MACRÓLIDOS

MECANISMO DE ACCION: Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculizar la síntesis de proteínas en la bacteria a nivel ribosómico, se fijan a la unidad 50 S del mismo, e impiden la reacción de translocación en la cual la cadena de péptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador, por esta particularidad se proscribe su combinación con otras drogas que compiten con un sitio similar de fijación en el ribosoma como serían la clindamicina y el cloranfenicol. Su efecto bactericida o bacteriostático depende de su concentración, del microorganismo, del inóculo, su sensibilidad, y de la fase de proliferación en que se encuentren

FARMACOCINETICA: La eritromicina base es inactivada rápidamente en el medio ácido del estómago. Para mejorar la biodisponibilidad oral de la eritromicina se han preparado diferentes sales (estolato, estearato,etilsuccinato o propionato) que son más establesen medio ácido. El estearato de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el duodeno, liberando la base activa que es posteriormente absorbida. El etilsuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que el estearato. La eritromicina para la administración IV se utiliza en forma de gluceptato o lactobionato, sales más solubles en agua, con las que se alcanzan concentraciones plasmáticas mayores que las correspondientes a la misma dosis administrada por vía oral. La vía IM es muydolorosa, por lo que para administración parenteral sólo se utiliza la vía IV. La absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble y la de azitromicina 1,5 veces mayor. La existencia de alimentos en el estómago influye de forma variable sobre la absorción de los macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se reduce hasta valores que pueden llegar a ser del 50 %, la absorción oral de claritromicina mejora en el estómago lleno lo qué está relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido.La máxima concentración plasmática (Cmáx) se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5-3 horas después de su administración por vía oral y ésta es significativamente más baja tras la administración de azitromicina y diritromicina, debido a su rápida distribución tisular. La distribución de los macrólidos es buena y su unión a proteínas es del 60-90 % fijándose fundamentalmente a la a2-globulina. Debido a su alta liposolubilidad, los macrólidos alcanzan concentraciones elevadas en la mayor parte de los tejidos y líquidos orgánicos, habiéndose demostrado con algunos de los derivados concentraciones tisulares muy superiores a las plasmáticas. Las concentraciones de azitromicina en la próstata, amígdalas, pulmón, riñón y mucosa gástrica son 10-100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas. También este antibiótico alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas en los macrófagos alveolares, en la mucosa bronquial y en esputo. Es importante señalar la alta concentración intracelular que los macrólidos alcanzan. Por ejemplo, la eritromicina en los macrófagos alveolares llega a alcanzar concentraciones 9-23 veces mayores en el interior de las células que en el líquido extracelular y en los leucocitos polimorfonucleares, 4-24 veces mayores. El paso al LCR es escaso en general para los macrólidos en condiciones normales. En caso de meningitis, tras la administración de dosis elevadas por vía IV, se pueden alcanzar concentraciones suficientes para el tratamiento de infecciones por gérmenes muy sensibles, como Streptococcuspneumoniae. La eritromicina atraviesa la barrera placentaria. Los macrólidos son metabolizados por enzimas del sistema microsómico hepático citocromo P-450 (CYP3A4). La eritromicina se concentra en el hígado, donde es parcialmente metabolizada por desmetilación; se elimina fundamentalmente por la bilis donde alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas. Parcialmente puede reabsorberse en el intestino eliminándose por heces en gran proporción. Alrededor del 4,5 % de una dosis oral y el 15 % de una dosis parenteral se eliminan por orina en forma activa. La semivida de eliminación de este antibiótico es de 1,5 horas en condiciones normales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal disminuyen la concentración plasmática de la eritromicina, por lo que no son necesarias dosis adicionales después de estos procedimientos. El tiempo de semivida es de 3,5-7 horas para la claritromicina, 13 horas para la roxitromicina, 40 horas para la azitromicina y 30-44 horas para la diritromicina. La eliminación de la claritromicina se produce también por metabolismo hepático fundamentalmente (78 %) y por excreción renal. En el caso de la azitromicina, la mayor parte del fármaco absorbido se elimina por la bilis en forma de fármaco activo o como metabolitos bacteriológicamente inactivos; sólo entre el 6 y el 15 % se elimina en forma activa por la orina. La diritromicina es rápidamente transformada en el metabolito biológicamente activo, eritromicilamina, por hidrólisis no enzimática. Tras la administración oral de diritromicina, el 62-81 % de la dosis se elimina por las heces fundamentalmente en forma de eritromicilamina, siendo muy escasa la eliminación por orina.

INDICACIONES: Los macrólidos se caracterizan por ser antibióticos de primera elección en un escaso número de infecciones,siendo sin embargo numerosas sus indicaciones como alternativa a las penicilinas.Son de primera elección en: neumonía por Legionellapneumophila y Mycoplasmapneumoniae, tos ferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacterjejuni. Se utilizan como alternativa a las tetraciclinas en las infecciones por Chlamydia trachomatis. La eritromicina base, asociada a neomicina, administradaspor vía oral, se utiliza como profilaxis en cirugía colorrectal. También son eficaces los macrólidos en el tratamiento de infecciones porMoraxellacatarrhalis, Eikenellacorrodens y Listeria monocytogenes. La eritromicina es la más eficaz, como alternativaa la penicilina en pacientes alérgicos a ésta, en el tratamiento de las faringoamigdalitis estreptocócicas y en las infecciones por neumococo sensible a penicilina.Eninfecciones respiratorias por H. influenzae, la azitromicinaes el macrólido más eficaz. La claritromicina es el de elección en las infecciones por Myocobacteriumaviumcomplex y es más activo sobre Helicobacter pylori, En la otitis media, donde los microorganismos implicados con mayor frecuencia son S. pneumoniae, H. influenzaey M. catarrahlis, los macrólidos constituyen una buena alternativa, pudiendo utilizarse azitromicina o claritromicina. Estos dos macrólidos son también los más eficacessobre B. burgdorferi, por lo que pueden constituir un tratamiento válido en la enfermedad de Lyme. La espiramicinapuede ser útil en la profilaxis de la meningitismeningocócica puesto que alcanza concentraciones en salivasuficientes, constituyendo una alternativa a rifampicina, ceftriaxona o ciprofloxacino.

RAMS: Este grupo de antibióticos se caracteriza por su escasa toxicidad, siendo uno de los más seguros de los que se utilizan en terapéutica.Tras la administración de eritromicina puede aparecerdolor abdominal, a veces muy intenso, en ocasiones acompañadode náuseas, vómitos y/o diarrea. Estas alteraciones pueden producirse tanto tras la administración oral como parenteral y parece que se deben a un efecto estimulante del fármaco sobre la motilidad gastrointestina; en algunos pacientesel cuadro de dolor epigástrico, muy intenso, se acompañade las alteraciones analíticas propias de la pancreatitisaguda, por lo que debe considerarse la posible asociación con este proceso, que al parecer es más frecuente en personas jóvenes a las que se administra una dosis elevada de eritromicina por vía IV. En niños se ha asociadola estenosis hipertrófica de píloro a la administración deestolato de eritromicina. Por vía IV, la eritromicina puede producir tromboflebitis; por vía IM, no se administra, pues provocaun dolor local muy intenso. Se han descrito reacciones alérgicas que cursan conerupción cutánea, fiebre y eosinofilia, que desaparecenal suspender el tratamiento. Las sobreinfecciones son más frecuentes en los tractos gastrointestinal y vaginal, producidaspor Candida o bacilos gramnegativos.Puede causar colestasishepática. La hepatotoxicidadprácticamente no aparece en niños. La administración de eritromicina en dosis altas (4 g/día), tanto por vía oral como por vía parenteral, puede producir sordera, que a veces va precedida de vértigo. El efecto se caracteriza por su rápida instauración y su desaparición igualmente rápida al suspender la administración del fármaco; es más frecuente en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Aunque con los nuevos macrólidos pueden esperarse efectos adversos similares a los de la eritromicina, su uso en clínica demuestra que su tolerancia digestiva es, en general, mucho mejor. Tras la administración de azitromicina se han observado: diarrea (3,6 %), náuseas (2,5 %) y dolor abdominal (2,5 %) entre los efectos adversos más frecuentes; también se ha descrito cefalea, vértigo (1,3%) y aumento de las transaminasas (1,5 %).

INTERACCIONES: Se han descrito interacciones relevantes con repercusiónclínica importante cuando se administran macrólidosjunto a derivados ergotamínicos, anticonceptivos orales, carbamezepina, teofilina, cafeína, lovastatina, algunasbenzodiazepinas, disopiramida, warfarina, fenazona,metilprednisolona, alfentanil, ciclosporina, digoxina,terfenadina, triazolam, midazolam y bromocriptina

TRETRACICLINAS

MECANISMO DE ACCION: Atraviesan la membrana externa de las bacterias a través de porinas mediante difusión pasiva y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de energía. Dentro del citoplasma se unen al ribosoma inhibiendo la síntesis de las proteínas. Este efecto se produce evitando la unión del sitio aminoacil del ácido ribonucleico (ARN) de transferencia (aminoacil ARN-transfer) a la subunidad 30S ribosomal. La asociación es reversible, lo cual explicaría su efecto bacteriostático.

FARMACOCINETICA: Principalmente se administran por vía oral, aunque existen algunos compuestos que también pueden ser administrados por vía intravenosa (oxitetraciclinalimeciclina, doxiciclina y minociclina) o que se administran exclusivamente por esta vía (rolitetraciclina y tigeciclina). No es habitual la vía intramuscular debido al intenso dolor que produce su inyección. Los que se administran por vía oral se absorben de manera variable en el estómago y en el intestino delgado dependiendo de la tetraciclina considerada. La doxiciclina y la minociclina son las que mejor se absorben (90-100%) pues en ellas no interfiere de forma significativa la alimentación. El resto se absorben menos (< 80%) por lo que deben administrarse fuera de las comidas. El hierro y otros medicamentos o compuestos que formen complejos quelantes y/o aumenten el pH del estómago (calcio, aluminio, bismuto, magnesio, cimetidina y omeprazol) interfieren en su absorción. Las concentraciones séricas tras una dosis oral normal son de 1,5-4,0 µg/ml. La unión con las proteínas es variable: doxiciclina y minociclina (60-95 y 55-76%, respectivamente) tienen mayor unión a las proteínas que tetraciclina (20-65%). Difunden ampliamente en todos los tejidos y líquidos por su gran liposolubilidad, en particular las de acción larga. Se metabolizan en el hígado. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) la tetraciclina alcanzaniveles del 10-26% de los séricos. En el esputo, las concentraciones son del 20% y son suficientes para inhibir neumococos y Haemophilus influenzae sensibles. Penetran en el sebo y son eliminadas a través del sudor,por lo que están indicadas en el tratamiento del acné. Según su perfil farmacocinético pueden agruparse en tres categorías: semivida corta (5-9 h), clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina; semivida intermedia (10-14 h), demeclociclina, limeciclina y metaciclina;semivida larga (16-18 h); doxiciclina y minociclina, las másliposolubles.Las principales vías de eliminación son el riñón y la víabiliar. Se acumulan en huesos y dientes, pasan la barrerafetoplacentaria y se excretan, habitualmente en elevadas concentraciones, en la leche materna. La eliminación pororina varía según el compuesto, siendo muy escasa paraminociclina (6%) y clortetraciclina (18%), moderada-bajapara doxiciclina (42%) y aceptable para tetraciclina (60%),por lo que con la posible excepción de las dos primeras, se alcanzan concentraciones terapéuticas en la orina para el tratamiento de infecciones urinarias por microorganismos sensibles. La doxiciclina es la tetraciclina habitualmente recomendada en pacientes con infección extrarrenal y fallorenal.

INDICACIONES: La resistencia y la llegada de otros antibióticos como quinolonasfluoradas, azitromicina, etc., han desbancado gran parte de las indicaciones iniciales de las tetraciclinas. Sin embargo, siguen siendo eficaces en gran número de infecciones4. Clásicamente son de primera elección en el tratamiento de la brucelosis (habitualmente asociadas a estreptomicina) y el cólera. Son muy activas frente a Rickettsiaspp., Coxiellaburnetii, Mycoplasmaspp. Y Chlamydia spp., y se utilizan, aunque existan otras alternativas, en el tratamiento de la neumonía atípica, en la psitacosis, en la fiebre Q, en la fiebre botonosa mediterránea y en el tracoma. Se recomiendan solas o asociadas a otros antibióticos para el tratamiento de la enfermedad pélvica inflamatoria y una gran variedad de infecciones de transmisión sexual: uretritis no gonocócica, cervicitis, linfogranuloma venéreo (Chlamydia trachomatis), y granuloma inguinal (Calymmatobacteriumgranulomatis). Son útiles en el tratamiento de infecciones por espiroquetas, en la fase inicial (eritema migrans) de la enfermedad de Lyme y en la fiebre recurrente (Borreliaspp.), y también como tratamiento alternativo de la sífilis y la leptospirosis. Se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Whipple y son muy útiles en el acné. Podrían usarse en la profilaxis y el tratamiento del ántrax. Como más recientes aplicaciones destacan el tratamiento de la gastritis y la úlcera péptica asociadas a Helicobacter pylori (tratamiento combinado con otros antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones) y en la profilaxis y el tratamiento del paludismo por Plasmodiumfalciparum resistente a cloroquina. La mayoría de las tetraciclinas se deben administrar cuatro veces al día para mantener concentraciones terapéuticas, pero demeclociclina y minociclina se pueden dar en dos dosis y doxiciclina en una. En niños no están indicadas.

RAMS: Esta clase de antibióticos son generalmente bien tolerados y actualmente tienen relativamente pocosefectos secundarios. La doxiciclina es la tetraciclina mejor tolerada, los efectos secundarios más habituales son gastrointestinales, pero se presentan menos frecuentemente que en otras tetraciclinas. La minociclina se ha asociado con toxicidad del sistema nervioso central (SNC), especialmente trastornos vestibulares (ataxia, vértigo, tinnitus, etc.); son más comunes en mujeres. Oxitetraciclina y tetraciclina presentan efectos secundarios comunes a otros compuestos de la familia. La intolerancia gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreas) es el efecto secundario más importante y es dependiente de la dosis; excepcionalmente se han notificado úlceras esofágicas. Todas las tetraciclinas pueden producir fotosensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad son diversas (urticaria, dermatitis exfoliativa, exantema fijo medicamentoso) y suelen ser manifestaciones de fotosensibilidad; se presentan menos frecuentemente asociadas a doxiciclina y minociclina que a otras tetraciclinas; edema periorbitario y anafilaxia son raros. No es infrecuente observar micosis (oral o vaginal en mujeres) y diarrea como consecuencia de la alteración de la flora saprofita. Una consecuencia grave, aunque rara, de esta alteración de la flora es la colitis seudomembranosa. Tras la administración intravenosa pueden observarse localmente fenómenos de toxicidad tisular.

CONTRAINDICACIONES: No deben administrarse tetraciclinas (excepto doxiciclina y minociclina) a pacientes con insuficiencia renal previa, ya que pueden producir insuficiencia renal. Debido a su alta afinidad por el tejido óseo y dental no se recomienda su administración a embarazadas y niños menores de 8 años, ya que se depositan en dientes y huesos en desarrollo. Pueden producir decoloración de los dientes (un problema estético que no alteraría la integridad del diente), u otras alteraciones como displasia de encías, hipoplasia dental o deformidades óseas.

INTERACCIONES: Las tetraciclinas pueden interaccionar con otros fármacos: la eficacia de los contraconceptivos hormonales puede verse disminuida; los anestésicos fluorados pueden producir toxicidad renal; la fenitoína, carbamazepina, rifampicina y etanol reducen la semivida de la doxiciclina. La digoxina, el metotrexato, la fenformina, las teofilinas y el litio aumentan la toxicidad de los cumarínicos. Laasociación con penicilinas puede resultar antagónica.