MMéélanome du sujet âglanome du sujet âgééDDu du déépistage au suivipistage au suivi

NouveautNouveautéés ths théérapeutiques et questions rapeutiques et questions ééthiquesthiques

Thierry Thierry LesimpleLesimple

Centre EugCentre Eugèène Marquisne Marquis

Groupe Ouest MGroupe Ouest Méélanome (GROUM)lanome (GROUM)

RCP RENNESRCP RENNES

�� 1144 avis en 2015 1144 avis en 2015 = 915 patients= 915 patients

�� 356 patients 356 patients ≥≥ 75 75 ans # 39%ans # 39%

0

200

400

600

800

1000

1200

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

DossiersPatientsNouveaux

�� 753 nouveaux 753 nouveaux patients dont 501 patients dont 501 mméélanomeslanomes

�� Environ 195 Environ 195 mméélanomes lanomes ≥≥75 ans75 ans

PREVENTION & PREVENTION & DEPISTAGEDEPISTAGE

�� Pour la prPour la préévention, cvention, c’’est trop tard ! (et inadaptest trop tard ! (et inadaptéé ?)?)

�� Facteurs environnementaux > facteurs gFacteurs environnementaux > facteurs géénnéétiquestiques

�� DDéépistage, non mais diagnostic prpistage, non mais diagnostic préécoce, oui :coce, oui :

�� �������� incidence et incidence et mortalitmortalitéé > 60 ans> 60 ans

�� Homme > FemmeHomme > Femme

�� MMéélanomes plus lanomes plus éépais (+ graves)pais (+ graves)

�� Mais aussi Mais aussi in situ in situ

((DubreuilhDubreuilh))

DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC PRECOCEPRECOCE

�� 80% des m80% des méélanomes gulanomes guéérissent par exrissent par exéérrèèse se chirurgicale, souvent sous anesthchirurgicale, souvent sous anesthéésie localesie locale

�� Localisation cou et cuir chevelu + graveLocalisation cou et cuir chevelu + grave

�� Niveau dNiveau d’é’éducation ducation et intet intéérêt pour la rêt pour la santsantéé

�� Information sur les Information sur les cancers cutancancers cutanéés et s et prise de conscienceprise de conscience

�� Implication du Implication du mméédecindecin

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Balch, C. M. et al. J Clin Oncol; 19:3635-3648 2001

Fig 3. Fifteen-year survival curves for the stage groupings of patients with localized melanoma

(mais aussi soignants/famille)(mais aussi soignants/famille)

PRIMITIFPRIMITIF

�� ExExéérrèèse chirurgicale (marges = 1 se chirurgicale (marges = 1 àà 2 cm)2 cm)

�� Mais MD du visage Mais MD du visage �������� Risque ++ de sRisque ++ de sééquelles quelles fonctionnelles et esthfonctionnelles et esthéétiquestiques

�� Alternatives :Alternatives :

�� Chirurgie micrographique : Chirurgie micrographique : «« SlowSlow--MohsMohs »»

�� CryothCryothéérapie : cryochirurgierapie : cryochirurgie

�� RadiothRadiothéérapie : peu drapie : peu d’’indicationsindications

�� ImiquimodImiquimod ((AldaraAldara®®) : hors AMM, efficacit) : hors AMM, efficacitééinconstante (risque de rinconstante (risque de réécidive cidive àà long terme)long terme)

�� Pas dPas d’’analyse du ganglion sentinelle > 70 ansanalyse du ganglion sentinelle > 70 ans

PRIMITIFPRIMITIFNE PAS ATTENDRE +++

AVIS DERMATOLOGIQUE

BIOPSIE OU AVIS CHIRURGICAL

EXERESE « RAISONNABLEMENT » POSSIBLE ?

CHIRURGIE LARGE

CHIRURGIE SIMPLE

CHIRURGIE MICROGRAPHIQUE

RCPIMIQUIMOD

CRYOCHIRURGIE

RADIOTHERAPIE

RCPRCP

�� AgeAge

�� Etat gEtat géénnééral OMS/ral OMS/KarnofskyKarnofsky

�� ComorbiditComorbiditééss

�� Score G8/Avis Score G8/Avis oncogoncogéériatriqueriatrique

�� SymptomatologieSymptomatologie

�� Histologie (si biopsie)Histologie (si biopsie)

�� Photographies/SchPhotographies/Schééma +++ma +++

RennesBrestLorientQuimper(Nantes)

ATTEINTE N+ATTEINTE N+

�� Situation difficile car :Situation difficile car :

�� Potentiellement curable par chirurgie seulePotentiellement curable par chirurgie seule

�� MorbiditMorbiditéé significative du curage ganglionnairesignificative du curage ganglionnaire

�� RCP puis Avis chirurgicalRCP puis Avis chirurgical

ATTEINTE METASTATIQUEATTEINTE METASTATIQUE

�� Situation difficile car :Situation difficile car :

�� Maladie incurableMaladie incurable

�� Importance de la qualitImportance de la qualitéé de viede vie

�� RCP +/RCP +/-- Consultation Consultation oncodermatologiqueoncodermatologique

TRAITEMENT 1975TRAITEMENT 1975

CHIMIOTHERAPIE

Dacarbazine

� Très peu de répondeurs

� Bénéfice variable

� Tolérance excellente

� # 3 000 €/année gagnée

CHIMIOTHERAPIE

< 10%

BIOLOGIE CELLULAIRE EN 1975BIOLOGIE CELLULAIRE EN 1975

?Noyau

CELLULE

Cytoplasme

19751975--2010 : VERS 2010 : VERS LE MOLECULAIRELE MOLECULAIRE

PI3K

PDK1

AKT

mTOR

RAS

RAF

MEK1/2

ERK1/2

PKC

IKK

NFκB

SCF

NFκB

Growth Factors

Integrins

BevacizumabVEGF-TRAP PI-

88 ZK 304709

RTK

Multitargeted TKIs

C-KIT

Medi-522 CNTO 95

EMD 121974 E7820

Imatinib

FAK

Hsp90

17-AAG 17-DMAG

TemsirolimusEverolimus

AP23573

IκB

Proteasome

PerifosineRX-0201

UCN-01

EnzastaurinAffinitakUCN-01

Bortezomib

ECM

SorafenibRAF-265

ISIS-2503

TipifarnibLonafarnib

PDO325901 ARRY-142886 TrametinibPimasertib

M

G2

S

G1FlavopiridolPD-0332991 AG-024322 SNS-032 ZK 304709Bryostatin

UCN-01 Flavopiridol

Cell Cycle Arrest

CDK Inhibitors

SunitinibAZD2171 TK1258 PTK787 E7080

ZD6474 AG-013736

ISIS 5132 Dabrafenib

VEMURAFENIB

BIOLOGIE MOLECULAIRE EN 2010BIOLOGIE MOLECULAIRE EN 2010

20102010--2015 2015 IMMUNOTTTIMMUNOTTT

Anti-PD-1

MHC TCR

Cellule TCelluledendritique

CD28

CTLA4B7

PD-1

MHCTCR

Cellule T

PD-L1

Cellule demélanome

Ipilimumab

TRAITEMENTS TRAITEMENTS 20132013--20142014

Ipilimumab

� Peu de répondeurs

� Bénéfice important

� Tolérance bonne

� # 200 000 €/année

Vemurafenib/Dabrafenib

� Beaucoup de répondeurs

� Bénéfice modeste

� Tolérance moyenne

� # 80-100 000 €/année

CHIMIOTHERAPIE

IMMUNOTHERAPIE

THERAPIE CIBLEE

Dacarbazine

� Très peu de répondeurs

� Bénéfice variable

� Tolérance excellente

� # 3 000 €/année gagnée

CHIMIOTHERAPIE THERAPIE CIBLEEIMMUNOTHERAPIE

< 10%# 20%# 25%

TRAITEMENTS TRAITEMENTS 20152015--20162016

� Anti-PD-1/L1 +/- Anti-CTLA4 :

� Réponses + importantes + rapides

� Bénéfice prolongé (?)

� Tolérance +/- acceptable

� Inhibiteurs BRAF + MEK :

� Réponse supérieure

� Bénéfice plus important

� Tolérance meilleure

Ipilimumab Vemurafenib/Dabrafenib

THERAPIES CIBLEES IMMUNOTHERAPIES

INHIBITEURS BRAF + MEK

ANTICORPS ANTI-PD-1(L1) +/- ANTI-CTLA4

Dacarbazine

TTT SEQUENTIELS

ALORS ?ALORS ?

�� Fonction :Fonction :

�� Du patientDu patient

�� Du mDu méélanomelanome

�� Du traitementDu traitement

TTT SPECIFIQUE ? TTT SYMPTOMATIQUE ?

ChimiothérapieThérapie CibléeImmunothérapie

Chirurgie de confortRadiothérapie

antalgiqueSoins de support

PARAMETRESPARAMETRES«« PATIENTPATIENT »»

�� AgeAge

�� Etat gEtat géénnééralral

�� ComorbiditComorbiditééss

�� SymptomatologieSymptomatologie

AgeOMS

0 1 2

Vemurafenib 56 (21-86) 68% 32% 0

Dabrafenib 53 (22-93) 66% 33% 0

DAB + TRA/VEM 55 (18-91) 71% 29% 0

DAB + TRA/DAB 56 (22-89) 72% 28% 0

VEM + COB/VEM 55 (23-88) 72% 29% <1%

Nivolumab 65 (18-87) 64% 34% 4%

Ipilimumab + DTIC 57,5 (np) 71% 29% 0

Ipilimumab (2ème L) 56 (np) 55% 43% 1%

Pembrolizumab (2ème L) 60 (25-94) 72% 27% 0

Critères de non-inclusion +++

�� GGéénotypagenotypage

�� Intervalle libre Intervalle libre ∆∆--mméétastasestastases

�� Stade (M1c) et sites (nombre, SNC)Stade (M1c) et sites (nombre, SNC)

�� Taux de LDHTaux de LDH

PARAMETRES PARAMETRES «« MELANOMEMELANOME »»

Prognostic and predictive values of oncogenicBRAF, NRAS, c-KIT and MITF in cutaneous and mucous melanoma.

Pracht M, Mogha A, Lespagnol A, Fautrel A,

Mouchet N, Le Gall F, Paumier V, Lefeuvre C, Rioux

N, Mosser J, Oger E, Adamski H, Galibert MD,

Lesimple T

J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jan 26

BRAF - BRAF +

Age médian

67 ans 56 ans

PARAMETRES PARAMETRES «« TRAITEMENTTRAITEMENT »»

�� Administration : PO ou IVAdministration : PO ou IV

�� Taux de rTaux de rééponse : de 5 ponse : de 5 àà 68 %68 %

�� Survie sans progression : Survie sans progression :

�� TolToléérance : de 12 rance : de 12 àà 65 % d65 % d’’effets secondaires graveseffets secondaires graves

�� Prix : de 3 000 Prix : de 3 000 àà > 200 000 > 200 000 €€/ann/annéée de vie gagne de vie gagnééee

Voie Taux RO SSP Grades 3/4 Prix/An

Dacarbazine IV 5-14% 1,6-2,7 ms 19-27,5 % ≅≅≅≅ 3 000 €

Vemurafenib ou Dabrafenib PO 45-50% 5,1-8,8 ms 12-62 % ≅≅≅≅ 80 000 €

Vemurafenib + CobimetinibOu Dabrafenib + Trametinib

PO 64-68 % 9,3-11 ms 35-65 % ? (++)

Ipilimumab IV 7-15% 3 ms 19-56 % ≅≅≅≅ 200 000 €

Nivolumab ou Pembrolizumab IV 38-40 % 5,1-7+ ms 12-13 % ? (++)

Ipilimumab + Nivolumab IV 43 % 6 ms 62 % ? (+++)

SG-2 ans # 80 % (IPI + NIVO) +++

MELANOME PRIMITIF INOPERABLEMELANOME PRIMITIF INOPERABLE�� F, 77 ans, OMS = 1, G8 = 12/17, F, 77 ans, OMS = 1, G8 = 12/17, comorbiditcomorbiditéé cardiovasculairecardiovasculaire

�� Essai dEssai d’’immunothimmunothéérapie par antirapie par anti--PDPD--1 (1 (PembrolizumabPembrolizumab))

�� RRééponse partielle > 18 mois, aucun effet secondaire significatifponse partielle > 18 mois, aucun effet secondaire significatif

METASTASES EN TRANSITMETASTASES EN TRANSIT�� F, 76 ans, OMS = 1, G8 = 14/17, pas de F, 76 ans, OMS = 1, G8 = 14/17, pas de comorbiditcomorbiditéé

�� 6 r6 réécidives en transit opcidives en transit opéérréées en 4 ans puis multiples isoles en 4 ans puis multiples isoléées, BRAF+es, BRAF+

�� Inhibiteur MEK (essai) puis BRAF : rInhibiteur MEK (essai) puis BRAF : rééponse majeure > 3 ansponse majeure > 3 ans

�� Puis progression hPuis progression héépatique et dpatique et dééccèèss

METASTASES CEREBRALESMETASTASES CEREBRALES�� ParamParamèètres dtres déécisionnels :cisionnels :

�� Taille et nombre des mTaille et nombre des méétastasestastases

�� OMS, OMS, comorbiditcomorbiditééss et et symptômessymptômes

�� Chirurgie si :Chirurgie si :

�� ≤≤ 3 m3 méétastases > 3,5 cmtastases > 3,5 cm

�� Bon EG et maladie Bon EG et maladie extracextracéérréébralebrale limitlimitééee

�� CyberknifeCyberknife si :si :

�� JusquJusqu’à’à 8 m8 méétastasestastases…… < 3,5 cm< 3,5 cm

�� Alternatives : Alternatives :

�� TTT mTTT méédicaldical

�� RadiothRadiothéérapie encrapie encééphaliquephalique

METASTASES CEREBRALESMETASTASES CEREBRALES�� F, 79 ans, OMS = 1, G8 = 13/17, autonome, peu de F, 79 ans, OMS = 1, G8 = 13/17, autonome, peu de comorbiditcomorbiditééss

�� CCééphalphaléées + vertiges es + vertiges �������� corticothcorticothéérapierapie

�� RRéécidive ccidive céérréébrale unique isolbrale unique isoléée de 14 mm de de 14 mm d’’un mun méélanome, lanome, pas de biopsie, pas de biopsie, ggéénotypagenotypage BRAF sauvage sur le primitifBRAF sauvage sur le primitif

�� CyberknifeCyberknife = 1 fraction de 22 Gy en 45 mn= 1 fraction de 22 Gy en 45 mn

M0 M3 M9

�� RRéécidive cidive extracextracéérréébralebrale àà M15 (TMZ) et dM15 (TMZ) et dééccèès s àà M21M21

CONCLUSIONCONCLUSION

�� PrivilPriviléégier la qualitgier la qualitééde vie veut dire :de vie veut dire :

�� Ne pas sousNe pas sous--traiter traiter les patients au les patients au ddéépartpart

�� Ne pas Ne pas surtraitersurtraiterles patients les patients ààll’’aarrivrrivééee

�� Ne pas sousNe pas sous--traiter = ne pas attendretraiter = ne pas attendre

�� Ne pas Ne pas surtraitersurtraiter = tenir compte de la maladie, = tenir compte de la maladie, du patient et du traitementdu patient et du traitement