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LEUCOCITOSI
Elisabetta Antonioli
SODc EmatologiaAOU Careggi, FI
Un INCREMENTO dei GLOBULI BIANCHI TOTALI al di sopra di DUE deviazioni
standard rispetto alla media del valore nella popolazione sana
LEUCOCITOSI
4000-10000/uL
In soggetti che hanno eseguito un esame emocromocitometrico per accertamenti in corso di una sintomatologia, specifica o generica
LEUCOCITOSI
In soggetti che hanno eseguito un controllo di routine in stato di pieno benessere
RISCONTRATA
Eosinofili(1-3%)
Basofili(0-1%)
Linfociti(20-40%)
Monociti(3-7%)
Neutrofili(45-70%)
Il tipo di sottopopolazione leucocitaria responsabile dell’incremento della conta totale rappresenta la prima indicazione per orientare il processo diagnostico
LEUCOCITOSI
LinfocitiMonociti
Neutrofili
I contatori automatici forniscono mediante tecnica citometrica, la stima delle popolazioni leucocitarie
LEUCOCITOSI
Formula leucocitaria
automatica, NON controllata al microscopio ottico
controllata al microscopio ottico
LEUCOCITOSI
Eosinofili
Basofili
LinfocitiMonociti
Neutrofili
PromielocitiMielociti Metamielociti
ProlinfocitiPlasmacellule
Blasti
Espressione di numerose cause di secondarietà, estremamente comuni, quali le infezioni, le condizioni infiammatorie croniche, alcuni farmaci, la presenza di neoplasie solide, gli stati di asplenia
NEUTROFILIA
Un incremento assoluto del numero dei granulociti neutrofili (usualmente > 10.000/uL) è un’alterazione frequente
ANAMNESI SEGNI e SINTOMI
febbre elevata tosse produttiva
diarreadisuria o stranguria
fumo di sigarettafattori di rischio per neoplasie
splenectomiaterapia steroidea prolungata
uso di fattori di crescita granulocitari
NEUTROFILIA
NEUTROFILIA
Leucocitosi benigna caratterizzata dalla presenza di cellule immature (blasti, promielociti, mielociti) nel sangue periferico.
DD Reazione leucemoide
GB 17.000/uL Hb 14,2 g/dL Plt 320.000/uL
metamielocita
Entità: solitamente lieve (11-20.000/uL); raramente sopra 40-50.000/uL
Altri parametri dell’emocromo: solitamente nella norma (lieve piastrinosi), non vi è mai basofilia
Formula
- automatica: aumento neutrofili- microscopio: “band cells” (neutrofili “giovani”), possibili forme intermedie (metamielociti, mielociti)
NEUTROFILIA
Risposta fisiologica secondaria a stimolazione della granulopoiesi secondaria a gravi infezioni, TBC miliare, reazioni infiammatorie (IMA), emolisi/emorragia
DD Reazione leucemoide
NEUTROFILIA
NEUTROFILIA
DD Screzio leucoeritroblastico
Questa condizione è caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico di eritroblasti e di cellule immature della serie bianca. Essa è di più frequente riscontro in corso di alterazioni della architettura midollare legate ad infiltrazione midollare.
NEUTROFILIA
PruritoDisturbi micro vascolari (parestesie)CefaleaScotomi e vertiginiSenso di ingombro addominaleSintomi sistemici
Neoplasie mieloproliferative croniche
Trombocitemia Essenziale Policitemia vera Mielofibrosi
idiopaticaLeucemia
mieloide cronica
SINTOMI ES OBIETTIVO
Trombosi arteriose Trombosi venoseSplenomegalia
LEUCOCITOSI
NEUTROFILIA: NPM
Incremento Hct Policitemia vera
Piastrinosi Mielofibrosi /trombocitemia essenziale
Forme immature LMC/mielofibrosi
Altri parametri emocromo
Anemia Mielofibrosi
Striscio sangue periferico
Dacriociti/Eritroblasti Mielofibrosi
Blastosi periferica Mielofibrosi/LMC
NEUTROFILIA: NPM
FISH
Bcr/AblLMC
PVTE
PMF
Entità: spesso iperleucocitosi 50-100.000/uL
Altri parametri dell’emocromo: Hb normale o ridotta, Plt normali o aumentate
Formula
- automatica: aumento neutrofili- microscopio: blasti, forme intermedie (metamielociti, mielociti, promielociti), basofili
NEUTROFILIA-MIELEMIA
NEUTROFILIA: LMC
GB 180.000/uL
Hb 10,2 g/dL
Plt 380.000/uL mielemia
MPN Philadelphia-negative
TEPV
MF
Leucemia Acuta
NEUTROFILIA: NPM Ph neg
Neoplasie Mieloproliferative
LMC “Classiche” CNLCEL-NOS
MastocytosisMPN-u
Policitemia Vera
Trombocitemia Essenziale
Mielofibrosi
BCR-ABL1
JAK2V617F
>95%
70%
60%
JAK2 ex12
MPLW515L/K
3-8%
Reviewed in Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91
NEUTROFILIA: NPM Ph neg Polycythemia vera a Essential thrombocythemia a Primary myelofibrosis a
Major criteria
1
Hgb >18.5 g dl-1 (men)>16.5 g dl-1 (women)orHgb or Hct >99th percentileof reference range for age,sex or altitude of residenceorHgb>17 g dl-1 (men),or>15 g dl-1 (women)if associated with a sustainedincrease of 2 g dl-1 from baselinethat cannot be attributed tocorrection of iron deficiencyorElevated red cell mass>25% above mean normalpredicted value
1 Platelet count 450 > 109 l-1 1
Megakaryocyte proliferationand atypiab accompanied by eitherreticulin and/or collagen fibrosis,orIn the absence of reticulin fibrosis,the megakaryocyte changes mustbe accompanied by increasedmarrow cellularity, granulocyticproliferation and often decreasederythropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF).
2 Presence of JAK2V617For similar mutation 2
Megakaryocyte proliferation withlarge and mature morphology.No or little granulocyte or erythroidProliferation.
2 Not meeting WHO criteria for CML,PV, MDS, or other myeloid neoplasm
3 Not meeting WHO criteria for CML, PV,PMF, MDS or other myeloid neoplasm 3
Demonstration of JAK2V617For other clonal markerorno evidence of reactive marrow fibrosis
4Demonstration of JAK2V617For other clonal markeror no evidence of reactive thrombocytosis
Minor criteria
1 BM trilineage myeloproliferation
1 Leukoerythroblastosis
2 Subnormal serum Epo level 2 Increased serum LDH
3 EEC growth3 Anemia
4 Palpable splenomegaly
ESAMI EMATICI
EMATOLOGIA
RADIOLOGIA- Ecoaddome con studio flussi portali- Rx torace
- Emocromo- LDH- EPO- Elettroforesi Hb- Sat O2 (arteriosa e venosa)
- Striscio periferico- Biopsia osteomidollare- Markers molecolari: JAK2, MPL, CD34+ - FISH Bcr/Abl e cariotipo
The MPN diagnostic pathway
Eosinofilia conta assoluta eosinofili 600/L
Lieve: 600-1500/LModerata: 1500-5000/LSevera: >5000/L
• Sindr. ipereosinofila (HES): conta eosinofili > 1500/uL per almeno 6 mesi
EOSINOFILIA
La lista delle sostanza che possono indurre eosinofilia è estremamente estesa e include sia farmaci prescrivibili che non prescrivibili (“da banco”) sia integratori alimentari sia rimedi di erboristeria. Di conseguenza in un soggetto con eosinofilia tutte le sostanze non essenziali dovrebbero essere sospese prima di porre diagnosi di HES
EOSINOFILIA
Escludere patologie associate a eosinofilia secondaria
Le manifestazioni cliniche della HES non sono così facilmente distinguibili da quelle associate ad una marcata eosinofilia da una causa secondaria
Malattie allergiche o atopiche Infezioni parassitarie Infezioni non parassitarieAsma/rinite allergica Trichinellosi (2) Aspergillosi (11)Aspergillosi polmonare allergica (1) Toxocariasi o larva migrans viscerale Brucellosi (12)pneumopatie professionali Tricuriasi (3) Malattia da graffio di gattoorticaria, eczema, dermatite atopica Ascaridiosi (3) Coccidioidomicosi acuta (13)allergia alle proteine del latte Anchilostomiasi (3) Monucleosireazioni allergiche da farmaci Stongiloidosi (4) Malattie da micobatteriangioedema episodico con eosinofilia Pneumocistis Carinii (10) Scarlattinasindrome di Churg-Strauss (14) Fasciolasi (5)
Paragonimiasi (5)Teniasi da T. Solium/cisticercosi (6)Echinococcosi (7)Filariasi (8)Schistosomiasi (9)
Neoplasie Affezioni della pelle Connettiviti/VasculitiCarcinomi e sarcomi Dermatite esfoliativa Periarterite nodosa (15)Linfomi di Hodgkin e non Hodgkin Dermatite erpetiforme Artrite reumatoide
Psoriasi Sarcoidosi (16)Pemfigo M. infiammatorie croniche intestinali
Lupus eritematoso sistemicoSclerodermiaFascite eosinofilaSindrome di Dressler
Malattie Autoimmuni Disordini endocrini FarmaciGVHD Insufficienza surrenalica (Addison) es. EparinaImmunodeficienze congeniteCarenza di IgA AltroSindrome di Wiskott-Aldrich Cirrosi
RadioterapiaDialisi peritonealeL-triptofano
EOSINOFILIA
ESAMI PER SCREENING EOSINOFILIE SECONDARIEEsame parassitologico delle feci su tre campioniEsame urineHIV, HBV, HCVIgM per EBVGalattomannanoElettroliti, indici di funzionalità epatica, VES, PCR, glicemiaCalcemia, aceProtidogramma e dosaggio IgA, IgG, IgM, IgECPK, aldolasiFattore reumatoide, ANCA, ENA, ANA, anti-dsDNA, ab antifosfolipidiMarkers neoplasticiProve allergiche, RIST, RAST
EOSINOFILIA
ANAMNESI PRESENTAZIONE CLINICA
• Leucemia Acuta– AML M4
• Inv(16) – ALL
• Leucemia cronica– Leucemia mieloide cronica t(9;22)– MDS– CMML
• Leucemia Eosinofilica Cronica/Sindrome ipereosinofila
• Le neoplasie linfoidi con associata eosinofilia
Cause Ematologiche di EOSINOFILIA
Variante linfoide clone linfocitario T secernente IL-5: l’analisi del riarrangiamento del TCR e l’immunofenotipo linfocitario
1. Acute myeloid leukemia2. Myelodysplastic syndromes (MDS)
3. Myeloproliferative neoplasms (MPN) 3.1 Chronic myelogenous leukemia 3.2 Polycythemia vera 3.3 Essential thrombocythemia 3.4 Primary myelofibrosis 3.5 Chronic neutrophilic leukemia 3.6 Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise categorized 3.7 Hypereosinophilic syndrome 3.8 Mast cell disease 3.9 MPNs, unclassifiable 4. MDS/MPN 4.1 Chronic myelomonocytic leukemia 4.2 Juvenile myelomonocytic leukemia 4.3 Atypical chronic myeloid leukemia 4.4 MDS/MPN, unclassifiable 5. Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 5.1 Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement
5.2 Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement
5.3 Myeloid neoplasms associated with FGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome)
The 2008 World Health Organization classification scheme for myeloid neoplasms
Tefferi A, Vardiman JW. Leukemia 2008
HES
Ricerca riarrangiament
i
Sangue midollare
Sangue periferico
• Striscio sangue periferico• Riarrangiamento BCR/ABL su sangue periferico
• Biopsia osteomidollare• Esame del cariotipo
• FIP1L1/PDGFRα (4q12)• Gene PDGFRβ t(5;12)• Gene FGFR1 (8p11)
• Sintomi costitutivi• Alterazioni cutanee (prurito, noduli/papule, ulcere,
angioedema)• Epatosplenomegalia• Gastriti, coliti, enteriti• Sinositi, infiltrati polmonari• Colangite sclerosante• Vasculiti CNS/mal motoneurone
Manifestazioni cliniche sind ipereosinofila
• Forme secondarie: trattamento causa sottostante
• FIP1L1-PDGFRA+/PDGFRB+ : Imatinib 100mg/die
• Assenza di marcatore molecolare: Steroidi/Idrossiurea
Per la II linea di trattamento: IFN alfa CSA VCR-VP16-2Cda
Terapia sind ipereosinofila
Difficile che l’aumento isolato dei granulociti basofili determini l’aumento del numero assoluto di leucociti
BASOFILIA
CONDIZIONI PATOLOGICHE ASSOCIATE
Ipersensibilità di tipo immediato, con IgE elevate
Diabete mellito, ipotiroidismo, colite ulcerosa, AR giovanile
Sindromi mieloprolifarative: LMC (fase accelerata) mastocitosi
Aumento del numero assoluto di basofili nel sangue periferico superiore a 150/uL
MONOCITOSI
Aumento del numero assoluto dei monociti nel sangue periferico superiore a 1000/uL
CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE ASSOCIATE
INFETTIVE
TubercolosiBrucellosiMalariaSifilide
AUTOIMMUNITA’
LESAR
MiositiColite ulcerosa, M. di Chron
Sarcoidosi
MONOCITOSI
CONDIZIONI NEOPLASTICHE ASSOCIATE
Non ematologiche (carcinomi) Ematologiche (linfoma di Hodgkin, rare forme di istiocitosi)
Neoplasie ematologiche che possono presentarsi con una associata monocitosi: - Leucemia Mieloide Cronica - Neoplasie Mieloidi con riarrangiamento del PGFR o FGFR1
Emocromo
GB 63.000/uL Hb 9,2 g/dL Plt 45.000/uL
MONOCITOSI: LAM
FL: evidenziata monocitosi
MONOCITOSI: LMMoC
Monocitosi periferica persistente >1000 monociti/uL (>10%)
Conferma della monocitosi (note di atipia e di immaturità)
Displasia in almeno una delle linee emopoietiche.
Striscio sangue periferico
Esclusione di blasti monocitoidi ( <20% diagnosi di LA)
Biopsia osteomidollare
Esclusione di blasti monocitoidi
La LMMC presenta inoltre numerose mutazioni genetiche, nessuna delle quali risulta tuttavia specifica o diagnostica
- RAS, presenti in circa il 40% dei casi - RUNX1, TET2 - IDH1, ASXL1 e CBL - JAK2V617F e cKITD816V
MONOCITOSI: LMMoC
Immunofenotipo: espressione di Ag aberranti
Esame del cariotipo: alterazioni nel 20-40% casi
FISH rivolta a ricercare le anomalie citogenetiche più ricorrenti:la trisomia del cromosoma 8, la delezione del 7 o le alterazioni strutturali del 12q
LINFOCITOSI
Malattie infettive acute- batteriche (pertosse)- virali (EBV, CMV, Herpes, epatite)
Malattie infettive croniche- Brucella- TBC- Sifilide
CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE ASSOCIATE
Aumento del numero assoluto dei linfociti nel sangue periferico superiore a 5000/uL
Sindr Linfoproliferative ad espressione leucemica- Acute: LLA- Croniche: LLC
HCL
LINFOCITOSI
CONDIZIONI NEOPLASTICHE ASSOCIATE
Sindr Linfoproliferative linfomi leucemizzati- Derivazione a cellule B- Derivazione a cellule T
Ombre diGumprecht
LINFOCITOSI: LLC
Formula
- automatica: aumento linfociti- microscopio: linfociti per lo più di piccola taglia; ombre di Gumprecht
LINFOCITOSI ASSOLUTA (>5000/uL)
Tipiche proiezione del citoplasma
Nucleo eccentrico ovalare, generalmente è visibile un nucleolo
Citoplasma ampio, basofilo, agranulato
LINFOCITOSI: HCL
LINFOCITOSI
Inquadramento diagnostico
Esami ematochimici: LDH, protidogramma (ipogamma, comp monoclonali)beta2 microglobulina
Striscio sangue periferico
Immunofenotipo su sangue periferico
Aspirato midollare e biopsia osteomidollareImmunofenotipo su sangue midollareCariotipoRicerca Bcl1 e Bcl2
Ecografia addome: splenomegalia, linfoadenomegalia
II LIVELLO
Infezione virale indotta dal EBV; spesso adolescenti, giovani adultiDD: LLA/Linfomi
LINFOCITOSI: Mononucleosi
Entità: variabile, generalmente modesta (10-40.000/uL)
Altri parametri dell’emocromo: solitamente nella norma, raramente piastrinopenia
Formula
- automatica: aumento linfociti- microscopio: linfociti attivati, virociti
LINFOCITOSI ASSOLUTA (>5000/uL)
Altre alterazioni ematochimiche: aumento delle transaminasi, GGT, LDH, bilirubina
Quadro clinico: malessere, febbre, linfoadenomegalia, splenomegalia
Virocita
LINFOCITOSI: Mononucleosi
Infezione virale specifica dei linfociti B che provoca una violenta attivazione dei linfociti T
Cellule mononucleate di medie-grandi dimensioni, a citoplasma basofilo: linfociti T soppressori/citotossici
Nell’inquadramento del paziente con leucocitosi le caratteristiche della presentazione clinica l’anamnesi identificare le possibili cause di secondarietà
LEUCOCITOSI
In conclusione
Nell’ambito delle forme primitive ematologichel’identificazione di specifiche alterazioni molecolari la valutazione della biopsia osteomidollare