30 mmHg е била определена произволно и не е била подкрепена от публикувани данни; 5). ПХ често е налице при пови-шени нива на Ppcw.[1]Според новото определение от 2008г. ПХ, е хемодинамично и па-тофизиологично състояние, характеризиращо се с Ppa≥25 mmHg в покой, измерено чрез дясна сърдечна катетъризация (ДСК).[2] Чет-въртият симпозиум по ПХ разделя състоянието на две групи – пре– и посткапилярна ПХ, в зависимост от стойността на Ppcw. Освен това ПХ се разделя на 5 клинични групи, в зависимост от техните патоа-натомични, патофизиологични и терапевтични характеристики. Гру-пи 1, 3, 4 и 5 спадат към прекапилярната ПХ, докато група 2 – към посткапилярната ПХ. На табл.1 е представена новата класификация на ПХ.[2]Първата група ПХ включва следните подгрупи: идиопатична; наслед-ствена (мутации в определени гени, като определението “наслед-ствена” не задължва провеждането на генетични изследвания при лицата с идиопатична ПХ (ИПХ) или с фамилно обременяване, защото това не променя клиничното лечение); предизвикана от лекарства и токсини; асоциирана с други заболявания ПХ (болести на съедини-телната тъкан, HIV – инфекция, портална хипертония, вродени сър-дечни заболявания, шистозомиаза, хронична хемолитична анемия); перситираща ПХ на новородените.[2]Група 1 ПХ включва белодробна венооклузивна болест и/или бело-дробна капилярна хемангиоматоза. Тази група е обособена, защото включва трудни за класифициране състояния, които споделят някои характеристики с ИПХ, но показват и някои разлики. По тази причина авторите на консенсуса са обособили тази група, но не са я отделили от група 1.[2]Група 2 включва ПХ, дължаща се на болести на лявото сърце – систол-на дисфункция, диастолна дисфункция, клапна болест.[2]Група 3 ПХ, дължаща се на белодробни болести и/или хипоксия – ХОББ; интерстициални белодробни болести; други белодробни бо-лести, протичащи със смесен рестриктивен и обструктивен синдром; нарушения на дишането по време на сън; нарушения, свързани с ал-веоларна хиповентилация; хронично излагане на голяма надморска височина; нарушения в развитието.[2]Група 4 ПХ Хронична тромбоемболична ПХ, без да се посочва дали се касае за дистални или проксимални форми.[2]Група 5 ПХ с неясен и/или многофакторен механизъм – от хематоло-гични нарушения (миелопролиферативни болести, спленектомия), системни нарушения (саркоидоза, белодробна Лангерхансова хисти-оцитоза, лимфангиолейомиоматоза, неврофиброматоза, васкулити), от метаболитни нарушения (болест на Гоше, щитовидни нарушения) и други (туморна обструкция, фиброзиращ медиастинит, хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа).[2]

Пулмоналната хипертония (ПХ) е проблем, който занимава медицин-

д-р Пламен Титоренков, клиничен ординатор по белодробни болести в Клиника по белодробни болести, ВМА–София

Патофизиологични промени

Таблица 1 Хемодинамични дефиниции на пулмоналната хипертония (ПХ)#

Определение Характеристики Клинични групи

ПХ Ppa ≥ 25 mmHg Всички

Прекапилярна ПХ Ppa ≥ 25 mmHg 1. Пулмонална артериална хипертония

Ppcw ≤ 15 mmHg 3. ПХ от белодробни болести

СД – нормален или намален+ 4. Хронична тромбемболична ПХ

5. ПХ с неясни и/или многофакторни механизми

Посткапилярна ПХ

Ppa ≥ 25 mmHg 2. ПХ от болести на лявото сърце

Ppcw > 15 mmHg

СД – нормален или намален+

Пасивна ТПГН ≤ 12 mmHg

Реактивна (“out of proportion”)

ТПГН > 12 mmHg

Ppa – средно налягане в белодробната артерия; Ppcw – вклинено пулмо-капилярно налягане; СД – сърдечен дебит; ТПГН – транспулмонален градиент на налягането (Ppa - Ppcw); # - всички стойности са измерени при покой; + - висок сърдечен дебит може да има хиперкинетични състояния като системни към пулмонални шънтове (само в белодробната циркулация), анемия, хипетироидизъм и др.

5353

вени, хепатомегалия, периферни отоци, асцит, студени крайници. Още при първоначалния преглед е необходимо да се обърне внима-ние на белези на други болестни състояния, които могат да са при-чина за развитието на ПХ: телеангиектазии, улцерации по пръстите и склеродактилия (при склеродерма, паякообразни бенки, тестику-ларна атрофия и палмарен еритем – при чернодробни болести, пръ-сти тип “часовниково стъкло” при идиопатична ПХ (вродено сърдеч-но заболяване) или белодробна венооклузивна болест.[2]ИзследванияЕКГЕКГ може да предостави информация, предполагаща или потвърж-даваща ПХ – дяснокамерна хипертрофия и дилатация, дилатация на дясното предсърдие. Отсъствието на тези белези не изключва нали-чието на ПХ, нито тежките хемодинамични нарушения от нея. ЕКГ има недостатъчна чувствителност (55%) и специфичност (70%), за да бъде средство за скрининг за откриване на значима ПХ.[2]Рентгенография на гръдния кошПри над 90% от болните към момента на диагнозата рентгенографи-ята показва патологични изменения – централна дилатация на пул-моналната артерия, която контрастира със загубата на периферните кръвоносни съдове, увеличение на дясното предсърдие и дясната камера при по–напреднали случаи. Рентгенографското изследване на гръдния кош позволява да се изключат ПХ от група 3 – асоциира-ни с умерени към тежки белодробни заболявания и ПХ от група 2 – пулмонална венозна хипертония, дължаща се на болести на лявото сърце.[2]ФИД и КГАФункционалното изследване на дишането и кръвно–газовият анализ показват участието на основното заболяване на дихателните пътища (ДП) или белодробния паренхим. Пациентите с ПХ обикновено имат понижен дифузионен капацитет на въглероден оксид (DL,CO) (обикно-вено е между 40-80% от очаквания) и леко до умерено намаление на белодробните обеми. Може да се установи и обструкция на перифер-ните ДП. Парциалното налягане на кислорода в артериалната кръв (РаО2) е нормално или леко занижено в покой, а това на въглеродния диоксид – намалено, заради алвеоларната хипервентилация. При данни за необратима обструкция на ДП, повишени остатъчни обеми и намален DL,CO, ХОББ може да се подозира като причина за хипок-сична ПХ. Намаление на белодробния обем, заедно с намаление на DL,CO насочва към диагноза интерстициална белодробна болест. При клинично подозрение може да се проведе целонощна скринингова оксиметрия или полисомнография, за да се изключи синдром на об-структивна сънна апнея/хипопнея.[2]Ехокардиография (ЕхоКГ)Трансторакалната ЕхоКГ позволява чрез измерването на няколко променливи – скоростта на потока на трикуспидална регургитация, систолното налягане в пулмоналната артерия и налягането в дяс-ното предсърдие, да се оцени хемодинамично ПХ, затова това из-следване (както и цветната доплерова ЕхоКГ при невъзможност да се оцени скоростта на потока при трикуспидална регургитация) се препоръчва винаги да се извършва при съмнение за ПХ. От друга страна, авторите на консенсуса са скептични относно полезността на Доплеровата ЕхоКГ като скринингов метод при лека, асимптоматич-на ПХ. Причината е, че при сравняване на резултатите от ЕхоКГ и ДСК са установени много фалшиво положителни резултати. На табл.2 са представени условните критерии, приети от авторите на Консенсуса за откриване на ПХ, въз основа на скоростта на потока на трикуспи-

далната регургитация и изчисленото чрез доплер ЕхоКГ систолно налягане в ПА в покой (приета граница на нормата 5 mmHg), както и допълнителни ЕхоКГ променливи, предполагащи наличието на ПХ. ЕхоКГ може да е от полза за откриване на причината за ПХ или за пот-върждаването .[2]

Таблица 2 Условни критерии за оценка наличието на ПХ въз основа на върховата скорост на трикуспидална регургитация (СТР) и измереното чрез Доплер ЕхоКГ пулмонално артериално сис-толно (ПАС) налягане в покой (прието нормално дяснопред-сърдно налягане 5 mmHg), както и на допълнителни ЕхоКГ променливи, предполагащи ПХ

Клас на препоръка

Ниво на доказателственост

ЕхоКГ диагноза: ПХ – малко вероятнаСТР ≤ 2,8 m.s-1, ПАС ≤ 36 mmHg и липса на допълнителни ЕхоКГ променливи, предполагащи ПХ

I B

ЕхоКГ диагноза: ПХ – възможнаСТР ≤ 2,8 m.s-1, ПАС ≤ 36 mmHg, но са налице допълнителни ЕхоКГ променливи, предполагащи ПХ

IIa C

СТР е между 2,9 – 3,4 m.s-1, ПАС е между 37 - 50 mmHg, с/без допълнителни ЕхоКГ променливи, предполагащи ПХ

IIa C

ЕхоКГ диагноза: ПХ – вероятнаСТР > 3,4 m.s-1, ПАС > 50 mmHg, с/без допълнителни ЕхоКГ променливи, предполагащи ПХ

I B

Стресова Доплер ЕхоКГ не се препоръчва за скрининг на ПХ III C

Вентилационно–перфузионно скениране на белия дробТо трябва да се прави при пациенти с ПХ за търсене на хронична тромбемболична ПХ. Вентилационно–перфузионното скениране на белия дроб остава скриниращ метод на избор за този вид ПХ, заради високата си чувствителност, сравнено с КТ. Нормален или с ниска ве-роятност резултат изключва хронична тромбемболична ПХ с чувст-витност 90–100% и специфичност – 94–100%. КТ с контраст може да се използва като допълнително изследване при ПХ, но не замества-що вентилационно – перфузионното скениране и традиционната бе-лодробна ангиограма.[2]Високо–резолюционна компютърна томография (ВРКТ), КТ с контраст и белодробна ангиографияВРКТ осигурява подробен образ на белодробния паренхим и улеснява диагнозата на интерстициалните белодробни болести и емфизема.[2]Контрастната КТ ангиография на пулмоналната артерия е полезна за доказване на хирургически достъпна хронична тромбемболична ПХ. В някои центрове все още се изисква извършването на традиционната белодробна ангиография, за да се определи кои пациенти биха имали полза от провеждането на пулмонална ендартериектомия. Тя може да е полезна и за оценката на възможни васкулити или белодробни арте-рио–венозни малформации.[2]Ядреномагнитен резонанс (ЯМР) на сърцетоЯМР изследване на сърцето дава възможност за директна оценка на размера, морфологията и функцията на дясната камера, както и за не-инвазивна оценка на кръвотока, включително ударния обем, сърдеч-ния дебит, разтегливостта на пулмоналната артерия и масата на дясна-та камера.[2]Кръвни и имунологични изследванияПри всички пациенти е необходимо да се направят рутинните биохи-мични, хематологични и на щитовидната жлеза кръвни изследвания, както и множество други тестове. За да се докажат болести на съеди-нителната тъкан, HIV инфекция и хепатити като основни заболявания, са необходими серологични изследвания. До 40% от пациентите с иди-опатична ПХ имат повишени антинуклеарни антитела, обикновено с нисък титър (1:80). Най–важно е в този случай да се изключи системната склероза, тъй като тя се среща много често при ПХ. При лупус еритема-тосус се наблюдават антикардиолипинови антитела 2.При хроничната тромбемболична ПХ трябва да се проведе скрининг за тромбофилия, включващ търсене на антифосфолипидни антитела, лу-пусни антикоагуланти, както и антикардиолипинови антитела. Тестът за HIV е задължителен.[2]До 2% от болните с чернодробни заболявания имат ПХ, затова е необ-ходимо провеждането на чернодробни кръвни и серологични изслед-вания. Болестите на щитовидната жлеза се срещат често при ПХ и вина-ги трябва да се мисли за тях, особено ако се наблюдава рязка промяна в клиничния ход на заболяването.[2]Ехографско изследване на коремните органиС помощта на това изследване надеждно могат да се изключат черно-дробна цироза и/или портална хипертония. За по–голяма диагностич-на точност може да се приложи контрастна материя (цветен доплер).[2]

Литература:1. Hoeper М. The new defi nition of pulmonary hypertension Eur Respir J 2009; 34: 790–7912. Galiè N et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension Eur Respir J 2009; 34: 1219–1263

Продължава в бр. 2/2011

Симптоми /белези/ анамнеза, предполагащи ПХ

не Неинвазивна оценка, съвместима с ПХ Търси други причини или преоцени

да

Обмисли честите причини за ПХ Група 3: белодробни болести и/или хипоксия

Група 2: болести на лявото сърце

Анамнеза, симптоми, белези, ЕКГ, рентген, ТТЕ, ФИД, ВРКТ

Да, ПХ е пропорционална на тежестта Групи 2 или 3: диагнозата е

потвърдена Да, ПХ “out of proportion”

не Лекувай основното заболяване и търси прогресия

Направи V '/Q ' сканиране Обмисли група 4: ХТЕПХ

Търси други причини Сегментни перфузионни дефекти

да Обмисли БВОБ/БКХ

не

Обмисли други редки причини

Направи ДСК

Ppa ≥25 mmHg Ppcw ≤15 mmHg

не

Специфични диагностични тестове1 да

Легенда: ПХ – пулмонална хипертония; ТТЕ – трансторакална ехокардиография; ХТЕПХ – хронична тромбемболична ПХ; БВОБ – белодробна венооклузивна бо-лест; БКХ – белодробна капилярна хемангиоматоза; V ‚/Q ‚ – вентилационно – пр-фузионно скениране; ДСК – дясна сърдечна катетъризация; 1 – специфичните тестове могат да включвачат изследвания за болести на съединителната тъкан, HIV – тест, чернодробни изследвания и мн. други. (Фигурата е адаптирана по 2)

Фиг. 1

5454

Представяме ви проф. д-р Георги ЕдревПредставяме ви проф. д-р Георги Едрев

*** Скакалецът като райберна вратата си виси.Хайде, кръчмата отваряй,малка водка донеси! Вън в градинката се мръква,дим над масите кръжи.Скакалецът не помръдва – много яко се държи. Най–накрая в пълна чашатопна дългите крака.Някой каза: ”Този наш е.”Друг добави: ”Ха, така!” Дрогирани в градинката деца,по пейките в неделя се търкалят.Смъртта край тях е с хиляди лица,невидима, сега ги обикаля. Рече ли тя едно да прибере,отровата и в клетките прониква.Сърцето му завинаги ще спре.И кой ще си го спомня? – Никой, никой...

Проф. Г. Едрев е роден на 2 април 1944 г. в Си-листра. Завършва медицина в София през 1968 г. Доктор е на медицинските науки и професор по УНГ болести. Член на Европейската асоциация по отология и отоневрология. Специализира хи-рургия на ухото в Москва, Санкт Петербург и Сан Франциско.

Работил е в университетска болница “Царица Йоанна” (ИСУЛ), а после дълго време е директор на Национална многопрофилна болница за ак-тивно лечение “Цар борис ІІІ”.

Проф. Едрев е автор на две стихосбирки: “На чисто” и “Точен спусък”. Сп. “Медикарт“ ви предлага стихове от най-новия му поетичен цикъл.

листра. Завършва медицина в София през 1968 г. Доктор е на медицинските науки и професор по УНГ болести. Член на Европейската асоциация по отология и отоневрология. Специализира хи-рургия на ухото в Москва, Санкт Петербург и Сан Франциско.

Йоанна” (ИСУЛ), а после дълго време е директор на Национална многопрофилна болница за ак-тивно лечение “Цар борис ІІІ”.

КРИВО ОГЛЕДАЛО

Момичето бе хубаво, аз – стар.

Не бяхме с нея двамата прилика.

Тя знаеше – животът е хазарт

и трябва с правилата да се свиква.

Тя знаеше това, но не и аз.

Светът пред нас е криво огледало.

Като снежинки стапят се за час

надеждите на старческото тяло.

В памет на Е. БогдановХайверът – чер, ледена е водката. На масата пак тримата сме заедно. Разливаме от чашите на пода.Четвъртият със сигурност е жаден.

ИЗПРАЩАЧИ

Промъкна се смъртта на черно влакче.

Тъй черквата приличаше на гара

и в нея всички бяхме изпращачи,

а свещите в ръцете ни изгаряха.

Поредният приятел си замина.

Бял ангел караше локомотива.

В ръка вместо с цветя – с бутилка вино

сбогувахме се с него мълчаливо.

ГРАДИНКАТА

В кварталната градинка има черква,отсреща – кръчма с дървени стени.Мъжете идват тука за почерпка,а с Бог говорят техните жени.

*** В късния есенен денслънцето вече не топли.Въздухът вън е студен,С нокти по кожата чопли. В кръчмата скара дими,всеки е чашата хванал.Бият жените самисвоята тежка камбана...

54

артарт

*** Кварталната ни кръчма е препълнена.Говорят – никой никого не слуша.Цигарите им светкат като въглени,димът през стъклата се промушва. По масите се плъзгат пълни чаши.От питиетата са изпотени.Изпиваш бирата, набързо плащаши ставаш част от множеството сенки.

55

Проф. д-р Мила Власковска, дмн, чл.-кор. на БАН по фармаколо-гия, която за няколко месеца беше заместник-министър на здра-веопазването с ресор „Лекарствена политика” в настоящото пра-вителство. Чл.-кор. проф. Мила Власковска е лекар, професор по фармакология в Медицински факултет към Медицински универ-ситет София вече 38 години. Тя е известен учен и преподавател с широка международна известност в областта на фармаколо-гията, национален консултант по фармакология, председател на комисията по лекарствени препарата към ИАЛ, член на Комисия за лекарствени препарати в хуманната медицина към Европей-ската агенция по лекарствата (European Medicines Agency - EMA) и др. Чл.-кор. проф. Мила Власковска е работила продължително вре-ме като гост-професор по фармакология в Швеция, Германия и Великобритания.

„Би било добре държавата да стимулира местната генерична индустрия”

Интервю с чл.-кор. проф. Мила Власковска

лекарствена безопасност. Както казах, по закон генеричните лекарства са съществено подобни на оригиналните продукти. Понякога се обсъж-да, че технологията за производство в различни компании може да до-веде до например различна степен на разтворимост на даден препарат. Както отбелязах, за да се регистрира от ИАЛ един лекарствен препарат се изисква еднаква степен на разтворимост, стабилност, биоеквива-лентност и пр. Биоеквивалентността е предпоставка за терапевтична еквивалентност, поради допускането, че еквивалентността във фарма-кокинетичното поведение означава еднаквост на клиничния отговор. Биоеквивалентност е налице, когато лекарствените продукти са фарма-цевтично еквивалентни или фармацевтични алтернативи и ако техните бионаличности, след приложение в същата моларна доза, са подобни до такава степен, че ефектите им по отношение на ефикасност и безо-пасност са съществено подобни. Като се отчита технологичния напре-дък в производството, Европейската комисия и Европейската агенция за лекарствата обсъждат в бъдещите гайдлайни термина „съществено подобни“ да се превърне в „напълно подобни“. Успоредно с това в Ев-ропейската общност предстои създаване на отделна комисия към ЕМА и ЕК по наблюдаване на нежеланите лекарствени реакции, като изклю-чително важен аспект за безопасността на фармакотерапията – както с оригинални, така и с генерични лекарствени продукти.Един генеричен препарат се разрешава за употреба след представяне на доказателствен материал за покриване на всички определени от закона изисквания, които са важни за качеството и ефективността му. Така че, за мен няма основание за притеснение. На нашия пазар има ле-карства, които се различават малко по цена, но ефектите им са еднакви. Необходимо е строго спазване на законите за регистрация и строг кон-трол на качеството на производство.Ефектите са еднакви, а има ли нещо, което ги различава?Различията са във фирмите-производители със съответните техноло-гични възможности, традиции и дисциплина, и респективно - цените са различни. Вече стана дума, че регулациите изискват наличие на „съ-ществено подобие” на оригиналните продукти. Една генерична компа-ния никога няма да започне производство на медикамент, ако той не е успешен. Успоредно със значително по-ниската цена, едно от силните предимства на генеричните компании е, че те произвеждат успешни медикаменти и тези успешни медикаменти в продължение на 20 годи-ни са доказвали своята ефективност, изяснили са се нежеланите лекар-ствени реакции на оригиналната молекула. И обратно – създаването на оригинален, иновативен продукт, както казахме, изисква огромни инвестиции, необходимо е време за натрупване на информация за възможни нежелани реакции. Понякога, макар и рядко, дори се сти-га до изтегляне на медикамента от пазара, но успоредно с това ино-вативните продукти дават сериозен положителен тласък в лечението

Проф. Власковска, генеричните лекарства отдавна са на българ-ския пазар, но все още има притеснения относно тяхната ефектив-ност. Основателни ли са тези притеснения?Използването на генеричните лекарствени продукти е много широко застъпено в страни като САЩ, Франция, Канада, Великобритания, Хо-ландия, Германия, Дания и др. Генеричните лекарства се произвеждат и разпространяват след изтичане на патентната защита на съответната оригинална молекула. Това води до спестяване на огромни средства, които трябва да се инвестират в създаването на нова молекула и до-веждането й до лекарствен препарат със съответните предклинични и клинични изпитвания за ефективност и токсичност. Бих желала да отбе-лежа, че като правило са налице строго дефинирани правила, отнася-щи се до разработването и производството на генеричните лекарства. Те са еквивалентни на оригиналните, тъй като са обект на едно и също законодателно регулиране и защита. Съвременните изисквания на ле-карственото законодателство към генеричните фармацевтични компа-нии са свързани със създаването на т. нар. «essentially similar products” – съществено подобен лекарствен продукт. Режимът на разрешаване на употребата на генерични лекарства гарантира, че те са съществено подобни на оригиналните продукти (биоеквивалентни).Опасенията идват от непознаването на регулациите на начина на про-изводство и от строгите изисквания за регистрация. В настоящия мо-мент, особено когато сме държава-член на ЕС, трябва да ви кажа, че регулаторните органи и разрешението за регистрация на повечето ле-карствени препарати, в това число и генерични, става от Европейската агенция по лекарствата и съответните национални регулаторни органи. В България регистрацията се извършва от Комисията по лекарствени препарати към Изпълнителната агенция по лекарствата. Тази дейност се регламентира в Закона за лекарствените препарати в хуманната ме-дицина, в който предстоят да бъде приети допълнения. В него са импле-ментирани всички Европейски директиви, отнасящи се до прилагането на законодателството за лекарствените препарати в държавите-членки на ЕС.Към Европейската агенция по лекарствата функционират различни ко-мисии, които извършват много сериозни проверки на производство-то с оглед спазване на европейските стандарти за добра лабораторна практика и т.н. Резултатите от проверките се обсъждат на регулярни заседания на комисиите на ЕМА, предприемат се мерки по своевремен-но отстраняване на установени пропуски, изпращат се информации до националните агенции за отстраняване от пазара на продукти, за които са установени нарушения в производството и качествените показатели.За да се регистрира генеричен препарат, задължително трябва да при-съства набор от изследвания за биоеквивалентност и те да се припокри-ват с оригиналния препарат, който е референтен за биоефективност, за

Проф. Власковска, генеричните лекарства отдавна са на българ-

56

на групи заболявания като редки болести, автоимунни заболявания, онкология и т. н. Например, в онкологията, където монотерапията е рядка, с подобряването на достъпа до генерични продукти (за иконо-мия на средства), те самите или в комбинация с иновативни лекарства могат да постигнат пречупване на хода на злокачественото заболяване и превръщането му в хронично, добре контролирано състояние. Стой-ността на генеричните лекарствени препарати е между 30-60% по-ни-ска от оригиналните. Участието на генерични продукти на пазара води до съществени икономии за здравното обслужване и до разширяване на пазара.Членството на България в ЕС е гарант за европейско качество. Ком-паниите трябва да спазват много сериозни качествени параметри на производството - както генеричните, така и оригиналните. Системните контролни проверки организирани от ЕМА установиха контаминация на диализните разтвори с ендотоксин, измерване на церезим и др. Чест прави на ИАЛ, която беше една от първите агенции предприела активни мерки по този въпрос. Затова, България изпълнява и ролята на граница-пазител на ЕС, на европейските пазари и на европейския потребител от възможността за регистрация на генерични препарати от трети страни и производства, които не отговарят на европейските стандарти за добра лабораторна практика и т.н. Регистрирането в Бъл-гария, ако трябва да се прави такова, трябва да бъде направено след прилагане на европейските стандарти и изисквания за доказателство за биоеквивалентност и ефикасност. Качеството на генеричния про-дукт е в ИАЛ и ИАЛ е органът, който трябва да не допуска на българския пазар нито оригинален, нито генеричен производител с медикамент, който не отговаря напълно на определените от ЗЛПХМ и/или ЕМА из-исквания. Спекулирането с ефективността на генеричните лекарства без-спорно е заради бизнес интереси. Какво трябва да се направи, за да повярва българското общество в тяхната ефективност?Преди всичко - строго спазване на законодателството за регистрация на генерични лекарствени препарати, което ще обезпечи ефективност и безопасност напълно подобна на оригиналните /референтните/ про-дукти. Също и строг контрол на производството за спазване на евро-пейските стандарти за добра лабораторна практика. Ако лекарите са убедени в ефективността на генеричните лекарства, ако се провежда достатъчно ясна политика на образование на лекарите и на пациенти-те и политика за използване на тези препарати, постепенно общество-то ще разбере, че с едни и същи средства от публичните фондове ще се лекуват 2-3 пъти повече болни, отколкото с по-скъпите оригинални препарати. Навлизането на генерични лекарства на пазара води до конкуренция и допълнително понижаване на цените и на оригинални-те лекарствени препарати. Всичко това подобрява достъпа до лечение, включително и с оригинални /иновативни/ препарати, когато е нужно, тъй като се пренасочват средства.Личното ми мнение е, че НЗОК трябва да реимбурсира предимно гене-рични лекарствени препарати, което да даде възможност за лечение на по-голям брой членове на обществото ни. Разбира се, трябва да се уважава свободата на избор и ако човек иска да си доплаща за по-скъпи лекарствени препарати трябва да има тази възможност. Аз считам, че държави, които са богати и си знаят сметката, като САЩ, Франция, Великобритания, Холандия, Германия, Дания, са с рязко до-миниране на използването на генерични препарати и то в рамките на публичното субсидиране т. е. чрез обществените фондове. Обществе-ните фондове се изразходват за генерично лечение, защото лекуват по-вече граждани с по-малко средства. Иновативните медикаменти дават новостите като наука, като перспектива, но генериците са тези, които създават достъпа и социалната значимост за терапията на обществото. Генериците са изключително важни в момента за всички страни. Разби-ра се, в иновациите трябва да се инвестира, за да вървят напред науката и медицината.Значи ли това, че трябва да се използват предимно генерични ле-карства, особено в условия на криза?Не само в условията на криза. Те винаги трябва да се използват – балан-сирано, в комбинация с оригинални и иновативни лекарствени препа-рати, с перспективата за постигане на оптимално лечение на всички нуждаещи се в обществото ни. Но, това, особено се налага, когато не-достига финансиране в условията на криза.В подготвената миналата година здравна стратегия на правителството използването на генерични препарати стана приоритет в лекарстве-ната политика на РБългария. Надявам се тази философия, заложена в здравната стратегия, не само да остане, но и да се доразвие и конкре-тизира. Докато бяхте зам.-министър на здравеопазването, правен ли е анализ в министерството за това колко би могла да спести държа-вата от използването на генерични лекарства?Съвместно с НЗОК бе започнат такъв анализ, който не бе завършен. Във всички случаи има много публикации, където се вижда, че спес-тяването е значимо. Има още един много важен елемент и той е, че тогава, когато се появят качествени, по-евтини генерични препарати, пазарът започва да сваля цените и на останалите лекарства, за да могат да се пласират. Това е истината. Така че, те не само трябва да бъдат до-пуснати широко на пазара при гарантирано спазване на законови-те разпоредби за европейско качество, но и е необходимо да им се осигури по-бърз достъп до НЗОК. Какъв процент от реимбурсираните медикаменти са генерици и с колко се очаква да бъде увеличен той?В опаковки, генериците дават около 75% от лекарствата, които осигу-ряват лечението в държавата, но в стойност е 50/50 – по-големият про-

цент от средствата за лекарства са за оригинални медикаменти, а за генерици се отделят по-малко средства (понеже са и по-евтини). Не бих могла да отговоря с колко се очаква да бъде увеличен процентът на ге-неричните лекарства. Въпрос на национална политика. По принцип, с всеки изминал ден, в световен план се появяват генерични препарати, което не може да не се отрази и у нас. Прави впечатление и бързото навлизане на някои оригинални медикаменти в реимбурсната листа на НЗОК. Тук задължително трябва да се спазва подхода на разумния баланс между генерици и оригинали в името на здравето на хората.Споменахте няколко държави, които използват предимно гене-рични лекарства. Тенденция ли е богатите страни да използват генерици, а по-бедните – оригинални медикаменти?За по-бедните - не бих казала. Казвам, че е въпрос на лекарствена по-литика. Примерно, Швеция в годините беше наложила използването на оригинални препарати – те бяха и производители на някои от тях, но сега и там рязко навлиза използването на генерични продукти. Го-лемите държави – САЩ, Франция, Канада, Великобритания, Германия, са държавите, които основно залагат на генерични продукти, реимбур-сирани от публичните фондове. В някои от тези страни изписването на лекарството е на базата на генерично име /не се изписва търгов-ско име/. Въпросът до каква степен фармацевтът може да заменя един продукт с друг е още дискутабилен (особено при заболявания, където превключването от един продукт на друг изисква строго монитори-ране). Междудругото, в редица държави лекарите са стимулирани от Здравните каси да изписват генерични препарати. Това може ли да се направи и в България?По принцип - да. Както казах, тук става дума и за политика. Аз, като експерт в областта на лекарствата, мога да твърдя, че качествените ге-нерици ще дадат възможност за подобряване на лечението, тъй като ще се освободят средства за заплащане на иновативни медикаменти за определени болести, където няма генерици. Оптималното комби-ниране на генерици и иновативни препарати ще увеличи броя на хората, получаващи по-добро лечение. Обсъждана ли е тази практика в министерството, докато вие бях- те там?Да. Както казах, приоритетното използване на генерични лекаства бе заложено в здравната стратегия на правителството. Като експерт съм поддръжник на този тип политика, защото считам, че тя дава въз-можност за увеличаване на достъпа до лечение. Според мен профи-лактиката и ранната качествена диагностика трябва да бъдат водещи при планирането на средства. Много по-ефективно и евтино се лекува едно заболяване в начален стадий, а още по-добре е да се превантира появата му /например да се инвестира в пренаталната диагностика/. В профилактиката и ранната диагностика трябва да се влагат пари, а не след това да се изливат милиони, когато заболяването е напреднало. И най-оригиналният и най-скъпият препарат може да се окаже безпо-лезен след определена фаза на заболяването. Докато осигуряването на средства за профилактика, за своевременна диагностика и покри-ване на широк брой от хора с ефективни и по-евтини генерични ле-карства е много по-ефективно. Всяка една държава би се гордяла, ако има на територията си национална генерична индустрия. Именно на тази национална генерична индустрия могат да се делегират социални и национални отговорности. Местната генерична индустрия единствена не изнася БВП, а създава БВП. В нея работят хора, които плащат данъци на държавата. Зато-ва, би било в полза на нацията ни, ако държавата има един сериозен поглед към местната генерична индустрия и я стимулира.

По материали на агенция „Фокус”

цент от средствата за лекарства са за оригинални медикаменти, а за на групи заболявания като редки болести, автоимунни заболявания,

лекарствен продукт по

лекарско предписание

КХП: 11.02.2010

За повече информация: ТП Сандоз, София 1766, Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 8Б, ет.6 тел.: 02 / 970 47 54; факс: 02 / 970 47 57

A 152/27.05.2010

спец

иали

зира

но м

едиц

инск

о спи

сани

еБр

ой 1/

2011

, Год

ина V

УНГ

и инфекцииA-439/09.09.2010

KLACID

от 100 ml