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Las hepatitis crnicas virales constituyen un importante pro-blema sanitario. A pesar de un curso clnico generalmenteindolente, pueden progresar a enfermedades hepticas gra-ves, cirrosis y hepatocarcinoma1-3, que son causa de impor-tante morbilidad y mortalidad.La aplicacin sistemtica de determinaciones analticas in-

cluyendo transaminasas y la disponibilidad de marcadoresserolgicos de infeccin por los virus de la hepatitis ha per-mitido el diagnstico de un mayor nmero de casos con he-patitis asintomtica en pacientes con otras patologas y ensujetos en los que se efectan revisiones mdicas, exme-nes de salud y donantes de sangre.Se puede estimar la prevalencia de hepatitis crnicas viralesa partir de la prevalencia de indicadores de infeccin por elvirus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) yvirus de la hepatitis delta (VHD) en la poblacin general. Asu-miendo que padecen una hepatitis crnica-el 10% de losportadores de HBsAg4, el 70% de los anti-VHC positivo5yel100% de los anti-HD positivo6, se puede calcular que en Es-paa alrededor del 0,5%o de la poblacin tiene una hepatitiscrnica B y entre el 1 y el 1,5% una hepatitis crnica C. Lainfeccin crnica por el VHD est prcticamente limitada a

los usuarios de drogas por va parenteral7.La infeccin crnica por los virus de la hepatitis puede sertratada con interfern alfa (IFN-). ste es el nico frmacoque ha demostrado una cierta eficacia en la detencin de laactividad replicativa viral y, consiguientemente, de la progre-sin clnica e histolgica de la hepatitis crnica. Desgracia-damente, este tratamiento posee los siguientes inconvenien-tes: es eficaz en nicamente del 20 al 40% de los pacientes,produce efectos secundarios de gravedad variable y su costees muy elevado. Por lo tanto, la decisin de su prescripcindebera basarse en criterios de coste-beneficio, seleccionan-do nicamente para el tratamiento aquellos pacientes en quie-nes fuese ms previsible un efecto beneficioso.

Funciones y mecanismo de accin del interfern

Los interferones (IFN) son una familia de protenas que elorganismo produce como mecanismo defensivo de primeralnea frente a la infeccin viral8. En el ser humano existentres subtipos de IFN denominados (producido por los

monocitos y linfocitos), (producido por los fibroblastos) y g(producido por los linfocitos T), con distinta estructura y fun-ciones.

Mecanismo de accin del interfern

La actividad biolgica del IFN se realiza mediante su unin areceptores especficos de la membrana de la cluIa9. Comoconsecuencia de la ocupacin del receptor se activa la clu-la y en el ncleo celular tiene lugar la induccin de la expre-sin de un conjunto de genes. La induccin gnica conducea la sntesis de las protenas que estos genes codifican. Estasprotenas son las que realizan la accin antiviralantiproliferativa, inmunomoduladora o antifibrognica propiasdel IFN.

Accin antiviral del interfern

El IFN-a endgeno (producido por las clulas como conse-cuencia de la infeccin viral) o exgeno (administradoteraputicamente) es un antiviral potente.El efecto antiviraldel IFN se basa en un mecanismo de ac-cin mltiple10,11.Mediante la induccin de la proteincinasap68 inhibe la sntesis de protenas virales, con la consiguien-te inhibicin de la replicacin viral. Por la induccin de la25 oligoadenilato-sintetasa el IFN pone en marcha el meca-nismo celular que destruye el ARN viral.La accin antiviral se potencia mediante el efectoinmunomodulador12. El IFN facilita la destruccin de las c-lulas infectadas mediante dos mecanismos. Por una parte,estimula la aparicin en la membrana celular de antgenosde clase I del sistema de histocompatibilidad HLA, necesa-

rios para que los linfocitos T citotxicos ejerzan su accinltica sobre los hepatocitos en cuyo interior se est replican-do el virus. Por otra parte, el IFN potencia la accin de lasclulas natural killer, que son linfocitos citotxicos que ac-tan de modo inespecfico sobre las clulas infectadas porvirus.

Fundamentos para el uso del interfern en las hepatitiscrnicas

El principal objetivo del tratamiento de las hepatitis crnicases conseguir la eliminacin o la supresin permanente delvirus responsable, con la consiguiente inactivacin de la he-patitis desde el punto de vista bioqumico e histolgico, y

CONFERENCIAS DE CONSENSOCONFERENCIAS DE CONSENSOCONFERENCIAS DE CONSENSOCONFERENCIAS DE CONSENSOCONFERENCIAS DE CONSENSO

Tratamiento con interfernen las hepatitis crnicas

Subdireccin General de Prestaciones y Evaluacin de Tecnologas Sanitarias. DireccinGeneral de Aseguramiento y Planificacin Sanitaria. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.

PANEL DE EXPERTOS. COORDINADOR: Miguel Bruguera Cortada (HospitalClnic i Provincial, Barcelona);MIEMBROS DEL PANEL: Jos ManuelEchevarra Mayo (Instituto de Salud Carlos III, Madrid); Dr. Rafael Esteban

Mur (Hospital Vall dHebron, Barcelona); Luisa Garca Buey (Hospital de laPrincesa, Madrid); Luis lnglada Galiana (Hospital Nuestra Seora del Pino,Las Palmas de Gran Canaria); Ramn Prez Alvarez (Hospital NuestraSeora de Covadonga, Oviedo; Rarnn Planas Vil (Hospital Germans Triasi Pujol, Badalona), Jess Prieto Valtuea (Clnica Universitaria de Navarra,Pamplona), Javier Salmern Escobar (Hospital Clnico Universitario deGranada, Granada); RESPONSABLES: Dr. Alejandro del Ro del Busto.(Subdirector General de Prestaciones y Evaluacin de TecnologasSanitarias) y Dr. Luis Guerra Romero (Consejero Tcnico de laSubdireccin General de Prestaciones y Evaluacin de TecnologasSanitarias).

Correspondencia: Dr. A. del Ro del Busto.Paseo del Prado, 18-20 (despacho 1.018). 28014 Madrid.

Manuscrito aceptado el 24-5-1994.

Med Clin (Barc) 1994; 103: 498-504

interferones, hepatitis crnica

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evitar as la progresin a la cirrosis y el desarrollo dehepatocarcinoma. En su aplicacin en patologa humana, tanslo el IFN- (recombinante o linfoblastoide) ha mostradoeficacia teraputica frente al VHB y VHC. Por ello, las reco-mendaciones del tratamiento con IFN en las hepatitis crni-cas virales slo se refieren a este tipo de IFN. En lneas gene-rales, se considera que el efecto que es predominante delinterfern en la hepatitis crnica B es inmunomodulador,mientras que en la hepatitis crnica C es fundamentalmenteantiviral.La administracin de IFN ocasiona un descenso en lareplicacin del VHB en la mayor parte de los enfermos, lle-gndose a eliminar la infeccin viral en una tercera parte delos pacientes tratados. En este proceso tiene lugar frecuen-temente una agudizacin de la hepatitis precediendo a laeliminacin del virus. Este hecho se ha interpretado comoconsecuencia de la activacin del sistema inmune que llevaa cabo la destruccin de los hepatocitos infectados reflejan-do la accin inmunomoduladora del interfern en los enfer-mos con hepatitis crnica B que responden al tratamiento13.El mecanismo por el que el IFN es eficaz en la hepatitis cr-nica C es desconocido, aunque se cree que ejerce una ac-cin antiviral directa.

Efectos adversos del tratamiento con interfern

El tratamiento con IFN se acompaa de abundantes efectossecundarios, aunque slo en raras ocasiones pueden ser gra-ves14. Su aparicin e intensidad estn en relacin con la do-sis y son ms frecuentes en pacientes de edad avanzada y,potencialmente tambin ms graves, en enfermos con cirrosisheptica, especialmente si existen signos dedescompensacin o hiperesplenismo marcado.Los efectos secundarios del IFN pueden dividirse entempranos y tardos. Aparecen tempranamente y de formacasi constante, en la primera semana del tratamiento, uncuadro seudogripal, con escalofros, fiebre, cefalea,artromialgias, anorexia y nuseas, y, menos frecuentemente,diarrea, insomnio o somnolencia. Este cuadro, muy variablesegn la susceptibilidad individual, puede ser minimizadocon la administracin de paracetamol.Los efectos tardos ms frecuentes son la astenia, anorexia,febrcula persistente, cefaleas, disgeusia, cada del cabello,irritabilidad, ansiedad y depresin. La mayora de estos efec-tos adversos son, por lo general, leves, tolerables y totalmen-te reversibles al cesar el tratamiento, no obligando, en la ma-yora de los casos, a suspender el mismo o a reducir la dosis.Las consecuencias desfavorables ms serias del tratamientocon IFN son la depresin endgena y el desencadenamientode una enfermedad autoinmune latente, especialmentetirolditis y hepatitis autoinmunes que no suelen desaparecercon la supresin del IFN y exigen, para su correccin, trata-miento farmacolgico especfico15-17. Los pacientes con an-tecedentes de depresin y los que presentan alguna eviden-

cia analtica de disfuncin tiroidea, con concentraciones al-tas de TSH o presencia de anticuerpos antitiroideos, son losque tienen mayor riesgo de presentar alguna de estas com-plicaciones.El IFN produce una depresin medular que se expresa fun-damentalmente por la aparicin de leucopenia y trombopenia,normalmente moderadas, pero que puede obligar a reduciry/o suspender el tratamiento en enfermos con cirrosis hep-tica e hiperesplenismo18.El IFN produce un aumento significativo de los triglicridossricos tanto en nios como en adultos, que aparece ya trasel primer mes de tratamiento y revierte tras la retirada delmismo19.

Modificacin de la dosis segn la tolerancia al interfern

Efectos adversos moderados. En caso de aparicin de efec-tos adversos moderados (neutrfilos inferiores a 1.200/l,plaquetas inferiores a 50.000/l, creatinina srica superior a1,5 mg/dl, presin arterial sistlica superior a 105 mmHg oaumento de 20 mmHg respecto a los valores basales y/o sn-tomas moderados), la dosis de IFN ser reducida a la mitad.Si los efectos adversos desaparecen, se intentar adminis-trar nuevamente la dosis previa.

Efectos adversos graves. En caso de aparicin de efectos ad-versos graves (neutrfilos inferiores a 800/l, plaquetas infe-riores a 40.000/l, presin arterial diastlica superior a 110mmHg o incremento de 30 mmHg respecto a los valores ba-sases) y sntomas graves se suspender el tratamiento. Sureinicio quedar a juicio del mdico especialista.

Monitorizacin del tratamiento

Se aconseja efectuar controles clnicos y analticos dos vecesdurante el primer mes, con objeto de evaluar la tolerancia ycomprobar el efecto de la medicacin sobre el hemograma.Posteriormente, durante el perodo de tratamiento los con-troles se efectuarn a intervalos mensuales. Una vez finaliza-do el tratamiento, los controles se realizarn cada 2 mesesdurante al menos 6 meses, con el objeto de detectar las re-cadas y comprobar la normalizacin de los leucocitos yplaquetas. De la evolucin analtica depender la actitudposterior. En los pacientes en quienes, por la aparicin deefectos secundarios, sea necesario reducir la dosis o supri-mir temporalmente la medicacin se efectuarn controles conuna frecuencia no inferior a uno por semana hasta que seestablezca la dosis adecuada.En cada control se efectuar una entrevista personal y exa-men fsico completo, con objeto de detectar efectos secun-darios que puedan ser atribuidos al tratamiento y/o compli-caciones de la hepatopata. Los controles de laboratorio in-cluirn hemograma y perfil bioqumico.

Resultados del tratamiento con interfern en las hepatitiscrnicas

Hepatitis crnica B

Existen dos tipos de hepatitis crnica B: a)hepatitis crnicacausada por el VHB salvaje, que cursan con HBeAg positivoy ADN-VHB en el suero, y b)hepatitis crnicas causada porvariantes pre-coredefectivas del VHB, que se caracterizanpor la presencia de anti-HBe y ADN-VHB en suero. La preva-lencia de infeccinpor estas variantes en Espaa se estimaentre el 20 y el 30%20. En la hepatitis crnica B causada porel virus salvaje existe una tendencia a la seroconversin anti-HBe espontnea de alrededor del 10% anual21 con interrup-

cin de la replicacin viral, integracin del ADN-VHB en elgenoma del husped y persistencia del HBsAg. En cambio,en la hepatitis crnica B causada por las variante pre-coredefectivas no suele cesar la replicacin viral de forma espon-tnea22. En los dos tipos de hepatitis la lesin heptica pare-ce producirse por mecanismos inmunolgicos.

Respuesta teraputica e histolgica al interfern alfa en lahepatitis crnica B por virus salvaje. En la hepatitis crnica Bexisten tres tipos de respuesta al IFN: a) Respuesta comple-ta: normalizacin de las concentraciones de transaminasasal final del tratamiento, junto con seroconversin de HBeAga anti-HBe y eliminacin del HBsAg; b) respuesta incomple-

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ta: seroconversin del HBeAg a anti-HBe con normalizacinde las transaminasas, pero persistencia del HBsAg, y c)au-sencia de respuesta: cuando las transaminasas permaneceninvariables o descienden sin llegar a normalizarse, con per-sistencia del HBeAg y del HBsAg.Al inicio del tratamiento, las concentraciones sricas del ADN-VHB disminuyen rpidamente en el 70-80% de los pacien-tes tratados23. El virus permanece detestable en el suero ylas concentraciones de HBeAg y HBsAg no cambian hasta eltercer o cuarto mes de tratamiento. En este momento, alre-dedor del 30 al 50% de los pacientes responde con des-aparicin del ADN-VHB y del HBeAg srico, lo que sueleacompaarse de un incremento transitorio de lastransaminasas sricas que, generalmente, multiplica en msde cuatro veces el valor basal preteraputico24. Esta eleva-cin de las transaminasas puede ser subclnica, pero en oca-siones se manifiesta en forma de astenia, anorexia,dolorimiento en el hipocondrio derecho y rara vez ictericia.La reactivacin bioqumica puede provocar en casos excep-cionales de pacientes concirrosis avanzada una exacerba-cin fatal de la hepatopata25. En la mayora de los pacientesque presentan esta reaccin el HBeAg desaparece perma-nentemente del suero, se produce la seroconversin y apa-rece el anti-HBe. Aproximadamente uno de cada 3 pacien-tes respondedores al IFN seroconvierten totalmente y elimi-nan el HBsAg y adquieren anti-HBS26. Ocasionalmente sepueden producir recadas entre el segundo y el sexto mesdespus de finalizar el tratamiento o bien se pueden produ-cir seroconversiones ms tardas, que pueden ocurrir entre0,2 y hasta 6 aos despus de haber eliminado el HBEAg27.Ello indica que la remisin inducida por el IFN-en la he-patitis crnica B es de duracin prolongada y es seguida enmuchos pacientes de la prdida del HBsAg y de la replicacinviral residual.

Estudios controlados y aleatorios con interfern en la hepati-tis crnica B. Durante los ltimos aos se ha evaluado eltratamiento de la hepatitis crnica B con IFN slo o combi-nado con diferentes frmacos en numerosos estudiosaleatorios y controlados. La mayora de los trabajos incluyenpacientes adultos con elevacin de las transaminasas man-tenida al menos en los 6-12 meses previos y biopsia hepti-ca compatible con hepatitis crnica, con o sin cirrosis,positividad del HBsAg, HBeAg y ADN-VHB en suero, sin evi-dencia de sobreinfeccin delta, pero con infeccin por el VIHen algunos casos.El anlisis de los ensayos realizados en pacientes adultoscon hepatitis crnica B HBeAg positivo24,28-39demuestra quela administracin de 5-10 MU de IFN, tres veces por semanadurante 4-6 meses, se acompaa de negativizacin delHBeAg y del ADN-VHB (porhibridacin) en el 3O-50% de lospacientes, lo que ocurre en tan slo el 0-15% cada ao delos pacientes controles no tratados. Adems, a ms largo plazose produce la eliminacin del HBsAg en aproximadamenteun tercio de los respondedores.

Factores predictivos de respuesta favorable al interfern enla hepatitis crnica B. Se conocen una serie de factorespredictivos de respuesta favorable al IFN26,40,41. Los mejorespredictores de respuesta son las concentraciones sricas ele-vadas de transaminasas pretratamiento y las bajas concen-traciones sricas de ADN-VHB. Tambin parecen tener rela-cin con una buena respuesta al tratamiento la presencia deactividad inflamatorio con bajo ndice de fibrosis en la biop-sia heptica pretratamiento, la enfermedad de corta dura-cin, la adquisicin de la infeccin en la edad adulta, la au-sencia de inmunosupresin, el sexo femenino y el comporta-miento heterosexual. En cambio, es factor de mala respuestaal tratamiento la coinfeccin con otros virus,como el virus de

la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis delta.

Tratamiento de la hepatitis crnica B por variantes pre-coredefectivas. Estos pacientes responden al IFN con normaliza-cin de las concentraciones de transaminasas y negativizacinde los marcadores de replicacin viral con una frecuenciaalgo superior (del 50 al 70%) que los pacientes con HCB porvirus salvaje, pero el ndice de recadas es mucho mselevado cuando se suspende el tratamiento (del 40 al90%)42,43.

Hepatitis crnica delta

La hepatitis crnica delta presenta, por lo general, un com-portamiento ms agresivo y ms rpidamente progresivo queotras hepatitis crnicas virales. Habitualmente correspondea una sobreinfeccin por VHD de un portador crnico delVHB y, menos veces, a la progresin a la cronicidad de unacoinfeccin por VHB y VHD. El nico frmaco que, hasta elmomento, ha mostrado alguna eficacia en el tratamiento dela HCD es el IFN-. Administrado a dosis de 9-10 MU, tresveces a la semana durante un ao, consigue una respuestavirolgica (expresada como negativizacin del ARN-VHD),bioqumica e histolgica en el 30% de los pacientes44,45. Sinembargo, el principal inconveniente es que la interrupcindel tratamiento con IFN se sigue de una recidiva en la activi-dad enzimtica y en la replicacin viral en la mayora de ca-sos. No se han identificado factores relacionados con la res-puesta sostenida al tratamiento.

Hepatitis crnica C

La patogenia de la hepatitis por el VHC es todava poco cono-cida. El genoma del VHC muestra gran variabilidad y se handescrito, hasta el momento actual, 6 genotipos distintos yvarios subtipos46-48.Existe, adems, una gran tendencia a lamutacin y presencia de distintos mutantes en el mismo su-

jeto infectado.

Respuesta teraputica al interfern en la hepatitis crnica C.Se han descrito cuatro tipos de respuesta:a) Respuesta com-pleta:normalizacin de las concentraciones de transaminasasal final del tratamiento; b) respuesta completa mantenida:persistencia de las transaminasas normales, al menos 6 me-ses tras la supresin del IFN; c) respuesta parcial: descensode las transaminasas al final del tratamiento a valores inferio-res al 50% de la media basal. Puesto que la mayora de estospacientes sufren una recada y muchos de ellos no negativizanel ARN-VHC, actualmente tiende a ser abandonado el con-cepto de respuesta parcial, yd) ausencia de respuesta: cuan-do las transaminasas permanecen invariables o desciendensin llegar a normalizarse, con persistencia del ARN viral du-rante el tratamiento. La mayora de los autores coinciden encalificar a los pacientes como respondedores cuando nor-malizan la ALT, o no respondedorescuando al final del trata-

miento se encuentra elevada, cualquiera que sea su valor.Alrededor del 50% de los pacientes tratados presentan unarespuesta completa, con negativizacin del ARN-VHC y nor-malizacin de las transaminasas, lo que habitualmente seproduce antes de las 8 semanas de tratamiento e, incluso, alcabo de pocos das. Si bien en algunos casos la respuesta estarda, esta eventualidad es tan infrecuente que no se reco-mienda insistir en el tratamiento si pasados 3-4 meses no seobjetiva respuesta.La respuesta al tratamiento con IFN es completamente dis-tinta a la que se observa en la hepatitis crnica B, que estarda y precedida habitualmente por una elevacin de lastransaminasas. Por ello se cree que la eficacia del tratamien-to con IFN en la hepatitis crnica C depende ms de su ac-

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cin directamente antiviral que de sus efectosinmunomoduladores. De hecho, se ha observado que lamejora bioqumica se asocia a unadisminucin o prdidadel ARN-VHC de suero e hgado49, mientras persiste en lospacientes que no responden al tratamiento. Aunque la des-aparicin del ARNVHC del suero se correlaciona con unarespuesta al tratamiento con IFN, no ayuda a predecir si larespuestase va a mantener a lo largo o despus del trata-miento50.Entre los respondedores, algunos presentan una recada du-rante el tratamiento. La naturaleza de este hecho, conocidocomo breakthrougho escape del IFN, no ha sido aclarada,pero podra ser debido a la formacin de anticuerposneutralizantes anti-IFN o a una mutacin del virus51,52.Aproxi-madamente el 50% de los enfermos respondedores recidivandentro de los 6 meses tras suspender el tratamiento 53. Si lastransaminasas persisten normales a los 6 meses de habersesuspendido el tratamiento, lo que ocurre en tan slo uno decada 4 pacientes tratados, se considera que se ha consegui-do una respuesta completa mantenida51. Este hecho no ase-gura la curacin ya que algunos casos pueden recidivar mstardamente.

Estudios aleatorizados y controlados con interfern en la he-patitis crnica C La realizacin de un gran nmero de estu-dios controlados, en los que se ha evaluado la utilidad delIFN-en el tratamiento de la hepatitis crnica C, ha permiti-do llegar firmemente a la conclusin de que el tratamientocon IFN- es preferible a la abstencin teraputica, de formaque no es recomendable la inclusin en futuros estudios depacientes control tratados con placebo o no tratados, en losque la tasa de evolucin favorable es muy reducida (alrede-dor del 5%).Se ha comprobado que las dosis bajas, como 1 milln deunidades (MU), tres veces por semana, son poco eficaces54,55,habindose establecido como una pauta recomendable laadministracin de 3 MU, tres veces por semana durante 6meses51,53,56.Se ha intentado lograr un mayor tanto por ciento de respues-tas completas mantenidas aumentando la dosis diaria, co-menzando con una induccin con dosis ms elevadas o msfrecuentes, o bien prolongando la duracin del tratamiento.Los mejores resultados se han obtenido prolongando la du-racin del tratamiento57-67, mientras que incrementando ladosis o utilizando dosis escalonadas no parece que se mejo-re la tasa de respuesta completa mantenida.

Factores predictivos de respuesta favorable al interfern enla hepatitis crnica C. Los factores que con mayor indepen-dencia se han asociado a una tasa de respuesta ms altahan sido la ausencia de cirrosis heptica y la edad inferior a45 aos, probablemente en relacin esta ltima con una evo-lucin ms corta de la enfermedad. Otros factores tambinasociados a una mejor respuesta al IFN son el menor ndicede fibrosis en la biopsia heptica, la ausencia de esteatosis y

un ndice de actividad histolgica poco elevado, bajos valo-res de viremia (ARN-VHC) pretratamiento, ausencia de obe-sidad, concentraciones sricas normales de gamma-GT,plaquetas, sideremia y ferritinina y contenido heptico dehierro no aumentado. Por el contrario, la infeccin por elgenotipo II de Okamoto y genotipo 1b de Simmonds se aso-cia a una peor respuesta al tratamiento46,47,66,68-70.

Indicaciones y pautas teraputicas

Hepatitis crnica por virus B

Exmenes pretratamiento. Antes de adoptar la decisin detratar con IFN a un paciente con hepatitis crnica B es im-

prescindible conocer la concentracin de las transaminasas,y especialmente de la ALT, el estado del HBeAg/anti-HBepara identificar el tipo de virus responsable, elanti-HD sricopara excluir una sobreinfeccin delta y haberse efectuadouna biopsia hepticapara conocer el grado de lesin hepti-ca. Por otra parte, es deseable determinar en el suero deestos pacientes el ADN-VHB, preferentemente mediante hi-bridacin ya que este mtodo, aunque menos sensible quela RCP, al permitir cuantificar la viremia puede ser especial-mente til para el seguimiento y por su inters como factorpredictivo de respuesta al tratamiento.Antes de iniciarse el tratamiento debe efectuarse un segui-miento de al menos 6 meses para evitar tratar casos quepuedan seroconvertir espontneamente.

Hepatitis crnica B por virus salvaje (HBeAg positivo yreplicacin estable).La hepatitis crnica con replicacin viralestable, HBeAg positivo, hepatitis crnica demostradahistolgicamente y elevacin de las transaminasas constitu-ye una indicacin totalmente aceptada para el tratamientocon IFN.En estos casos el tratamiento recomendable ser de 5 MU/m2(5-10 MU) de IFN-recombinante o linfoblastoide, tresveces a la semana, durante 4-6 meses.

Hepatitis crnica B por variantes pre-core defectivas (antiHBepositivo). La hepatitis crnica B causada por variante pre-core defectivas puede ser tratada con la misma pauta que laocasionada por el virus salvaje. Dado que las posibilidadesde recada son muy altas parecera ms aconsejable incluirestos pacientes en estudio multicntricos prospectivos queevalen nuevos esquemas teraputicos en el marco de en-sayos clnicos.

Pacientes con hepatitis crnica B que no han respondido altratamiento con interfern. Para los pacientes con hepatitiscrnica B que no han respondido al tratamiento con IFN nose dispone, por el momento, de ninguna medida teraputicarecomendable.

Pacientes con hepatitis crnica B que recidivan tras una res-puesta al interfern. Cuando un enfermo con respuesta com-pleta presenta una reelevacin de las transaminasas despusde haberse suprimido el tratamiento, se debe excluir en pri-mer lugar una sobreinfeccin por el virus de la hepatitis D,por el VHC, por otros virus o una hepatitis de otras causasantes de decidir que presenta una recidiva. Para confirmaruna recidiva por el VHB se debe comprobar la reaparicindel ADN-VHB en suero. Si el HBeAg es positivo se tratar deuna recidiva por el mismo virus, por lo que el paciente podrbeneficiarse de un nuevo tratamiento con IFN a las mismasdosis. Por el contrario, si el anti-HBe es positivo se tratar deuna infeccin por variantes pre-coredefectivas.

Cirrosis heptica B

1. Cirrosis heptica B compensada y sin hiperesplenismoacentuado.En los pacientes con cirrosis heptica por el VHBcompensados, con elevacin de las transaminasas y sinhiperesplenismo acentuado (recuento de plaquetas superiora 70.000/l) est recomendado el tratamiento con interferna la dosis de 5 MU/m2(5-1 0 MU) de IFN-, tres veces a lasemana, durante 4-6 meses. Es preciso efectuar unamonitorizacin ms estricta (controles semanales durante elprimer mes de tratamiento), dado el mayor riesgo de presen-tar piaquetopenia o leucopenias graves, con el consiguienteriesgo de hemorragia y de infeccin.2. Cirrosis heptica B descompensada. El pronstico de los

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pacientes con cirrosis heptica B descompensada o con an-tecedentes de descompensacin (ascitis, hemorragia diges-tiva por varices esofagogstricas y/o por gastropata de lahipertensin portal y encefalopata heptica) y replicacin ac-tiva del VHB es particularmente malo. El trasplante hepticose sigue indefectiblemente de reinfeccin del injerto y de gra-ves complicaciones. En estos pacientes el tratamiento sueleser mal tolerado, induce fcilmente granulocitopenia ytrombocitopenia, puede precipitar o empeorar ladescompensacin heptica y puede desencadenar compli-caciones infecciosas graves. Por todo ello, el tratamiento conIFN en estos pacientes no est justificado, salvo en casosexcepcionales y en centros altamente especializados y conun programa activo de trasplante heptico, aplicando medi-das teraputicas tendentes a mejorar el hiperesplenismo(embolizacin esplnica), administrando el IFN a dosis es-calonadas y con controles particularmente estrictos71.

Hepatit is crnica B e infeccin por el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH). Existe poca informacinde la eficacia teraputica del IFN en los pacientes con hepa-titis crnica B y coinfeccin por el VIH40,72. Los enfermos enestadios precoces de la infeccin VIH y, sobre todo, con unrecuento absoluto de clulas CD4+ por encima de 400/lpueden presentar una respuesta al IFN similar a la de lospacientes seronegativos para el VIH. Los pacientes en fasesms avanzadas de la enfermedad no deberan ser tratados.

Hepatitis crnica B en pediatra. Las caractersticas de la in-feccin crnica por el VHB son distintas en los nios conrespecto a los adultos. El contagio precoz (en la mayora delos casos por va vertical) hace que, fundamentalmente porla inmadurez del sistema inmune, los nios seconvierten enportadores crnicos del VHB con las siguientes caractersti-cas: clnicamente asintomticos, con transaminasas norma-les o poco elevadas y niveles de viremia muy elevados.La respuesta al IFN es, en general, pobre73. nicamente pa-rece eficaz en el subgrupo de nios con transaminasas altas

y enfermedad heptica agresiva desde el punto de vistahistolgico. Estos nios han adquirido la infeccin tras el na-cimiento y son ms frecuentes en los pases occidentales.

Hepatitis crnica por virus delta

Algunos estudios han sugerido que un enfoque teraputicorazonable en estos enfermos podra ser la administracin deIFN a dosis altas (9-10 MU de IFN-, tres veces a la sema-na). Si con ello no se consigue la normalizacin de la GPT alos 6 meses de iniciarse el tratamiento, ste deberasuspenderse ya que es muy improbable que el paciente res-ponda posteriormente. En cambio, si en este perodo de tiem-po se normalizan las transaminasas, el tratamiento debe serprolongado (de 2 a 3 aos), en funcin de la tolerancia almismo, Dado que, por lo general, la interrupcin del trata-miento se sigue de una recidiva de la enfermedad en la ma-

yora de casos, no pueden recomendarse pautas de trata-miento en estos pacientes.

Hepatitis crnica por virus C

Exmenes pretratamiento. Antes de adoptar la decisin detratar con IFN a un paciente con hepatitis crnica C debecomprobarse elevacin de las transaminasas(especialmen-te de la ALT), positividad para el anti-VHC74y que se hayaefectuado una biopsia heptica para conocer el grado de le-sin heptica. La determinacin en el suero del ARN-VHC,aunque no es imprescindible, es aconsejable ya que es pre-visible que en un futuro tanto las concentraciones de viremiacomo el genotipo del virus infectante permitan identificar los

pacientes que ms puedan beneficiarse del tratamiento conIFN. Deben determinarse tambin las concentraciones sricasde gamma-GT y ferritina, dado su valor predictivo en la res-puesta al tratamiento, as como la determinacin deanticuerpos antitiroideos y antitisulares.

Pacientes con hepatitis crnica C en los que est especial-mente recomendado el tratamiento con interfern. El trata-miento con IFN est especialmente recomendado en los pa-cientes de edad joven o con enfermedad de corto tiempo deevolucin, con lesin histolgica demostrada de hepatitis cr-nica con ausencia de cirrosis, evidencia de elevacin de lastransaminasas y normalidad de las concentraciones degamma-GT y ferritina.El rgimen de IFN-habitualmente aceptado para el trata-miento de la hepatitis crnica C es de 3 MU, tres veces a lasemana durante 6 meses. No obstante, existen datos en laliteratura mdica que indican que la prolongacin de estadosis durante un ao se acompaa del doble de la tasa derespuesta teraputica sostenida respecto a la obtenida enlos pacientes tratados durante 6 meses (30-50% frente al10-20%). Consiguientemente, la pauta que parece ms ade-cuada sera la de 3 MU tres veces a la semana durante unao.

Pacientes con hepatitis crnica C en los que el tratamientocon interfern est menos recomendado. El tratamiento con-vencional con IFN es menos til en algunos subgrupos deenfermos con hepatitis crnica C que presentan factorespredictivos de escasa respuesta al tratamiento, como son unaelevacin acentuada de la gamma-GT y de la ferritina. El tra-tamiento no suele ser eficaz en los pacientes con histologade cirrosis heptica.Tampoco es recomendable tratar a pacientes mayores de 60aos, porque se obtienen tasas de respuesta muy bajas, eltratamiento suele ser peor tolerado y el riesgo ad vitam de lahepatitis es menor.

Suspensin del tratamiento. Si a los 3 meses de iniciarse eltratamiento no se obtiene una respuesta completa (normali-zacin de las transaminasas) debera suspenderse el trata-miento y se considerar al paciente no respondedor.

Recada durante el tratamiento. Si durante el tratamiento conIFN un paciente presenta reelevacin de las transaminasasdespus de haberse normalizado completamente, debersuspenderse el tratamiento, excluir otras causas dehipertransaminasemia y, especialmente, descartar una he-patitis autoinmune. Si existe hipergammaglobulinemia y losanticuerpos antitisulares son positivos (a ttulo > 1/80) se sus-pender de manera definitiva el tratamiento. Por el contrario,si son negativos se puede reiniciar el tratamiento, que se sus-pender si a los 2 meses persisten elevadas las transaminasas.

Recada despus de suspender el tratamiento. Los pacien-tes que habiendo tenido una respuesta completa recidivan alsuspender el tratamiento, lo hacen de nuevo en su mayora(alrededor del 80%) cuando son sometidos a un segundociclo teraputico. Por ello, no deben ser tratados salvo en elcontexto de protocolos de investigacin.

Tratamiento con interfern en grupos especiales de pacien-tes con hepatitis crnica C. Dentro de esta categora puedenincluirse los pacientes afectados de cirrosis heptica produ-cida por el VHC (como se ha visto anteriormente), as comola hepatitis crnica en pediatra y en los pacientesinmunodeprimidos.1. Hepatitis crnica C en pediatra. La hepatitis crnica C es

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SUBDIRECCIN GENERAL DE PRESTACIONES Y EVALUACIN DE TECNOLOGAS SANITARIAS.- TRATAMIENTO CON INTERFERNEN LAS HEPATITIS CRNICAS

poco frecuente en pediatra, siendo la mayora de los casospostransfusionales, por lo que apenas existen estudios con-trolados en este subgrupo de pacientes.2. Hepatitis crnica C en pacientes inmunodeprimidos. Enlos enfermos inmunodeprimidos (infeccin por VIH, insufi-ciencia renal crnica, trasplantados o en tratamientoinmunosupresor) no se recomienda el tratamiento con IFNsalvo en el contexto de protocolos de investigacin.

Pacientes con coinfeccin crnica por el VHB y VHC. Noexisten datos suficientes que permitan recomendar pautasteraputicas en este subgrupo de pacientes. En casos decoinfeccin es probable que la lesin heptica est produci-da fundamentalmente por el VHC, por lo que podra ser tilel tratamiento con IFN.

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