Factores asociados con la respuesta inmunolgica en el lupus cutneo Marcel J. Marcano, Andrea C. Monagas, Anggie M. Rodrguez, Antonio J. Ruotolo, Jos R. Tern,

Diana C. Urbaneja Instituto de Biomedicina, Escuela Jos Mara Vargas, Facultad de Medicina, Universidad Central de

Venezuela Resumen El Lupus Eritematoso Cutneo (LEC) es una enfermedad de origen autoinmune caracterizada por la aparicin de autoanticuerpos antinucleares, que causan lesiones a nivel cutneo, siendo las mas comunes y conocidas eritema y rash malar (en alas de mariposa). Actualmente no se conoce una causa particular implicada en la aparicin de la enfermedad, no obstante se sabe que el componente gentico juega papel muy importante, ya que condiciona el inicio de la noxa, asoc iado a diferentes factores extrnsecos e intrnsecos al paciente. Se conocen diversos factores implicados en el desarrollo del LEC, entre los que se pueden mencionar las radiaciones ultravioletas (UVA y UVB), sustancias qumicas (tintes), infecciones , frm acos (antihipertensivos, quimioterpicos), tabaquismo, dieta, estrs, factores hormonales, entre muchos otros. En comn todos estos factores promueven la activacin de la respuesta inmunitaria, con la consecuente liberacin de citoquinas inflamatorias, que son las principales responsables del dao tisular presente en el LEC. Clnicamente el lupus eritematoso cutneo ha sido clasificado segn la severidad de las lesiones en: Lupus Eritematoso Cutneo Crnico (LECC), Lupus Eritematoso Cutneo Sub-agudo (LECSA), Lupus Eritematoso Cutneo Agudo (LECA), siendo el primero de estos el polo ms benigno de la enfermedad y el ltimo el ms maligno. El objetivo de esta revisin es actualizar conceptos e intentar clarificar la participacin de diferentes factores extern os en conjuncin con el factor gentico y otros intrnsecos al paciente en la aparicin y evolucin de la respuesta inmunol gica que lleva al desarrollo del LEC. Palabras claves Lupus cutneo, Inmunologa, factores asociados. Title Immune response in the cutaneous erythematosus lupus and its related factors. importance points. Abstract Cutaneous Erythematosus Lupus (LEC, in spanish language) is an autoimmune disease characterized by nuclear auto-antibodies related to cutaneous manifestations as erythema and facial rash in butterfly wings. Actually doesnt exist any particular cause related with the onset of the diseases, but the genetic basis are strongly associated with the debut of the LEC, associated with several extrinsic and intrinsic factors to the patient. Several factors are implicated in the development of the LEC, among it ultraviolet radiations (UVA and UVB), chemical substances (hair colorants), infections, drugs (antineoplasic, diuretics), smoking habit, diet , stress, hormonal factors , between others. These factors promotes the activation of the immune response with the releases of pro-inflammatory cytokines, that are the principal responsibles of the tissue damage. The clinical classification of the LEC basis in the severity of the cutaneous lesions presents three items: Chronic Cutaneous Erythematosus Lupus (LECC), Sub-acute

Cutaneous Erythematosus Lupus (LECSA) and Acute Cutaneous Erythematosus Lupus (LECA), where LECC its the most benign and LECA has the worse prognosis. Our objective is the actualization of concepts and the clarification of the paper of several extrinsic factors in addition to the genetic factor in the debut and evolution of the immune response in the development of the LEC Key words Cutaneous lupus, Immunology, associated factors. Introduccin El hombre, en el transcurso de su evolucin, ha padecido una amplia variedad de enfermedades a las cuales, en un principio, se le adjudic su origen exclusivamente a factores ambientales. Tiempo despus, gracias a la profundizacin e introduccin de los estudios biolgicos y genticos, respectivamente, se ha permitido establecer que estas patologas son consecuencia de la interaccin de los dos elementos mencionados anteriormente.

En esta oportunidad, nosotros, estudiantes de Medicina y centrados en el componente inmunolgico de las enfermedades, consideramos el estudio del Lupus Eritematoso , en su variante cutnea, por el hecho de ser una enfermedad autoinmune importante por diversas razones:

La primera de ellas radica en el hecho de ser una patologa cuyas manifestaciones clnicas varan desde localizadas y leves, hasta sistmicas y fatales, por lo cual se hace importante en el diagnstico diferencial con otras entidades clnicas.

En segundo lugar, resulta interesante conocer cmo nuestro sistema inmunitario (que en condiciones normales se encarga de defender al organismo de la invasin de agentes extraos), es capaz de atentar contra el propio individuo, llegando a causar, en condiciones extremas, la muerte.

Asimismo, esta enfermedad presenta una razn de aparicin hombre/mujer alrededor de 5 a 1, lo que nos sugiere que en ello podran estar implicados factores hormonales esenciales y que no se pueden aislar del sexo femenino.

Por otra parte, debido a la importancia de esta enfermedad, existen numerosas consultas dedicadas a evaluar esta entidad clnica a nivel hospitalario, en nuestro pas destaca la Consulta de Lupus del Instituto de Biomedicina donde convergen profesionales de diferentes reas de la Medicina para asegurar una evaluacin integral de los pacientes que all acuden, siendo uno de los centros pioneros del estudio de dicha patologa en el pas.

Por todas estas razones, hemos dedicado el presente trabajo a la recopilacin de aquellos aspectos bsicos en el conocimiento del lupus eritematoso cutneo (LEC), basndonos en los espectros inmunolgicos, clnicos y ciertas consideraciones teraputicas, reas muy importantes y necesarias dentro del contexto mdico.

Antecedentes El lupus es una enfermedad cut nea reconocida desde hace aproximadamente siete siglos. Aunque se cree que 400 aos A.C. ya haba sido descrita por Hipcrates, se sabe que en 1833 fue Biett Laurent quien hizo la primera descripcin de la misma, calificndola como un eritema centrfugo. En 1851, Pierre Alphe Cazenabe le adjudica a esta enfermedad el trmino lupus (del latn lupus que significa lobo), debido a la semejanza del aspecto cutneo de la enfermedad con los rasguos provocados por lobos.

En 1856 Ferdinand Von Hebra describe el eritema malar o en alas de mariposa. Seguidamente, y posteriormente su pupilo, Isidor Neumann, en 1863, arroja datos sobre el aspecto microscpico de la enfermedad. Luego, en 1872, Moritz Kaposi descubre la variante sistmica y subdivide el lupus en las formas discoidea y sistmica. Siete aos despus, en 1879, Hutchinson refiere la presencia de fotosensibilidad e introduce la comparacin entre rash en alas de murcilago y rash malar.

En 1925, Jean Louis Brocq describi el lupus eritematoso cutneo subag udo (LECSA), con el trmino de eritema centrifugum (el trmino eritema se usa debido al color rojo de las erupciones cutneas). Se caracteriza por lesiones simtricas, no cicatricial, que afecta a las mejillas, nariz, orejas, muslos, tronco superior y reas extensoras de los brazos, sobre todo en reas fotosensibles. Nueve aos despus, Paul O Leary divide a los pacientes con Lupus Eritematoso Crnico (LECC LED) en dos grupos: Lesiones confinadas a la cabeza y Lupus Eritematoso Crnico diseminado. Dubois Edmund es uno de los primeros en emplear el trmino espectro, manifestando que esta enfermedad representa un continuo, extendindose desde una forma local y benigna (LECD), hasta el otro polo, diseminado y maligno (LES). William Osler reconoce la naturaleza vascular de la enfermedad, describindola como eritema exudativo multiforme. Una clasificacin muy interesante fue la realizada por James N. William, quien basado en el punto de vista clnico e inmunolgico, sugiere por primera vez un subtipo peculiar de lupus eritematoso: el Lupus Eritematoso Subagudo. Por ltimo, Sontheimer, Guilliam y colaboradores, en 1979, proponen la existencia de los 3 tipos de lesiones cutneas especficas del Lupus Eritematoso Cutneo en Crnico, Agudo y Subagudo (1 y 2). Definiciones de inters Inmunidad: Este trmino hace referencia a la capacidad de responder a sustancias extraas (microorganismos, molculas, etc.) lo que en el ser humano se traduce en proteccin contra la enfermedad habitualmente infecciosa mediada por un conjunto de molculas, clulas y tejidos; que reciben el nombre de Sistema Inmunitario (3). Autoinmunidad: Estado del sistema inmunitario adaptativo caracterizado por la respuesta a los antgenos (Ags) propios, que se producen cuando fracasan los mecanismos de autotolerancia (caracterstica principal del sistema inmune por medio de la cual se liquidan o inactivan los linfocitos autorreactivos ) (3). Lupus Eritematoso (LE): Es una enfermedad autoinmune no organoespecfica es decir que puede daar mltiples rganos, siendo la piel uno de los ms afectados. En las formas benignas, la enfermedad

puede estar limitada a las manifestaciones cutneas, mientras que en las formas severas -con o sin manifestaciones cutneas- predomina la afectacin sistmica (4). Lupus Eritematoso Cutneo (LEC): Es una entidad subclnica del LE definida como enfermedad inflamatoria, heterognea, crnica, recidivante, de naturaleza autoinmune con potencialidad de afectacin cutnea que presenta patrones caractersticos como el eritema malar o en alas de mariposa, entre otros. Este tipo de Lupus ha sido a su vez dividido en tres subtipos clnicos:

LECC: lupus eritematoso cutneo crnico. LECS o LECSA: lupus eritematoso cutneo subagudo. LECA: lupus eritematoso cutneo agudo (5).

Hipersensibilidad: Respuesta exacerbada y descontrolada del sistema inmune contra antgenos (extraos o propios) que genera manifestaciones clnicas cuya severidad en muchos cas os puede conducir a la muerte (6). Actualmente este tipo de respuesta es clasificada segn los elementos del sistema inmune participantes, en:

Hipersensibilidad Inmediata: tipo de reaccin inmunitaria responsable de las enfermedades alrgicas y dependiente de IgE aunada a la estimulacin mediada por antgenos de los basfilos y los mastocitos tisulares, estas clulas liberan mediadores que provocan aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatacin, contraccin del msculo liso visceral y bronquial e inflamacin local (6).

Hipersensibilidad retardada: reaccin inmunitaria en la que la inflamacin y la activacin de macrfagos dependiente de clulas T causa lesin tisular. Generalmente acompaa a la inmunidad protectora contra microorganismos (6).

Respuesta Th1: Es un patrn de respuesta de linfocitos T cuya funcin principal est relacionada con la defensa mediada por fagocitos, frente a infecciones de ubicacin intracelular (virus, micobacterias y parsitos) las cuales a travs de diversos mecanismos (activacin de las clulas NK stas producen IFN-g que activa macrfagos estimulacin intracelular directa) provocan la secrecin de IL-12 por parte de los macrfagos. Esta citoquina se une a sus receptores en la membrana de las clulas T no diferenciadas estimuladas por antgenos y activan la molcula STAT4 que provoca la diferenciacin de estas clulas en la sub-poblacin Th1. dicha sub-poblacin secreta IFN-g que estimula: la actividad microbicida de los fagocitos, la produccin de anticuerpos (Acs) IgG opzonizantes fijadores de componentes del complemento y la proliferacin y diferenciacin de clulas T CD8+ (junto con la accin de la IL-2) que podrn contribuir a la eliminacin de las clulas infectadas (6). Respuesta Th2: Este patrn de respuesta se desencadena frente a helmintos y alergenos ambientales, est caracterizada por la produccin de IL-4, por parte de los linfocitos T estimulados no diferenciados, que activa la molcula STAT-6 en su interior y produce la diferenciacin hacia clulas Th2, las cuales secretan IL-4, IL-13 e IL-10 citocinas responsables de antagonizar y regular la respuesta tipo Th1 (6). Epidemiologa El lupus eritematoso es una enfermedad de distribucin mundial, afectando principalmente a la raza negra y en menos incidencia a las razas de origen caucsicas, hispnicas, asiticas e indgenas. Se presenta con alta prevalencia en mujeres en edad reproductiva, afectando a una por cada mil mujeres jvenes (20-40 aos). Tambin se puede evidenciar en nios y adolescentes, pero es poco frecuente. La

relacin entre mujeres y hombres es de 9:1, aunque hay autores que afirman que la relacin puede ser de 5:1. Estudios realizados en Estados Unidos reportan que cada ao se presentan ms de 16.000 nuevos casos de esta enfermedad. En la actualidad se estime que existen entre 500.000 y un milln y medio de casos diagnosticados de lupus en Norteamrica (5,7). En nuestro pas no contamos con estadsticas oficiales acerca de la incidencia o prevalencia de la enfermedad, pero los datos aportados por la Consulta de Lupus del Instituto de Biomedicina nos aproximan a un nmero cercano a 800 1000 pacientes atendidos al ao, lo cual es una cifra considerable para una consulta especializada y que requiere un equipo mdico multidisciplinario (Inmunlogos, Dermatlogos, Internistas, Microbilogos), debido a la complejidad del espectro de la patologa; y considerando las limitaciones econmicas, espaciales y temporales que determinan las particularidades de esta especial consulta. Etiologa Actualmente no se ha establecido la existencia de un agente particular desencadenante de la enfermedad. Sin embargo, se sabe que diferentes factores predisponen la aparicin de esta patologa, dentro de los cuales es importante mencionar: trastornos de los mecanismos de inmunoregulacin, base gentica del individuo, influencia hormonal y factores exgenos (rayos ultravioleta, consumo de drogas e infecciones por virus y bacterias). Es por lo anterior que se dice que la causa real de la enfermedad lpica permanece incierta, a pesar de conocerse con certeza factores asociados a ella, pero no la forma en que interactan para originarla, y ms an, no conocemos en la actualidad la gnesis de la enfermedad en ausencia de factores a los cuales se le pueda atribuir el desarrollo de la noxa, continuando dentro de la denominacin idioptica la verdadera causalidad de esta entidad clnica. No debe olvidarse la concepcin de la multifactorialidad en la gnesis de la enfermedad, donde se plantea que un paciente con una susceptibilidad gentica determinada va a desarrollar la enfermedad al ser sometido o contactar con factores exgenos (ambientales) precipitantes. Clasificacin del lupus eritematoso cutneo Lupus Eritematoso Cutneo Crnico (LECC): Se caracteriza por presentar en su fase inicial desde el punto de vista cutneo ppulas o mculo-placas eritematosas, recubiertas en su superficie por escamas adherentes, de bordes bien definidos; que en su proceso repetitivo y persistente de inflamacin con curacin van dejando cicatrices con hiperpigmentacin que pueden llegar a producir gran deformidad cutnea. Lupus Eritematoso Cutneo Subagudo (LECS o LECSA): Inicialmente las lesiones se caracterizan por presentar ppulas escamosas que evolucionan hacia placas de aspecto psoriasiforme con una marcada distribucin fotoexpuesta, curando sin dejar cicatriz.

Lupus Eritematoso Cutneo Agudo (LECA): Estas lesiones pueden presentarse de dos formas, una localizada de placas eritematosas con o sin descamacin en su superficie y la otra generalizada de erupcin exantemtica, morbiliforme, o en rash mculo papular distribuido en extremidades superiores, trax y cara con una localizacin fotos ensible. Respuestas inmunitarias El estudio de diferentes inmunofenotipos de componentes celulares en infiltrados drmicos de distintos pacientes con LEC muestra predominio de linfocitos T CD4+ y CD8+ y alta relacin CD4+/ CD8+; solo unos pocos monocitos y macrfagos estn presentes, y clulas B son raras. Existe incremento de la expresin de HLA-DR en queratinocitos, clulas endoteliales, macrfagos y linfocitos, unido a la expresin de molculas de adhesin como ICAM-1, indica la existencia de una activacin local inflamatoria. Las principales clulas CD8+ fueron encontradas en la membrana basolateral y representa el mayor mecanismo en la patognesis del LEC. Lupus eritematoso sistmico (LES) y lupus eritematoso cutneo (LEC). Diferencias La mayora de los mdicos consideran ambos tipos de lupus como dos enfermedades completamente distintas; algunos tienden a clasificarlas como variantes de una misma enfermedad. La importancia de hacer diferencia entre estas dos entidades radica en sus diversos aspectos anatomopatolgicos y clnicos, que las hacen similares y complejas para su identificacin. Las principales diferencias halladas se presentan de manera didctica en el siguiente cuadro resumen: Cuadro 1. Diferencias entre Lupus Eritematoso Sistmico y Cutneo. Lupus eritematoso sistmico (LES) Lupus eritematoso cutneo (LEC)

1. Enfermedad generalizada. Ms incapacitante.

1. Compromiso principalmente cutneo con pronstico benigno.

2. Anticuerpos antinucleares (ANA) positivos en alto porcentaje de la poblacin.

2. Anticuerpos antinucleares (ANA) positivos en bajo porcentaje de los pacientes.

3. Sensibilidad a los rayos ultravioleta. 3. An ms fotosensibilidad a los rayos ultravioleta.

ANA: antinuclear antibodies

El lupus eritematoso cutneo como entidad clnica particular El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad inflamatoria crnica de base autoinmune cuyo principal hallazgo son autoanticuerpos y alteraciones de la inmunidad celular, que en conjunto afectan componentes tisulares normales sin especificidad de rgano. Asimismo, se caracteriza por el desarrollo de una gran variedad de manifestaciones recidivant es, localizadas y sistmicas (8), siendo la piel uno de los rganos afectados con mayor frecuencia (70-85%). De acuerdo al tipo de tejido involucrado, los pacientes con lupus se incluyen dentro de dos grandes formas clnicas: la primera de ellas, el Lupus Eritematoso Cutneo, ocasiona lesiones a nivel de la piel; y

la segunda el Lupus Eritematoso Sistmico, que afecta a diversos rganos, y puede presentarse en muchos de los casos como consecuencia de una complicacin de la variante cutnea. El Lupus Eritematoso Cutneo representa dentro de esta clasificacin el polo benigno de la enfermedad, donde el compromiso es exclusivamente cutneo y/o de mucosas, adems de fotosensibilidad, respetando generalmente otros rganos y vsceras (algunos casos pueden presentar manifestaciones sistmicas difusas). Podemos considerar una forma clnica de LEC localizado, cuando compromete solo cabeza y cuello y un LEC generalizado o diseminado en el caso de que las lesiones sean por debajo del cuello (9). Las lesiones cutneas evidenciadas en la enfermedad lpica han sido divididas en dos grandes grupos, segn si sus hallazgos clnico-patolgicos e inmunopatolgicos son o no propios de dicha enfermedad (8), estos son: Lesiones Especficas: Son aquellas que poseen histologa propia del LE, a saber: Epidermis atrfica con hiperqueratosis, tapones crneos, degeneracin vacuolar de la capa basal e infiltrado mononuclear drmico perivascular y perianexial con presencia de melanfagos. Sobre la base de las lesiones especficas se hizo la diferenciacin de una entidad que presenta adems pronstico y datos analticos similares al LE: El Lupus Eritematoso Cutneo (LEC) (10). Lesiones Inespecficas : Son aquellas que adems de presentarse en la enfermedad lpica se pueden presentar en otras patologas. Generalmente estn presentes en pacientes que han desarrollado la forma sistmica de la enfermedad, las ms frecuentes son las de tipo vascular, presentndose en un rango de un 20 a 70% de los pacientes, con un amplio espectro morfolgico que vara desde lesiones simples tipo urticarias a prpuras palpables o a extensas reas de necrosis con ulceraciones subyacentes. (5) Por ejemplo: vasculopatas, fenmeno de Raynaud, lvedo reticularis, eritromegalia, lesiones ampollares, alopecia no cicatricial, ulceras orales, mucinosis cutnea, entre otras. Etiologa La amplia variedad de manifestaciones clnicas observadas a nivel cutneo pudieran explicar la naturaleza multifactorial de la enfermedad, admitindose la hiptesis de que tanto el LES como el LEC son trastornos de los mecanismos de inmunoregulacin, con una fuerte base gentica, influencia hormonal y una serie de factores exgenos entre los que se incluyen infecciosos y ambientales. Todos estos se explican a continuacin: Trastornos de los mecanismos de inmunoregulacin Esta respuesta autoinmune desordenada conllevar a una activacin de linfocitos B de forma policlonal, evidencindose por la hipergammaglobulinemia y por la abundante presencia de anticuerpos (Ac). Entre estos, los anticuerpos linfocitotxicos cumplen un rol en la activacin de la inmunidad celular con especificidad para los antgenos (Ag) de superficie de las clulas T. Estos anticuerpos pueden ser liberados de la superficie de los linfocitos bajo la forma de inmunocomplejos, depositndose en la unin dermo-epidrmica cutnea, en el rin o en cualquier otro tejido, produciendo activacin del complemento y consumo del mismo; por lo tanto hipocomplementemia y la subsiguiente inflamacin con destruccin tisular. En ocasiones, no es fcil determinar si la disminucin de fracciones del complemento

C2 C4 es debida a una ausencia o un dficit gentico, o esta se debe a su consumo por la actividad sistmica de la enfermedad. Por aadidura, parece existir una disminucin de la funcin T supresora y una excesiva actividad de las clulas T colaboradoras que dejaran a las clulas B fuera de control, produciendo mayor cantidad de autoanticuerpos. En resumen, existen en los pacientes con LE una marcada alteracin tanto de la inmunidad celular como de la humoral. Base Gentica En humanos se seala que existen genes relacionados con el loci de los antgenos de histocompatibilidad HLA-DR y HLA-DQ clase II. Gemelos dizigotos poseen una tasa de concordancia similar la de otros miembros de la familia para presentar LE, pero es unas seis a ocho veces mayor que en personas no familiares. Sin embargo, en gemelos monozigticos, la tasa de concordancia es del 30 al 50%. A pesar de que estos datos sugieren una fuerte influencia gentica, el factor ambiental no se debe dejar a un lado. Estudios recientes han encontrado una fuerte asociacin entre una variedad de LE muy fotosensible, el Lupus Eritematoso Cutneo Subagudo (LECS), un anticuerpo relacionado con este y los HLA -B8, DR3, DRW52. El dficit congnito de C2, C3 C4 ha sido asociado tanto con LECS como LES y LEC. Influencia hormonal La elevada incidencia de LES en el sexo femenino sugiere que las hormonas sexuales jueguen un papel etiopatognico preponderante, modulando la expresin de autoinmunidad. Esto ha sido comprobado en modelos murinos, en los cuales la administracin de andrgenos exgenos, tienden a suprimir la enfermedad, mientras que los estrgenos la exacerban. En humanos de ambos sexos con LES, han sido demostradas alteraciones del metabolismo estrognico, las cuales presentan una marcada hidroxilacin del estradiol con una acentuada actividad estrognica perifrica. Posiblemente, los estrgenos se unen a los linfocitos T supresores, inhibiendo su funcin permitiendo una mayor produccin de anticuerpos por las clulas B. Algunos pacientes con LES, tanto hombres como mujeres, poseen niveles anormales de prolactina, una hormona que tiene diversos efectos en la respuesta inmune. Todos estos fenmenos descritos se cumplen igualmente para el LEC. Factores exgenos Las enfermedades autoinmunes se desarrollan en un husped genticamente susceptible que ha sido expuesto a un agente desencadenante o detonante, probablemente ambiental. La susceptibilidad gentica puede residir en la presencia de ciertos genes y/o cdigos genticos para una variedad de enzimas. Este grupo de genes poseeran la habilidad de determinar la duracin de la exposicin

necesaria del husped a un agente ambiental particular, que sera significativa en determinar cuales individuos desarrollarn una determinada enfermedad clnica. La observacin por microscopa electrnica (ME) de estructuras tbuloreticuales intracitoplasmticas, parecidas a la de los paramixovirus en clulas epiteliales y linfocitos de pacientes con LES y LEC, llev a una hiptesis, en boga desde hace muchos aos, apoyando la etiologa viral. Estas estructuras han sido reportadas en otras patologas como dermatomiositis, LE neonatal y en el Sndrome de Sjgren. Posiblemente estas estructuras parecidas a nucleocpsides virales representen alteraciones en el retculo endoplasmtico y sea el resultado de un dao celular inespecfico. Incluso es posible reproducirlas in vitro por estimulacin excesiva con interfern alfa o beta Sin embargo, es frecuente en los pacientes con LE la presencia de ttulos sricos elevados de anticuerpos contra mltiples virus (predominio IgG) sin necesariamente significar respuesta a infeccin viral como causalidad (epifenmeno). La presencia de secuencias retrovirales en el genoma humano y en otras especies a llevado a involucrar a los retrovirus como agentes causales de las enfermedades autoinmunes. Anticuerpos antiretrovirales tipo C de la envoltura glicoproteica han sido detectados de los complejos inmunes de ratones con nefritis lpica. Un alto porcentaje de pacientes con LES, no infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV -1), contienen anticuerpos circulantes contra la protena p24 gag de este virus, con reactividad cruzada para el anticuerpo anti-Sm, lo que podra explicar como es que agentes infecciosos pueden desarrollar enfermedades autoinmunes. Otro posible mecanismo por el cual los antgenos infecciosos pueden producir autoinmunidad es a travs de la va de los superantgenos (Grupo de enterotoxinas y productos de varios microorganismos, que incluyen los mycoplasmas, la enterotoxina del Staphylococcus aureus y los antgenos derivados de la protena M del Estreptococo) de origen microbiano, capaces de activar a los linfocitos T sin requerir clulas presentadoras de antgenos, ni molculas de activacin celular. Las radiaciones ultravioleta de tipo B -UVB- (290 320 nm de longitud de onda) han sido clsicamente implicadas en la provocacin de lesiones cutneas de LE en piel aparentemente normal de pacientes con LES, LECA y LECS. Existe mucha controversia sobre si las radiaciones UVA (320 400 nm de longitud de onda) pueden tambin disparar lesiones cutneas de LE. Han sido sugeridos mltiples mecanismos patognicos de las radiaciones UV en la produccin de LE, a saber:

Dao al queratinocito, exponiendo antgenos intracelulares normales como los Ro (SS-A) a la superficie celular. La presencia de apoptosis inducida por la luz UV puede ser uno de los mecanismos responsables.

En individuos genticamente susceptibles puede producirse una liberacin exagerada de mediadores como son la prostaglandina E, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleuquina 1 (IL -1), las proteasas, los radicales libres de oxgeno y la histamina, en respuesta al fotodao causado por estas radiaciones.

Afeccin directa de clulas inmunoreguladoras, como los linfocitos T colaboradores (T helper) que usualmente ayudan a suprimir patrones anormales de inflamacin, alterndose su funcin reguladora fisiolgica.

Lupus Eritematoso inducido o exacerbado por drogas Diversos frmacos son capaces de inducir un sndrome tipo lupus (lupus like), en la mayora de los casos reversible, una vez reconocido y suspendido el medicamento incriminado. Entre las drogas descritas capaces de inducir un sndrome LE tenemos antihipertensivos, antiarrtmicos, antibacterianos, antimicticos, antineoplsicos, por nombrar los grupos ms comnmente relacionados al llamado lupus secundario a drogas o medicamentoso. Las drogas capaces de inducir o exacerbar LE son en su mayora metabolizadas por acetilacin, ocurriendo este fenmeno con mayor frecuencia en pacientes genticamente caracterizados por ser acetiladores lentos (disposicin gentica). La hidrazina y sus derivados, como la hidralazina, responsables de inducir LE en pacientes acetiladores lentos se encuentra presente en una gran variedad de compuestos usados en la agricultura y las industrias como intermediarios en la sntesis del plstico (anticorrosivos, gomas, insecticidas, herbicidas, preservativos, textiles, productos fotogrficos y farmacuticos). Las hidrazinas se presentan en forma natural en el humo del tabaco y como producto de algunos hongos como Penicillium sp. Igualmente, las aminas aromticas, y entre ellas la procainamida, han sido implicadas de LE en pacientes predispuestos genticamente. Una gran cantidad de aminas aromticas se encuentran presentes en la dieta como productos de reduccin de los colorantes nitrogenados y las bacterias intestinales. Un claro ejemplo de los efectos adversos de estos colorantes lo tenemos en la tartrazina (amarillo N 5), colorante azoico presente en gran cantidad de alimentos y drogas, capaz de producir en algunos individuos asma, urticaria, angioedema, rinorrea, prpura vascultica alrgica, eosinofilia y hasta reacciones fototxicas. Muchas aminas aromticas se encuentran presentes en los tintes para el cabello (parafenilendiaminas). Otros estudios sugieren que el mecanismo en cuestin pudiese ser debido a un efecto txico medicamentoso capaz de producir anticuerpos antilinfocticos o por otros mtodos que alteren la funcin linfocitaria. Cada vez son ms los reportes que aparecen en la literatura asociando la aparicin de LEC con la ingesta de diversos medicamentos de amplio uso, como la terbinafina. En la gran mayora de los casos, estas asociaciones deben ser evaluadas epidemiolgicamente en forma crtica, ya que son equivalentes al riesgo normal de desarrollar LEC de cualquier poblacin, calculado en trabajos previos, en alrededor de 100 a 150 mujeres por 100.000 por ao. Clasificacin Desde el punto de vista histopatolgico, resulta a veces imposible diferenciar claramente entre las tres variedades clnicas cutneas de LE (LECC, LECS y LECA), ya que en todas pudieran presentarse grados variables de hiperqueratosis, degeneracin de las clulas basales, edema drmico y un infiltrado de clulas mononucleares alrededor de la unin dermoepidrmica, extendindose hasta la dermis. A continuacin, presentaremos detalles de cada uno de estos grupos: Lupus Eritematoso Cutneo Subagudo (LECS o LECSA) Forma de lupus cutneo, relativamente frecuente, que se observa en pacientes que refieren marcada fotosensibilidad, es ms frecuente en mujeres y las lesiones clnicas se desarrollan preferentemente en el rea de la V del escote, reas expuestas de extremidades, hombros, porcin superior del trax, espalda y cuello. El eritema puede observarse de igual manera en antebrazos, palmas, articulaciones

interfalngicas, regiones periungueales, adems de la erupcin caracterstica en la punta de los dedos de las manos y las palmas. Un 50% de los pacientes con esta afeccin van a cumplir criterios de Lupus Eritematoso Sistmico, pero en general estos pacientes van a tener una enfermedad poco grave, con marcada afectacin articular y fotosensibilidad, pero sin compromiso de la vida generado por su inmunopatologa. Las lesiones clnicas son similares a las del Lupus Eritematoso Cutneo Crnico (LECC), pero en su evolucin no tienen tendencia a dejar cicatriz. Existen dos variedades importantes: la forma anular y la forma psoriasiforme. La forma anular se caracteriza por el desarrollo de placas anulares eritematosas con tendencia a la curacin central. La forma psoriasiforme se caracteriza por el desarrollo de placas eritematosas con formacin de escamas en su superficie. La erupcin puede desaparecer o pueden dar por resultado atrofias, cicatrices, hipo o hiperpigmentacin. A nivel inmunolgico, en un 60% de los casos los anticuerpos antinucleares (ANA, por sus siglas en idioma ingls) son positivos, lo mismo que los anticuerpos anti-Ro, anti-dsDNA, anti-U1RNP y anti-Sm (de 1025%). En muchas ocasiones los pacientes son portadores de HLA-DR3. Lupus Eritematoso Cutneo Agudo (LECA) El lupus eritematoso cutneo agudo es una variante del LE, que se caracteriza por lesiones que no son tan traumticas como las observadas en otros espectros de la enfermedad. Las lesiones del lupus eritematoso cutneo agudo son exacerbadas en la mayora de los casos debido a la exposicin a radiaciones ultravioletas en especial la luz UVB, caracterizndose por un inicio abrupto, respetando reas no fotoexpuestas (1). Normalmente se encuentran lesiones localizadas, como el caso de placas eritematosas con o sin descamacin en su superficie abarcando ambas regiones malares y puente nasal acompandose en ocasiones por edema dando el clsico signo clnico en forma de mariposa o eritema malar (5). Es importante destacar que este eritema varia de color rosado violceo tachonado o difuso dejando pigmentacin residual (7). Se puede evidenciar tambin zonas con rash mculo-papular sobre todo en cara, cuero cabelludo, parte alta del trax y extensora de los miembros superiores, igualmente es agravado con la exposicin prolongada a la luz solar y por consiguiente a los rayos UV (1). La sintomatologa que acompaa a este rash es fiebre, abstena notoria, adinamia y debilidad (7 ). Suelen haber lesiones sobre el dorso de los dedos, en las falanges y sobre los espacios interfalngicos y telangectasias periungueales (10). Es probable la aparicin de sensaciones de prurito o de quemadura, que comnmente son confundidas con las sensaciones de un da de playa, adems de y reas de hiperpigmentacion (7). Algunas veces se presentan artralgias -artritis y afectacin multiorgnica, entre la que se destaca afeccin renal y del sistema nervioso, estos son importantes signos de una derivacin de la en fermedad a LES (10). Hay otros signos que aunque no estn presentes en todos los pacientes pueden otorgar criterios diagnsticos, como el caso del la mucinosis ppulo-nodular de Gold, que se define como la aparicin de paulas y ndulos infiltrados con mucina, no inflamados que normalmente se encuentran en forma de v en la espalda y cuello, adems de las extremidades superiores (1). Es importante destacar que en las lesiones del lupus eritematoso cutneo agudo aparecen en los periodos de actividad y luego

desaparecen en los de inactividad, sin dejar cicatriz y en algunas ocasiones pueden observarse telangectasias. (11). Lupus Eritematoso Cutneo Crnico (LECC) Tambin llamado Lupus Eritematoso Discoideo Crnico (LEDC), representa la variante menos sensible a la exposicin a los rayos solares presentndose en muchos casos en zonas no expuestas al sol como: conducto auditivo externo, prpados, mucosas (oral es la ms frecuente, pero tambin se presenta en mucosa nasal, conjuntival y genital), palmas y plantas, no obstante generalmente le encontramos en cara (incluyendo regiones ciliares, pirmide nasal y labios) cuero cabelludo (60% de los pacientes las presenta y poseen un signo caracterstico de alopecia cicatrizal), V del cuello, espalda, cavidad bucal (en forma de erosiones o lceras poco dolorosas ubicadas en el paladar duro, mucosa gingival y lengua) y superficie extensora de los brazos. Como se ha visto hasta ahora el LECC se puede presentar en diversas formas y es por ello que ha sido clasificado segn su localizacin en:

LECC localizado: cuando las lesiones se ubican exclusivamente en cabeza y cuello. En esta variedad menos del 10 % de los pacientes tienen oportunidad de desarrollar LES y ms del 50% poseen la enfermedad inactiva a los 5 aos de edad.

LECC generalizado: cuando las lesiones se encuentran por encima y por debajo del cuello, los pacientes con este tipo de lupus tienden a desarrollar tarde o temprano LES.

La tpica lesin de LECC es una ppula con tendencia a confluir formando placas eritematosas redondeadas en forma de disco o moneda (de all su nombre) con escamas adherentes y tapones crneos foliculares, cuyo signo caracterstico es la apariencia en tachuelas de alfombra al remover la escama superpuesta. La inflamacin y cicatrizacin continua resulta en hiperpigmentacin, hipopigmentacin, atrofia y telangectasias. Estas lesiones cutneas han generado la divisin del LECC en dos etapas:

Fase inicial: caracterizada por ppulas o mculo-placas eritematosas de bordes bien definidos, recubiertas en la superficie por placas adherentes, las cuales al desaparecer dejan una cicatriz atrfica residual central resultado de a degeneracin tisular causada por la respuesta inmunolgica descontrolada en las capas de la piel.

Fase Avanzada: caracterizada por hiperqueratosis concomitante folicular prominente, hiperpigmentacin con signo de tachuelas, frecuentemente en la concha auricular

Con respecto a la Epidemiologa de esta variedad podemos acotar que es ms frecuente en sexo femenino con una proporcin de 2:1, presentndose raras veces en nios. Tambin es importante destacar que el 2% de los pacientes con LES presentan manifestaciones cutneas tipo LECC. Existen aparte de las ya descritas otras formas de LECC, entre las cuales podemos mencionar:

Lupus hipertrfico verrugoso: fue descrito inicialmente por Behcet y su caracterstica principal es que la escama gruesa y adherente propia del LECC se convierte en hiperqueratosis intensa y lesiones verrugosas o incluso carcinomas espinocelulares. Se ubica en las superficies extensoras

de los brazos y la parte superior de tronco y cara. Su frecuencia de aparicin es en el 2% de los pacientes con LECC (1).

LECC profundo Paniculitis Lpica: tambin llamada enfermedad de Kaposi-Irgang se caracteriza por ndulos subcutneos profundos, firmes de 1-3 cm. de dimetro. Las lesiones son dolorosas con tendencia a la inflamacin y cuando espontneamente se cura deja grandes reas deprimidas con apariencia lipoatrfica, la piel sobre estos ndulos puede ser normal, mostrar lesiones tpicas de LECC eritema con poiquilodermia que normalmente pueden preceder o aparecer simultneamente con las de la paniculitis lpica. Se ubica en extremidades, cabeza, glteos, trax y muslos. Las lesiones tardas muestran calcificacin y cuando estn en mamas mantienen una apariencia indurada, ptrea parecida a un carcinoma.

En la histopatologa de esta enfermedad es caracterstica la hiperquerat osis con taponamiento folicular, adelgazamiento y aplanamiento del estrato de Malpighi, degeneracin hidrpica de las clulas basales con incontinencia pigmenti e infiltrado linfohistocitario denso en dermis superior y profunda distribuido en forma de parches en la vecindad de las glndulas pilocebceas y folculos pilosos. En este infiltrado es frecuente encontrar predominio de linfocitos TCD4+ especficamente los portadores del receptor g - d? (que se han asociado con formacin del infiltrado inflamatorio y reparacin tisular en respuesta a protenas de estrs o choque trmico), queratinocitos con ausente expresin de HLA -DR, disminucin de la cantidad de clulas de Langerhans. Siendo estos signos reveladores de un dficit de la respuesta inmunitaria especficamente a nivel del proceso de presentacin antignica. Cuando se hace la evaluacin a nivel de laboratorio de los pacientes con LECC generalmente se obtienen los siguientes resultados:

30 40% de los pacientes presentan ANA (antinuclear antibodies) a ttulos bajos. Menos del 10 % de los pacientes con diagnstico de LECC tienen ttulos significativos de ANA . Poco % tienen test biolgico para sfilis (VDRL) con resultado falso positivo. El factor reumatoideo de estos pacientes es positivo. Existe disminucin del complemento srico y discreto aumento de las gammaglobulinas . Usualmente los auto-anticuerpos Ro/SS-A y La/SS-B estn ausentes (1,2).

En el LECC las tpicas lesiones son tan caractersticas que hacen el diagnstico, sin embargo hay algunas dermatosis que producen placas eritematosas en cara que en oportunidades pueden generar confusin en el diagnstico de LECC entre las cuales se pueden considerar: psoriasis, erupcin polimorfa a la luz, pueden asemejarse a las lesiones de la fase temprana de LECC con la diferencia de que stas no presentan atrofia, hiperqueratosis folicular y telangectasias, en el caso de psoriasis su histologa no muestra confusin, pero la erupcin polimorfa a la luz muestra histolgicamente degeneracin hidrpica de las clulas de la capa basal al igual que LECC aunque el infiltrado linfocitario drmico es predominantemente perivascular mientras que en el LECC es perivascular y perianexial. Tambin debe diferenciarse LECC de la tia facial la cual presenta un borde elevado eritematoso con curacin central pero la atrofia central y el taponamiento folicular descartan el diagnstico. El epitelioma basocelular superficial o esclerosante puede simular LECC por su borde elevado con telangectasias. Adems debe hacerse diagnstico diferencial con liquen plano, ya que en ambos casos puede haber degeneracin hidrpica de la capa de las clulas basales, pero las manifestaciones clnicas permiten el diagnstico. El infiltrado drmico debe diferenciarse del que acompaa a otras patologas: linfoma linfoctico, linfocitoma cutneo, erupcin polimorfa a la luz, infiltracin linfoctica de Jessner. En el LECC el infiltrado tiende a

localizarse alrededor de las estructuras pilocebceas con degeneracin de las clulas basales de los folculos pilosos en algunas oportunidades. La paniculitis lpica compromete primariamente la dermis reticular profunda y el tejido celular subcutneo; los pequeos vasos de la dermis profunda y la parte fibrosa del septum del tejido subcutneo pueden ser obliterados por la esclerosis, en algunos casos no hay alteraciones epidrmicas ni drmicas, en otros casos adicionalmente a la paniculitis, los cambios histolgicos del LECC son encontrados en dermis y epidermis al igual que en la unin dermoepidrmica. Tratamiento. Breves consideraciones generales Aunque no hay una cura definitiva para el Lupus, en la mayora de las personas un tratamiento efectivo puede minimizar los sntomas de esta enfermedad, reducir la inflamacin y mantener normales las funciones corporales del individuo. Los medicamentos prescritos para las personas con lupus dependen de que rgano este involucrado y de la severidad de dao ocasionada en dicho rgano. Comnmente los medicamentos prescritos incluyen: Drogas anti-inflamatorias: como aspirina y antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tipo ibuprofeno.

Acetaminofen: un analgsico usado principalmente para combatir el dolor, de utilidad cada vez menor en la farmacopea del lupus.

Corticoesteroides: los corticoesteroides sintetizados, como la Prednisona, son usados para reducir la inflamacin y suprimir la actividad del sistema inmunolgico. Son uno de los pilares de la teraputica de las dos grandes formas de presentacin del lupus (sistmico y cutneo), pero presentan serios efectos adversos dosis y tiempo dependientes. Antimalricos antipaldicos: Son sustancias derivadas de la corteza de la chichona, poseen una alta afinidad tisular y excrecin muy lenta, ejercen su efecto teraputico a travs de la fotoproteccin y la inmunomodulacin, tienen un perodo de latencia antes de ejercer su efecto de aproximadamente 4-6 semanas. Ejemplo de este tipo de frmacos es el Plaquinol (sulfato de hidroxicloroquina) y Aralen (fosfato de cloroquina). El primero de ellos posee menos efectos secundarios pero a su vez menos efectividad, es difcil de conseguir en Venezuela debido a que no es distribuido por el estado y por lo tanto es menos usado (1). Se emplean combinados con los esteroides, vigilando siempre sus efectos adversos oftalmolgicos. Drogas inmunomoduladoras: estas drogas, entre las cuales se pude nombrar el Imuran y Cytoxan, actan de manera similar que los corticoesteroides, suprimiendo la inflamacin y el sistema inmunolgico. Son bien conocidas sus propiedades favorables y necesarias en los casos que requieren transplantes de rganos. Drogas biolgicas: estas drogas incluyen agentes que bloquean la produccin de anticuerpos y sustancias especficas (infliximad y etarnecept). Se estn empleando con buena receptividad en muchos pacientes con formas graves de la enfermedad, aunque los resultados son controversiales por enfrentarnos a una enfermedad de etiologa multifactorial.

Medicamentos para el control de manifestaciones lgicas: Entre ellos se incluyen el uso de vitaminas del Complejo B y de Gabapectina (Neurontin) para los pacientes con alteraciones neurolgicas asociadas a dolor crnico en trax. Las personas con lupus pueden hacer ajustes en sus estilos de vida, ya que esto los puede ayudar a combatir la enfermedad. Medidas preventivas pueden reducir el riesgo de padecer las lesiones, entre ellas mencionaremos:

Evitar el exceso de exposicin al sol usar lociones protectoras para el sol pueden prevenir la aparicin de lesiones cutneas como erupciones, etc. Recordarle siempre al paciente que el sol es su peor enemigo, ya que la fotoexposicin no slo exacerba lesiones cutneas, tambin tiene efecto sistmico al incrementar los sntomas en el LES.

Ejercicios regulares ayudan a prevenir la fatiga y la debilidad muscular. Mantener un estilo de vida saludable, reducir el estrs, consumir una dieta balanceada y dejar de

fumar.

Las terapias alternativas (homeopata, aromaterapia, visualizaciones, entre otras) son altamente discutibles por no presentar evidencias cientficas concluyentes en cuanto a sus efectos benficos sobre la evolucin de la enfermedad, aunque no deben excluirse definitivamente, pues su efecto sobre la psiquis del paciente tiende a ser favorable y mejorar la calidad de vida de estas personas. Es necesario individualizar cada paciente lpico en aras de combinar las terapias clsicas y alternativas, aprovechando los conocimientos actuales que nos brinda la psiconeuroinmunologa. Respuesta inmunolgica en el lupus cutneo. Factores asociados y breves consideraciones acerca de ellos Diversos factores influencian la evolucin de las manifestaciones clnicas del lupus y el curso o espectro que toma la enfermedad. Mencionaremos brevemente los aspectos ms relevantes de los factores que con mayor frecuencia se relacionan con el desarrollo de la patologa a nivel inmunolgico, enfatizando en su mecanismo de accin. Radiaciones ultravioleta Las radiaciones ultravioleta (UV) se relacionan estrechamente con la presentacin de las manifestaciones clnicas a nivel cutneo, en la piel esto se evidencia con lesiones de fotosensibilidad en ms del 75% de los pacientes con LES y en la casi totalidad de los pacientes con lupus confinado a la piel. Las caractersticas y efectos biolgicos de las radiaciones ultravioleta a nivel cutneo son bien conocidos y se relacionan directamente con su longitud de onda. Presentamos los ms resaltantes en el cuadro resumen nmero 2:

Cuadro 2. Caractersticas y efectos biolgicos de las radiaciones UV a nivel cutneo.

Caractersticas UVB UVA

Penetracin Epidermis Dermis Absorcin por molculas DNA, melanina, aminocidos Melanina

Dao directo DNA Aumentado Menor

Produccin radicales libres Menor Aumentada

Efecto epidrmico Adelgaza estrato crneo, apoptosis

intermedia, liberacin citocinas queratinocitos

Apoptosis intermedia

Clulas Langerhans Inactivacin, migracin Menor Endotelio Dao vasos dermis papilar Dao vasos drmicos

Modificado de: Wallace D, Dubois EL. Lupus Erythematosus. Sixth Edition. Lippincott Williams and Wilkins Publisher.

2002:551-71. (12) La formacin de dmeros de timidina y la liberacin de autoantgenos, se relacionan con la iniciacin de fenmenos de apoptosis. Las radiaciones ultravioletas tipo B (UVB) inducen la produccin de anticuerpos contra los componentes nucleares, dando un patrn de respuesta Th2, donde la activacin de receptores de membrana (Fas y Fas ligando), la liberacin de TNF-a, y su unin con el receptor p53, adems de la activacin de la va de las caspasas ante el dao al DNA, generan una respuesta de autoinmunidad que tiende a permanecer en el tiempo (cronicidad), ms an si persiste el fotodao por una continua exposicin a las radiaciones solares sin proteccin adecuada. Las radiaciones ultravioleta tipo A (UVA) se relacionan con una respuesta tipo Th1; donde los fenmenos de apoptosis cobran especial importancia, en la presentacin ms favorable que se observa en ciertos tipos de lupus cutneo. La accin de las radiaciones ultravioleta sobre las clulas cutneas se presenta en el cuadro siguiente: Cuadro 3. Efecto estimulador inmunolgico de radiaciones UV en clulas cutneas.

Clulas UVB UVA

Queratinocito IL-1, TNF a, GM-CSF, IL-6, IL-8,

IL-10, TGF-a, PGE2, PGF2a IL-8, IL-10, IL-12, PGE2, PGF2a

Mastocito TNF a, LTC4, LTD4, PGD,

Histamina

Clula endotelial TNF a, PCI2 PCI2 Clula Langerhans IL-12

Modificado de: Wallace D, Dubois EL. Lupus Erythematosus. Sixth Edition. Lippincott Williams and Wilkins Publisher.

2002:551-71. (12) Estas respuestas son influenciadas por la diferente longitud de onda y la penetracin que tienen estas radiaciones a nivel de las diferentes capas de la piel (UVB penetran hasta epidermis y UVA hasta dermis) (12). El mecanismo de expres in de antgenos nucleares y traslocacin de los antgenos citoplasmticos (Ro por ejemplo), en los queratinocitos, genera la respuesta de anticuerpos especficos (anticuerpos anti

Ro), los cuales se correlacionan con la actividad de la enfermedad y la presencia de las lesiones cutneas (13). A continuacin presentamos un diagrama resumen de la accin de las radiaciones ultravioleta:

Diagrama 1. Efecto de las radiaciones ultravioleta sobre los queratinocitos y sus consecuencias. Infecciones Las infecciones son factores que modifican el curso de la enfermedad lpica, siendo las ms estudiadas las causadas por virus, no siendo menospreciables las debidas a bacterias, ya que en la actualidad ellas son foco de grandes estudios. Entre los virus que con mayor frecuencia se relacionan con exacerbaciones de las manifestaciones cutneas del lupus tenemos los herpes virus (Varicella zoster, Epstein Barr y Citomegalovirus ), virus de la hepatitis C, parvovirus B19 y virus de la rubola. El mecanismo propuesto para la accin inmunolgica de los agentes infecciosos como exacerbantes del lupus, se cree que es debido a una reaccin cruzada por la similitud entre el antgeno Sm (Ag Sm) y la

Liberacin de mediadores

inflamatorios y apoptosis

Clulas T

y Clulas B activadas

Ganglios linfticos

Clulas muertas

y Clulas

dendrticas

Infiltrado

inflamatorio. Citocinas

Ruptura de los queratinocitos, Liberacin de

antgenos

Radiaciones ultravioleta

protena p24 gag de los virus, y el antgeno Ro (Ag Ro) con protenas de nucleocpside viral, y es por ello que los fenmenos de autoinmunidad se manifiestan en infecciones que tienden a la cronicidad. A continuacin presentamos un diagrama resumen de estos mecanismos:

Diagrama 2. Papel de las infecciones en el desarrollo de lupus cutneo. Las infecciones crnicas tienden a asociarse con una respuesta inmunolgica de tipo Th2, donde la persistencia de los agentes causales se pod ra relacionar a un estimulo nocivo permanente a nivel cutneo, condicionando efectos ms deletreos de los que se observan en la historia natural de la patologa lpica. En lo concerniente a las infecciones agudas virales o bacterianas, estas estimulan fenmenos de actividad de la enfermedad lpica subyacente, los cuales revierten en su mayora al erradicarse la infeccin. En las infecciones parasitarias la respuesta inmunolgica ante la cronicidad no afecta mayormente las manifestaciones del lupus cutneo, con la excepcin de los pacientes que presentan un conocido terreno atpico y responden exacerbando sus manifestaciones cutneas en respuesta a eosinofilia y aumento de inmunoglobulina E (IgE), ameritando control sintomtico y teraputica patgeno-especfica. En la actualidad el centro del estudio de los fenmenos de autoinmunidad en el lupus en relacin a las infecciones y su diferente grado de agresividad y exacerbacin de la respuesta inmunolgica se centra en el papel de ciertos determinantes de patogenicidad principalmente a nivel bacteriano, conocidos como superantgenos, siendo muy bien estudiados y caracterizados en los bacilos entricos gramnegativos y especialmente entre los microorganismos grampositivos en uno de los principales patgenos humanos, Staphylococcus aureus , cuyo peptidoglicano, toxinas de shock toxico y enterotoxinas tienen la capacidad

AGENTE INFECCIOSO

Reaccin cruzada Autoantgeno (Superantgenos; Protena p24 gag)

Gentica favorable para reactividad autoantgeno

Gentica no favorable para reactividad autoantgeno

Respuesta autoinmune Eliminacin de agente infeccioso

Respuesta Inmune atenuada

Expresin de Eptope (Ro)

Mayor respuesta autoinmune perpetuada por: Factores genticos y ambientales exacerban respuesta inmune

Falla para eliminar Autoantgenos

Factores de susceptibilidad tejido blanco

Dao tejido blanco

de activar a los macrfagos y linfocitos de forma directa (sin requerir clulas presentadoras de antgenos, ni molculas de activacin celular), lo cual genera la produccin de citocinas y activacin de las cascadas del complemento y la coagulacin con grandes incrementos de interleucinas (IL) 1,2 y de TNF-a. Todo lo anterior se expresa como fenmenos pirognicos, inflamatorios y caquectizantes que se verifican en los perodos de actividad del lupus, asociados a infecciones. Frmacos Los agentes teraputicos de diferentes clases se han asociado como inductores de respuestas inmunolgicas y productores de fenmenos que simulan autoinmunidad. Diferentes clases de medicamentos (antihipertensivos, antimicticos, antimicrobianos, anticonvulsivantes, antineoplsicos) se relacionan con aparicin secundaria de lupus tanto sistmico como cutneo, los ms frecuentemente implicados se listan a continuacin: Hidroclorotiazida, Griseofulvina, Terbinafina, Minociclina, Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), Bloqueantes de canales de calcio, Atenolol, Fenitona, Hidralazina, Procainamida, D-Penicilamina, Isoniacida, Cocana, Clorpromazina, Etarnecept, Docetaxel, Interfern. Los primeros casos de lupus like se reportaron en pacientes hipertensos arteriales en quienes se combinaron los diurticos de asa con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, mejorando las manifestaciones cutneas una vez que era suspendido o cambiado el tratamiento. Similar situacin se ha observado en el tratamiento de la tuberculosis sintomtica, y ms evidente ha sido en su profilaxis con la monoterapia con la hidrazida del cido nicotnico (isoniacida -INH-), ameritando su cambio por otros antimicobacterianos, con la subsiguiente mejora sin lesiones residuales a nivel cutneo. El ejemplo ms estudiado en la actualidad para explicar la induccin de lupus por ingesta medicamentosa se presenta con un antineoplsico empleado en el tratamiento del cncer de mama (Docetaxel), cuyo efecto inductor de apoptosis se cree que contribuye a la liberacin de nucleosomas , los cuales se constituyen en antgenos (autoantgenos) para desencadenar autoinmunidad en el lupus eritematoso cutneo subagudo (14). Similares efectos se han descrito para otros medicamentos de esta clase, pero la prueba experimental de ellos no ha sido reproducible ni verificable de manera fidedigna. Las reacciones mediadas por inmunoglobulina E y liberacin exagerada de histamina se pueden observar frecuentemente en los pacientes que presentan manifestaciones de lupus like, y uno de los pilares de la teraputica es emplear inhibidores de la liberacin de histamina, antagonistas de los receptores de histamina tipo 1 y 2, adems de utilizarse en casos graves los corticoesteroides como medidas extremas ante la presencia de episodios de angioedema que comprometan la vida del paciente. Tabaquismo La asociacin entre el hbito tabquico y el desarrollo de lupus se ha estudiado desde hace muchos aos, pero en la dcada de los aos noventa se presentaron tres estudios importantes, donde uno era contrario a esta asociacin (Reidenberg y colaboradores, 1993) y los otros dos (Nagata y colaboradores, 1995; Hardy y colaboradores, 1998) respaldan dicha relacin apoyndose en el consumo elevado superior a 20 paquetes/ao y su asociacin con las manifestaciones clnicas de la enfermedad lpica; siendo este consumo tabquico elevado igualmente factor de riesgo para enfermedad isqumica cardaca. Bien conocidos son los efectos del tabaco sobre las clulas de la mucosa respiratoria a nivel funcional y su elevado potencial oncognico, su accin inhibidora sobre la produccin de factor de crecimiento

epitelial (asociada a alteraciones gstricas), su efecto nocivo sobre los niveles de inmunoglobulina A secretoria (IgAs), todos los cuales contribuyen a condicionar infecciones y cambios dainos en las mucosas, los cuales se asocian directa e indirectamente con la presencia de diferentes enfermedades, de las cuales no escapa el lupus. Los mecanismos propuestos para la induccin de lupus son basados en la cantidad de compuestos nocivos que se presentan en el humo (compuestos bencnicos, monxido de carbono), los cuales se asocian con mutaciones del DNA, activacin de oncogenes y protooncogenes (unin en calidad de promotores a los sitios iniciales del oncogn celular), aumento de la mitognesis en los linfocitos (T y B), aumento en la expresin factor tisular de monocitos, produccin de diferentes factores inmunomoduladores y alteraciones en la irrigacin sangunea por la vasoconstriccin, asociado con las manifestaciones vasculticas y principalmente con fenmeno de Raynaud (15). El efecto del tabaco en la produccin del lupus cutneo parece ser directamente proporcional a un elevado consumo, ya que cabe destacar que los efectos del mismo son acumulativos a nivel celular y se requiere un perodo mayor a los diez aos de suspensin del hbito para lograr una eliminacin de la mayor parte de sus toxinas. Dieta Ciertos componentes de la dieta se han relacionado con una mejora de las manifestaciones cutneas, entre lo que destacan la vitamina C, la cual por su efecto antioxidante impide la accin nociva de los radicales libres sobre las membranas celulares. Asimismo, juega un papel importante como inmunomodulador, actuando sobre los mediadores inflamatorios, inhibiendo su accin y mejorando los sntomas de la enfermedad. Igualmente la vitamina E es bien conocida como un potente antioxidante, y en la actualidad se preconiza su consumo junto a la vitamina C y oligoelementos como el zinc. La acumulacin persistente del aminocido homocisteina, lesiona las clulas endoteliales, induciendo la formacin de ateroesclerosis prematura de la aorta y sus ramas, las arterias perifricas y las arterias cerebrales (16). Debido a la predisposicin de los pacientes con LE a presentar fenmenos de vasculitis, no se recomienda que stos ingieran cantidades elevadas del mismo, ms an en aquellos pacientes con enfermedad sistmica y asociacin de sndrome antifosfolpido, pues el estado protrombtico se ve potenciado. Se ha establecido una relacin no causal entre el consumo de alfalfa con la aparicin de las lesiones cutneas debido a la presencia del aminocido L-canavalina, por lo cual se recomienda omitir su consumo en quienes tienen un diagnstico de enfermedad lpica (17). El consumo de cidos grasos no se ha relacionado de manera directa con la produccin y evolucin del lupus cutneo, sin embargo y en aras de disminuir los fenmenos de ateroesclerosis asociados a isquemia y dao a la microcirculacin, se recomienda consumir preferiblemente los de tipo poliinsaturado. Los alimentos con abundantes sustancias preservativas (enlatados, embutidos), son considerados como no deseables en la dieta del paciente ldico, ya que ellos pueden exacerbar fenmenos alrgicos y condicionar empeoramiento de la enfermedad cutnea y sistmica. Lo anterior es valido para el consumo de refrescos de cola y alimentos ahumados.

Estrs Uno de los factores que ha cobrado ms importancia en estos tiempos en cuanto a la etiologa de las enfermedades es el estrs. Su efecto como inmunosupresor ha sido muy discutido y comprobado en el rea de la psiconeuroinmunologa, siendo actualmente uno de los blancos de las psicoterapia para pacientes con enfermedades crnicas como es el caso del LE. En este sentido se ha comprobado el efecto del estrs como exacerbante de las manifestaciones cutneas, principalmente la alopecia y el prurito. La angustia persistente aumenta la actividad de la enfermedad lpica favoreciendo el dao a rganos blanco. La generacin de dolor constante, entorpece la capacidad para llevar a cabo las actividades cotidianas, aunado esto al ascenso de la morbilidad por causa de la inmunopata (18 ). La depresin puede condicionar el aumento de actividad del lupus, aunque los mecanismos por los cuales se produce este empeoramiento no se conocen en su totalidad, se ha observado beneficio en aquellos pacientes en quienes se ha instrumentado medicacin antidepresiva o intervencin familiar y personal positiva. Sustancias qumicas Dentro de las sustancias qumicas ms estudiadas se encuentran las empleadas en esttica, como es el caso de los tintes para el cabello. Clsicamente se han descrito como agentes asociados a la produccin de lupus, pero con la salvedad de que deben ser empleados por largos perodos de tiempo (mayores a 6 aos) y con una composicin qumica especial que incluya dentro de sus componentes a ciertos agentes implicados en fenmenos relacionados con respuestas alrgicas (parafenilendiamina). Es de hacer mencin que la respuesta a estos compuestos depende de la idiosincrasia del paciente, pues pueden ser promotores de reacciones inmunolgicas como las observadas en alopecia areata. Su efecto en el paciente lpico no ha sido bien definido, pero es costumbre entre algunos especialistas la indicacin de abstencin del uso de dichos compuestos durante tiempos prolongados o el consejo de realizar la rotacin de los mismos para evitar la sensibilizacin a ellos (19). Las prtesis mamarias de silicn han sido relacionadas en la dcada de los noventa con diferentes enfermedades del tejido conectivo (LES, esclerodermia, artritis reumatoidea, sndrome de Sjgren, dermatomiositis), pero los ltimos meta anlisis han revelado que no existe asociacin estadsticamente significativa entre los implantes mamarios empleados anteriormente (silicn) y los que se emplean en la actualidad (solucin salina), con el desarrollo de la enfermedad del tejido conectivo (20). Es de destacar que muchos de estos meta anlisis han sido financiados por la industria farmacutica y de la esttica. En la consulta diaria se les aconseja a las pacientes abstenerse de la colocacin de cualquier tipo de dispositivo protsico esttico, procedimientos invasores (lipoescultura) o de otra ndole (mesoterapia), no slo por los problemas referidos a ellas mismas, sino por las complicaciones que se presentan durante la cicatrizacin y el post-operatorio debido a los condicionantes inherentes a la terapia de la enfermedad lpica y a los epifenmenos que la acompaan y an no han sido bien esclarecidos. Una de las complicaciones ms temidas en aquellas pacientes que se realizan injertos autlogos o heterlogos de colgeno o biopolmeros es la paniculitis lpica, la cual se produce por una reaccin

inflamatoria a nivel del tejido adiposo, aparentemente secundaria a la liberacin de mediadores inflamatorios, secundaria a traumatismos o en respuesta a la presencia de cuerpos extraos, y que caractersticamente presenta el fenmeno del reflejo (fenmeno de Koebner), donde una vez que se establece la lesin inicial, aparecen lesiones en otros sitios diferentes que sen vctimas de injurias (traumatismos). No existe nueva generacin de tejido grado en los sitios afectados, por lo cual se piensa que existe una base autoinmunitaria no esclarecida que evita la presencia de adipocitos a ese nivel. Factor gentico La presencia de lupus en familias fue descrita inicialmente a principios del siglo veinte por Seguira (1903), al observar 2 pares de hermanas que presentaban LEC. En los aos sesenta, Steagall (1962) describe la presencia de LEC en gemelos, y Burch (1968) observa una mayor incidencia de lesiones discoideas en parientes de 1 grado, siendo repetida su observacin por Lawrence en 1987 (21). Los genes que codifican para interleucina 10 (IL-10) y para el antgeno Ro se ubican en el brazo largo del cromosoma 1, en el locus 1q31, por lo que las alteraciones a este nivel se relacionan con el desarrollo de lupus. Se han estudiado numerosos genes implicados en la respuesta de anticuerpos contra al antgeno Ro, los cuales se presentan en el cuadro 4 debido a su importancia potencial en la gnesis de la patologa lpica, prestndose especial inters en los productos para los que codifican. Cuadro 4. Genes asociados con la respuesta contra el antgeno Ro.

Grupo Gen Locus

Citocinas IL-1, IL-10 2q131q31 Receptores de

citocinas FcgRII, TCR Cb1, Cb2 1q237q35

Molculas de adhesin ICAM-1, E selectina 19p133p13, 21q23-25 Enzimas antioxidantes GST-M1 1p13

Genes apoptosis Fas 10q24.1 Retrovirus humanos

endgenos HRES -1 1q42

Modificado de: Osmola A, Namysl J, Jagodzinski PP, Prokop J. Genetic background of cutaneous forms of lupus erythematosus: update on current evidence. J Appl Genet 2004; 45(1):77-86. (21)

En el LECA se ha observado la presencia de HLA-DR2 y HLA-DR3, lo cual permite hablar de una asociacin familiar, junto al hallazgo de la concordancia en gemelos. La importancia del componente gentico en el LECSA, viene apoyada en la presencia constante de HLA - B8, DR3, DRW52, DQ2 y DRW6. En el LECC, llamado polo benigno del lupus cutneo, se presentan HLA -B7, HLA-B8, CW7, DR2, DR3, DQW1 y DQA1, lo cual nos demuestra que la gentica se imbrica en el desarrollo del lupus, principalmente como factor determinante, pero no suficiente para la gnesis de la enfermedad, requiriendo el concurso de una multifactorialidad para que ocurra la patologa.

Es por todo lo anterior que se hace necesario indagar acerca de la presencia de antecedentes familiares de lupus cuando nos enfrentamos a un paciente en quien sospechemos la enfermedad. Factor hormonal En la forma sistmica del lupus eritematoso, se observa elevacin de los niveles de estrgenos con disminucin de la DHEA, testosterona y progesterona. Se piensa que este hiperestrogenismo sea secundario a la presencia de citocinas pro inflamatorias (IL6, IL1, TNF-a), con estimulacin de la aromatasa y el subsiguiente aumento en la conversin de andrgenos a estrgenos (22). Se ha logrado relacionar un elevado nivel de estradiol con incremento de la expresin de CD40 ligando y con activacin de linfocitos T en LES (23). Los elevados niveles de prolactina se han asociado a actividad de la enfermedad, y se ha planteado el uso teraputico de bromocriptina en casos seleccionados y demostrados (24). Inmunidad humoral

Complemento: Las deficiencias asociadas de factores especficos de la cascada del complemento, como C1 inhibidor C1Q, C2 y C4, se correlaciona con el desarrollo de LECC. Si se trata de un dficit conjunto de C2 y C4 se ha relacionado con la gnesis de LES y LECSA (25). Son bien conocidos en la actualidad los dficits de factores del complemento y su relacin porcentual con el desarrollo de LES. La deficiencia de C1q, C1r, C1s, C4l, esta asociada casi invariablemente a la aparicin de LES; los dficits especficos se asocian en diversos grados a la enfermedad, a saber, C1q (93%), C4 (75%), C1r y C1s (57%) y C2 (10%) (26 ).

Factor de necrosis tumoral a: Induce translocacin de los antgenos Ro y La; adems de inducir la expresin de molculas de adhesin.

Interfern g: Acta como inductor de la apoptosis de queratinocitos. Interleucina 1: Citocina con potente actividad pro inflamatoria. Presenta dos fracciones:

- IL-1a: relacionada con los queratinocitos: asociada a alopecia y lesiones focales inflamatorias.

- IL-1 relacionada con los monocitos, macrfagos, clulas dendrticas. Interleucina 10: Citocina promotora de la activacin de linfocitos B. Estimula la expresin de

anticuerpos anti Ro. Oxido ntrico: Conocida sustancia vasodilatadora que promueve apoptosis y eventos

proinflamatorios. Es un potente inductor de la acumulacin de linfocitos T CD4+ y CD8+. Vinculado a la expresin de molculas de adhesin (ICAM y VCAM). Relacionado con acumulacin de protena p53 (efecto apopttico).

Conclusiones El Lupus Eritematoso Cutneo (LEC) es una enfermedad de base autoinmune, cuya patogenia se inicia por la interaccin entre la susceptibilidad gentica del individuo y la exposicin de ste con los factores desencadenantes. Estos dos elementos, los cuales deben ser considerados en conjunto, al actuar sobre las clulas cutneas (principalmente queratinocitos) exponen autoantgenos, como son las protenas Ro, Sm y

dsDNA, induciendo la formacin de autoanticuerpos y, por ende, complejos inmunes, los cuales al depositarse en el tejido cutneo activan diversas vas inmunolgicas (cascada del complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos -ADCC-, liberacin de citoquinas, entre otras). Las diversas respuestas inmunolgicas determinan el amplio aspecto clnico de la enfermedad, el cual es importante correlacionarlo con las posibles asociaciones etiolgicas que la desencadenan. Normalmente el individuo se encuentra expuesto a los diversos factores desencadenantes, determinando su alta frecuencia, lo que hace de esta enfermedad un importante problema de salud pblica. Los estrgenos representan el factor hormonal que conlleva a la alta frecuencia en el sexo femenino. Si con este trabajo de investigacin logramos transmitir una pequea porcin del conocimiento til que hemos adquirido, podremos sentir el orgullo de la labor bien cumplida.

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