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Leucocitosi e leucopenie
Valori normali dei leucociti
Uomini adulti
Totale (per ul) 4000-11000
Neutrofili 60%
Eosinofili 3%
Basofili 0,6%
Monociti 4%
Linfociti 33%
Principali cause di leucocitosi neutrofila
Fisiologiche Attività fisica, stress
Adrenalina, terapia con steroidi
Infezioni Batteriche, specialmente piogeni
alcune malattie fungine
parassitarie e virali
Infiammazioni Ustioni
Necrosi (traumi, infarti miocardio
e polmonari)
Malattie del collageno, miositi, vasculiti
Alterazioni Chetoacidosi
Metaboliche Uremia
Gotta
Altre Molti tipi di tumore
Emorragia o emolisi acute
Idiopatiche
Cause di neutropeniaAnomalie del compartimento midollare
Danni al midollo osseo Difetti della maturazione
* Agenti citotossici e non citotossici * Acquisiti
* Radiazioni carenza di acido folico e di vitamina B12
* Sostanze chimiche * Patologie maligne e selezione clonale
benzene, DDT, dinitrofenolo, arsenico, bismuto neutropenie congenite
ossido nitrico sindromi mielodisplastiche
* Neutropenie congenite ed ereditarie emoglobinuria parossistica notturna
* Neutropenie immuno-mediate (patologie reumatiche)
citotossicità mediata da cellule T
citossicità anticorpo mediata (cellule T e anticorpi)
* Infezioni
virali (v. epatite, parvovirus, AIDS)
batteriche (M. tuberculosis,
* Patologie infiltrative del midollo osseo
neoplasie (polmoni, mammella, prostata, stomaco, linfomi. leucemie linfoidi),
fibrosi
danni da radiazioni
Cause di neutropenia• Anomalie del compartimento periferico• Aumento del pool marginato dei neutrofili• * Ereditario• * Acquisito• Sequestro intravascolare • * Leucoagglutinazione complemento-mediata (polmoni)• * Ipersplenismo• Anomalie del compartimento extravascolare • Aumentato utilizzo• * Gravi infezioni : fungine, batteriche, virali, ricchetzie,
fibrosi • * Anafilassi
Velocità di eritrosedimentazione
Risposta della Proteina C Reattiva (PCR) in corso di malattia
Condizioni patologiche associate ad un elevato incremento serico di PCR
Infezioni (Allergie in corso di infezioni) Febbre Reumatica
Eritema nodoso lepromatoso
Malattie Infiammatorie Artrite reumatoide
Artrite cronica giovanile
Spondilite anchilosante
Polimialgia reumatica
Vasculite sistemica
Sindrome di Beheet
Malattia di Reiter
Artrite psoriasica
Morbo di Crohn
Febbre familiare mediterranea
Neoplasie maligne Linfoma di Hodgkin
Carcinomi, sarcomi
Necrosi Infarto del miocardio
Trauma Traumi chirurgici
Ustioni
Fratture
Risposta della Proteina C Reattiva (PCR) in corso di malattia
Condizioni patologiche associate ad un modesto incremento serico di PCR
Lupus Eritematoso sistemico
Scleroderma
Dermatomiosite
Sindrome di Sjogren
Colite ulcerosa
Lucemie
Applicazioni cliniche della ricerca della PCR serica
Screening di patologie organiche
Monitoraggio della gravità e del grado di attività di malattia
Infezioni
Flogosi
Neoplasie
Necrosi
Monitoraggio di infezioni ricorrenti
Proteine di fase acuta nel plasma umano
Incremento
10-100 X 2-10 X <2 X No incremento Decremento
PCR* α1-I proteinasi ceruloplasmina α2-macrglobulina inter-α-antitripsina
Amiloide A α1-glicoprot. acida C3 complemento Emopessina Transferrina
α1-antichimotripsina α1-antiplasmina Amiloide P α1-lipoproteina
Fibrinogeno C1-Inibitore Protrombina Prealbumina
Aptoglobina Albumina
PCR = Proteina C reattiva
Altre modificazioni indotte dalle proteine di fase acuta
Modificazioni neuroendocrine
Febbre, sonnolenza, anoressia
Aumento della secrezione dell’ HRC, della corticotropina e del cortisolo
Aumento della secrezione di arginina vasopressina
Diminuzione della produzione di ILGF-I
Aumento della secrezione di catecolamine dal surrene
Modificazioni dell’ emopoiesi e delle cellule ematiche
Anemie delle malattie croniche
Leucocitosi
Trombocitosi
Modificazioni metaboliche
Perdita della massa muscolare e bilancio azotato negativo
Diminuzione della gluconeogenesi
Osteoporosi
Attivazione della lipogenesi epatica
Attivazione della lipolisi nel tessuto adiposo
Diminuzione dell’ attività della lipasi lipoproteica nel muscolo e nel tessuto adiposo
Cachessia
Altre modificazioni indotte dalle proteine di fase acuta
Modificazioni delle attività epatiche• Aumento delle : metallotionine, sintasi inducibile
dell’ ossido nitrico, eme-ossigenasi, Mg-superossido dismutasi e dell’ inibitore tessutale delle metalloproteinasi-1
• Diminuzione dell’ attività della carbossichinasi fosfoenolpiruvato
Modificazioni dei costituenti plasmatici non proteici • Diminuzione della concentrazione plasmatica di
Zn, Fe, e aumento di quella del Cu• Aumento della concentrazione plasmatica del
retinolo e del glutatione
Proteine di fase acuta più note e più studiate
Gruppo I Gruppo II Gruppo III
50% di aumento aumento di circa 2-4 X aumento fino a 1000 X
Ceruloplasmina α1-glicoproteina acida Proteina C Reattiva (PCR)
Fattori del complemento α1-inibitore proteinasi Amiloide A serica (SAA)
C3, C4 (α1-antitripsina)
Aptoglobina
Fibrinogeno
RISPOSTA DELLA “FASE ACUTA”
1. Modificazioni della concentrazione di alcune proteineplasmatiche (proteine della fase acuta)
• Modificazioni biochimiche, fisiologiche, endocrine,comportamentali, nutrizionali (fenomeni della fase acuta)
, C4
Biological function of selected Acute Phase Proteins
Host defense
Inhibitors of proteinases
Antioxidants
Principali forme di amiloidosi--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Distribuzione dei depositi Patologia associata Precursore proteico e proteina fibrillareAmiloidosi sistemica
• Mielomi, gammopatie monoclonali Catene leggere delle IG (fibrille AL)• Patologie infiammatorie croniche SAA (amiloide A serica)• Febbre familiare mediterranea SAA ( amiloide A serica• Polineuropatia amiloidotica familiare Prealbumina plasmatica o • transtiretina (fibrille di
prealbumina) • Amiloidosi sistemica senile Prealbumina plasmatica o
transtiretina (fibrille di
prealbumina) Amiloidosi associata a emodialisi Alti livelli plasmatici di • β2-microglobulina• Angiopatia amiloidotica cerebrale Cistatina C (ACys)Amiloidosi localizzata
• Malattia di Alzheimer, sindrome Proteina APP (peptide β-amiloide)• di Down• Encefalopatia spongiforme Proteina prionica (AprP)• Insulinomi Polipeptide amiloidogenico isole di• Langerhans (AIAPP)• Tumori della tiroide a cellule C (Pro)calcitonina (ACal)
Febbre, ipertermia
Alterazioni nutrizionali nel digiuno prolungato e nella cachessia
Digiuno prolungato Cachessia
Peso corporeo ridotto ridotto
Massa cellulare corporea ridotta fortemente ridotta
Pannicolo adiposo fortemente ridotto ridotto
Assunzione calorica ridotta ridotta
Metabolismo basale ridotto aumentato
Sintesi proteica ridotta ridotta*
Proteolisi ridotta fortemente aumentata
Insulinemia ridotta fortemente aumentata
Cortisolo nel siero non modificato aumentato
* Particolarmente nel tessuto muscolare
Alterazioni metaboliche nel portatore di tumore
Proteine
aumento della escrezione di azoto nelle urine
aumentato turnover proteico
riduzione della sintesi delle proteine del muscolo scheletrico
aumento della degradazione delle proteine del muscolo scheletrico
aumento delle proteine della fase acuta nel fegato
riduzione degli aminoacidi a catena ramificata nel plasma
Lipidi
aumento della lipolisi
riduzione della lipogenesi
iperlipidemia
riduzione dell’attività della lipasi lipoproteica nel siero
aumento del turnover degli acidi grassi liberi
blocco della sintesi de novo degli acidi grassi
Carboidrati
intolleranza al glucosio
iperinsulinemia
resistenza all’insulina
aumento della gluconeogenesi
aumento del turnover del glucosio
Termoregolazione Normale• Temperatura corporea normale: 36,7 ± 0,6°C
• Termogenesi: SNC, fegato, cuore, visceri addominali, reni, muscoli
• Tendenza a mantenere costante la temperatura del core al variare della temperatura ambientale
Distribuzione temperatura corporea e gradienti termici
Esposizione alcaldo
Esposizione alfreddo
Produzione di calore
• Grado di attività metabolica basale cellulare• Attività muscolare isometrica (brivido) o meno
(movimento)• Incremento del metabolismo causato da tiroxina,
ormone della crescita, testosterone• Incremento del metabolismo causato dall’effetto
di adrenalina, noradrenalina e attivazione del sistema ortosimpatico (vasocostrizione)
• Incremento del metabolismo in conseguenza di un aumento della temperatura a livello cellulare
Perdita di calore
•Velocità di conduzione del calore dalla sede di produzione alla pelle
–Scambio controcorrente tra vene e arterie
–Vasodilatazione e vasocostrizione
–Sistema termoisolante del corpo
•Sudorazione
•Tachipnea
Circolazione cutanea
arteria
Plesso venoso
arteriole
Flusso ematico
calore
Freddo venoso
Caldoarterioso
Temperatura ambiente
Arterieradiali
Arteriabrachiale
capillari
Shunt A-V
Perdita di calore• Velocità di trasferimento del calore dalla
pelle all’ambiente circostante
Conduzione direttaCapacità calorica
SudorazionePerspiratio insensibilis
Da molecola a molecola
Processo autolimitato
Per spostamento di molecoleWind chill
Raggi infrarossi
Abbigliamento (zona privata)Fluidi a maggior conducibilità
Regolazione ipotalamica della temperatura
Temperatura del core
Temperatura della cute
Stress ambientale
Meccanismi effettori
VasomotoriiMetabolici
Sudomotorii
Punto di settaggio
Integrazione ipotalamica
Feedback negativo
Meccanismi internitemperatura-sensibili
• Rilevazione della temperatura:
– Neuroni termosensibili• Ipotalamo preottico e nuclei anteriori (temperatura sanguigna
regionale)
• Midollo spinale
– Recettori periferici• Cute
• Visceri
• Integrazione e confronto col punto di regolazione (set-point)– Ipotalamo posteriore
• Meccanismi effettori di regolazione– Riduzione della temperatura
• Vasodilatazione (inibizione centri ortosimpatici dell’ipotalamo posteriore, vasocostrittori)
• Sudorazione (livello critico: 37°C)
• Diminuzione della produzione di calore (termogenesi chimica)
• Regolazione comportamentale
– Aumento della temperatura• Vasocostrizione (attivazione centri ortosimpatici ipotalamo
anteriore)
• Piloerezione• Brivido (centro motorio del brivido -ipotalamo posteriore-;
aumento tono della muscolatura scheletrica)
• Secrezione di tiroxina (TRH> TSH> T4> metab)
• Incremento ortosimpatico della termogenesi (disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa)
• Regolazione comportamentale
FebbreLa febbre è un innalzamento della
temperatura corporea conseguente ad un’elevazione del punto di regolazione del termostato ipotalamico.
Il rialzo della temperatura corporea durante un attacco febbrile supera le normali variazioni circadiane.
Utilità della febbre• Uccisione dei batteri• Aumento movimento leucocitario• IL-1 e TNF sono più efficaci
Malattie febbrili
• Infezioni (es.: da Gram negativi), setticemie• Infestazioni• Malattie infiammatorie asettiche (es.: gotta)• Necrosi ischemiche (es.: infarti)• Malattie immunitarie (es.: artrite reumatoide)• Tumori (es.: leucemie acute, m. Hodgkin)• Crisi emolitiche• Grandi traumi (es.: crush injury)
Meccanismo di induzione della
febbre
Pirogeni esogeni
Pirogeni endogeni
Episodio febbrile
Fase del freddoAscesa
Fase del caldoFastigio
Fase della sudorazioneDefervescenza
Vasocostrizione brividi
Vasodilatazionesudorazione
Ascesa
• Sensazione di freddo
• Pallore (vasocostrizione)
• Brividi
• Diminuzione della perdita e aumento della produzione di calore
• Aumento della pressione sanguigna
• Tachicardia
• Modificazioni comportamentali
Fastigio
• Vasocostrizione periferica pallore
• Sensazione del pz. di essere caldo e asciutto
• Continua stimolazione del metabolismo per mantenere alta la temperatura– Proteolisi muscolare perdita di azoto
aumentata diuresi + astenia Ormoni anti-insulinici iperglicemia Ossidazione grassi del sottocutaneo
tendenza alla chetosi alito acetonico
Defervescenza
• Calo della temperatura– Rapido= crisi– Lento= lisi
• Sensazione di caldo del pz.• Sudorazione• Vasodilatazione• Alterazioni comportamentali
– Rimozione di indumenti e delle coperte
Tipi di febbre• Febbre continua: la temperatura si mantiene
costantemente sopra la norma (es.: febbre tifoide)
• Febbre remittente: ci sono notevoli oscillazioni giornaliere senza però mai scendere fino al livello normale– Febbre settica: con oscillazioni marcate e brusche
• Febbre intermittente: alternanza di periodi di febbre e apiressia (es.: malaria quotidiana, terzana o quartana)
• Febbre ricorrente: periodi febbrili di alcuni giorni intervallati da periodi di apiressia (es.: brucellosi)– Febbre ondulante: passaggio graduale tra i periodi di
piressia a quelli di apiressia
Distinzione tra febbre e ipertermia
• Risposta agli antipiretici (febbre )
• Eventi precedenti all’elevazione della temperatura (esposizione al caldo; trattamento con farmaci interferenti con la termoregolazione)
• Aspetti obiettivi di ipertermia (rigidità muscolare e/o creatinfosfochinasi)
Ipertermie non febbrili
Aumento della temperatura corporea per:
a. alterazioni dei meccanismi centrali della termoregolazione
b. incremento della temperatura che eccede la capacità di disperdere calore.
Tumore dei surreniProduzione dicatecolamine
Anomalia ereditaria del RSdel muscolo scheletrico che causa un
rapido aumento del Ca2+ intracellulare:metabolismo
•Rigidità•RabdomiolisiSpesso è fatale
•Perdita coibentazione•Perdita liquidi
•Infezioni ricorrenti•Perdita persistente gh. sudoripare
•Medicazioni occlusive
Ambienti contemperatura
e umidità elevate
Cause di ipertermia• Termogenesi aumentata
– Notevole esercizio muscolare– Tireotossicosi (es.: Basedow-Graves)– Feocromocitoma– Ipertermia maligna da anestetici inalatori (es.: alotano)
• Ostacolata termodispersione– Colpo di calore (correlato o meno ad attività fisica)– Tossici e farmaci (es.: atropina)– Disfunzioni del SN autonomo– Disidratazione– Grandi ustioni
• Disturbi ipotalamici– Encefaliti o processi infiammatori del cervello– Tumori del SNC o traumi o insulti vascolari– Effetto centrale di farmaci (es.: fenotiazine) = sdr. maligna
da neurolettici
Principali forme di amiloidosi--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Distribuzione dei depositi Patologia associata Precursore proteico e proteina fibrillareAmiloidosi sistemica
• Mielomi, gammopatie monoclonali Catene leggere delle IG (fibrille AL)• Patologie infiammatorie croniche SAA (amiloide A serica)• Febbre familiare mediterranea SAA ( amiloide A serica• Polineuropatia amiloidotica familiare Prealbumina plasmatica o • transtiretina (fibrille di
prealbumina) • Amiloidosi sistemica senile Prealbumina plasmatica o
transtiretina (fibrille di
prealbumina) Amiloidosi associata a emodialisi Alti livelli plasmatici di • β2-microglobulina• Angiopatia amiloidotica cerebrale Cistatina C (ACys)Amiloidosi localizzata
• Malattia di Alzheimer, sindrome Proteina APP (peptide β-amiloide)• di Down• Encefalopatia spongiforme Proteina prionica (AprP)• Insulinomi Polipeptide amiloidogenico isole di• Langerhans (AIAPP)• Tumori della tiroide a cellule C (Pro)calcitonina (ACal)