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Médecine de précision cardiovasculaire,
pharmacogénomique et science des
données
Marie-Pierre Dubé, PhD
Institut de Cardiologie de MontréalDirectrice, Centre de Pharmacogénomique
Université de MontréalProfesseure agrégéeDépartements de Médecine et Médecine sociale et préventive
1
Centre de Pharmacogénomique Beaulieu-Saucier
de l’Université de Montréal
• Non-profit, academic organization founded in 2005
• Leading high-quality pharmacogenomics research
• Dedicated to research, education and translation of discoveries in personalized/precision medicine
• Partnership with industry,governmental and academic organizations
2
Centre de PharmacogénomiqueGestion complète des projets
Sample coordination/ DNA extraction
BiobankingGLP Genomics
Laboratory
Study designStatistical analysis
Reporting
3
Centre de PharmacogénomiqueLaboratoire GL/CP
4
LIMSProcess isolation
Biobanking Barcoding
GLP/GCP standards, FDA 21 CFR Part 11
Centre de Pharmacogénomique
Laboratoire de génomique• Genotyping
• Sequenom/Agena MassArray (CS-pro certification)• Illumina Beadstation (Infinium)• LightCycler LC480 real-time PCR• Roche Cobas 4800
• Sequencing: • Illumina HiSeq 2500 • Illumina miSeq
Custom panelsDiagnostic panelsHigh throughput GWAS and NGS
5
Évènementcoronarienrécent
Visits every 6 months until endpoint target reached
dalcetrapib
placebo
Test génétique
AAN=33 000
n=5 000
Laboratoire central pour étude clinique Dal-GenETest génétique – compagnon diagnostic
> 11 000 échantillonsdes É-U et Canada
Testés au Centre de Pharmacogénomique
ineligible
Mars 2016
6
Recherche
1) Personnalisation du médicament
2) Guider le développement pharmaceutique
3) Études génétiques des maladies
Génomique de pointe
Cohortes
7
(In-)succès des essais cliniques
Des essais cliniques de précision peuvent permettre une réduction des tailles et de la durée des études- Essais stratifiés- Essais adaptés
Manque d’efficacité
8
Optimisation des essais cliniques
9
Études pharmacogénomiques post-hoc
• Identification des déterminants génétiquesd’efficacité et de sécurité du médicament
Allen Roses, Nature Reviews Genetics, september 2004, vol 5 p.645-655
10
Centre de PharmacogénomiqueCohortes en partenariat avec l’industrie
Projects N samples Genomic technologies Partners
AstraZeneca Biobank
99 trials Phase II – IV
90,000 data40,000 DNA
MEGA Illumina (GWAS) AstraZeneca
dal-OUTCOMES trial (dalcetrapib)
Phase III6,300
Human Omni2.5-Exome (GWAS)Agena targeted genotyping
Hoffmann-La Roche
ILLUMINATE trial (torcetrapib)
Phase III10,000
Infinium iSelect, Human 610Quad Agena targeted genotyping
PfizerGC, GQ
SIGNIFY trial (ivabradine)
Phase III6,000
Human Omni2.5 (GWAS) Targeted NGS (HiSeq2500) ADME Panel (Agena)
ServierGC,GQ, Cepmed
TNT trial (atorvastatin)
Phase IV
10,000 data6,000 DNA
MEGA Illumina (GWAS)Agena targeted genotyping
PfizerCIHR, GC, GQ
IDEAL trial (atorvastatin)
Phase IV
8,800 data6,000 DNA
Agena targeted genotyping PfizerCIHR
Selected examples
11
Projects N samples Genomic technologies Partners
The Montreal Heart Institute Biobank
Observational longitudinal cohort21,000
Human Exome Chip (14,000)iPLEX ADME Agena (2000)
CEPMed, MHI Foundation
Statin-induced muscle pain
Observational case-control5,000
Infinium iSelectHuman 610Quad
GC,GQ, Cepmed
NIH Heart Failure Network
Phase IV - PGx substudies2,000
Human Omni2.5 Human Exome ChipTargeted sequencing (miSeq)iPLEX ADME Agena
NIH Heart Failure Network
Quebec Warfarin Cohort
Observational prospective cohort1,000
HumanOmni2.5 Cyp2C9/VKORC1 Agena
CEPMed, CIHR
UK Biobank
Longitudinal population study500,000 Affymetrix Axiom array
Open to researchers anywhere in the world
Selected examples
12
Centre de PharmacogénomiqueCohortes académiques
Projets de recherche en cours 2017-2018
Sujets de recherche N Cohortes
Efficacité et sécurité des statinesDouleurs musculaires, diabète, évènementscardiovasculaires
22,000 +TNT, IDEAL, BiobanqueAstraZeneca, Biobanque ICM
Efficacité et sécurité de l’ivabradineÉvènements cardiovasculaires, fréquence cardiaque
6,000 SIGNIFY
Efficacité et sécurité du candésartanInsuffisance cardiaque
3,000CHARM (AZ), CANDIID
Type et étiologie de l’insuffisance cardiaqueFraction d’éjection préservée /ou non, ischémique /ou non
5,600CHARM, CORONA, CANDIID, Consortium NIH,
Récidive de maladie cardiovasculairePrédisposition génétique à un 2e évènement cardiovasculaire chez des patients optimalement soignés
56,000
TNT, IDEAL, ILLUMINATE, dal-OUTCOMES, SIGNIFY, Biobanque ICM, Biobanque AstraZeneca
Prédictions cliniques des cibles pharmacologiquesTraitement de la maladie cardiovasculaire et diabète
500,000+UK BiobankBiobanque ICM Essais cliniques PGx
Liste non exhaustive
13
Myopathie induite par les statines
• Muscle symptoms is estimated at ~10% in observational studies
• 20% of patients with coronary heart disease do not use statins
• Serum creatine kinase (CK) levels measured as a proxy for the severity of statin-induced myotoxicity
• 3 x ULN of CK serves as clinical decision tool
14
CKM
LILRB5
Association pangénomique de la CKUtilisateurs de statines
Manhattan plot for serum CK levels in statin users with and without muscle symptoms. Multiple regression model adjusted for 2 PC, case-control myopathy status, age, sex, sampling site, physical activity level and BMI
Circ Cardiovasc Genet, Circ Cardiovasc Genet. 2014 Sep 11. PMID: 25214527
15
Myopathie induite par les statinesProjet de médecine de précision
Patient presenting with on-statin myalgia
Precision medicine algorithm
Above normal range
Serum plasma CK measure
Within normal range
Find alternate explanation for myalgia
Reduce statin dosage or change therapy
Genome Canada/ Genome Quebec funded project on personalized medicine (Tardif, Dubé)
16
Précision des valeurs normales de CK
• CK ULN from the distribution of CK measures during the statin wash-out period
Men (n=4471) Women (n=1067)
Standard
CK ULN
Genetic
CK group
Precision
CK ULN
Standard
CK ULN
Genetic CK
group
Precision
CK ULN
198
P10 166
134
P10 87
P10-90 190 P10-90 136
P90 243 P90 214
17
Prédiction de la myopathie induite par les statines
Standard
Risk groupPrecision risk group
N
reclassified
N correctly
reclassifiedRisk
groupLowest Low Mid High Total
Myalgia Low 151 239 33 7 430 191 40
Mid 19 44 150 29 242 92 29
No
myalgia
Low 1539 1717 209 19 3484 1767 1539
Mid 164 319 804 69 1356 552 483
5512 2602 2091
47.5% 36.6%
Reclassification Table using Precision algorithmAlgorithm includes: Personalized ULN (6 CK SNPs; GRS P10), 3 myalgia SNPs, diabetes, sex
Net RreclassificationNRI
NRI (95%CI): 0.21 (0.13, 0.28)
P value: 4.28E-08
AUC
Standard CK: 0.52 (0.50, 0.54)
Personalized CK: 0.58 (0.55, 0.60)
P value: 1.87E-07
Statistics
18
Projets de recherche en développement
Projets de recherche
Intégration de données pour analyses de médecine de précisionAnalyses par apprentissage machine
Études sur le microbiome, métabolomeAnalyses métagénomiques + métabolomiques
19
Intégration des méta-données – solution adaptée au contexte
Cohorts NAstraZeneca Biobank 99 trials Phase II – IV
90,000
dal-OUTCOMES trial (dalcetrapib) 6,000
ILLUMINATE trial (torcetrapib) 10,000
SIGNIFY trial (ivabradine) 6,000
TNT trial (atorvastatin) 6,000
IDEAL trial (atorvastatin) 6,000
The Montreal Heart Institute BiobankObservational longitudinal cohort
21,000
Statin-induced muscle pain Observational case-control
4,500
NIH Heart Failure NetworkPhase IV - PGx substudies
2,000
Quebec Warfarin Cohort Observational prospective cohort
1,000
UK BiobankObservational cohort, longitudinal
500,000
650,000 + patients and samples
Soins
Génétique
Biomarqueurs
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Essais cliniques et de cohortes cardiovasculaires
Intégration de données
• Qualité des données (source, saisies)
• Qualité de l’arrimage /épidémiologie• Hétérogénéité des études
• Critères de sélection
• Approches statistiques utilisées• Régressions, méta-analyses, apprentissage machine
• Pertinence clinique des questions de recherche
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Questions
The Beaulieu-Saucier Pharmacogenomics CentreMontreal Heart Institute
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