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INTRODUCTION
DéfinitionDéfinitionUne substance anti-tumorale (anti-cancéreuse, anti-néoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit « sélectivement » les cellules transformées
ProblProblèèmesmes
La sélectivité
La cytotoxicité
Principales cibles
• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »
• Extérieur de la cellule– Les anticorps
• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase
• angiogenèse
Principales cibles
• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »
• Extérieur de la cellule– Les anticorps
• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase
• angiogenèse
Principales cibles
• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »
• Extérieur de la cellule– Les anticorps
• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase
• angiogenèse
Principales cibles
• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »
• Extérieur de la cellule– Les anticorps
• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase
• angiogenèse
Plan du cours• 1. Qq principes de chimiothérapie• 2. Les toxicités communes• 3. Les grandes familles
– 3.1. Chimiothérapie conventionnelle• Antimétabolites• Alkylants• Sels de Platine• Inhibiteurs des topo-isomérases• Les inbibiteurs et les stabilisateurs des microtubules (fuseau cellulaire)
– 3.2. Anticorps– 3.3. Anti-angiogenèse– 3.4. Inhibiteurs de Tyrosine kinase
• 4. Résumé des molécules et effets secondaires principaux
1. Quelques principes de chimiothérapie
La polyLa poly--chimiothérapiechimiothérapie
quasiment la règle, association de 3-5 molécules(association également fréquente avec la radiothérapie)
Intérêt et principe deIntérêt et principe des s associationassociationss
Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique
choix des cytotoxiques à associer ?
- actifs individuellement sur la tumeur considérée- à mécanismes d ’action différents et complémentaires- sans compétition métabolique- sans résistance croisée connue
sans majoration de la toxicitsans majoration de la toxicitéé
- éviter l’association de molécules ayant des toxicité semblables - attention aux interactions pharmacocinétiques
Les différentes objectifs des CT
• curative– Survie
• sans CT : 0 % !• Avec CT : 60 – 100%
– Ex : cancers du testis, leucémie, lymphomes• Adjuvante (=après une autre modalité de traitement) ou
néoadjuvante– Survie
• Sans CT : 50 %• Avec CT : 60 %
– Ex : cancer du sein• Palliative
– Prolongation de la survie (qq mois, év années)– Amélioration de la qualité de vie
Liste des anti-émétiques
• Anti-HT3 ou setrons (anti-récepteurs 3 de la sérotonine)– Ondasetron (Zofran)– Tropisetron (Navoban)– Granisetron (Kytril)
• Antagonistes de la dopamine– Metoclopramide (Primpéran, Paspertin)
• Antagoniste de la substance P– Aprepitant (Emend)
• corticostéroïdes
2.2. Myélotoxicité
• Augmente si
– Âge– Fibrose médullaire– Envahissement tumoral– RT ou CT antérieure– Cachexie, mauvais état général– Insuffisance rénale ou hépatique
Myélotoxicité: Anémie
• Par défaut de production MAIS
• Tj penser et rechercher hémorragie ou hémolyse
• Problème « tardif » (longue T ½)
Myélotoxicité : Lignée blanche
• Neutropénie si PMN < 1000 G/L• Agranulocytose si PMN < 500 G/L
• Notion de NADIR
CT CT
nadir
Myélotoxicité : Lignée blanche
• Risque de complications infectieuses augmente en fonction de – Durée de la neutropénie– Intensité de la neutropénie
• Complications infectieuses principales– Bactériennes
• Gram + (peau, PAC)• Gram – (Tube digestif)
– Champignons (si longue durée)
Table 53-2: Predominant Immunologic Defects and Associated Pathogens in Patients with Cancer
Abnormality Bacteria Fungi Protozoa Viruses
Qualitative defect of phagocytic function or neutropenia Gram positive Candida sp.
Staphylococcus aureus Aspergillus sp.
Streptococcus sp. Fusarium sp.
Nocardia sp. Dark-walled molds
Gram negative Trichosporon sp.
Escherichia coli Zygomycetes
Klebsiella sp. Other filamentous fungi
Enterobacter sp.
Proteus sp.
Other enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Acinetobacter sp.
Myélotoxicité: Thrombopénie
• Risque hémorragique si < 20 G/L
• Risque augmenté si infection (consommation)
• Transfusion surtout si Thrombopénie d’origine
centrale
2.4. Atteinte des muqueuses
• Mucite
• diarrhées
3. Les grandes familles
• 3.1. La chimiothérapie classique– 3.1.1. Les anti-métabolites– 3.1.2. Les alkylants – 3.1.3. Les sels de platines – 3.1.4. Les inhibiteurs de topo-isomérases– 3.1.5. Les agents des microtubules
3.1.1. Les anti-métabolites
inhibent la synthèse des acides nucléiques, 1ère étape à toute multiplication cellulaire
3.1.1.a Methotrexate (anti-folates):inhibe la DHFR (en s’y liant),
enzyme indispensable pour la synthèse des acides nucléiques
Di-hydro-folates
SAUVETAGE à la leucovorine (acide folinique)
Toxicité du MTX
• Rénale :
– hydratation, maintien d’un pH urinaire basique ,
sauvetage à la leucovorine, dosage du MTX
• Myélosuppression
• Hépatique (cytolyse modeste fréquente)
• Mucite diarrhées
3.1.1.b. Les « leurres »
• Ressemblent aux acides nucléiques et sont acceptés par erreur comme substrat dans la biosynthèse des acides nucléiques
Les leurres
• Analogues des pyrimidines– 5 Fluoro-uracil et Capécitabine (p.o.)– Cytosine arabinoside– gemcitabine
• Analogues des purines– Fludarabine– cladribine
5 FU (iv) et capecitabine (po)
• Mécanisme complexe– Leurre
– mais surtout inhibition de la thymidine synthetase
Capecitabine (Xeloda®)
Activation sélective dans le tissu tumoral en raison de la Forte expression de la thymidine phosphorylase dans le tissu tumoral
Toxicité
• Communes – Nausées vomissements– Diarrhées– Syndrome pied mains
• Surtout 5 FU– Spasme coronarien– Syndrome cérébelleux
cytarabine
• Drogue essentielle dans le traitement des leucémies et lymphomes
• Toxicité– Nausées vomissements– Myélotoxicité– Diarrhées– Mucite– Syndrome cérébelleux– Ictère– conjonctivite
gemcitabine
• Analogue de la deoxycytidine• Bien toléré• Indications
– Pancréas– Poumons– Vessie– Ovaire– sein
• Toxicité modeste– myélotoxicité
Analogues des purines
• Cladribine et fludarabine
• Comme la cytarabine, quantité intracellulaire déterminée par l’équilibre entre enzymes activateurs et cataboliseurs
• explique la sensibilité particulière des lymphocytes– Indication : lymphomes LLC– Toxicité principale : immunosuppression par déplétion des
lymphocytes T
3.1.2. Les alkylants
• L'alkylation est une réaction chimique constituée d’un transfert d’une groupement alkyle d’une molécule organique à une autre. Elle conduit à l’augmentation du nombre d’atomes de carbone d’un composé organique.
• Cibles principales : atomes riches en électrons– DNA surtout sur N 7 de la Guanine
• Liaison covalente• Inhibition de la réplication et transcription
– RNA– protéine
Liaison à 2 brins d’ADN mort cellulaire
Liasion à 1 seul brin mutagenicité et ….. Risque de second cancers!!
Chef de file : le cyclophosphamide (Endoxan)
CyclophosphamideInactif in vitro
P450
Metabolite actif aldophosphamide Métabolites inactifs
AcroléineToxicité muqueuse uro
Moutarde phosphoramidéeAlkylant bi-fonctionnel
Autres alkylants
• Ifosfamide (Holoxan)• Melphalan• Nitrosurées ( ! Nadir tardif 4-6 semaines !)
– Carmustine iv– Lomustine po
Chef de file : cisplatine
• néphrotoxixité – métal lourd insoluble hyperhydradation
• Neurotoxicité – Polyneuropathie invalidante
• Ototoxicité• Nausées vomissements +++
Toxicité Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin
Myelosuppression X
Nephrotoxicity X
Neurotoxicity X X
Ototoxicity X
Nausea and vomiting
X X X
3 dérivés du platine en pratique
3.1.4. Inhibiteurs de topo-isomérases
• Anti Topo - isomérases de type I (1 brin)– Irinotécan – topotécan
• Anti Topo - isomérases de type II (2 brins)– VP16 ou etoposide– Les anthracyclines
Topo-isomérase de type I : a quoi cela sert-il ?
Cellule en phase S
NuclearNuclear proteinprotein matrixmatrix Progression of Progression of replicationreplication forkfork
DNA ROTATION AROUND ITS AXIS TORSIONAL STRAIN DNA ROTATION AROUND ITS AXIS TORSIONAL STRAIN BLOCKAGE OF THE REPLICATIONBLOCKAGE OF THE REPLICATION
Topo-isomérase de type I : comment çà marche ?
SUPERCOILED DNASUPERCOILED DNA
BINDING OFBINDING OFTOPO 1 ON ONETOPO 1 ON ONE
DNA STRANDDNA STRAND
Topo-isomérase de type I : comment çà marche ?
TRANSIENT SINGLETRANSIENT SINGLE--STRAND CLEAVAGESTRAND CLEAVAGE
PASSAGE OF THE INTACT STRAND THROUGH THE NICKPASSAGE OF THE INTACT STRAND THROUGH THE NICK
Topo-isomérase de type I : comment çà marche ?
DISSOCIATIONDISSOCIATION
RELIGATION OFRELIGATION OFCLEAVED STRANDCLEAVED STRAND
Anti - Topo-isomérase de type I : l’exemple de l’irinotécan
irinotecanirinotecan BINDING TOBINDING TOTHE TOPO ITHE TOPO I--DNADNA
COMPLEX WITHOUTCOMPLEX WITHOUTAFFECTING THEAFFECTING THE
CLEAVAGE REACTIONCLEAVAGE REACTION
BeforeBefore strandstrand passagepassage AfterAfter strandstrand passagepassage
STABILIZATION OF CLEAVABLE COMPLEX = INHIBITION OF RELIGATION STSTABILIZATION OF CLEAVABLE COMPLEX = INHIBITION OF RELIGATION STEPEP
Anti - Topo-isomérase de type I : l’exemple de l’irinotécan
REPLICATION FORK ARREST ANDREPLICATION FORK ARREST ANDIRREVERSIBLE DNA BREAKAGEIRREVERSIBLE DNA BREAKAGE
CELL CYCLE INTERRUPTIONCELL CYCLE INTERRUPTION
CELL DEATHCELL DEATH
Irinotécan (campto)
• Indication :– Colon– Autres digestifs
• Toxicité– Diarrhées ++++ (effet cholinergique)– neutropénie
Anti-topo-isomérase II
• Topo isomérase II : coupe les 2 brins• Etoposide (VP16)
– Indications• Testis, poumons, lymphomes
– Effets secondaires• Nausées vomissements• Myélotoxicité• Leucémies secondaires !
Effets secondaires anthracyclines
• Nausées vomissements• Mucite• myélotoxicité• Cardiotoxicité
– ! Dose cumulative maximum 500 mg/ m2
En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules
X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche(aussi appelés Poisons du fuseau)
Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation.
X inhibition par les taxanes
Les différentes substances
Alcaloïdes de la pervenche
vincristine oncovin®
vinblastine velbé®vindésine Eldisine®vinorelbine Navelbine®
Les taxanes
paclitaxel Taxol®docétaxel Taxotère®
if
toxicité
• Vincristine– Neurologique
• Polyneuropathie sensitive• ileus
• Taxanes– Myélotoxicité– Alopécie– Neuropathie– Réactions d’hypersensibilité– myalgies
cetuximab (Erbitux)
• Anti-EGFR en association avec la CT• Indication
– Colon– Tumeurs origine épithéliale
• ORL• poumons
• Effets secondaires modestes sauf
Antigen Expression in B-Cell Lineage
ALL CLL, PLL
Burkitt’s, FL, DLCL, HCL WM MM
Pre-B Early B Mature B Plasmacytoid B
±CD5
CD19
CD20
CD22
PlasmaIntermediate BStem cell
DLBCL : 20 ans de recherche…..sans effet !
100
Years After Randomization (survival)
80
Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.
Patie
nts
(%)
60
40
20
00 1 2 3 4 5 6
CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B
Premalignantstage
Malignanttumour
Tumourgrowth
Vascularinvasion
Dormantmicrometastasis
Overtmetastasis
(Seeding indistant organs)(Avascular
tumour)(Angiogenic
switch)(Vascularised
tumour)(Tumour cellintravasation)
(Secondaryangiogenesis)
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Différentes stratégies d’inhibition de VEGF
VEGFR-2VEGFR-1PPP
PPPP
P
Endothelial cellSmall-molecule
VEGFR inhibitors (tyrosine kinase inhibitors)
Ribozymes
Anti-VEGFR antibodies
Anti-VEGF antibodies VEGF Soluble
VEGFRs
la Translocation t(9;22) : Chromosome de Philadelphie et gène bcr-abl
Chromosome 9 q+
Melo. Blood. 1996;88:2375.Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643.
FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE
TYROSINE KINASE ACTIVITY
bcr-abl
bcr
Philadelphia Chromosome (or 22q-)
Chromosome 9
abl
Chromosome 22
Imatinib
• Inhibiteur sélectif de tyrosine kinase de :
- Bcr-Abl• PDGFR-α/β• C-kit
PDGFR = platelet-derived growth factor receptor; Ph = Philadelphia chromosome.Druker et al. Nat Med. 1996;2:561.
C29H31N7O•CH4SO3
Indication : cancer du rein métastatique
*Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary**Threshold for significance of interim analysis was p<0.0005
Time from randomization (months)0 4 10 202 6 8 12 14 16 18
0
0.25
0.50
0.75
1.00
Ove
rall
surv
ival
Censored observation
Placebo
Sorafenib
Median OSPlacebo = 14.7 months Sorafenib = Not reachedHazard ratio = 0.72p = 0.018**
2ème ligne de traitement
Escudier B et al. NEJ Med January 2007
methotrexate
• Anti-métabolite (anti DHFR)• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Cytolyse hépatique• Néphrotoxicité :
– hydratation, maintien d’un pH urinaire basique, sauvetage à la leucovorine, dosage du MTX
– Attention interaction avec AINS et aspirine
5-FU• Leurre anti-pyrimidine, mécanisme action complexe
– inhibition de la thymidine synthetase • Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Syndrome pieds mains• Spasme coronarien• Syndrome cérébelleux
Cytosine arabinoside (cytarabine)
• Antimétabolite (anti-pyrimidine)• Indication : leucémies lymphomes• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Tox hépatique, ictère• Conjonctivite : collyre !
Fludarabine et cladribine
• Anti-purines• Indication : lymphome, LLC• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Déplétion des lymphocytes T :
Immunosuppression de longue durée
Cyclophosphamide (endoxan)• Alkylant• Activation hépatique nécessaire• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Toxicité sur la muqueuse urothéliale (due à l’acroléine
prévention par– Mesna (uromitexan), hydratation, mictions fréquentes)
• Cancers secondaires (leucémies, tumeurs solides– Délai 5-20 ans)
Ifosfamide (Holoxan)
• Idem cyclophosphamide
• + néphrotoxicité surtout atteinte tubulaire avec fuites d’électrolytes
• confusion
cisplatine
• Alkylant• Nausées vomissements ++++• Myélotoxicité• Alopécie• néphrotoxixité
– métal lourd insoluble hyperhydradation• Neurotoxicité
– Polyneuropathie invalidante• Ototoxicité
carboplatine
• Sel de platine• Mieux toléré que le cisplatine• Nausées vomissements • Myélotoxicité• alopécie
Irinotécan (Campto)
• Anti-topoisomérase de type I• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Diarrhées aigues ++++
– syndrome cholinergique)
Etoposide (Vepesid, etopophos)
• Anti topoisomerase II• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Leucémies secondaires
adriamycine
• Chef de file des anthracyclines• Anti topo-isomérase II et intercalant• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Cardiotoxicité !! Doses cumulatives
Vincristine (oncovin)
• Poiseau du fuseau• Neurotoxicité
– Périphérique • Sensitive• motrice
– Constipation ileus– Douleurs mandibulaires
Taxanes (taxol et taxotère)
• Stabilisateur des microtubules• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Alopécie• Neuropathie• Réactions d’hypersensibilité• myalgies
Rituximab (Mabthera)
• Anti-CD20 tt des lymphomes• Bien toléré• Réactions au début de la perfusion :
– Fièvre frissons bronchospasme, douleur thoracique hypotension
– Probable syndrome cytokinique lié à une libération de cytokines par les cellules tumorales lysées
– perfusion lente surtout si forte masse tumorale
Trastuzumab (herceptin)
• Anti HER2 tt de 20 % des cancers du sein
• Bien toléré• Qq réactions liées à la perfusion mais plus
rares que le rituximab• Tox cardiaque surtout si association avec
taxanes
Cetuximab (erbitux)
• Anti EGFR– Cancers du colon– Tumeurs ORL et poumons
• Bien toléré sauf• Atteinte cutanée
bevacizumab
• Anti VEGF• Indication actuelle
– Ca colon– Év ca poumons et ca rein
• Bien toléré sauf• Perforration digestive !• Syndrome néphrotique
Imatinib (glivec)
• Antityrosine kinase (bcr-abl, kit PDGF-R)
• Traitement de la LMC• Oedèmes periorbitaires• Myélotoxicité
Sorafenib (nexavar)
• Antityrosine kinase (VEGF-R, PDGF-R, Raf-kinase
• Indication: ca rein• Syndrome pied mains• Fatique• Diarrhées• HTA
qq toxicités importantes
Toxicité rénaleToxicité rénale
Méthotrexate : précipitation tubulaire Cisplatine: nécrose tubulaire
ToxicitToxicitéé vvéésicalesicalecyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique
NeurotoxiciteNeurotoxicite- Périphérique
vincristine : surtout périphérique sensitivecisplatine : ! Attention troubles de la sensibilité profonde et
ototoxicité irréversible
qq toxicités importantes
Toxicité cardiaqueToxicité cardiaque
anthracyclines : insuffisance cardiaque si dose cumulatives
immunosuppressionimmunosuppressionfludarabine cladribine : déplétion T
toxtox gonadiquegonadique
Surtout alkylantsSurtout alkylants
cancers secondairescancers secondairesSurtout alkylantsSurtout alkylants