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Dr. rer. nat Iris Helfrich Skin Cancer Unit Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie
Maligne Melanome I Pathogenese und Klinik
Hautkrebs in Deutschland
Hochrechnung basierend auf der Inzidenz des Krebsregisters Schleswig-Holstein
ca. 100.000 Basalzellkarzinome/Jahr ca. 22.000 Plattenepithelzellkarzinome/Jahr
ca. 22.000 Maligne Melanome/Jahr
Tumorinzidenz (USA, 2006)
Quelle: American Cancer Society, 2006.
Männer 720,280
Frauen 679,510
31% Brust
12% Lunge
11% Kolon
6% Gebärmutter
4% Melanom 3% Schilddrüse
3% Ovar
2% Harnblase
2% Pankreas
22% Übrige
Prostata 33%
Lunge 13%
Kolon 10%
Harnblase 6%
Melanom 5%
Niere 3%
Mundhöhle 3%
Leukämie 3%
Pankreas 2%
Übrige 18%
Melanom: Mortalität
Im Jahr 2003 starb jede Stunde 1 US-Bürger an einem metastasiertem
Melanom
Melanozyten
aus Fitzpatrick: Textbook of Dermatology (2003)
dendritische Zellen neuroektodermaler Herkunft
im Stratum basale lokalisiert langsame Vermehrung, geringe
Mobilität Hauptfunktion: Synthese von Melanin,
Transfer von Melanosomen in Keratinozyten
Melanin-„Versorgung“ von ca. 30 Keratinozyten durch einen Melanozyten [„epidermale Melanineinheit“]
Melanosomen und Melaninsynthese
aus Fitzpatrick: Textbook of Dermatology (2003)
Risikofaktoren Malignes Melanom
Keltische Abstammung, „helle Komplexion“ Hohe Sonnenempfindlichkeit Sommersprossen
UV-Exposition Frühkindliche Sonnebrände
Genetische Prädisposition MM in der Eigen- bzw. Familienanamese (familiäres MM) Hohe Anzahl von Nävi (>50) Mehrere dysplastische Nävi (>5) Geographische Lokalisation/Wohnort
Klinischer Blick Auflichtmikroskopie Histologie (vollständige Exzision)
Melanom & Diagnose
Die A B C D E Regel von
Muttermalen / melanozytären Nävi
Asymmetrie Ist die Hautveränderung unregelmäßig (asymmetrisch)?
Die A B C D E Regel
Die A B C D E Regel
Begrenzung = unregelmäßiger Rand ?
Die A B C D E Regel
Color = unregelmäßige Farbe ?
Durchmesser größer als 5 mm ?
Die A B C D E Regel
Erhabenheit ?
Die A B C D E Regel
Juckreiz
Blutung
Problemstellen (Hände, Füße, Bund)
Zusätzliche Faktoren
Verteilung über den Körper
M W Auge
Kopf & Hals
Rumpf
Extremitäten
Akren Akren
4,3% 3,0%
14,9% 13,2%
50,3% 20,0%
28,6% 60,0%
3,8% 1,9%
2. Breslow Index
1. Clark Level I: Tumor oberhalb der Basalmembran ( carcinoma in situ) II: Überschreitung der Basalmembran, Invasion in die Papillenschicht III: Invasion bis an die Grenze zur Netzschicht IV: Invasion in die Netzschicht V: Invasion in die Subkutis
Histologische Prognoseparameter des Primärmelanoms:
Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma
Charles M. Balch, Antonio C. Buzaid, Seng-Jaw Soong, Michael B. Atkins, Natale Cascinelli, Daniel G. Coit, Irvin D. Fleming, Jeffrey E. Gershenwald, Alan Houghton Jr, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin F. Mihm,Donald L. Morton, Douglas S. Reintgen, Merrick I. Ross, Arthur Sober, John A. Thompson, and John F. Thompson
J Clin Oncol 19: 3635-3648 (2009)
Melanom: AJCC-Klassifikation 2009
Hervorhebung der Bedeutung von Neue Klassifikation der Tumordicke (1 - 2 - 4 mm) Ulceration des Primärtumors Sentinel Node Status, Zahl der LK-Met. Metastasenlokalisationen und LDH-Wert im Stadium
der Fernmetastasierung
(T1a) TD ≤ 1mm, - Ulzeration
(T1b) TD ≤ 1mm, + Ulzeration (T2a) TD 1-2 mm, - Ulzeration
(T2b) TD 1-2 mm, + Ulzeration (T3a) TD 2-4 mm, - Ulzeration
(T3b) TD 2-4 mm, + Ulzeration (T4a) TD > 4 mm, - Ulzeration
(T4b) TD > 4 mm, + Ulzeration
n = 30964 Patienten aus: Balch CM (2010) J Clin Oncol
86%
68%
56%
40%
92%
Aktuellste Version: http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2009.23.4799
AJCC Klassifikation 2010 Überleben nach Tumoreindringtiefe des PT
Überleben nach Zahl befallener Lymphknoten
(1) 1 LK befallen (2) 2 LK befallen (3) 3 LK befallen (4) 4 oder mehr LK befallen
n = 1 528 Patienten aus: Balch CM (2002) J Clin Oncol
Melanom Stadium III
Stadienverlauf der Erkrankung
Stadium I / II Stadium III Stadium IV
Operative Therapie des Primärmelanoms
Tumordicke (Breslow)
< 2 mm > 2 mm
Sicherheitsabstand seitlich vom Tumorrand
1 cm 2 cm
Okkulte Lymphknotenmetastasen
Tumordicke
< 2 mm > 2 mm
Metastasen
32 605
Patienten
2228 1490
Schildwächter = Sentinel - Lymphknoten - Biopsie ab 1mm Tumordicke
Methylenblau
Histopathologische Darstellung von Mikrometastasen
H&E HMB-45
Melanom-Stadium IV
• Hoher Chemoresistenz-Grad bei unklaren Mechanismen
• Medianes Überleben beim Eintritt in Stadium IV: etwa 9 Monate
• Nur ca. 20 % der Pat. im Stadium IV überleben >2 Jahre
• 2010 ERSTMALS wesentlicher Behandlungsfortschritt seit 25 Jahren -> Einsatz von Vemurafenib (Braf-Inhibitor)
Driver Oncogenic Mutations Define Clinically Relevant Melanoma Molecular Subsets
Arising from Skin Without Chronic
Sun Damage
Arising from Skin With Chronic Sun Damage
Arising from Mucosal Surfaces
Arising from Acral
Surfaces
Uveal Melanoma
Curtin et al. NEJM 2005; Curtin et al. JCO 2006; Van Raamsdonk et al., NEJM 2010
50% BRAF 20% NRAS
0% KIT
10% BRAF 10% NRAS
2% KIT
5% BRAF 15% NRAS
20% KIT
15% BRAF 15% NRAS
15% KIT
25% GNAQ 55% GNA11
Prognose
Ca. 90% der Melanome werden ohne Hinweis auf Fernmetastasierung exzidiert
Tumor-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate: 75-80% (Risikofaktoren: Lokalisation, TD, Clark, Ulzeration, SN-Status) Lymphogene (2/3) und hämatogene Metastasierung möglich
The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Der Tumor als Organ
Angiogenese bestimmt Tumorwachstum
Tumor angiogenesis: therapeutic implications. Folkman J. N Engl J Med. 1971 Nov 18;285(21):1182-6.
Physiologische versus pathologische Angiogenese
Physiological angiogenesis
Pathological angiogenesis
Therapeutic goal Inhibition of angiogenesis Stimulation of
angiogenesis 1. Embryogenesis 2. Female
reproductive system
3. Development of follicles formation
4. Embryo implantation
Tumor growth and metastasis Psoriasis Kaposi's sarcoma Ocular neovascularization Rheumatoid arthritis Endometriosis Atherosclerosis
Wound healing Myocardial ischemia Peripheral ischemia Cerebral ischemia Reconstructive surgery Ulcer healing
angiogenic switch Tumor Angiogenese
Modified from: Hanahan D & Folkman J. Cell. 86:353, 1996
Der “Angiogenic Switch”
VEGF family FGF family PDGF TGF family Angiogenin Angiopoietin1/Tie2 TNF-a IL-8 Nitric oxide Tissue factor MMPs . . .
Angiopoietin-2 Endostatin Angiostatin IFNs Fibronectin IL-1, -4, -10, -12, -18 TIMPs . . .
1 . Angiogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits existierenden Gefäßen ! Wichtig während des Tumorwachstums, Metastasierung und
pathophysiologischen Prozessen! 2. Vaskulogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits Vorläuferzellen -> zirkulierende Stammzellen (Angioblasten) aus dem Knochenmark ! Wichtig während der embyonalen Entwicklung!
Angiogenese versus Vaskulogenese
Vasculogenesis versus Angiogenesis
1 . Angiogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits existierenden Gefäßen ! Wichtig während des Tumorwachstums, Metastasierung und pathophysiologischen
Prozessen! 2. Vaskulogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus Vorläuferzellen -> zirkulierende Stammzellen (Angioblasten) aus dem Knochenmark ! Wichtig während der embyonalen Entwicklung!
Tumorwachstum durch Gefäß „co-option“
Hypoxie verursacht VEGF Sekretion
Blutgefäße werden für die Versorgung des Tumors benötigt
Sauerstoffunterversorgung bedingt Hypoxie
Green: capillaries Red: hypoxic regions
Biochem. Soc. Trans. (2003) 31, 1171-1177
VEGF und VEGF-Rezeptoren
Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25
VEGFR-2 VEGFR-1 P P P
P P P P
P
Endothelial cell
Small-molecule VEGFR inhibitors
PTK/ZK Sorafenib Sunitinib
Anti-VEGFR antibodies (IMC-2C7)
Soluble VEGF
receptors (VEGF-Trap)
VEGF Anti-VEGF antibodies
(bevacizumab)
VEGF inhibitors
Release VEGF
H2O2
PDGF
IGF-1 TGFα IL-6
bFGF
Hypoxia ↑ COX-2 ↑
NO ↑ Oncogenes
↑
Upstream activators of VEGF synthesis
Kombinationstherapie Anti-angiogenese + Chemotherapie
From Blakey et al. Clin Cancer Res. 2002;8:1974-1983
Note: Increased growth delays can be seen with the ZD6126/cisplatin combination in relation to either treatment alone
Human lung cancer
The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Der Tumor als Organ
Dr. rer. nat. Iris Helfrich [email protected]
„Vascular Oncology & Anti-Angiogenic Therapy in Melanoma“
Skin Cancer Unit of the Dermatology Department