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METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
Dr. Gustavo Miranda RivasCardiologo del HNERM
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:387-391
ESFERAS
T.G.
CENTRO:
ESTERES DE COLESTERILO
MONOCAPA DE FOSFOLIPIDOS
CAPA: COLESTEROL NO ESTERIFICADO
APOLIPOPROTEINAS
Fosfolípidos
Colesterol libre
Estructura de las LipoproteinasProteinas
Centro hidroinsoluble
Acidos grasos libres
Triglicéridos
Colesterolesterificado
LIPOPROTEINAS
• PARTICULAS DE ALTO PESO MOLECULAR
• TRANSPORTAN LIPIDOS NO POLARES
• ULTRACENTRIFUGACIÓN Y ELECTROFORESIS
LAS APOPROTEINAS
• MEDIAN EL CATABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS ACTUANDO A NIVEL DE LAS ENZIMAS LIPOLITICAS Y RECEPTORES CELULARES QUE REMUEVEN LAS LIPOPROTEINAS DEL PLASMA
LPLLH
LCATPTEC
Clases y subclases de lipoproteinas
• Tecnicas de Ultracentrifugación (densidad de flotación).
• Subpoblaciones específicas de Apoproteinas:
Apo B-48 (quilomicrones)
Apo B100,C,A,E (VLDL e IDL)
HDL (2b,2a,3a,3b,3c)
LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b)
IDL
VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-
VLDL)
Quilomicrón
C CCC C
TG TG
apoB apoB apoB apoBapoA-I
Producción Hepática Transporte ReversoHacia el hígado
Aterogénica Anti-aterogénica
Eur Heart J 2003;24:1601-1610
HDL (2b,2a,3a,3b,3c)
LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b)
IDL
VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-
VLDL)
Quilomicrón
Colesterol No- HDL
Densidad
(gr/ml)
Tamaño
(A°)
Cambios en el diabético
LDL 1 1.019-1.023 272-285 Reducido
LDL2a 1.023-1.028 265-272 Reducido
LDL2b 1.028-1.034 256-265 Reducido
LDL3a 1.034-1.041 247-256 Aumentado
LDL3b 1.041-1.044 242-247 Aumentado
LDL4a 1.044-1.051 233-242 Variable
LDL4b 1.051-1.063 220-233 Variable
HDL2b 1.063-1.100 98-129 Reducido
HDL2a 1.100-1.125 88-98 Variable
HDL3a 1.125-1.147 82-88 Variable
HDL3b 1.147-1.167 77-82 Aumentado
HDL3c 1.167-1.200 72-77 Aumentado
DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004
Cambios en el diabético de las Subclases de LDL y HDL deacuerdo a la densidad y el diámetro de las partículas
• LDL: La lipasa hepática transforma el IDL en LDL.
• HDL: Sus componentes se derivan de los tejidos periféricos.
• QUILOMICRON: Se forma en el intestino.• VLDL: Se forma en el hígado.• IDL: Resultado de la lipoprotein lipasa sobre
VLDL activada por la APO-C-III• REMANENTE DE QUILOMICRON: La
lipoprotein lipasa convierte el quilomicrón en remanente.
FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES APOLIPOPROTEINAS
Apolipoproteinas FunciónA-I Activa la enzima Lecitina Colesterol Acil Transferasa;
Rol estructural en la HDL.
A-II Papel estructural en algunas subfracciones de HDL.
B-48 Papel estructural; necesario para el ensamblaje y secreción de los Quilomicrones.
B-100 Ligando para el receptor de LDL; Papel estructural de VLDL, IDL, LDL; necesario para el ensamblaje y secreción de VLDL.
CII Activa la Lipasa Lipoproteica.
E Ligando para los receptores hepáticos de los remanentes de quilomicron y de los receptores de LDL.
Q
HDL
HDL
VLDL
LDL
Principales enzimas en el metabolismo de las lipoproteinas
Enzima Localización Función
Lipoprotein Lipasa
(LPL)
Endotelio de los capilares del tejido muscular y adiposo
Hidrólisa triglicéridos de Quilomicrón y VLDL
Lecitina Colesterol Acil transferasa
(LCAT)
Plasma Esterifica el colesterol libre sobre la superficie del HDL
Lipasa Hepática
(LH)
Higado Hidrolisa los triglicéridos dentro de las partículas de HDL.
Proteina de transferencia de Esteres de colesterol
(PTEC)
Plasma Intercambia colesterol por TG con las lipoproteinas ricas en TG
HígadoIn
test
ino
Lipoprotein Lipasa
Q
Q
rQ
VLDL
IDL
VLDL
LDL
IDL
1
2Via endógena
Via exógena
Colesterol
HDL
HDL
HDL
HDL
Tejidos periféricos
LCATColesterol
esterificado
LDLó
VLDLPTEC
HígadoIn
test
ino
3
Apo A-I
Lecitina Colesterol Acil Transferasa
Transportereverso
Hígado
TGEC
TG
EC
TG
ECLDL
LipoproteinasRicas en
Triglicéridos
HDL
Intestino
Tejidos periféricosCLCL
EC
R B-1
R LDL
R LDL
LCAT
PTEC
PTEC
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:160-167
VLDL
IDL
VLDLpequeño
B-VLDL
APO-E
APO-E
APO-E(geneticamente
anormal)
APO-C
APO-C
APO-C
LPL / LH
LH
LPL
LPL LPL
TG
Alto
Bajo
VLDLgrande
VLDLpequeña LDL
grande
LDLpequeña
LDLpequeña
Remanentes
IDL
HDL3
pequeñaHDL2
Modificado de: DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004
PTEC
colesterol
TG
LDL
LDL
aminoacidos
colesterol
Núcleo
receptores
Reticulo endoplásmico
Golgi
LDL
LDL
HMG-CoA
Colesterol
Sales biliares
Intestino
Hepatocito
LDL
HMG-CoA
Colesterol
Sales biliares
Intestino
Hepatocito
LDLLDL
Subendotelio
Luz vascular
Media
LDL
Monocito Linfocito T
Inju
ria
Subendotelio
Luz vascular
Media
LDL
Monocito Linfocito T
Célulasespumosas
Macrófago
F. CrecimientoCitoquinas
Linfocito T
Colesterol
Subendotelio
Luz vascular
Media
Célulasespumosas
Colesterol
Subendotelio
Luz vascular
Media
Célulasespumosas
Colesterol
NATURE REVIEWS, VOLUME 4; MARCH 2005:193-205
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:387-391
Via difusiónPasiva
Via SR-BI
Via transportador ABCA1
FISIOPATOLOGÍA DE LAS DISLIPIPEMIAS
Dr. Gustavo Miranda RivasCardiologo del HNERM
Colesterol sérico
Mo
rtal
idad
po
r en
f co
r a
5 añ
os
x 10
00
Heart 2004;90 (Suppl IV):iv22 –iv25.
FÓRMULA DE FRIEDEWALD
COLESTEROL NO-HDL
LDL(estimado) = CT – HDL – TG/5
LDL(estimado) = LDL + IDL + Lipoproteina (a)
C no HDL = Colesterol Total - HDL
Colesterol no HDL = LDL + IDL + VLDL
Clasificación del colesterol total, HDL y LDL según el ATP III
LDL colesterol
<100
100-129
130-159
160-189
>190
Optimo
Adecuado
Limitrofe
Alto
Muy alto
Colesterol total
<200
200-239
>240
Deseable
Limitrofe
Alto
HDL colesterol
<40
>60
Bajo
Alto
JAMA, May 16, 2001—Vol 285, No. 19
Enfermedad arterial coronaria: Patrones de dislipidemia
• Hipercolesterolemia: LDL> 160mg/dl CT> 240 mg/dl
• Síndrome de dislipidemia aterogénica:
a) Colesterol total limítrofe
b) Triglicéridos elevados
c) LDL pequeño
d) HDL bajo
LIPOPROTEINAS RICAS EN TRIGLICERIDOS
• Remanentes de Quilomicrón
• VLDL
• VLDL remanentes:
VLDL pequeño
B-VLDL
IDLVLDL
IDL
VLDLpequeño
B-VLDL
APO-E
APO-E
APO-E(geneticamente
anormal)
APO-C
APO-C
APO-C
Hipertrigliceridemia y aterogénesis
• Marcador de elevación de lipoproteinas aterogénicas ricas en triglicéridos:
(menor tamaño, con más esteres de colesterol, con Apo E que promueve células espumosas)
• Marcador de otras anormalidades de lipoproteinas: (LDL pequeña, HDL bajo)
• Asociación con factores de riesgo no lipidicos: (HTA, resistencia a la insulina, estado protrombótico)
• Estado pro-coagulante.
Factores que influencian la aterogenicidad de las partículas ricas en triglicéridos
• Menor tamaño.
• Aumento del contenido de los esteres de colesterol.
• Composición de ApoLipoproteinas (Apo-E) que promueven la formación de células espumosas.
C CCCTG TG
apoB apoB apoB apoB
Aterogénica
Hipertrigliceridemia y estado procoagulante
• Aumento del factor VII
• Incremento del inhibidor del TPa
• Amplificación del factor Xa
• Aumento del fibrinógeno
• Generación de trombina inducida por peroxidación lipídica.
Propiedades de las partículas de LDL (in vitro)
LDL
Grande
LDL
Pequeña
Infiltran la pared arterial
+ +++
Unión a proteoglicanos
+ +++
Modificación oxidativa
+ +++
Lipoproteina (a)
• Es una variante de lipoproteina de baja densidad en la cual la Apolipoproteina B-100 (Apo B-100) esta unida por un puente disulfuro a la Apo(a), componente proteínico específico de la lipoproteina (a). Esta asociada con una alta incidencia de enfermedad cardiovascular.
Apo (a)
• La Apo (a) tiene gran similaridad estructural con el plasminógeno.
• La lipoproteina (a) compite con el plesminógeno por los sitios de unión sobre las células endoteliales y monocitos, así como también sobre el fibrinógeno y la fibrina.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
• Autosómico dominante• Mutación del gen del receptor de LDL• Cuatro clases de alelos mutantes
a) Receptor negativo
b) Falla en el transporte del receptor a la superficie de la membrana.
c) Falla en la unión a la LDL
d) Falla en la internalización del LDL.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
HOMOCIGOTO• Uno en 1 millón• LDL seis veces lo
normal• CT> 600mg/dl• Aterosclerosis
prematura
HETEROCIGOTO• Uno en 500• LDL 2 a 3 veces
elevado• CT= 300 – 500 mg/dl• El riesgo de muerte
se incrementa 4 veces
HIPERAPOBETALIPOPROTEINEMIA
• Hiperapobetalipoproteinemia ocurre cuando la ApoB aumenta y los lípidos son normales.
• En la hipertrigliceridemia el contenido en colesterol del VLDL y LDL disminuyen.
HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA
• No tienen historia familiar de aterosclerosis prematura.
• No tienen una causa monogénica identificable de anormalidad de lipoproteinas.
• Deben descartarse causas secundarias.
FORMAS GENÉTICAS DE HIPERTRIGLICERIDEMIA
• Deficiencia genética de lipoproteinlipasa, quilomicronemia.
• Hipertrigliceridemia familiar: VLDL grande (enriquecido con triglicéridos).
• Hiperlipidemia familiar combinada: VLDL pequeño enriquecido con colesterol.
• Disbetalipoproteinemia familiar: B-VLDL.
DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA LIPOPROTEIN LIPASA
• Rara.• Autosómica recesiva.• Un homozigoto en un millón.• Niveles de Apo C-II normales.• Trigliceridos altos > 1,000 mg/dl• HDL bajo• LDL bajo• VLDL alto• Quilomicrones elevados.
Hígado
Inte
stin
o
Lipoprotein Lipasa
Q
Q
rQ
VLDL
IDL
VLDL
LDL
IDL
1
2
Via endógena
Via exógena
DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA C-II
• Rara.• Autosómica recesiva.• Un homozigoto por un millón.• Deficiencia o ausencia de APO C-II• Hiperquilomicronemia.• Los heterozigotos tienen hipertrigliceridemia leve pero
no quilomicronemia ni pancreatitis.• Tratamiento: Infusión de plasma normal (con Apo C-II).
Hígado
Inte
stin
o
Lipoprotein Lipasa
Q
Q
rQ
VLDL
IDL
VLDL
LDL
IDL
1
2
Via endógena
Via exógena
HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR• Común.• Autosómico dominante.• Uno en mil.• Defecto desconocido.• VLDL enriquecido con triglicéridos.• LDL y HDL bajos.• Triglicéridos entre 250 y 1,000 mg/dl (en la
mitad de familiares de 1er grado)• Ausencia de historia familiar de aterosclerosis
prematura.
HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA
• Desordenes genéticos diversos.• Aumento de la síntesis de VLDL y Apo B• LDL pequeña• Los receptores de LDL son normales• Presenta tres fenotipos:
a) aumento de VLDL
b) aumento de LDL
c) aumento de VLDL y LDL• Desarrollan aterosclerosis prematura.
DISBETALIPOPROTEINEMIA
• Tipo III dehiperlipoproteinemia.• Las VLDL migran a la región B.• Se produce por mutación de la APO-E• Falla la captación hepática de las
lipoproteinas y se enlentece la conversión de VLDL en IDL y LDL.
• Para su expresión clínica requiere asociarse a otro defecto genético o ambiental (obesidad, FCHL, HCF heterocigota)
• Debe excluirse DM e hipotiroidismo.• VLDL y TG elevados con LDL y HDL bajos.
VLDL
IDL
VLDLpequeño
B-VLDL
APO-E
APO-E
APO-E(geneticamente
anormal)
APO-C
APO-C
APO-C
DEFECTO FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA B-100
• Clinicamente es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterozigota.
• Apo B-100 con defecto de unión con los receptores.
• LDL elevado.
• Frecuencia variable (1 en 500).
HIPOBETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIAR
• Síntesis incompleta de Apo B-100 necesaria para la secreción hepática de VLDL.
• Heterozigotos son asintomáticos.
• LDL bajo y producción baja de VLDL
• Bajo riesgo coronario
• Homocigotos similares a la Abetalipoproteinemia.
ABETALIPOPROTEINEMIA
• Esteatorrea.
• Retardo mental.
• TG y Colesterol muy bajos.
SINDROME DE HDL BAJO PRIMARIO
• Deficiencia de LCAT.• Heterozigoto tiene HDL bajo.• Homozigoto no tiene HDL2• Opacificación corneal, anemia, insuficiencia renal,
enfermedad coronaria prematura.• Defectos moleculares en la Apo A-I.
Colesterol
HDLHDL
HDL
HDL
LCAT
Colesterolesterificado
LDLó
VLDLPTECHígado
Inte
stin
o
Apo A-I