Upload
godricennic
View
44
Download
5
Embed Size (px)
Citation preview
11ThS BS Ñoã Nhö Hieàn
PCN BM Sinh Hoùa-ÑH YK Phaïm Ngoïc ThaïchChuyển hóa lipide
Mục tiêu1. Mô tả các loại lipoproteine và quá trình tiêu hóa ,hấp thụ
và vận chuyển trong máu.2. Mô tả quá trình β-oxy hóa acid béo no và cách tính năng
lượng tạo thành từ quá trình này.3. Hiểu đặc điểm quá trình β-oxy hóa các loại acid béo khác
(không no , có số C lẻ.)4. Nắm được đặc điểm quá trình tổng hợp acid béo.5. Mô tả quá trình hình thành và thoái hóa thể keton và các
quá trình gây tăng keton-máu.6. Nắm đặc điểm các quá trình tổng hợp TG , phospholipide
và cholesterol. 7. Nắm vững quá trình điều hòa tổng hợp và oxy hóa acid
béo, chu trình triglyceride và chuyển hóa lipid nói chung. 22
33
Chuyeån hoùa Cholesterol8
Toång hôïp Phospholipide vaø Sphingolipide.7
Toång hôïp Triglyceride : Chu trình TG ôû gan vaø moâ môõ.6
5 Theå Keton
Vaän chuyeån Lipid trong maùu vaø ly giaûi Lipid töø moâ môõ1
4
Toång hôïp AB : Palmitate , AB no daøi , AB khoâng no ,AB khoâng no 1 noái ñoâi .3
β-Oxy hoùa: AB no, AB khoâng no 1 noái ñoâi , AB khoâng no > 1 noái ñoâi , AB coù soá carbon leû.2
Ñieàu hoøa β-Oxy hoùa vaø toång hôïp AB
Noäi dung
44
Tátràng
Dịch tụy đổvào tá tràng
Lipase tụy
Triacylglycerol
Lòng ruột
β-MG DG DG
β-Monoacylglycerol
Diacylglycerol
Tế bào biểu bìvách ruột non
Hấp thuAcid béo
55
β-MonoacylglycerolDiacylglycerol
Tế bào biểu bìvách ruột non
Hệ bạch huyết Chylomicrons
TGProteine Chylomicron
Hấp thuAcid béo
66
TIEÂU HOÙALipase tuïy
Heä baïch huyeát
TG
β-MonoacylglycerolDiacylglycerol
Chylomicron
Acid béo
77
TIEÂU HOÙA
Acid béo chuỗi ngắn
Acid béo chuỗi dài +Acid mật →micel
Muối mậtAcid béo chuỗi dài
Acid béo chuỗi ngắn
Micel
+Albumine
+Albumine
88
Hệ bạch huyết
HẤP THỤ LIPID
99
Vaän chuyeån lipide sau aên no
Lipase dòch tuïy
Lipoprotein lipase vaùch ñoäng maïch
1010
CAÁU TRUÙC LIPOPROTEIN / maùuApoprotein :100-500nm Triacylglycerol ôû nhaân(80%)
Naêng löôïng xöû duïng haøng ngaøy: >40%lipid(gan,tim,cô vaân: TG cung caáp >50%naêng löôïng)
1111
Siêu ly tâm Lipoproteine
Chylomicron
Tỷ trọng
Tỷ trọng tối đa
–VLDL:Very Low Density Lipoproteine.–IDL: Intermediate Density Lipoproteine.–LDL: Low Density Lipoproteine.–HDL:High Density Lipoproteine.
1212
50-200nm28-70nm
20-25nm 8-11nmLow Density Lipoproteine High Density Lipoproteine
Very Low Density Lipoproteine
Tỷ trọng (g/ml)
Đường kính (nm)
Chylomicron
Chylomicron remnant
VLDL
IDL
LDL
HDL2
HDL3
1313
Chylomicron
Chylomicron Remnant
Lp(a)
VLDL
IDL
LDL
HDL2
HDL3
Tỷtrọng
Đường kính
Tỷ trọng thấp nhất
1414
Triglyceride
Phospholipide
Proteine
Cholesterol
Chylomicron VLDL-Prebeta LDL-Beta HDL-Alfa
Caùc loaïi Apoprotein
1515
LCAT : Lecithin cholesterol Acyl Transferase
1616
Vaän chuyeån lipoproteine trong maùu
Triglyceride và acid béo tự do
Chylomicron
Chylomicron
Acid béo tự do
Triglyceride
GANLipide từthức ăn
Tế bào ngoài gan
LPL : Lipoproteine Lipase
1717
Vaän chuyeån lipoproteine
Đường ngoại sinh Đường nội sinh
1818
Vaän chuyeån lipide trong maùu
XÔ VÖÕA ÑM
Cholesterol xaáu
Cholesterol toát
Tuyến vú ,cơ ,mô mỡ
Lipoprotein Lipase Huyết tương khi nhịn đói
Huyết tương sau ăn no
Acid béoTG,
Đục
1919
Chu kỳ cholesterol nội sinh trong lipoproteine
2020
Nguồn gốc Cholesterol : từ gan và từ thức ăn
Cholesterol xấu (LDL) & Cholesterol tốt(HDL)
2121
TriglycerideCholesterol
Phospholipide
Proteine
2222
LDL oxy hóa gây xơ vữa động mạch
Tế bào bọt
2323
Vaän chuyeån lipide khi ñoùi
Glucagon
1
8
7
65
4
3
2
Moâ môõ Cô
P
P
Gioït môõ
10 AB-1 Alb
Glucose-maùu
P
PKA
PKA
Maùu
2424
95%naêng löôïng taïo ra nhôø3 goác AB. →ß OXY HOÙA
5% naêng löôïng taïo ra nhôøGlycerol :glycerol kinase bieán ñoåi glycerol thaønh
L-glycerol-3-P →Dihydroxyaceton-P→ D-Glyceraldehyde-3-P → tieáp chu trình HDP hay taân taïo glucose.
Ly giaûi glucose
Lipase
Glycerol kinase
Glycerol 3-P-Dehydrogenase
2525
Nôi xaûy ra:ty theå
Ñieàu kieän: hieáu khí
Acid beùo 16C taïo 8 AcetylCoA (qua 7 voøng ß oxy hoùa).
Phaûn öùng toång quaùt(1 voøng ßoxy hoùa):
Acyl~SCoA+FAD+NAD+H2O
Acyl~CoA keùm 2 Carbon + Acetyl-CoA + 4ATP
ß OXY HOÙA
2626
Hoaït hoùa Acid beùo → acylCoA vaø vaän chuyeån vaøo ty theåñeå β-Oxy hoùa Acid beùo
Hoạt hóa Acid béo thành AcylcoA:ở tế bào chất
2727
?
Tế bào chất
Màng ngoài ty thể
Màng trong ty thể
Khoang giữa màng đôi ty thể
2828
Vận chuyển AcylCoA qua màng ty thể
Malonyl CoA
( )
AcylCoA+Carnitin
Acyl-Carnitin
Acyl-Carnitin Acyl-Carnitin
Carnitin CarnitinCarnitin
Tế bào chất Khoang giữa màng đôi
Chất nền ty thể
AcylCoA
Vận chuyển Acyl CoA qua màng ty thể(AB > 14 C)
2929
Malonyl CoA
( )Ức chế
3030
ββ
ß oxy hoùa acid beùo no
Acyl coA ngắn 2 C
1
3
2
4
3131
Trifunctional protein complex(AB>12 C)
Very long chain AcylCoA dehydrogenase (VLCAD) :AB 12→18 C
Medium CAD (MCAD) : AB 04→14 C
Short CAD(SCAD): AB 04→08 C
ß oxy hoùa acid beùo no 16 carbon
Tổng cộng : 7 voøng vaø 8 Acetyl CoA
1
3
2
4
3232
Naêng löôïng ß oxy hoùa 1 acid PalmiticOxy hoùa 1 voøng :
Oxy hoùa 7 voøng :
80 ATP 10,5 ATP 17,5 ATPKeát quaû :
3333
Naêng löôïng ß oxy hoùa 1 acid Palmitic
3434
Gaáu nguû ñoâng ôû soâng McNeil Canada ,duy trì thaân nhieät 320C-350C, tieâu thuï25.000kJ/ngaøy (6.000Kcal/ngaøy),khoâng aên,uoáng ,tieâu ,tieåu haøng 07 thaùng .
Oxy hoùa AB taïo ñuû naêng löôïng cho thaân nhieät,toång hôïp protein ,vaø caùc hñ khaùc (vaän chuyeån qua maøng)
Qua oxy hoùa AB:
H2O thaûi ra do β-oxy hoùa AB buø H2O maát qua hôi thôû . Glycerol duøng taân taïo Glucose.Ure ñöôïc taùi xöû duïng ,nhoùm amin duøng taïo AA môùi.
Ñeå daønh lipide cho muøa ñoâng:
Tröôùc ñoâng tieâu thuï 38.000kJ/ngaøy.Gaàn ñoâng tieâu thuï 84.000kJ/ngaøy(aên suoát 20 giôø/ngaøy , moät löôïng lôùn carbohydrate) do aûnh höôûng vieäc tieát hormon theo muøa .
3535
Oxy hoùa acid beùo khoâng no coù1 lieân keát ñoâi
β Oxy hoùa (5 v òng): Voøng 1 :phản ứng 2 , 3, 4.
TD : ß Oleoyl CoA (18 C) (C18,∆9),caàn theâm enzym enoylCoA isomerase bieán ñoåi noái ñoâi töødaïng cis-isomer
trans-isomer,daïng trung gian cuûa oxy hoùa
KQ : 9 acetyl CoA
Δ3,Δ2-enoyl-CoA isomerase
transΔ2-Dodecenoyl-CoA
23 1
3636
ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái ñoâi
1/ β-Oxy hoùa: pö 2,3,4.2/ Sau đó là phaûn öùng 1 cuûa β-Oxy hoùa :dehydrogenase
3737
ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái ñoâi
3838
ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái ñoâi
18
Cis-Δ 3,cis- Δ 6
Δ 3 Δ 2
Enoyl-CoA isomerase
Trans-Δ 2,cis- Δ 61/ β-Oxy hoùa: pö 2,3,4.
2/ Sau ñoùphaûn öùng 1 cuûa β-Oxy hoùa :dehydrogenase
Trans-Δ 2,cis- Δ 4
2,4-dienoyl-CoA reductase
Trans-Δ 3
Enoyl-CoA isomerase
Trans-Δ 2
9 Acetyl-CoA
3939
ß Oxy hoùa acid beùo coù soá
carbon leû taïo Succinyl CoA
Δ sôùm sau sanh ,aên cheá ñoä aên giaøu Carbohydrate vaø ít môõ,khoaûng caùch 2 böõa aên khoâng xa nhau quaù ñeå traùnh xöû duïng naêng löôïng töø AB → soáng laâu hôn .
25%-60% cheát thời thiếu niên.
Δ : AB 6-8C/nöôùc tieåu , ↓theå Keton/nöôùc tieåu
Ñoät bieán troäi khoâng theå oxy hoùa AB töø 6-12C öù ñoïng AB ôû gan, AB coù 8 Carbon /maùu , glucose/maùu ,löø ñöø ,oùi ,hoân meâ.
Baéc Aâu :ngöôøi laønh mang beänh 1/40 (1/100.000 :bieåu hieän beänh).
ContentsContents
MCAD(medium chain Acyl-CoA Dehydrogenase)
Ñoät bieán gen MCAD gaây beänh lyùtraàm troïng :daân Myõ vaø Baéc AÂu
4141
TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO
BaBaèèng con ng con ñöñöôôøøng vang vaøø heheää thothoááng enzym khang enzym khaùùc vôc vôùùi i ββ-- oxy oxy hohoùùaa..MaMaïïnh ônh ôûû gan,moâ môõ, nieâm magan,moâ môõ, nieâm maïïc ruoc ruoäät non.t non.YeYeááu ôu ôûû: cô,da,tha: cô,da,thaààn kinh.n kinh.Trong teTrong teáá babaøøo :o :–– MaMaïïnh ônh ôûû babaøøo dòcho dòch–– YeYeááu ôu ôûû llööôôùùi noi noääi bai baøøo,vi theo,vi theåå:chu:chuûû yeyeááu keu keùùo dao daøøi mai maïïch acid ch acid
bebeùùo > 16 carbon, tao > 16 carbon, taïïo acid beo acid beùùo mao maïïch khoâng no.ch khoâng no.
Malonyl CoA laø tieàn chaát ñeå toång hôïp AB
4242
CHU KỲ TiẾP TỤCLập lại 6 lần nữa đối với Acid béo C16 Lập lại 7 lần nữa đối với Acid béo C18
β-Hydroxybutyryl-ACPTrans-Δ2-Butenoyl-ACP
1
3
2
4
Acetyl-CoAAcetylCoA carboxylase
Butyryl-ACP
ACC
Malonyl-CoA
Phức hợp enzyme acid béo synthase
KR:β-Ketoacyl ACP reductase
ER:enoyl-ACP reductase
HD:β-Hydroxyacyl -ACP dehydratse
KS:β-Ketoacyl ACP synthaseMalonyl-ACPβ-Ketobutyryl-ACP
Enzym AcetylCoA Carboxylase (ACC)
4343
Biotin-carboxyl carrier proteine
Carboxylase subunit
Transarboxylase subunit
4444MalonylCoA
Biotin carboxylase Transcarboxylase
MALONYL CoA taïo thaønh töøAcetylCoA vaø Bicarbonat:
enzym Acetyl CoA carboxylase
Biotin
4545
Caùc chaát tham gia toång hôïp acid beùo:
1. Acetyl CoA vaø heä thoáng vaän chuyeån töø ty theå ra baøo töông
2. Malonyl CoA3.Phöùc hôïp multienzym Acid beùo synthase
ACP 2
34
1
ACP : Acyl carrier protein nhận MalonylCoA
5
6 Chöùa nhoùm SH
Chöùa nhoùm SH ngoaïi vi cuûa Enz
Phức hợp Acid béo synthase
KS : nhận AcetylCoA
4646
PHÖÙC HÔÏP ACID BEÙO SYNTHASE
ACP
4747
Acyl carrier protein (ACP) :Nhoùm ngoaïi laø
4’-phosphopantethein gaén vôùi nhoùm OH cuûa Serin treân ACP . Phosphopantethein chöùa pantothenic acid (töông töï Coenzym A) coù nhoùm SH ñoùn nhaän goác malonyl trong quaùtrình toång hôïp AB.
4’-phosphopantethein ñoùng vai troønhö 1 caùnh tay ñöa chuoãi Acide beùo vöøa toång hôïp töø vò trí naøy sang vò tríkia cuûa phöùc hôïp enzym
4848
1
3
2
4
6
4949
β-Ketobutyryl-ACP
β-Hydroxybutyryl-ACP
Trans-Δ2 -Butenoyl-ACP
Butyryl-ACP
Toång hôïp AB laø söï laäp laïi cuûa 4 giai
ñoaïn keùo daøi nhoùm
2 Carbon
KS:β-Ketoacyl ACP synthase
KR:β-Ketoacyl ACP reductase
HD:β-Hydroxyacyl -ACP dehydratase
ER:enoyl-ACP reductase
1
3
2
4
5050
5 AT: Acetyl CoA –ACP-Transacetylase
6MT: Malonyl CoA –ACP-Transacetylase
Chuyển nhóm butyryl sang vị tríKS(β-Ketoacyl-ACP synthase )
5
Bắt đầu vòng 2 của quátrình tổng hợp acid béo
5151
Voøng thöù hai cuûa toång hôïp acid beùo no
1
5252
TOAØN BOÄ QUAÙ TRÌNH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO NO (PALMITAT-16C) : 7 chu kỳ
Malonyl CoA Malonyl
CoA
Malonyl CoA
Malonyl CoA
Acetyl CoA
ACPKS
2 NADPH, H+
4 chu kỳtiếp theo
Chu kỳ 1Chu kỳ 2
Chu kỳ 3
5353
TOÅNG HÔÏP PALMITAT
5454
TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO NO DAØI töøPALMITATE
CaCaùùc acid bec acid beùùo no o no dadaøøi khai khaùùc c ñöñöôôïïc c totoåång hông hôïïp tp töøöø heheääthothoááng enzym keng enzym keùùo o dadaøøi AB coi AB coùù trong trong HeHeää thothoááng lieân ng lieân voõng noâi moâ trôn voõng noâi moâ trôn lalaùùng ,vng ,víí duduïï : : Stearate(18C)Stearate(18C)
5555
Chæ ôû thöïc vaät
Heä lieân voõng noäi moâ MOÄT SOÁ AB KHOÂNG NO CHUOÃI DAØI TOÅNG HÔÏP
TÖØ PALMITATo Sinh toång hôïp Acid beùo khoâng
no nhieàu lieân keát ñoâi khoâng xaûy ra ôû vi sinh vaät vaø ñoäng vaät coù vuù , chæ xaûy ra ôû thöïc vaät
o Nôi xaûy ra:löôùi noäi baøo cuûa teábaøo gan ,moâ môõ
o Tieàn chaát :Palmitat vaø Stearat taïo Palmitoleat(16:1,∆9) vaøOleat (18:1,∆9)
o ÔÛ ñoäng vaät Lieân keát ñoâi ñaàu tieân taïo ra ôû C9, khoâng taïo ñöôïclk ñoâi töø C10 ñeán C taän (neân khoâng taïo ñöôïc Linoleate (C18:2∆9,12) vaø Linolenate (C18:3∆9,12,15) laø 2 tieàn chaát caàn thieát cho toång hôïp caùc AB khoâng no khaùc.
o Arachidonate taïo ra ñöôïc toång hôïp thaønh Eicosanoide (Prostaglandin)
5656
NÔI SINH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO
[ NADH] / [NAD+ ] cao hôn teá baøo chaát → thuùc ñaåy CHHTB )
(75) ,[ NADH] / [NAD+ ] thaáp (8x10 −4)
5757
NGUOÀN SINH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO1. Nguoàn Acetyl CoA :khoâng theå töø oxy hoùa Acid beùo ,vì 2 quaù trình oxy hoùa vaø
toång hôïp acid beùo ñöôïc ñieàu hoøa hoã töông nhau.1.1 Töø oxy hoùa Pyruvate 1.2 Töø söôøn carbon cuûa Acid Amin.
2. Nguoàn NADPH:1.1 Töø enzyme Malic 1.2 Töø chu trình HMP
Vị trí quá trình tổng hợp acid béo trong tế bào
5858
Ở tế bào động vật có vú:toàn bộ enzymchu trình tổng hợp AB đều ởtế bào chất (nồng độ NAPHH+/NADP : cao ở tế bào chất tế bào gan )
Ở tế bào gan và mô mỡ : NADPH H+ được cung cấp nhờ enzym malic và HMP.
Ở tuyến vú:NADPH H+
được cung cấp nhờ HMP.
NADPH H+ cần cho tổng hợp Acid béo:
AcetylCoA cần cho tổng hợp AB tạo ra trong ty thể (từ pyruvat hay sườn carbon của AA ) không có chất vận chuyển trực tiếp ra tế bào
chất →sẽ được vận chuyển gián tiếp qua citrate.
5959
vv
v
vChuyeån 2H+ töøNADH,H+ sang NADPH2
Acetyl CoA vaø Oxaloacetate khoâng theå tự qua laïi maøng ty theå
6060
VAÄN CHUYEÅN ACETYL CoA NGUOÀN GOÁC TÖØ GLUCOSE VAØACID AMIN RA TEÁ BAØO CHAÁT ÑEÅ TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO
Nhoùm acetat laø con thoi töø ty theå ra teá baøo chaát döôùi daïng citrate:
Khi AcetylCoA & ATP trong ty thể tăng ,citrat vận chuyển từ ty thể ra tế baøo chất ,vừa trở thaønh tiền chất tạo AcetylCoA, vừa hoạt hoùa dị lập thể AcetylCoA carboxylase (ACC)
Ty theå Teá baøo chaátPhosphofructokinase-I
(Ly giaûi Glucose)
−
ACC
AB
DLT+Citrate
Transporter
Tổng hợp acid béo
Citrate
ACC
Acid béo
Vai trò của citrate ở gan và cơ
6161
Ở cơ :citrate ức chế ngược quátrình ly giải glucose ( PhosphofructokinaseI)
Ở gan:citrate hoạt hóa ACC để tổng hợp acid béo.
(ACC)
Các chất điều hòa β-oxy hóa và tổng hợp acid béo
6262
Hormone : Isulin ,glucagon
Chất vận chuyển :Citrate,hệ thống Carnitin acyl transferase
Enzym khởi đẩu tổng hợp : Acetyl CoA carboxylase .
Chất khởi đẩu tổng hợp : Malonyl CoA.
Sản phẩm của quá trình tổng hợp: Acid béo(Palmitate)
Chất trung gian : nồng độ AMP , AMPK , cAMP.
6363
(Taïo Citrate töø Acetyl CoA và Oxaloacetate nhôø citrate synthase trong CT Krebs)
Hoaït hoùa dò laäp theå
ÖÙc cheángöôïc
öùc cheá taêng hoaït
1. PALMITOYL COA : chaát öùc cheángöôïc Acetyl CoA carboxylase (ACC) .
2. CITRAT :chaát hoaït hoùa dò laäp theåcuûa Acetyl CoA Carboxylase
Vmax.Neáu [Acetyl CoA] vaø [ATP]
trong ty theå→ [citrat]↑ :→ Citrat ñöôïc ñöa ra tế bào chất ,trôûthaønh tieàn chaát cuûa Acetyl CoA (enzym:Citrat lyase)→ Citrat laø chaát hoaït hoùa dò laäp theåcuûa Acetyl CoA carboxylase → toång hôïp AB cuøng luùc öùc cheá ly giaûi glucose nhôø öùc cheáphosphofructokinase 1.
(ACC)Teá baøo chaát
Vai trò của Citrate và Acid béo mới tổng hợp trên enzym
acetylCoA carboxylase (ACC)
6464
2. Glucagon ,epinephrin: gaây phosphoryl hoùa ACC baát hoaït ACC laøm chaäm toång hôïp Acid beùo
1. Insulin : gaây hoaït hoùa Citrat lyase taïo Acetyl CoA
toång hôïp Acid beùo
Vai trò insulin và Glucagon trong điều hòa sinh tổng hợp AB:đối với citrate lyase và ACC
6565
PhoPhoáái hôi hôïïp p ññieieààu hou hoøøa toa toåång hông hôïïp vap vaøø thoathoaùùi hoi hoùùa AB nhôa AB nhôøø::Acetyl CoA carboxylase và Carnitine Acyl Transferase I
ACC: Acetyl CoA Carboxylase
β-Oxy hoùa Acid beùo
Toång hôïp Acid beùo
−ACC−Carnitin Acyl Transferase I
Teá baøo gan Ty thể
DiagramDiagram
Trong teá baøo chaát Acyl-CoA ñöôïc toång hôïp thaønh Triglyceride vaøphospholipide.
ÑIEÀU HOØA ß OXY HOÙA ACID BEÙO
Vaän chuyeån chuoãi Acyl-CoA qua maøng ty theå ñeåñöôïc β-oxy hoùagiuùp ñieàu chænh vaän toác β-oxy hoùa nhôø:Carnitin-Acyl Transferase I
Acyl-CoA taïo ra trong teá baøo chaát
6767
Moâ môõ,gan,ruoät,phoåi,tuyeán vuù,thaän: HMP maïnh ,taïo nhieàu NADPH,H+ toång hôïp nhieàu AB
AÊn nhieàu Glucid ,dö naêng löôïng: taïo nhieàu AcetylCoA, Glycerol-P, NADPH,H+ taêng toång hôïp AB,vaødöï tröõ TG.
PalmitoylCoA :öùc cheá ngöôïc AcetylCoA carboxylase(ACC) , gôõ =citrat laø chaát hoaït hoaù dò laäp theå.
MalonylCoA :öùc cheá Carnitine acyl transferase I (chuyeân chôûAB qua maøng ty theå)→ngaên chaën ß oxy hoùa ôû möùc ñoä heäthoáng chuyeân chôû qua maøng ty theå mang laïi lôïi ích laø coâ laäp 2 pö toång hôïp vaø thoùai hoùa ôû 2 khoang khaùc nhau laø teá baøo chaát vaø ty theå.
Điều hòa sinh tổng hợp acid béo
6868PKA
AMPK : AMP activated protein Kinase .
AMPK K: AMP activated protein Kinase Kinase.
Glucagon cAMP cAMP-DEPENENT PROTEIN KINASE
P
P
PKA
[AMP] thấp [AMP] caoCơ chế hoạt động của ACC : vai trò AMPK , cAMP, acetylCoA và
glucagon.
Vai trò của ACC ở cơ vân : khác nhau khi cơ nghỉ ngơi và hoạt động
6969
Ở cơ vân : isozyme của ACC tạo MalonylCoA chỉ để điều hòa Carnityl Acyl transferase I từ đó điều hòa β-oxy hóa Acid béo ,
→không dùng để tổng hợp Acid béo.
Khi cơ nghỉ ngơi :Nồng độ AMP thấp →AMPK lệ thuộc AMP bịbất hoạt → ↑hoạt ACC (dạng tự do) → tạo Malonyl CoA → ức chế Carnityl Acyl transferase I → ↓β-Oxy hóa.
Khi cơ hoạt động:Nồng độ AMP tăng cao
→AMPK lệ thuộc AMP được hoạt hóa → bất hoạt ACC (dạng gắn phosphate) →
↓Malonyl CoA → hoạt hóa Carnityl Acyl transferase I
→ ↑ β-Oxy hóa.
7070
KHI NO: Insulin phosphoryl hóa ACC ACC hoạt động (tự do ) Malonyl CoA β-oxy hóa .
KHI ĐÓI: Glucagon cAMP ACC bất hoạt (dạng gắn phosphate) Malonyl CoA β-oxy hóa .
CƠ VÂN:
GAN:
KHI NO: Insulin phosphoryl hóa ACC ACC hoạt động (tự do ) Malonyl CoA tổng hợp Acid béo và T G dự trữ Malonyl CoA ức chếCarnityl Acyl transferase I β-oxy hóa.
KHI ĐÓI: Glucagon cAMP ACC bất hoạt (dạng gắn phosphate) Malonyl CoA giải ức
chế Carnityl Acyl transferase I bởi Malonyl CoA β-oxy hóa .
Điều hòa β-oxy hóa và tổng hợp Acid béo khi no và đói ở cơ và gan :
Tóm tắt β-oxy-hóa và tổng hợp acid béoβ- oxy hóa : 1 chu kỳ qua 4 phản ứng cắt 2 C ở vị trí β tạo Acetyl-CoA .Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid citric và chuỗi hô hấp tế bào tạo năng lượng .β- oxy hóa AB không no có sự tham gia của 2 enzym là:Enoyl CoA isomerase và 2,4 dienoyl CoA Reductase .β- oxy hóa AB có số C lẻ : tạo Acetyl CoA và Propionyl CoA . PropionylCoA được gắn carboxyl thành Methyl Malonyl CoA , sau đó nhờ enzym Methyl Malonyl CoA mutase và sự tham gia của vitamine B 12 biến thành Succinyl CoA vào CT acid citric.
Tổng hợp Acid béo: MalonylCoA là sản phẩm trung gian ức chế Carnitin Acyl transferase ngăn vận chuyển Acid béo vào ty thể→ngăn β-oxy hóa trong khi tổng hợp AB đang xảy ra. Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid citric và chuỗi hô hấp tế bào tạo năng lượng . 7171
Acid béo no được tổng hợp ở tế bào chất nhờ phức hợp enzym acid béo synthase với 6 enzym và 1 proteine là ACP (Acyl carrier proteine) . Phúc hợp acid béo synthase chứa 2 nhóm SH có thể mang những chất chuyển hóa trung gian của quá trình tổng hợp đó là nhóm phosphopantheteine của ACP và nhóm SH của β-Ketoacyl ACP synthase(KS) .Chu kỳ đầu :1 AcetylcoA + 1 Malonyl CoA (tạo ra từ AcetylCoA) sẽ tạo thành 1 Butyryl CoA (4C) . Những chu kỳ sau ,mỗi chu kỳ kéo dài thêm 2 C với sựtham gia của MalonylCoA.Palmitate (16C) có thể được kéo dài ở hệ liên võng nôi mô thành Stearate (18C) Palmitate và Stearate sẽ được khử thành Palmitoleate và Oleate (1 nối đôi) nhờ oxydase .Động vật không thể tạo Linoleate (18:2,Δ 9,12 ) ,Linolenate (18:3, Δ 9,12 ,15 ) vàArachidonate (20:4 , Δ 5,8,11,14) là tiền chất của các Eicosanoide (như Prostaglandine , thromboxane , Leucotriene….) là những chất dẫn truyền tín hiệu quan trọng bên trong tế bào.
7272
Tóm tắt tổng hợp acid béo
7373
THETHEÅÅKETONKETON
Theå Keton coù tính Acid:taêng cao trong maùu gaây hoân meâ do toan maùu (Ketoacidosis)
Mô tả quátrình tổng hợp
thể Ketone
7474
(Töông töï phaûn öùng cuoái cuûa β- oxy hoùa)
Thiolase
HMG-CoA synthase
7575
HMG-CoA lyase
D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase
Mô tả quátrình tổng hợp
thể Ketone
Acetoacetate decarboxylase
Acetoacetate
D-β-HydroxybutyrateAcetone
7676
HMG-CoA
HMG-CoA synthase
HMG-CoA lyase
Acetoacetate decarboxylase
Mô tả quá trình tổng hợp thể Ketone
D-β-hydroxybutyratedehydrogenase
(Töông töï phaûn öùng cuoái cuûa β- oxy hoùa)
Giải phóng 2 Co A-SH
Acetoacetate
Acetone D-β-Hydroxybutyrate
Thiolase
7777
TOÅNG HÔÏP THEÅ KETON TRONG CHAÁT NEÀN TY THEÅ TEÁ BAØO GAN TÖØ
2 phaân töû ACETYLCoA
OAA aûnh höôûng ñeán chuyeån hoùa theå keton: khi ñoùi OAA do duøng ñeå taân taïo glucose thieáu OAA vaøo CT Krebs Acetyl CoA duøng vaøo toång hôïp theå Keton.
−ÔÛ ty theå teá baøo gan :HMG-CoA taïo ra nhôø HMG-CoA synthase (↑cao khi ñoùi keùo daøi) sau ñoù nhôø HMG-CoA lyase taïo Acetoacetate (laø theå keton).−ÔÛ teá baøo chaát nhieàu moâ : có isoenzym cuûa HMG-CoA synthase vôùi noàng ñoä thaáp taïo cholesterol.
Chía khoùa toång hôïp theå keton: laøHMG-CoA synthase vaø HMG-CoA lyase . HMG-CoA lyase trong ty theå teá baøo gan (vaø voû thaän ), khoâng coù ôû TB khaùc
HMG-CoA lyase
HMG-CoA synthase
7878
Bieán ñoåi theå keton →acetylCoA:moâ ngoaøi gan
Acetoacetate
Succinyl-CoAChìa khoùa enzym xöû duïng theåKeton laø :β-Ketoacyl-CoA transferase coù ôû nhieàu moâ nhöng khoâng coù ôû gan.
β-Ketoacyl-CoA transferase
7979
Öu tieân
Chaäm laïi
Theå Keton laø caùch giuùp tieáp tuïc oxy hoùa Acide beùo ôû moâ ngoaøi gan:1.Khi caùc chaát trung gian cuûa CT Krebs (nhö OAA) ñöôïc öu tieân xöû duïng ñeå taân taïo glucose (nhòn ñoùi laâu ngaøy hay Ñaùi thaùo ñöôøng) CT Krebs öù ñoïng do thieáu OAA β-oxy hoùa Acetyl CoA bò chaäm laïi.2.Gan chöùa 1 löôïng giôùi haïn Coenzym A do keát hôïp trong Acetyl CoA laøm chaäm β-oxy hoùa . Toång hôïp theå Keton vaø vaän chyeån noù ra khoûi gan giuùp cung caáp coenzym A cho β-oxy hoùa
laøm β-oxy hoùa nhanh leân.
THEÅ KETON
Chaäm laïi
Thể ketone
8080
Ceton/maùu(>90mg/dl) coù ceton/nieäu,hôi thôû coù muøi aceton:Tieåu ñöôøng naëng vaø nhòn ñoùi keùo daøi
8181
8282
Tieåu ñöôøng khoâng ñieàu trò
KrebsTaân taïo Glucose
Keton
Keton
Acid beùo,(TG) (Maùu)(Moâ môõ và gan) Acid beùo,TG
(Maùu)
OAA
↑vận
chuyể
n
AB vào t
y thể
Moâ ngoaøi gan ñoùi glucose
β-Oxy hoùa ↑
Insulin↓
↓ ACC hoaït ñoäng
TB GANCoA
Rối loạn chuyển hóa AB ,TG ,thể Ketone liên quan bệnh đái tháo đường
CoA
Glucose MalonylCoA
Acid béo
Giaûi öùc
cheá
↓tổng hợp AB
Ketoacidosis
8383
L-Glycerol-3-P
Töø cuøng 2 tieàn chaát : Acyl CoA vaøL-Glycerol-3-Phosphate.
1. Nguoàn goác L-Glycerol-3-Phosphate :
Ña soá töø ly giaûi glucose (HDP ôû teábaøo chaát ) nhôø Glycerol-3-phosphate dehydrogenase.
Glucose
Glycerol-3-P dehydrogenase
TỔNG HỢP TG & PHOSPHOLIPID
ÔÛ gan , thaän: töø ø glycerol
Glycerol kinase:khoâng coù ôû moâ môõ
ÔÛ gan vaø thaän nguoàn goác 1 ít L-Glycerol-3-Phosphate töø Glycerol nhôø Glycerolkinase
2. Nguoàn goác Acyl CoA:
Töø Acid beùo nhôø Acyl CoA synthetase
Phosphatidic acid
Acid Phosphatidic hieän dieän daïng veát :laø chaát trung gian trong toång hôïp TG vaø Phospholipide (hieän dieän daïng veát)
(DHAP)
8484
Glycerol kinaseGlycerol -3-phosphate dehydrogenase
Tổng hợp Triacylglycerol
Ở gan ,thận :1 phần nhỏ từ glycerol
L-glycerol 3-phosphate
Töø cuøng 2 tieàn chaát : Acyl CoA vaøL-Glycerol-3-Phosphate.1. Nguoàn goác L-Glycerol-3-Phosphate
ÔÛ gan vaø thaän nguoàn goác 1 ít L-Glycerol-3-Phosphate töø Glycerol nhôøGlycerolkinase
2. Nguoàn goác Acyl CoA:
Töø Acid beùo nhôø Acyl CoA synthetase
Ña soá töø ly giaûi glucose (HDP ôûteá baøo chaát ) nhôøGlycerol-3-phosphate dehydrogenase.
:Không cóở mô mỡ
8585
TỔNG HỢP TG & PHOSPHOLIPID
Acid Phosphatidic hieän dieän daïng veát :laø chaát trung gian trong toång hôïp Triacyl Glycerol vaøPhospholipide .
Phosphatidic acid
8686
TỔNG HỢP TG
Tổng hợp TG mạnh ở gan,moâ mỡ: TG chöùa 38 kj / g
Tổng hợp phospholipid chủ yếu ởgan maùu môõ cấu tạo maøng teábaøo vaø bị phaân giải (vai troø chống öùñoïng môõ taïi gan)
Phosphatidic acid phosphatase
Acyl transferase
Ngöôøi chæ coù theå döï tröõ vaøi 100 g glycogen ôû gan vaø cô ( cung caáp naêng löôïng trong 12 giôø), nhöng 1 ngöôøi nam (70 kg )coù theå döï tröõ trung bình 15 kg TG (ñuû cung caáp naêng löôïng cho 12 tuaàn→38 kj / g )
8787
TaTaùùc duc duïïng insulin ng insulin ññ/v to/v toåång hông hôïïp TGp TG
taêng hoaït
1. Ñieàu hoøa töùc thì: ñieàu khieån quaù trình thu nhaän glucose( ) vaø thuûy phaân TG( )
2. Ñieàu hoøa keùo daøi: insulin gaây ra giaûi maõ nhöõng gen maõ hoùa nhöõng enzym cuûa quaùtrình toång hôïp vaø döï tröõ Lipid.
3. Ñaùi thaùo ñöôøng type 2: insulin keùo daøi gaây thu
nhaän Glucose vaøo teá baøo vaøly giaûi moâ môõ vaø β-oxy hoùa ôû gan → taïo theå keton suït caân.
8888
Chu trình Triglyceride:gan-moâ môõ75% AB ly giaûi töø TG (ở gan và mô mỡ) ñöôïc duøng ñeå toång hôïp trôû laïi TG (thay vì taïo
naêng löôïng),ngay caû khi nhòn ñoùi ñoù laø 1 caùch döï tröõ naêng löôïng duøng cho khaån caáp .
Ly giaûi moâ môõ ↑→ gaây ↑ AB(vaø TG) / maùu
1 soá AB seõ taùi este hoùa thaønh TG ngay ôû moâ môõ (sau khi thoaùi hoùa).
Tyû leä 75% naøy khoâng thay ñoåi duø trong tình traïng ñoùi .
Chu kyø TG chaäm khi ñuû naêng löôïng töø caùc nguoàn khaùc (no):tyû leä 75% vaãn khoâng ñoåi.
Noàng ñoä AB -maùu phaûn aûnh toác ñoäphoùng thích AB vaø caân baèng giöõa toång hôïp vaø ly giaûi TG giöõa moâ môõ vaø gan.Nguoàn Glycerol-3-P ñeå taùi taïo TG
ôû moâ môõ töø taân taïo glycerol (töøDHAP).
Mô mỡ MÁU GAN1 soá AB seõ taùi este hoùa thaønh TG
qua 1 chu kyø : trong ñoù AB vaän chuyeån veà gan –taïo thaønh TG taïi gan – roài vaän chuyeån TG veà moâ môõ , khi di chuyeån trong maùu TG bò thuûy phaân bôûi LPL cung caáp AB cho moâ môõ.
8989
ÔÛ MOÂ MÔÕ : taïo Glycerol-3-P töøtaân taïo GlycerolToång hôïp TG nhôø
taân taïo Glycerol
Moâ môõ
PEP CarboxykinaseTaân taïo Glucose
(DHAP)
Glycerol-3-Phosphate ôû moâ môõ : taïo thaønh nhôø taân taïo Glycerol (vì moâ môõ khoâng coù Glycerol kinase)
Taân taïo Glycerol coù nguoàn goác töøtaân taïo Glucose :töø Pyruvate DHAP nhôø Glycerol-3-Phosphate dehydrogenase chuyeån DHAP Glycerol-3-Phosphate
Taân taïo Glycerol ôû moâ môõ ñi ñoâi vôùi este hoùa Glycerol –Acid beùo thaønh Triacyl glycerol:ñieàu hoøa phoùng thích Acid beùo vaøo maùu
Taân taïo Glycerol
Khi ñoùi Glucagon vaøepinephrin tieát ra öùc cheá ly giaûi glucose do ñoù thieáu DHAP cho taïo glycerol-3-P taân taïo Glycerol ôû gan cung caáp 65% Glycerol-3-P cho toång
ôï G
Ñieàu hoøa chu kyø TG:GAN-MOÂ MÔÕ
9090
Ñieàu hoøa chu kyø TG:moâ môõ-gan nhôø PEPCKPEPCK : PEP carboxykinase , laø 1 enzym cuûa con ñöôøng taân taïo glucose và Glycerol-3-P
(töø pyruvate ) laø tieàn chaát toång hôïp TG →hoaït tính enzym naøy haïn cheá toác ñoä taân taïo glucose vaø taân taïo Glycerol →được điều hòa nhờ Glucocorticoid (như cortisol và dexamethasone)
MOÂ MÔÕ :öùc cheá taân taïo glycerol →öùc cheá giaûi maõ PEPCK →↓ [ PEPCK ] → ↓ taân taïo Glycerol➙Moâ môõ gia taêng ñöa AB ra maùu= ↑AB / maùu .
Glucocorticoids : ñieàu hoøa noàng ñoä PEPCK traùi ngöôïc nhau ôû gan vaømoâ môõ .
Ñaùi thaùo ñöôøng type 2 : Insulin ñoàng thôøi Glucocorticoids AB –maùu vaø
Mô mỡ Máu GAN
GAN : kích thích taân taïo glycerol (vaøglucose )→ kích thích giaûi maõ PEPCK →↑[ PEPCK ] . →↑taân taïo TG →↑ñöa TG ra maùu .
9191
Thiazolidinediones trong ñieàu trò ñaùi thaùo ñöôøng type 2
Cô cheá ñieàu hoøa taân taïo Glycerol giöõa gan vaø cô lieân quan ñeán cô cheábeänh sinh cuûa Ñaùi thaùo ñöôøng type 2.
Taêng beùo töï do –maùu lieân quan vôùi cô cheá ñeà khaùng insulin vaø xöû duïng glucose cuûa cô. Thiazolidinediones hoaït hoùa receptor nhaân laø PPAR-γ(Peroxisome proliferator Activated –Receptor γ)→hoaït hoùa PEP carboxykinase (moâ môõ) → ↑tân tạo Glycerol -3 phosphate→ ↑ toång hôïp TG và dự trữ lại moâ môõ → giảm đưa Acid béo vào máu
Rosiglitasone : Avandia
Glucocorticoide
Mô mỡ Máu GAN
Acid béo -máu
9292
ÑIEÀU HOØA CHUYEÅN HOÙA LIPID KHI NO:INSULIN
Ñieàu hoøa töùc thì
Ñieàu hoøa laâu daøi ÔÛGAN
ÔÛ CƠ-MOÂ MÔÕ
Hoaït hoùa PhosphoProtein phosphatase laáy ñi P töø ACC hoaït hoùa ACC toång hôïp Acid beùo .
Doøng ly giaûi Glucose cung caáp Acetyl CoA cho toång hôïp Acid beùo.
Insulin hoaït hoùa toång hôïp Acid beùo : giaûi maõ gen caùc enzym chìa khoùa.
ªACC : taïo Malonyl CoA ªCaùc enzym chìa khoùa cung caáp NADPH:†Malic enzym (NADP Malate dehydrogenase)†2 enzym chu trình Pentose : − Glucose-6-P –dehydrogenase vaø− 6-Phosphogluconate dehydrogenase.
Ñieàu hoøa töùc thì
Ñieàu hoøa laâu daøi
MÔ MỠ: phosphoryl hoùa enzym chìa khoùa ly giaûi TG :Lipase nhaïy caûm vôùi hormon vaø Perilipin
Insulin ñöa Glucose vaøo cô qua GLUT-4 transporter
ly giaûi Glucose cung caáp Glycerol-3-P :caàn cho toång hôïp TG
Ngaên chaën söï thoaùi hoùa cuûa TG = caùch öùc cheá söï ly giaûi cuûa Lipid
CƠ
MÔ MỠ
9393
ÑIEÀU HOØA CHUYEÅN HOÙA LIPID KHI ÑOÙI
Glucose-maùu
Insulin ôûmaùu ngoaïi bieân
Glucagon vaøEpinephrin ôûmaùu ngoaïi bieân
MOÂ MÔÕ
phosphoryl hoùa :Lipase nhaïy caûm vôùi Hormon vaøPerilipin.
ly giaûi TG taïo Acid beùo töïdo vaø Glycerol.
GANToång hôïp Acid beùo qua caùc enzym chìa khoùa
Insulin : ACC ôû daïng ACC-P hoaït tính ACC
Glucagon-Epinephrin : ACC ôû daïng ACC-P nhôøPKA hoaït tính ACC.
ªÖÙc cheá ACC ñieàu khieån toác ñoä toång hôïp Acid beùo: toác ñoä toång hôïp AB nhôø caùc enzym phosphoryl hoùa phuï thuoäc cAMP.ªGan taïo theå Keton:do toác ñoä β-oxy hoùa vaø
enzym toång hôïp theå KetonªÑoùi keùo daøi:1/2 löôïng Acid beùo vaøo gan chuyeån thaønh Keton ,ñöa ra maùu ,ñeán cô vaân ,cô tim vaø sau 2 ngaøy ñoùi laø ñeán naõo ñaây laø caùch tieát kieäm Glucose.
Tóm tắt tổng hợp Triacylglycerol
Tổng hợp triacylglycerol (TG) từ 2 phân tử Acyl CoA và glycerol-3-phosphate để tạo thành phosphatidic acid .Phosphatidic acid được khử phosphoryl để trở thành diacylglycerol , sau đó kết hợp thêm 1 phân tử AcylCoA tạo thành TG .Tổng hợp và thoái hóa TG được điều hòa bởi các hormone .VD : vai trò glucocorticoide kích thích ↑ tổng hợp TG ở gan → ↑giải phóng TG từ gan ra máu ,đồng thời gây ↓tổng hợp Glycerol (ức chế PEP carboxykinase) ở mô mỡ từ đó ức chế việc tái tổng hợp TG từ Acid béo mới được giải phóng (enzym HLPL) →gây ↑giải phóng acid béo tự do từ mô mỡ ra máu .Việc ly giải –vận chuyển và thu hoạch trở lại TG phụ thuộc Chu kỳ TG :TG được tái tổng hợp từ Acid béo và glycerol-3-P luôn luôn xảy ra ngay cả khi nhịn đói .Tiền chất tổng hợp glycerol-3-P là Dihydroxyaceton-P (nguồn gốc từ pyruvate) ,quá trình gọi làQT tân tạo glycerol .
9494
1)1) ToToåång hông hôïïp sp sööôôøøn chn chíính nh :Glycerol (hay :Glycerol (hay sphingosine)sphingosine)
2)2) GaGaéén Acid ben Acid beùùo vao vaøøo o ssööôôøøn : lieân ken : lieân keáát este t este (hay amide) (hay amide)
3)3) Theâm nhoTheâm nhoùùm m ññaaààu u ööa a nnööôôùùc :lieân kec :lieân keáát t phosphodiestephosphodieste
4)4) VaVaøøi tri trööôôøøng hông hôïïp : thay p : thay ññooååi nhoi nhoùùm m ññaaààu tau taïïo o phospholipide cuophospholipide cuoáái.i.
NÔI TOÅNG HÔÏP ::PHOSPHOLIPIDE:he:heää lieân voõng nolieân voõng noääi moâ i moâ trôn latrôn laùùng hay mang hay maøøng ng trong ty thetrong ty theåå..SPHINGOLIPIDE : : heheää lieân voõng nolieân voõng noääi moâ i moâ trôn latrôn laùùngng
9595
TOTOÅÅNG HÔNG HÔÏÏP PHOSPHOLIPIDE vaP PHOSPHOLIPIDE vaøøSPHINGOLIPIDESPHINGOLIPIDE
9696
Hai caùch gaén goác ñaàu vaøo Phosphatidate taïo Phospholipid
CDP : Cytidin diphosphate
Diacyl Glycerol hoaït hoùa vôùi CDP
Goác ñaàu hoaït hoùa vôùi CDP
9797
PS synthase
PG 3-phosphate synthase
PS decarboxylase
Phosphatidyl SerinPhosphatidyl glycerol3-phosphateH2O
CDP-diacylglycerol
PG 3-phosphate phosphatase
Phosphatidylglycerol Phosphatidylethanolamine
Tổng hợp Phosphatidyl Serin ,
Phosphatidylethanolamine (Cephalin)
9898
Phosphatidylglycerol
Cardiolipin
Cardiolipin synthase
Tổng hợp Cardiolipin
9999
Choline
Phosphocholine
CDP-Choline
Phosphatidyl-Choline
Toång hôïp Phosphatidyl Cholin
100100
THOATHOAÙÙI HOI HOÙÙA PHOSPHOLIPIDEA PHOSPHOLIPIDE
101101
TOÅNG HÔÏP SPHINGOLIPID ôû heä
lieân voõng noäi moâ vaø vaän chuyeån ñeán maøng teá baøo
Sphingomyelin
Cerebroside
102102
Vaän chuyeån : nhôø nhöõng haït ôû phöùc hôïp Golgi hay nhôø proteine vaän chuyeån
TOÅNG HÔÏP SPHINGOLIPID: ôû heä lieân voõng noäi moâ vaø vaän chuyeån ñeán maøng teá baøo
103103
THOAÙI HOÙA SPHINGOLIPID
SPHINGOLIPIDID :SPHINGOLIPIDID :–– Phaân giaPhaân giaûûi trong lysosome cui trong lysosome cuûûa a ññaaïïi thi thöïöïc bac baøøoo–– Phaân giaPhaân giaûûi trong li trong lööôôùùi noi noääi moâ:gan,lai moâ:gan,laùùch,tuch,tuûûy xy xööôngông
ThieThieááu huu huïït enzym cut enzym cuûûa lysosome(di truyea lysosome(di truyeààn)n) öùöù ññooïïng ng Sphingolipid:Sphingolipid:–– Taysachs (Taysachs (öùöù Gangliosid)Gangliosid)–– Gaucher (Gaucher (öùöù Glucocerebrosid)Glucocerebrosid)–– NiemannNiemann--Pick (Pick (öùöù Sphingomyelin)Sphingomyelin)
104104
CHYEÅN HOÙA CHOLESTEROLCHOLESTEROL laø:
Thaønh phaàn caáu truùc maøng teá baøo
Tieàn chaát cuûa :hormon steroid,hormon sinh duïc,hormon voûthöôïng thaän , vitamin D.
Taïo acid maät
Ñaøo thaûi qua ñöôøng ruoät:taïo coprosterol(döôùi taùc duïng vi khuaån)
105105
Sô ñoà 4 giai ñoaïn toång hôïp CHOLESTEROL
Isoprene laø chaát trung gian trong toång hôïp nhieàu Lipide thieân nhieân
1
2
4
3
Squalene
Mevalonate
Acetate
Activated isoprene
Cholesterol
106106
HMG-CoA reductas
e
GÑ 1 :Söï taïo thaønh MEVALONAT
HMG-CoA synthase ở tếbào chất khác với HMG-CoA synthase trong ty thể trong tổng hợp thểketon
HMG-CoA synthase
HMG-CoA reductasemaáu choát ñieàu hoøa vaän toác toång hôïp cholesterol
β-Hydroxy-β -methylglutaryl-CoA
HMG-CoA
107107
GÑ 2: Bieán ñoåiMEVALONAT thaønh 2 ISOPREN hoaït hoùa:
6 nhoùm isoprene hoaït hoùa seõ lieân keát laïi thaønh squalen
108108
Squalen synthase(từ đầu đến đuôi)
(30 C)
GÑ 3:Keát hôïp 6 ISOPREN hoaït hoaù taïo SQUALENE (30C)
(10 C)
Farnesyl pyrophosphate(15 C)
Squalene (18 C)
Prenyl Transferase(từ đầu đến đuôi)
Prenyl Transferase(trùng hợp từ đầu đến đuôi )
Farnesyl pyrophosphate
Δ 3-Isopentenyl pyrophosphate
Geranyl pyrophosphate(10 C)
Dimethylallyl pyrophosphate Δ3-Isopentenyl pyrophosphate
109109
GÑ 4 :Ñoùng voøng taïo phaân töûSTEROID
Squalen monooxygenase
Cyclase
Cyclase
Nhieàu böôùc
Cholesterol
Lanosterol
ErgosterolStigmasterol
Squalene 2,3-epoxide
Squalene
110110
CHOLESTEROL
ÑÑooääng vang vaäät cot coùù xxööông soông soááng : phang : phaààn lôn lôùùn cholesterol ton cholesterol toåång hông hôïïp p tataïïi gan, gai gan, gaéén van vaøøo mao maøøng teng teáá babaøøo gano ganPhaPhaààn lôn lôùùn cholesterol sau khi ton cholesterol sau khi toåång hông hôïïp seõ vap seõ vaøøo mao maùùu du dööôôùùi 3 i 3 dadaïïng:ng:–– Cholesterol maCholesterol maäät .t .–– Acid maAcid maäät.t.–– Cholesteryl este ( cholesterol este hoCholesteryl este ( cholesterol este hoùùa): ka): kîî nnööôôùùc nhiec nhieààu hôn u hôn ññeeåå
ddöïöï trtrööõ trong gan hay õ trong gan hay ñöñöôôïïc vac vaään chuyen chuyeåån n ññeeáán can caùùc moâ khac moâ khaùùc c ññeeåå ñöñöôôïïc c xxöûöû duduïïng (tang (taïïo mao maøøng teng teáá babaøøo , tao , taïïo hormone seroide ôo hormone seroide ôûû vovoûû ththööôôïïng ng thathaään ,van ,vaøø ôôûû tuyetuyeáán sinh dun sinh duïïc ,lac ,laøø tietieààn chan chaáát cut cuûûa vitamin D)a vitamin D)
111111
CHOLESEROL ESTE
Taïo ra ôû gan nhôø ACAT (Acyl CoA Cholesterol acyl transferase)
Trong maùu taïo cholesterol este nhôøLCAT (Lecithin -cholesterol acyl transferase)
Lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT)
Acyl CoA Cholesterol acyl transferase (ACAT)
112112
Cô cheá phaân tö ûñieàu hoøa toång hôïp Cholesterol:giải mã HMG-CoA reductase
ª SRE BP (Sterol Regulatory Element Binding Protein):điều hòa nồng độ sterolªGaén chaët SCAP (SREBP Cleavage-Activating-Protein) :khi SCAP cắt rời khỏi SREBP giúp hoạt hóa SREBP ª SCAP-SREBP taïi Heä Lieân Voõng Noäi Moâ(HLVNM):cảm nhận nồng độ sterol
ªKhi [Sterol] cao: sterol gaén vaøo SCAP laømSCAP -SREBP khoâng hoaït ñoäng
Caét bôûi protease thöù nhaát
Sterol gắn SCAP (làm SCAP không di chuyển được)
ªNoâng ñoä Sterol thaáp → sterol rôøi khoûi SCAP laøm SCAP-SREBP di chuyeån töø HLVNM ñeán boä Golgi taïi boä Golgi SREBP bò caét phía ñaàu C taän bôûi 1protease ,laøm SCAP rôøi ra.
Cholesterol sensor
113113
ªProtease thöù 2 caét ñaàu N taän cuûa SREBP →SREBP rôøi khoûi boä Golgi → vaø ñoaïn N taän SREBP di
chuyển vaøo nhaân → ↑ giaûi maõ gen maõ hoùa HMGCoA reductase toång hôïp Cholesterol vaø toång hôïp LDLR (LDL receptor)
Caét bôûi protease thöù hai
Phaàn hoaït ñoäng
Hoaït hoùa giaûi maõ gen HMG-CoA reductase
Bộ Golgi
Cô cheá phaân tö ûñieàu hoøa toång hôïp Cholesterol:giải mã HMG-CoA reductase
Nhân
114114
Hoạt động của SREBP
Hoạt hóa giải mã gen HMG-CoA reductase
Nồng độ Sterol cao
Nồng độ Sterolthấp
115115
ÑIEÀU HOØA SÖÏ TOÅNG HÔÏP CHOLESTEROL
TRUNG TAÂM laø:
HMGCoA reductase – P : dạng khoâng hoaït ñoäng
HMGCoA reductase töï do: dạng hoaït ñoängÖÙc cheá bôûi cholesterol (öùc cheá dò
laäp theå)
Laøm giaûm hoaït tính enzym : Glucagon & Glucocorticoid kích thích phosphoryl hoùa enzym
Laøm taêng hoaït tính enzym: Insulin , hormon Thyroid kích thich khöûphosphoryl cuûa enzym.
X : laø saûn phaåm chuyeån hoùa cuûa cholesterol thuùc ñaåy ly giaûi HMG-CoA reductase
öùc cheá taêng hoaït
HMG-CoA reductase
ACAT
HMG-CoA
ÖÙc cheá toång hôïp Receptor cholesterol →↓ nhaän cholesterol töøngoaøi vaøo
116116
ÑIEÀU HOØA SÖÏ TOÅNG HÔÏP CHOLESTEROL
ÑIEÀU HOØA BÔÛI HORMON :– Thuùc ñaåy toång hôïp cholesterol noâi baøo ↑ hoaït tính HMG-CoA
reductase (daïng khử phosphoryl) : insulin , Thyroid hormon.– Thuùc ñaåy↓toång hôïp cholesterol noâi baøo ↓ hoaït tính HMG-
CoA reductase (daïng phosphoryl hoùa) : Glucagon, Glucocorticoide.
CHOLESTEROL NOÄI BAØO TAÊNG :– Hoaït hoùa ACAT noäi baøo taïo cholesterol este– ↓ toång hôïp cholesterol :do thuùc ñaåy ly giaûi
HMG-CoA reductase .– ↓toång hôïp LDL receptor ↓ tieáp nhaän cholesterol töø ngoaøi vaøo
teá baøo.
117117
Roái loaïn ñieàu hoøa toång hôïp cholesterol gaây beänh lyù maïch maùu traàm troïng
Cholesterol do cô theCholesterol do cô theåå totoåång hông hôïïp vap vaøø ttöøöø ththöùöùc aên c aên ñöñöa vaa vaøøo , o , neneááu vu vööôôïït quat quaùù nhu canhu caààu cô theu cô theåå gaây tgaây tíích tuch tuïï cholesterol cholesterol leân thaleân thaøønh manh maïïch(LDLch(LDL--cholesterol) cholesterol) xô vxô vööõa õa ññooääng mang maïïchch↑↑Cholesterol gia Cholesterol gia ñìñìnhnh ::−−Cholesterol maCholesterol maùùu rau raáát cao t cao gaây magaây maûûng xô vng xô vööõa traõa traààm m trotroïïng ông ôûû tretreûû em em do do suy giasuy giaûûm receptor LDL m receptor LDL (cholesterol khoâng va(cholesterol khoâng vaøø ñöñöôôïïc tec teáá babaøøo o gaây magaây maûûng xô ng xô vvööõa).õa).−− Do cholesterol vaDo cholesterol vaøøo teo teáá babaøøo rao raáát t íít t vievieääc toc toåång hông hôïïp p
cholesterol nocholesterol noääi bai baøøo tieo tieááp tup tuïïc c ↑↑(do khoâng co(do khoâng coùù ttíín hien hieääu u ññieieààu hou hoøøa va vìì cholesterol khoâng vacholesterol khoâng vaøøo o ñöñöôôïïc tec teáá babaøøo)o)
118118
CHOLESTEROL laøtieàn chaát cuûa nhieàu
chaát coù hoaït tính sinh hoïc quan troïng
Vỏ thượng thận
119119
CHOLESTEROLlaø tieàn chaát cuûa
caùc hormon STEROID
Hormone sinh duïc nam vaø nöõ.Aûnh höôûng ñeán ñaëc tính sinh duïc thöùcaáp ; ñieàu hoøa chu kyø
sinh saûn
Taùc ñoäng ñeán chuyeån hoùa protein vaø
glucide;öùc cheá ñaùp öùng mieãn dòch,vieâm vaø dò
öùng
Ñieàu hoøa taùi haáp thu Na+,Cl− ,HCO3
− taïi thaän
120120
TY THEÅ
Pregnenolone
Oxidase
Desmolase
CHOLESTEROL taïo Pregnenolone laø tieàn chaát cuûa
caùc hormon STEROID
Phaûn öùng xaûy ra trong ty theåcuûa voû thöôïng thaän , buoàng tröùng , nang chín hoaøng theå,nhau ,tinh hoaøn (Nôi saûn xuaát hormon steroid)
121121
Cholesterol Pregnenolone Progesterone
Desmolase(Ty thể)
Hệ liên võng nội mô
AldosteroneTestosterone
Cortisol
β-Estradiol
122122
CHOLESTEROL laø tieàn chaát cuûa caùc ACID MAÄT
MUOÁI MAÄT ôû gan
Taurocholic acid Glycocholic acid
Cholic acid
Taurin Glycine
7α - Hydroxylase
7α-Hydroxycholesterol
Cholesterol
Tóm tắt tổng hợp cholesterol , sterol
Cholesterol được thành lập từ AcetylCoa trong 1 loạt phản ứng phức tạp , với chất trung gian là β-hydroxy- β-methylglutarylCoA mevalonat và 2 isoprene hoạt hóa ,dimethylallyl pyrophosphate vàisopentenyl pyrophosphate .Trùng hợp các đơn vị isoprene tạo nên squalene không vòng , sau đó squalene đóng vòng tạo cholesterol và các nhánh bên .Tổng hợp cholesterol được điều hòa bởi hormone và đồng thời bịức chế bởi nồng độ cholesterol trong tế bào thông qua SCAP-SREBP điều khiển việc giải mã enzym HMG-CoA reductase.Hormone Steroide (Glucocorticoide, mineralocorticoide vàhormone sinh dục ) được tổng hợp từ cholesterol bằng cách thêm vào nhánh bên của vòng sterol những phân tử oxygen .
123123
124124
Cholesterol và cholesterol este được vận chuyển trong máu dướidạng lipoprotein –huyết tương .VLDL chuyên chở cholesterol,cholesterol este ,TG từ gan đến cácmô khác .trong quá trình di chuyển dưới tác dụng củaLipoprotein lipase vách động mạch thủy phân TG trong VLDL tạo thành IDL rồi LDL .LDL giàu cholesterol và cholesterol este được tiếp nhận bởireceptor bề mặt các tế bào nhờ nhận ra Apo B100 của LDL vànhờ quá trình ẩm bào .LDL được xem là thủ phạm gây xơ vữađộng mạch (Cholesterol xấu).HDL lấy đi cholesterol từ máu và chuyên chở ngược về gan .HDL được coi là cholesterol tốt.Chế độ ăn giàu cholesterol và yếu tố di truyền được coi là nguy
cơ đưa đến xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch.
Tóm tắt tổng hợp cholesterol , sterol