MAML2 Deteksjon av genrearrangering vha. FISH i diagnostikken Pavla Sustova Spesialist i patologi

Avd. for Patologi

St. Olavs Hospital

Mukoepidermoid karsinom (MEC)

• Den vanligste maligne spyttkjerteltumor

• Voksne og barn (oftest 5. dekade)

• 60% parotis, 30% små spyttkjertler

• MEC:

– Lavgradig (de fleste): begerceller, intermediære celler og plateepitelceller, slimproduksjon

– Høygradig: mitoser, nekroser, perineural infiltrasjon, anaplasi…

• Kirurgi

• God prognose, kan residivere

• Morfologisk bilde er ofte karakteristisk, MEN

- små biopsier - uvanlig morfologisk bilde (onkocytær og klarcellet variant)

• Spesifikk genrearrangering t(11; 19)(q21; p13) → CRTC1/MAML2

- Beskrevet i 38-82% av MEC

Mukoepidermoid karsinom (MEC)

MAML2 genrearrangering

• Kjent i fire svuster

- MEC

- Warthins tumor

- Klarcellet hidroadenom

- Terapirelatert leukemi

• CRTC1-MAML2 fusjon

- Danner et unikt onkoprotein

- Aktivering av MYC (onkoprotein)

- CRTC1/MAML2-MYC interaksjoner: Målrettet terapi?

} Fusjonspartner er CRTC1, CRTC3

FISH MAML2 splitt probe

MAML2 splitt positiv prøve Normalt vev/negativ prøve

Telle minst 100 tumorceller.

Positiv prøve = ≥ 20% tumorceller viser splitt større enn en signalbredde.

Stor takk for FISH bildene til Borgny Ytterhus og Anna M. Bofin

To utfordrende kasuistikker

Kasus 1 Mann, voksende tumor i orofarynx

MAML2 rearrangering ikke påvist

Kasus 2 Mann med residiv av cyste i maxillarsinus

MAML2 rearrangering påvist

Troubleshooting

1. MAML2 rearrangering i andre svulster

- Warthin tumor

2. MAML2 rearrangering som prognostisk markør i MEC

- Påvist oftere i lavgradige

- Assosiert med tidlig stadium

- Uklare resultater

3. MAML2 rearrangering påvises ikke i ca. 20% MEC

Konklusjon • MAML2 translokasjon er konsistent genetisk

forandring i Mukoepidermoid karsinom

• MAML2 FISH er en enkel test

• Nyttig diagnostisk verktøy ved små biopsier eller vanskelige kasus

• Øker diagnostisk «selvtillit»

• Svaret må alltid sammenholdes med

– Kliniske data

– Morfologi

– Andre diagnostiske tester

Kilder 1. Zytovision, Molecular diagnostics simlified, https://www.zytovision.com/products/zytolight/z-2014

2. GeneCards, Human gene database, https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MAML2

3. Lizi Wu, Tao Sun, Karla Kobayashi, Ping Gao, and James D. Griffin. Identification of a Family of Mastermind-Like Transcriptional

Coactivators for Mammalian Notch Receptors. Mol Cell Biol. 2002 Nov; 22(21): 7688–7700.

4. Lin SE, Oyama T, Nagase T, Harigaya K, Kitagawa M. Identification of new human mastermind proteins defines a family that consists of

positive regulators for notch signaling. J Biol Chem. 2002 Dec 27;277(52):50612-20. Epub 2002 Oct 16.

5. Luk PP, Wykes J, Selinger CI, Ekmejian R, Tay J, Gao K, Eviston TJ, Lum T, O'Toole SA, Clark JR, Gupta R. Diagnostic and prognostic

utility of Mastermind-like 2 (MAML2) gene rearrangement detection by fluorescent in situ hybridization (FISH) in mucoepidermoid

carcinoma of the salivary glands. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2016 May;121(5):530-41.

6. Fehr A, Röser K, Belge G, Löning T, Bullerdiek J. A closer look at Warthin tumors and the t(11;19). Cancer Genet Cytogenet. 2008 Jan

15;180(2):135-9.

7. Stenman G. Fusion oncogenes in salivary gland tumors: molecular and clinical consequences. Head Neck Pathol. 2013 Jul;7 Suppl 1:S12-9.

8. Amelio AL, Fallahi M, Schaub FX, Zhang M, Lawani MB, Alperstein AS, Southern MR, Young BM, Wu L, Zajac-Kaye M, Kaye FJ,

Cleveland JL, Conkright MD. CRTC1/MAML2 gain-of-function interactions with MYC create a gene signature predictive of cancers with

CREB-MYC involvement. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 12;111(32):E3260-8.

9. Stenman G. Fusion oncogenes and tumor type specificity--insights from salivary gland tumors. Semin Cancer Biol. 2005 Jun;15(3):224-35.

10. Behboudi A, Enlund F, Winnes M, Andrén Y, Nordkvist A, Leivo I, Flaberg E, Szekely L, Mäkitie A, Grenman R, Mark J, Stenman G.

Molecular classification of mucoepidermoid carcinomas-prognostic significance of the MECT1-MAML2 fusion oncogene. Genes

Chromosomes Cancer. 2006 May;45(5):470-81.

11. Nordkvist A, Gustafsson H, Juberg-Ode M, Stenman G. Recurrent rearrangements of 11q14-22 in mucoepidermoid carcinoma. Cancer Genet

Cytogenet. 1994 Jun;74(2):77-83.

12. Tonon G, Modi S, Wu L, Kubo A, Coxon AB, Komiya T, O'Neil K, Stover K, El-Naggar A, Griffin JD, Kirsch IR, Kaye FJ. t(11;19)(q21;p13)

translocation in mucoepidermoid carcinoma creates a novel fusion product that disrupts a Notch signaling pathway. Nat Genet. 2003

Feb;33(2):208-13. Epub 2003 Jan 21.

13. Enlund F, Behboudi A, Andrén Y, Oberg C, Lendahl U, Mark J, Stenman G. Altered Notch signaling resulting from expression of a

WAMTP1-MAML2 gene fusion in mucoepidermoid carcinomas and benign Warthin's tumors. Exp Cell Res. 2004 Jan 1;292(1):21-8.

14. Kowan J, Persson M, Heikinheimo K, Passador-Santos F, Aro K, Knuutila S, Odell EW, Makitie A, Sundelin K, Stenman G, Leivo I. Genomic

profiles and CRTC1–MAML2 fusion distinguish different subtypes of mucoepidermoid carcinoma. Modern Pathology (2013) 26, 213–222

Takk for oppmerksomheten

Paris i januar, overlegepermisjon