Le Glicogenosi

Il glicogeno è il polisaccaride di riserva delle cellule animali (fegato e

muscolo!)

Polisaccaridi di riserva molto diffusi nel mondo animale/vegetale:

mantengono bassa osmolarità nel citosol

Amiloso Polimero lineare di glucoso (1 4)

Amilopectina Polimero ramificato di glucoso (1 4) e (1 6)

Cellulosa Polimero lineare di glucoso (1 4)

Glicogeno Polimero ramificato di glucoso: + ramif. dell’amilopectina

(1 ramif. ogni 8-12 residui)

(1 4) e (1 6)

Fegato: glicogeno tot. ~600 kcal Densità > muscolo

Muscolo: glicogeno tot. ~1200 kcal

Glicogeno molto idratato: 1g lega 2 g d’acqua!

Trigliceridi tot. ~125.000 kcal (anidri!)

Gli enzimi che sintetizzano e Gli enzimi che sintetizzano e demoliscono il glicogeno demoliscono il glicogeno sono associati ai granulisono associati ai granuli

Glicogeno-lisi

Avviene a partire dalle estremità non riducenti.

Glicogenon + Pi Glicogenon-1 + glucoso 1-P glicogeno fosforilasi (fosforil-transferasi) tanto! poco! Pi/G1P 100 G1P G6P fosfoglucomutasi

G6P entra nel reticolo endoplasmatico (traslocasi) e viene defosforilato (solo nel fegato!) G6P + H2O glucoso + Pi glucoso 6-fosfato fosfatasi (inducibile)

Glucoso rientra nel citosol attraverso trasportatore ad alta capacità ed esce nel sangue.

La glicogeno fosforilasi agisce fino a 4 residui da una ramificazione. Poi interviene enzima de-ramificante: bifunzionale

transferasi (su ultimi 3 residui) idrolasi su legame (1 6)

Glicogeno-sintesi

Glicogenon + UDP-glucoso Glicogenon+1 + UDP glicogeno sintasi (glucosil transferasi)

Glucosio-1-P + UTP UDP-glucoso + PPi UDP-glucoso

pirofosforilasi reazione resa irreversibile dall’idrolisi del PPi a 2Pi

Enzima ramificante

Trasferisce ultimi 7 residui da una catena su un’altra catena, in posizione

(1 6), a distanza di almeno 4 residui da un’altra ramificazione

È una transferasi

Aumenta i punti di attacco sulla molecola del glicogeno per enzimi che lo

sintetizzano e demoliscono velocità turnover glicogeno

Glicogenina

Proteina di 37 kDa, funziona da primer x la sintesi del glicogeno (-OH di Tyr)

Catalizza autoglicosilazione di 8 residui (da UDP-G), poi subentra la

glicogeno sintasi

Regolazione del “ciclo del glicogeno” (sintesi-demolizione)

Glicogeno fosforilasiGlicogeno fosforilasi Glicogeno sintasiGlicogeno sintasi

Allosterica Covalente Allosterica Covalente

Muscolo AMPAMP ADRENALINAADRENALINA G6PG6P ADRENALINAADRENALINA

Fegato GLUCOSOGLUCOSO GLUCAGONEGLUCAGONE

INSULINA INSULINA

G6PG6P GLUCAGONEGLUCAGONE

INSULINAINSULINA

Solo nel fegato la [glucoso] intracellulare rispecchia la [glucoso] sangue

perché il fegato ha un trasportatore del glucoso ad alta capacità e insulino-

indipendente (Glut-2)

Le glicogenosi

malattie congenite causate da difetti del metabolismo del glicogeno

8 forme (epatiche e muscolari)

carattere autosomico recessivo

incidenza complessiva 1:20-25.000 nati vivi

tipi I-II-III-IX + frequenti

Glicogenosi Deficit Organi colpiti Sintomi

I

Von Gierke

Glucosio 6-fosfato fosfatasi (Ia)Trasportatore del G6P (Ib)

1:100.000 nati

fegato

Esordio clinico 3-4 mesi.Epatomegalia AccrescimentoIpoglicemia (convulsioni,coma) chetosi a digiuno Iperuricemia, iperlipidemia.Adenomi epatici 2a-3a decade

II

Pompe

1-4 glucosidasi

lisosomiale muscolo

(cuore)

Esordio nel lattante.Cardiomegalia, ipotoniamuscol. Morte prima dei 2 annix insuff. cardiorespiratoriaAnche forme lievi condebolezza muscol. nell’adulto

III

Cori

Enzima de-ramificante (amilo 1-6 glucosidasi)

1:100.000 nati

muscolo

fegato

Simile al tipo I, meno grave,con miopatia. Ipoglicemia adigiuno. Iperglicemia dopopasto, risposta al glucagone

IV

Andersen

Enzima ramificante

Molto rara fegato

Esordio 1-2 mesi.Epatomegalia,AccrescimentoMorte prima dei 2 anni perinsufficienza epatica da cirrosi.

Glicogenosi Deficit Organi colpiti Sintomi

V

McArdle

Fosforilasi muscolo

Diagnosi su giovani adulti (20-30aa.). Intolleranza muscolare allosforzo: crampi e mioglobinuria (darabdomiolisi)

VI

Hers Fosforilasi cinasi

(VI A) 80%

Fosforilasi (VI B)20%

fegato

Evoluzione clinica moltosfumata (simile tipo I)

VII

Tarui Fosfofruttocinasi

Molto rara muscoloSimile al tipo IV

IX Fosforilasi cinasi fegato Epatomegalia e ritardo dellacrescita. Decorso benigno.

0 Glicogeno sintasi

Molto rara

fegatoIpoglicemia, chetonemiaconvulsioni. No epatomegaliano iperlipidemiaIper-glicemia e –lattacidemiadopo i pasti

Glicogenosi Diagnosi Terapia

Tipo 0 dimostrazione deficit enzimatico su biopsia epatica; difetto genetico su cr. 12

trattamento dietetico (pasti frequenti; integrazione orale di amido crudo)

Tipo I anche prenatale; analisi della mutazione genica su biopsia epatica (G6P fosfatasi, cr. 17; trasportatore, cr. 11)

trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino naso-gastrico, integrazione orale di amido crudo); trapianto di fegato; allopurinolo per ridurre iperuricemia

Tipo II anche prenatale; diverse mutazioni (cr. 17) responsabili dell’eterogeneità clinica; dimostrazione deficit enzimatico su fibroblasti o biopsie muscolari

trattamento sintomatico;

tentativi di terapia sostitutiva mediante enzima ricombinante

Tipo III anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia epatica o su fibroblasti (cr. 1)

trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino nasogastrico, integrazione orale di amido crudo serale)

Tipo IV

anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico e glicogeno anormale su biopsia epatica

Mantenimento normo-glicemia; trapianto di fegato

Tipo V

diverse mutazioni (cr. 11), responsabili dell’eterogeneità clinica; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia muscolare

allenamento fisico controllato (x potenziare capacità ossidativa mitocondriale muscolare), dieta iperglucidica programmata in base all’esercizio fisico

Tipo VI

deficit enzimatico su biopsia epatica (mutazione subunità regolatoria enzima)

Tipo VII

deficit enzimatico su biopsia muscolare (diverse mutazioni, cr.1)

GLUT 1 e 3 presenti in tutti i tipi cell

Km 1 mM ([glucoso] nel sangue 4-8 mM)

trasportano continuamente glucoso

GLUT 2 solo fegato e pancreas endocrino

Km 15-20 mM

trasporto proporzionale a [glucoso] ematico

GLUT 4 muscolo e tessuto adiposo

insulina n° trasportatori

Km 5 mM

La famiglia dei trasportatori del glucoso

5 tipi: GLUT 1 5

Differiscono x Km e distribuzione tessutale

Trasporto PASSIVO per modifica conformazionale

12 eliche transmembrana50 kDa

GLUT 5 epitelio intestinale (polo vascolare)

CFTR = Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator