Les endomorphines et les récepteurs des opioïdes

ANALYSES PROSPECTIVES - REVUES GENERALES

Les endomorphines et les rOcepteurs des opioides

F. Cesse l in

INSERM U 288, Neurobiologie Cellulaire et Fonctionnelle, et Service de Biochimie MOdicale Facult6 de MOdecine PitiO-Salp~.tri~re - 91, boulevard de l'HOpital 75634 Paris cedex 13

Introduction

Depuis la mise en @vidence des sites de liaison mem- branaires sp@cifiques pour les opiac~s exog@nes en 4973 [72, 86, 90], bientOt suivie par la d~couverte des premiers peptides morphinomim~tiques endog@nes [34, 33, 50, 70] ou << endomorphines >> [plutOt qu'<~ endorphines >, pour ~viter toute confusion avec la/5-endorphine et les peptides apparent~s, voir plus loin], les connaissances darts ce domaine se sont rapidement enriches, . et de nombreuses hypoth@ses ont ~t~ propos~es con- cernant le role physiologique des endomorphines et leur implication dans certaines situations pathologiques [voir par exemple 43, 45]. Cependant, malgr~ plus d'une dizaine d'ann~es de recherches, il faut bien reconnaT- tre qu'il n'est pas encore possible de d~gager des conclusions pr@cises quant aux roles fonctionnels des syst@- mes endomorphiniques, et qu'aucune appl icat ion th@- rapeutique nouvelle ne s'est:i~pos@e (~ la suite de ces d@couvertes.

C;e oonstat d@cevant s'explique en partie par la com- plexit~ des param@tres (~ @tudier et par I ' inadaptation de certaines m@thodes exp@rimentales ~ leur analyse correcte. En effet, il n'y a pas un syst@me endomorphi- nique unique, mais au moins trois famines distinctes de peptides morphinomim@tiques endog~nes. De plus, il existe plusieurs types de r~cepteurs des opio'fdes.

Les endomorphines

On compte maintenant une vingtaine de peptides qui se lient aux rOcepteurs des opidfdes et pr@sentent, dans certaines conditions exp~rimentales, une activit6 anal- g@sique chez I'animal. Les plus petits d'entre eux sont des pentapept ides , la m~thionineS-enkOphal ine (Met~-enkOphaline, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met] et la leucineS-enk@phaline [LeuS-enk@phaline, Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu] ; I'une ou I'autre de ces sOquences pentapep- tidiques se retrouve toujours ~ I'extrOmit@ N-terminale des peptides morphinomim~tiques de plus grande taille.

GrOce (~ I'emploi des m~thodes modernes de g@n@tique mol@culaire, on salt aujourd'hui que les endomorphines appart iennent ~ trois grandes families qui d~rivent chacune d'un pr@curseur distinct d'un poids mol@-

culaire voisin de 28 000 daltons [44, 25, 38, 65, 66]. Ces trois pr@curseurs sont :

- la proopiomOlanocortine, d'o0J proviennent la/5-endorphine et des peptides apparent~s ainsi que des peptides biologiquement actifs qui n'appartiennent pas au groupe des endomorphines ;

- la proenk@phaline A, ~ I'origine des enk@phalines et de peptides voisins ;

- et, enfin, la proenk~phaline B [ou prodynorphine] d'o0J sont issues les nOo-endorphines et les dynorphines,

Ces prOcurseurs sont synthOtis@s non seulement dans le syst@me nerveux central mais @galement dans diff@rents organes p(~riph~riques. Les m~canismes enzymatiques [essentiellement des coupures de liaisons peptidiques] qui assurent leur transformation en peptides actifs sont encore mal connus, d'autant plus qu'ils peuvent varier d'un tissu ~ I'autre. Le schOma classique, impliquant des coupures de type trypsique au niveau de paires de rOsi- dus basiques, suivies de I'@limination des acides ami- n@s basiques sous I'action d'enzymes du type de la car- boxypeptidase B, ne rend certainement pas compte, comme nous le verrons, de I'ensemble des processus.

• La ~-endorphine el les dOrivOs de la proopiom~- lanocortlne

La/5-endorphine est un peptide de 34 acides amines qui dolt probablement @tre considOr@ ~ la fois comme un neurotransmetteur [ou neuromodulateur] et comme une hormone. En effet, le syst(~me nerveux central et I'adO- nohypophyse reprOsentent les deux principales Iocali- sations de cette mol@cule.

D@s 4977, les techniques biochimiques classiques ont permis de montrer que la/5-endorphine et I'hormone corticotrope [ACTH] dOrivent d'un m@me prOcurseur, appel@ la proopiomOlanooortine [POMC, 53, 76]. La s@quence compl(~te de la POMC a 6t(~ ensuite dOduite de celle de I'ADN complOmentaire de I'ARN messager codant pour cette prot~ine [64]. La POMC contient une s@quence de MetS-enkOphaline, ~ I'extrOmit@ N-termi- hale de la/5-endorphine [Fig. 4]. Chez I'homme, le g@ne de la POMC se trouve sur le chromosome n ° 2 I69, 97].

I] Dan$ l'adOnohypophyse

Chez la plupart des esp~ces animales, except~ I'homme, I'hypophyse contient un lobe intermOdiaire.

Trait d'Union n ° 8 - page 44

ANALYSES PROSPECTIVES - REVUES GENERALES ,,

-130 1:34

I [ .... I ;55 -29 I :39 42 134

I, ~,5-MSH J t ACTH' ~ plLPH r -55 -44 ! 13 18 39 42 101 104 1:34

S~quence de la Het-enk~phaIine (Tyr-_ly-Glg~Phe-Met)

Figure I Representation sch~matique de la structure de la pro-opiom~lanocortine [POMC]

Les acides amines Sont num~rot~s CI partir du premier r~sidu de I'ACTH ; ainsi les acides amines de la partie N-terminale de la POMC sont-ils reports par un hombre n~gatif,

ACTH : Hormone corticotrope MSH : Hormone stimulant les m~lanocytes LPH : Lipotropine CLIP : ,, Corticotropin-Iike intermediate lobe peptide ..

Toutes les cellules de ce lobe produisent de la POMC, alors que darts le lobe ant~rieur seules les cellules ,( cor- ticotropes ,, pr6sentent cette propri6t~ [t]. Dans ces deux parties de I'hypophyse, les clivages subis par la POMC sont diff~rents [t, 28, 35, 52, t00].

Dans le lobe ant~rieur, les principaux produits,de la PoMc sont rACTH et la/3-LPH, dont la presence dans I'hypophyse est connue depuis Iongtemps [49] (Fig,~],~ Une fraction de la/3-LPH, gETn6ralement faibl~ e'l~varia - ble selon les esp~ces, est convertie en ?-LPH et en/3- endorphine [Fig. t]. II y a peu d'e-MSH et de fragments de la/3-endorphine [~x-,,y-... endorphines] [Fig. 2].

Dans le lobe interm~diaire au contraire, la quasi-totalit~ de la/3-LPH est cliv~e en/3-endorphine et en ,y-LPH. De plus, la /~-endorphine est ac@tyl~e et tfansform6e en /3-endorphine 1-27 [b-endorphine] et/3-endorphine 1-26

I I

I I

[Fig. 2] par des coupures au niveau C-terminal. De m@me, rACTH est scind6e en ~-MSH, qui sera ac~tyl~e, et en CLIP [(( corticotropin-like intermediate lobe peptide ))] CFig. 2].

Quelles sont, parmi les diverses endorphines [Fig. 2], celles qui sont r~ellement lib~r6es par I'hypophyse ? La nature des peptides secr(}tes varie-t-elle selon les conditions physiologiques ? Une r~ponse precise C~ ces questions est d'autant plus attendue que les divers fragments de la POMC n'ont pas, loin s'en faut, la m6me activit~ biologique [voir plus bas].

2] Dans le systdme nerveux central

La POMC est pr~sente dans des neurones de rhypotha- lamus [9] et du tronc c~r~bral [37, 81].

II

I

J

S~qOence de Ia Met~enk~phallne (Tur-Gly-Gly-Phe-Het)

I B~ta-endorphine 1-:31

B~ta-endorphine 1-27 ( 6 endorphine )

B~to-endorphine 1-26

B~ta-endorphine 1-17 ( ¥ 8ndorphine)

D~ta-andorph|ne 1-16 ( ~ endorphine )

Figure 2 Repr6sentation de la structure des endorphines

Trait d'Union n ° 8 - page t2

- A N A L Y S E S P R O S P E C T I V E S - R E V U E S G E N E R A L E S

Proenk~phaline A

97 104 137

i i i 129

I Amldorp~n~

S~quence de la Met-enk~phaIine (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)

S~quence de la Leu-enk~phaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)

182

i g

206 230 257

i H' il 213

I-~r~norphlne

Figure 3 Repr@sentation sch@matique de la structure de la proenk@phaline A La num@rotation des acides amin@s est celle de la prot@ine bovine.

8 : octapeptide 7 : heptapeptide

Les neurones hypothalamiques se r@partissent en deux groupes : le premier est situ~ dans le noyau arqu~ et son voisinage, le second est plus ant@rieur et lat@ral dans I'hypothalamus basal. Les projections de ces neurones se distribuent tr@s largement dans I'ensemble du cerveau, C~ I'exception sans doute du striatum, de I 'h ippo- campe et du cortex c@r@bral.

Dans le tronc c~r~bral, les neurones contenant la POMC sont situ@s dans le noyau du faisceau solitaire et la for- mation r@ticul@e lat@rale. Leurs projections ne sont pas encore bien connues.

Bien qu'elle ait @t~ initialement assimil@e C~ celle qui sur- vient dans le lobe interm@diair~ de I'hypophyse, il sem- bie que la transformation de la POMC en peptides actifs d@pende beaucoup de la r@gion c@r@brale examin@e [400]. Les recherches futures devront ~tablir la nature pr@cise des peptides [probablement] lib@r@s par les divers neurones ~ POMC. En effet, comme nous I'avons d@jC~ signal@, ces peptides sont dou@s de propri@t@s biologiques diff@rentes. Par exemple, si la/~-endorphine 4-27, sous sa forme ac@tyl@e, est pratiquement inactive sur les r@cepteurs des opioTdes [2], la torme non ac@ty- I@e serait un antagoniste quatre lois plus puissant que la naloxone vis-C~-vis de I'analg@sie induite par la /~-endorphine [26].

3] Autre$ locallsatlon$

Sur la base d'~tudes immunohistochimiques ou radio- immunologiques, la pr@sence de POMC ou de peptides qui en d@rivent a @t(~ signal@e dans de nombreux autres tissus [m@dullo-surr@nale, testicules, ovaires, placenta, syst@me gastro-ent@ro-pancr@atique, poumons, lymphocytes..,] [48, 47, 73, 88]. Au moins dans les testicules et le placenta, la POMC semble synth@tis@e in situ.

• Les enk@phallnes et les d@rlv@s de la proenk@phaline A

Les enk~phalines se rencontrent essentiellement dans la m@dullo-surr6nale de certaines esp~ces et le syst@me

nerveux central. Leur pr@curseur, la proenk@phaline A, dont la s6quence a @t@ d@duite de celle de I'ADN compl@mentaire de son ARN messager, renferme sept s6quences de peptides morphinomim@tiques : six correspondent C1 la Met5-enk@phaline et une C~ la LeuS-enk@phaline [44, 25, 66, 96] [Fig. 3]. Chez I'homme, le g@ne de la proenk@phaline A est situ@ sur le chromosome n ° '12 [28].

I] Darts la m6dullo-surr6nale

Dans la m6dullo-surr~nale, les enk~phalines et les peptides d@riv@s de la proenk@phaline A sont Iocalis@s au sein des m@mes granules chromaffines que les cat@cho- lamines. Une telle colocalisation n'est pas sp@cifique (~ cette g lande puisqu'un neuropeptide et un neurom6- diateur ,, classique >> coexistent souvent au sein d'un m@me neurone [voir plus loin].

Dans la proenk@phaline A, les s@quences d'endomorphines sont encadr@es par des paires d'acides amin6s basiques. Si I'on admet qu'une coupure se produit au niveau de chaque paire d 'ac ide amin6s basiques et que ceux-ci sont ensuite @limin@s, une mol@cule de pr@- curseur peut @tre C~ I'origine (en th@orie) de qUatre mol@- cules de MetS-enk6phaline, une de LeuS-enk@phaline, une d 'heptapept ide MetS-enk@phaline-Arg6-Phe 7 et, enfin, une d 'octapept ide MetS-enk6phaline-Arg6-Gly7- Leu 8 [Fig. 3, Tableau I]. Ces peptides sont effectivement pr6sents dans la m@dullo-surr@nale [44, 87], mais on y rencontre aussi des mol@cules de plus grande taille, tel- les que les peptides E et F let des peptides plus courts qui en d@rivent] [36, 42] [Fig. 3, Tableau I]. Comme ces peptides ne sont probablement pas que des interm@- diaires dans la synth@se des enk@phalines, il est clair que le c l ivage du pr6curseur n'intervient pas syst@matiquement au niveau de toutes les paires d'acides amin@s basiques. Les m~canismes C~ I'origine de la s61ection des sites de coupure sont encore tr@s largement inconnus.

Un fragment particulier du pept ide E a @t@ isol@. II s'agit de I'adr@norphine, un octapept ide dont I'extr6mit6 C-terminale est amid@e. II r6sulterait de la coupure du



Tableau I

S@quences des principaux d@riv@s [possibles) de la proenk~phaline A

Les sequences soulign~es correspondent ~ la Me#enk~phaline ou la Leu-enk~phaline

Met-enk6phaline Me t-enk{~phallne-Arg-Phe Met-enk~phaline-Arg-Gly-Leu

Amidorphine

Leu-enk~phaline

Peptide E

Adr~norpl~Ine (m6torphamide) .

T.&lr-6] y-61!=l-Phe-M e ~ .Tjt[.~,~LJ~..tU .-. P h e- I~le t,- A r g- P h e T~l~-~l.e .-1~1 y ~ - A rg - G I y - L e u

!.u~G~-,,C&[_ucPhe-Met-Lys-~Lys-Met-Asp-Glu-Leu-Tyr-Pro-Leu-G1 u-Val-Glu-Gl u- (]I~-AI~-A~n-GIy-GIy-GI u-Val-Leu-NH 2

Tyr-~ily-Gly-Phe-Leu

T~r-Gly-Gly-Phe-Me t-Arg-Arg-Va]-Gl y-Arg-Pro-Gl u-Trp-Trp-Me t-Asp-Tyr-61n- Lys-Arg-Tyr-Gly- G Iy-Phe-Leu Tyr-G]y-Gly-Pbe-,P!et-Arg-Arg-Val-NH 2

pr@curseur en amont de la s@quence Arg-Pro [56] [Tableau I]. Plus r~cemment, un autre peptide morphinomim~tique, poss@dant aussi une extr~mit@ C-terminale amid@e et appel@ amidorphine, a~ t~ mis en @vidence dans la m@dullo-surr@nale [84]. II correspond ~ la s6quence I04-129 lib@r@e de la proenk@phaline A par des coupures de types trypsique [Fig. 3, Tableau I],

2] Dan$ le syst~me nerveux cenfral

Dans le syst@me nerveux central, la transformation de la proenk~phaline A [48, 96] en peptides actifs semble d6pendre et de I'esp@ce consid@r@e et de la Iocalisa- tion anatomique des neurones qui cont ienn~n~t~ i~r@~ curseur [21, 32, 48, 57, 61]. D'une mani@re g@n@rale, il serait cliv6 plus compl@tement que dans la m@dullo- surr@nale : la Met5-enk@phaline, la LeuS-enk@phaline, I'heptapeptide et I 'octapeptide semblent en @tre les produits majeurs [voir 32], Bien qu'en concentrations plus faibles, les peptides morphinomim@tiques plus grands [peptide F, fragments du pept ide E] ne sont pas absents du syst~me nerveux [3, 5, 30]. On trouve aussi dans le cerveau [de boeuf] I'adr~norphine, encore appel@e m@torphamide [93] [Tableau I].

Ces diverses mol@cules ont probablement des activit@s biologiques distinctes [comme nous I'avons d@j~ not@ pour les d@riv@s de la POMC]. En tout cas, efles ne pr~- sentent pas la m@me affinit@ pour les diff@rents types de r@cepteurs des opiofdes [voir plus loin]. Connaftre la nature des mol@cules finalement Iib@r@es par tel ou tel groupe de neurones est donc un des objectifs essentiels des recherches en cours.

Les syst@mes neuronaux contenant des enk@phalines sont tout ~ fait distincts de ceux renfermant de la fl-endorphine [9]. IIs sont tr~s largement distribu@s dans I'ensemble du n@vraxe [voir 40]. Le striatum est la r@gion la plus riche en enk@phalines. Dans de nombreux cas, les enk@phalines coexistent au sein des m@mes neurones avec des neurotransmetteurs ,~ classiques ~ (par exemple la s@rotonine dans le tronc c@r@bral [22]] ou d'autres peptides [par exemple I'ocytonine dans les neurones hypothalamo-post-hypophysaires] [55]. Les enk@- phalines sont pr@sentes surtout dans des interneurones, c'est-~-dire des neurones ~ axone court inclus dans une m@me structure. Cependant, quelques voles enk@pha- Iinergiques Iongues ont @t6 d6crites : vole hypothalamo-

post-hypophysaire, vole caudo-pall idale, vole reliant le noyau central de I 'amydgale au noyau interstitiel de la strie terminale, vole reliant les noyaux post6rieurs du raph@ ~ la come dorsale de ta moelle @pini@re [voir 17],

3] Autre$ locallsations

Les enk@phalines sont pr@sentes @gaiement dans le syst@me nerveux p6riph@rique et par cons6quent dans de nombreux organes. Leur Iocalisation dans les cellules chromaffines de la m@dullo-surr@nale a ~t@ rappe- I@e plus haut, mais on les trouve aussi dans des cellules cat@cholaminergiques [cellules de type 'I) du glomus carotidien [94]. De nombreuses fibres pr6- et post- ganglionnaires contiennent des enk@phalines. Notons que des terminaisons enk@phalinergiques provenant du nerf splanchnique ont ~t@ mises en @vidence dans la m@dullo-surr@nale [80]. Les ganglions sympathiques, comme le gangl ion cervical sup@rieur ou le gangl ion m@sent@rique, par exemple, renferment des neurones enk@phalinergiques [29, 79]. Au niveau du syst@me gastro-ent@ro-pancr@atique, en dehors des neurones du plexus myent@rique, on rencontre des enk@phalines dans certaines cellules endocrines, en particulier dans I'antre gastrique. II s'agit de cellules ent@rochromaffines contenant de la s@rotonine [voir 58].

• Les dynorphlnes, les n 6 o - e n d o r p h l n e s et les d~riv~s d e la p rodynorph ine

La structure primaire de la prodynorphine [encore appe- 16e pro-n@o-endorphine-dynorphine ou proenk@phaline B] a @t@ d@duite de la s@quence nucl@otidique de la ADN compl@mentaire de I'ARN codant pour cette pro- t@ine dans I'hypothalamus de porc [38] [Fig, 4]. Ce pr@- curseur, tout comme les deux pr6c6dents, est pr@sent dans divers types tissulaires. Ses modifications post- traductionnelles, ~ I'instar de celles de la POMC et de la proenk@phaline A, semblent var iables dans I'hypophyse et dans les diff6rentes structures c@r@brales [82, 83].

La prodynorphine renferme trois s@quences de pentapept ide LeuS-enk@phaline imm@diatement encadr@es par des paires d'acides amin@s basiques [Fig. 4]. Si celles-ci @talent syst@matiquement le si@ge d'un clivage, la prodynorphine ne serait @videmment ~ I'origine que du seul pentapeptide. De fait, dans certaines



!

Proenk~phallne B (Prodynorphine)

175 209 228 256

184 240 ,

1-32 18:3 225 228

S~quence de la Leu-enk~phallne(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)

216 240

(R|rnorphi ne)

Figure 4 Repr6sentation sch6matique de la structure de la proenk~phaline B [prodynorphine)

La num~rotation des acides amines correspond (~ celle de la prot~ine porcine.

r~gions centrales, comme la substance noire, la Leu5-enk~phaline semble bien provenir de la prodynorphine [89, 404].

Cependant, la prodynorphine est surtout le pr~curseur de peptides plus grands incluant dans leur s~quences des doublets de r~sidus basiques [Tableau II). II s'agit de I'~-n~o-endorphine qui compte 40 acides amines [39] et du nonapept ide qui en d~rive par ~limination~du r~sidu lysyl C-terminal [/7-n~o-endorphine] [59] ainsi que. de la dynorphine A dont la forme la plus Iongue comprend 47 acides amines et la plus courte 8 [23, 60]. Dans la prodynorphine, la s~quence de la dynorphine A 4-8 se prolonge par la s~quence Arg-Pro dont nous avons d~j6 signal~, ~ propos de t'adr~norphine [ou metorphamide] le r61e possible de signal pour les m~canismes de maturation. On trouve enfin de la dynorphine B qui sous sa forme complete [29 acides amines) a re?u aussi le nom de leumorphine [65] . . . . .

La teumorphine 4-43 [ou dynorphine B 4-43] est encore appel~e rimorphine [43] [Tableau II]. Un pept ide de 32 acides amines [dynorphine 4-32] a ~galement ~t~ isol~ ; son extr~mit~ N-terminale est en fait la dynorphine A 4-47 et I'extr~mit~ C-terminale, la dynorphine B 4-43, une paire d'acides amines basiques [Lys-Arg] assu- rant la liaison entre les deux [49] [Fig. 4]. Comme certains d(~riv~s de la proenk~phaline A (peptides E et F par exemple), la dynorphine 4-32 comprend donc deux s~quences d'enk~phalines [mais il s'agit ici exclusive- ment de LeuS-enk~phaline].

Aussi large que celle des d~riv~s de la proenk~phaline A, la distribution dans le syst~me nerveux central des peptides de ia famille de la prodynorphine en est tr~s voisine [voir 40]. Cependant, les r~partitions des diverses categories de neurones endomorphiniques semblent assez diff~rentes au sein d'une m~me structure. Dans le syst~me hypothalamo-post-hypophysaire, par exemple, ce sont les neurones ~ vasopressine qui renferment les d~riv~s de la prodynorphine [541 [alors que, nous I'avons d~j~ not~, les d~riv~s de la proenk~phaline A sont pr(~- sents dans les neurones ocytocinergiques]. Toutefois, les deux families de peptides peuvent coexister ; c'est le cas dans ies noyaux du raph~ et dans une sous-population d'interneurones de la corne dorsale de la moelle ~pini tre [7, 8]/

Les peptides issus de la prodynorphine se rencontrent ~galement dans le syst~me nerveux autonome [94]~ la m~dullo-surr~nale [46] ainsi que I'ad~nohypophyse. Dans ce dernier cas, tes d~riv~s majeurs du pr~curseur semblent ~tre les peptides de plus haut poids mol~culaire [82, 83],

Les r~cepteurs des opio'/des

L'existence de sites de liaison sp6cifique pour les opia- c6s est rest~e tongtemps une simple hypoth~se. Ceile- ci reposait sur de nombreuses observations, par exem- pie : I'activit6 de ta morphine, et surtout de certains morphinomim~tiques de synth~se, ~ tr~s faibles doses, la multiplicit~ des effets des opiac6s, la conformation gros- si~rement commune ~ I'ensemble de ces compos(~s, la possibilit~ d'obtenir des antagonistes puissants de la morphine par de I~g~res modifications chimiques ; et, enfin, le fait que seul I'un des isom~res optiques d'une m~me substance soit actif.

La presence des r6cepteurs des opio'fdes sur les membranes des neurones a ~t~ d~montr~e il y aura bient6t quinze ans [72, 86, 90]. Leur ~tude biochimique et pharmacologique a apport~ rapidement la preuve de leur pluralit~ [voir 74] et r~v~l~ leur large r~partition dans le syst~me nerveux [voir 4].

• Pluralit6 des r6cepteurs des opioides

On distingue ~ I'heure actuel ie quatre categories de r~cepteurs des opidfdes :/~, ~, K et ~. Une cinqui~me cat~- gorie appel6e ~ avait ~t~ initialement assimil~e ~ un r~cepteur de ce type, mais on sait aujourd'hui qu'il s'agit en fait du site de liaison de certaines drogues halluci- nog~nes (phencyclidine et d~riv~s] [voir 27] et peut-~tre d'un pept ide endog~ne [74].

La pr6sence d'une populat ion tr~s majoritaire d'un des types de r~cepteurs des opidfdes dans certains organes p~riph~riques a grandement facilit~ les premi(~res recherches dans ce domaine [voir 95]. C'est ainsi que I'il6on de cobaye particuli~rement riche en r~cepteurs ~, le canal d~f~rent de souris en r~cepteurs ~, et ceux du lapin et du rat en r~cepteurs ~ et c respectivement



Tableau II

S~quences des principaux d~riv@s [possibles] de la proenk@phaline B ou prodynorphine

Les s~quences soulign~es correspondent ~ la Leu-enk~phaline

Alpha-n~oendorphine T yr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-I~ro-Lys B~ta-n~oendorphine Tyr"-Gl y-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro

Dgnorphine A (I - 17) Tyr-Gly-.~u-Pin~TLeu-Arg-Arg-I leu-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asn-Asn-Gln Dgnorphine A (1-8) T yr_z_G~y-Gly-Phe-Le~-Arg-ArgrIIeu

Dynorphine B (I-29) (Leurnorphine) Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Ly$-VaI-Val-ThF-Arg-Ser-Gln-Glu-Asp- Pro-Asn-Ala-Tyr-Ser-Gly-Glu-l.eu-Phe-A~p-AIa

Dynorphine B ( I- 13) (Rimorphlne) Tyr:G!y-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-VaI-Thr

Leu-enk~phaline TyrT.Gl y- GIcj-P!~-L eu

ont @t~ et sont encore tr~s employ@s pour @tablir le pro- fil pharmacologique des opiofdes, Dans Ces organes, la contraction musuclaire induite par stimulation @lec- trique est inhib~e par les opiac@s, Les @tudes des diff~- rentes classes de r@cepteurs des opioides sont cependant rest~es Iongtemps tr@s difficiles, notamment dans. le syst~me nerveux central, en raison du peu de s@lectivit@ des ligands disponibles. Depuis peu,, la situation s'est grandement am@lior@e, au moins en ce qui concerne les r~cepteurs # et 6, avec la synth~se d'agonistes o~J d'antagonistes pr~sentant enfin une <, specificitY">> jug'~e suffisante [Tableau III].

C'est ainsi que le ,< DAGO >>, qui pr~sente pros de 200 fois plus d'affinit@ pour les r~cepteurs # que pour les r@cepteurs $et n'est pratiquement pas reconnu par les r~cepteurs ~ [45] [alors que la morphine, par exemple, est seulement dix fois moins affine pour les r~cepteurs

que pour les sites #] [voir 78] est aujourd'hui I'une des mol@cules agonistes les plus utilis~es pour I'@tude s~lec- tive des r~cepteurs #. Cependant, il n'y a pas encore d'antagoniste suffisamment s~lectif des sites #; la naloxone, par exemple, interagit avec les r~cepteurs avec une affinit@ seulement dix fois plus faible qu'elle ne le fait avec les r~cepteurs t~ [12].

La deltak@phaline [98] et la D-Pen2-D-PenS-enk@phaline [63] sont des agonistes de choix pour I'analyse des r@cepteurs & en raison de leur forte s@lectivit~ pour ce type de sites. On dispose @galement d'antagonistes s~lectifs de cette cat~gorie de r@cepteurs, les compo- s@s ICI 154129 et 174864 [16, 185].

L'@tude des sites ~ est possible grd]oe Q I'existence d'agonistes sp~oifiques, tel le compos~ U 50488 [92], pratiquement d~pourvu d'action sur les r@cepteurs/~ et 6, mais se trouve encore entrav@e par I'absence d'antagoniste sp~cifique. Les r@cepteurs de type ~ ont fait I'objet de peu de travaux. C'est en observant que les contractions du canal d@f~rent du rat sont inhib~es par la /5- endorphine et non par la morphine [agoniste (~ pr~f@- rence/~) ou les enk~phalines [agonistes 6 pr@f@rence 6] qu'on a pu proposer I'existence de oette cat~gorie de r@cepteurs. Des recherohes ult@rieures ont montr@ que

la s6quence minimale requise pour qu'un pept ide agisse sur les r@cepteurs c correspond aux 21 premiers acides amin@s de la/5-endorphine [95].

Les r~sultats d'exp@rience de protection et de fol6rance sugg@rent que I'on est bien en pr@sence de r@cepteurs distincts et non de diff~rentes conformations d'un m~me r@cepteur. En effet, certains agents, telle la ph6noxyben- zamine, se fixent de mani@re irr6versible aux r~cepteurs, emp6chant ainsi la liaison ult@rieure d'un autre ligand. Le traitement pr@alable des membranes par un analo- gue 6, par exemple, prot@ge les sites de liaison de ce type vis-a-vis du b locage ult~rieur par la ph6noxyben- zamine, alors que le pr~traitement par un agoniste # est inefficace. En revanche, ce dernier traitement protege les sites de liaison # dans les membranes [77]. Par ail- leurs, le canal d@f6rent de souris, pr61ev6 chez un animal ayant re?u un traitement chronique par un agoniste s@lectif des r@cepteurs ~ par exemple, devient tol6rant aux analogues de ce type mais non aux agents pr@sentant une s@lectivit6 de type ~ ou # [34]. Les conclusions de ces exp@riences vont probablement @tre confirm6es de mani@re d@finitive prochainement puisque plusieurs laboratoires ont entrepris de purifier les diverses cat@- gories de r6cepteurs des opio'fdes et s'efforcent de d~terminer la s6quence nucl6otidique des ADN compl6- mentaires des ARN messagers correspondants [voir 6].

Quelle est la s@lectivit~ des peptides morphinomim6ti- ques endog~nes vis-O-vis des diff@rentes classes de r@cepteurs des opio'fdes ? Le fait que la/~-endorphine [et quelques peptides qui pourraient en d~river] soient pratiquement les seules endomorphines capables de se Iier aux r@cepteurs de type ~ n'exolut 6videmment pas la possibilit@ que ces peptides interagissent avec d'autres classes de r@cepteurs. De fait, la/3-endorphine pr@sente une affinit@ ~ peu 15r~s ~gale pour les r~cepteurs # ou ~ et pour les r6cepteurs ~ [95]. Rappelons que la/5-endorphine 1-27 se comporterait comme un antagoniste des r~cepteurs des opiofdes [26]. Les enk@phalines poss@dent une I@g@re pr~f@rence pour les sites de type & auxquels elles se lient avec seulement environ t0 fois plus d'affinit@ qu'aux sites #. Parmi les autres d~ri- v~s de la proenk@phaline A, le peptide E, par exemple,



Tableau III

Les diff~rents types de r~cepteurs des opioides

C1asse de Ligands agonistes Ligands antagonlstes Ligands endog~nes r~cepteur caract~ristiques caract~ristiques possibles

rr~ DAGO (D-Ala2-D-MePhe 4- naloxone Gly-ol5-enk~phaline) morphiceptine

Met-enk~phaline lflet-enk§phaline-Arg6-Phe 7 Iflet-enk~phaline-Arg6-Gly7-Leu 8 Adr~norphine (M~torphamide) I~-endorphine

delta Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr Tyr-D-Thr-G1y-Phe-Leu-Thr (Del tak~phaline) [O-Pen2,L-PenS]-enk~phaline [D-Pen2,D-PenS]-enk~pI~allne

N,N-diallyl-Ai b-Ai b-Phe-; Leu (ICI)

Met-enk6phaline Met-enk~phal ine-Arg6-Phe 7 Met-enk§phaline-Arg6-Gly7-Leu 8 Leu-enk~phaline I~-endorphlne

kappa U 50 488 Dynorphlnes N~o-endorphlnes Met-enk~phaline-Arg6-Gly7-Leu 8 Peptide E

epsilon il-endorpliine I]-endorphine

agit plut6t sur les r~cepteurs de type K et/ou # [75], et I 'adr~norphine est, de toutes les endomorphines, la molecule qui est la mieux reconnue par les r~cepteurs de type/~ [93]. Sch~matiquement, les peptides d~riv~s de la prodynorphine pr~sentent une s~lectivit~ d'autant plus marquee pour les r~cepteurs de type K qu'ils sont plus longs [voir 7 I]. Autrement dit, ~ quelques exceptions notables pros, les endomorphines se caract~risent plu- t6t par leur faible s~lectivit~ vis-a-vis des diff~rentes classes de r~cepteur des opio'fdes.

Localisation des r~cepteurs des opioides

De mani~re g~n6rale, les r~cepteurs des opiofdes sont tr~s largement r@partis dans les syst@mes nerveux central et p6riph@rique [voir 4]. IIs sont cependant plus concentr@s au niveau de certaines r@gions. On les trouve en particulier dans les structures des syst@mes sensoriel, l imbique et neuro-endocrinien, qui justement contr61ent les fonctions sur lesquelles agissent les opio'i'des [voir plus loin]. Le plus souvent, les distributions des divers types de r~cepteurs sont assez diff~rentes. C'est le cas par exemple au niveau du striatum puisque dans cette structure les r~cepteurs/~ ont une distribution en ilots [24] tan- dis que les sites de liaison ~ sont diffus [10].

Conclusion

Le remarquable d@veloppement des techniques de bio- Iogie mol~culaire a permis de connaitre tr@s rapidement la s6quence nucl~otidique des ADN compl@mentaires des ARN messagers codant pour la POMC, la proenk@-

phaline A et la prodynorphine, et d'en d6duire la structure primaire de ces pr6curseurs [t4, 25, 38, 64, 66]. La structure des g@nes de ces trois prot@ines est @galement connue dans plusieurs esp@ces [voir 28]. L'dnalogie observ@e entre les structures des pr6curseurs et surtout des g@nes sugg6re I'existence d'un g@ne ancestral commun. L'apparition des Iigands de plus en plus s@lectifs des diff@rentes classes de r@cepteurs des opio'fdes per- met d'envisager un progr~s rapide des connaissances dans ce domaine aboutissant prochainement (~ la purification des prot@ines de liaison et ~ la d@termination de leurs s6quenoes peptidiques.

Ces connaissances extr@mement pr@cises contrastent avec I'incertitude persistante relative ~ la nature exacte des peptides finalement lib6r6s par les cellules qui les synth@tisent, Les peptid~s morphinomim@tiques sont potentiellement nombreux [une vingtaine], n'ont certainement pas tous la m@me activit6 biologique et semblent diff@rents [pour un re@me pr6curseur] d'un organe

I'autre, et m~me d'une r~gion c~r6brale ~ I'autre. II est clair que des progr~s,d~cisifs dans la connaissance des syst~mes endomorphiniques verront le jour Iorsque ces incertitudes seront lev~es. Les r61es fonctionnels, sans doute tr~s vari6s de ces syst~mes pourront ~tre ainsi mieux appr6ci~s.

A c e propos, la premiere suggestion relative aux fonctions des endomorphines a 6t6 de leur attribuer une place importante dans un hypoth~tique syst~me endo- g~ne dont la finalit~ serait I'analg~sie, ou du moins le contr61e de la transmission des messages nociceptifs. En d'autres termes, la morphine exercerait ses propri~- t6s analg~siques en mimant un m6canisme physiologique normalement assur6 par les endomorphines. De ce


- . - - - - A N A L Y S E S PROSPECTIVES - REVUES GENERALES

fait, les structures spinales ou c~r6brales impliqu~es dans la noc icep t ion [ come dorsa le d e la moel le ~pini~re, noyau spinal du c o m p l e x e tr ig~minal, substance grise p~ r ioqueduca le , certains noyaux thalamiques] sont pormi les p lusr iches en r~cepteurs des opioi"des et renferment des neurones endomorphin iques. La presence conjo inte d e neurones endomorph in iques et d e r~cepteurs des opiol"des repr~sente certes une condi t ion n~cessaire, mais en aucun cos suffisante, pour en inf~- rer ipso fac to que ces neurones jouent bien un r61e phys io log ique dons la noc icept ion. Convenons n~an- moins que depuis ces derni~res ann~es des donn~es de plus en plus nombreuses sont publ i~es en faveur de cet te hypoth~se [voir pa r exemp le 1 I],

Cependan t , d e m~me q u e la morphine exerce bien d'autres act ions p h a r m a c o l o g i q u e s en plus d e son act ion ant inocept ive , I ' impl icat ion phys io log ique des endomorph ines ne saurait se limiter au contr61e d e la douleur. De fait, les pept ides opidfdes et leurs r~cepteurs sont presents dans les zones du syst~me nerveux central qui jouent un r61e essentiel dans le Contr61e des fonctions respiratoireS, card iovascu la i res [51, 68] et gastro- intestinales [67, 68]. En outre, d e nombreuses donn~es - essentiellement d 'ordre pha rmaco log ique - sugg~rent que les endomorph ines son t impi iqu~es aussi darts la r~gulot ion des s~cr~tions hormonales, hypophysaires [15, 62], dans le contr61e d e I 'activit~ motr ice [44], voire dans I '~t iologie d e certaines patho log ies c o m m e I'~pi- lepsie [20] et les psychoses [13, 44]. II faut b ien recon- naTtre c e p e n d a n t q u e la d~monstrat ion r igoureuse du r61e phys io log ique des endormoph iens dans toutes ces fonctions n'a pas ~t~ encore faite.

R6surn~

La raise en 6v idence des sites de liaison pour les op ia- c~s exog~nes a condu i t 6 la d~couver te des endomorphines. Ces pep t ides morphinomim~t iques endog~nes peuvent ~tre classes en trois famil ies qu i d~r ivent chacune d e pr~curseurs distincts : la pro-opiom~lanocort ine

I 'origine d e la/5-endorphine et de pept ides appa ren - t~s ; la proenk6phal ine A d 'o~ proviennent les enk~phalines et des pept ides voisins ; la p roenk~pha l ine B [ou prodynorph ine] d'oQ sont issues les n6o-endorphines et les dynorphines. Les r6cepteurs des opioi 'des sont multi- ples [#, ~, ~, ~]. Leurs propri6t~s pharmaco log iques et leurs distributions sp6ci f iques dans le syst~me nerveux central pourraient correspondre Q I'h6t~rog6n~it6 des endomorphines. De nombreuses hypotheses ont ~t~ p ropo- s~es concernan t le r61e fonct ionnel des syst~mes endomorphiniques. Les structures nerveuses spinales et enc6- phal iques impliqu~es dans la noc icept ion sont parmi les plus riches en neurones endomorph in iques et en r~cepteurs des opio'i'des, et des donn~es de plus en plus nombreuses p la iden t en faveur d 'un r61e phys io log ique des endomorph ines dans la noc icept ion.

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Documents

Les endomorphines et les récepteurs des opioïdes