L’apparato digerente

Ruolo dell’apparato digerente

• Introduzione di molecole complesse derivate da altri esseri viventi (o ex-viventi …)

• “Semplificazione” delle molecole complesse mediante scissione negli elementi costitutivi COMUNI A TUTTE LE FORME DI VITA

• Ricostruzione di molecole complesse finalizzate alle funzioni specifiche dell’organismo umano

L’apparato digerente regola l’omeostasi dei principi nutritivi dell’organismo e contribuisce al mantenimento del bilancio idrico ed elettrolitico.

L’Apparato Digerente provvede a rifornire l’organismo di acqua elettroliti e sostanze nutritive

1) Progressione del cibo2)Secrezione dei succhi digestivi e digestione del cibo ingerito3)Assorbimento dei principi nutritivi

Muscolatura lisciaAttività elettrica e meccanica spontaneeLe cellule sono connesse tramite giunzioni comunicanti. E’ un sincizio funzionale

Onde lente: onde spontanee di attività elettricaPacemaker delle onde lente: cellule interstiziali di CajalSe la depolarizzazione è sufficiente, si hanno uno o più potenziali di azione La frequenza delle onde lente determina il ritmo elettrico di base

Le onde lente GI hanno unafrequenza minore (3-12 / min vs60-90 / min) rispetto al PM cardiaco, e non tutte le onderaggiungono la soglia

Il potenziale di azione una voltache l’onda lenta raggiunge la sogliaè Ca++ dipendente (Ca++ entranella cellula), così come nellecellule PM cardiache. L’ingresso dicalcio inoltre inizia la contrazionemuscolare.

Stomaco distale: 3 onde/minDuodeno: 16-18 onde/minIleo terminale: 8 onde/minCieco e colon prossimale: 6 onde/minColon sigmoideo: 10-12 onde/min

• Peristalsi: onda di contrazione nel segmento propulsivo che normalmente sposta in direzione aborale il contenuto del tubo digerente nel segmento recettivo • Movimenti di segmentazione (o rimescolamento): contrazioni ritmiche della m. circolare, rimescolano il cibo• Contrazioni toniche: contrazioni prolungate presenti nella parte prossimale dello stomaco e negli sfinteri; bloccano il passaggio di materiale, separano un compartimento dall’ altro, prevengono il reflusso

Tipi di attività motoria

Alcuni tipi di attività contrattile esibiti dal muscolo liscio di tipo fasico e di tipo tonico

Secrezione

La saliva ha numerose funzioni

- Permette agli elementi nutritivi di passare in soluzione- stimoli gustativi- digestione dei carboidrati inizia con amilasi- muco rende il bolo più scorrevole e facile da deglutire- umidifica, lava e disinfetta (lisozima, tio-cianato) il cavo orale- contiene lattoferrina che lega il ferro e non lo rende disponibile ai microrganismi del cavo orale- contiene aptocorrina che lega la vitamina B12- neutralizza gli acidi- la diminuita secrezione di saliva fa insorgere la sensazione di sete

L’ amilasi inizia la digestione dei carboidrati complessi (amido)• L’ amilasi catalizza l’idrolisi dell’amido formando maltosio, maltotriosio, edoligosaccaridi • Il pH ottimale d’ azione dell’ amilasi è 7• Viene inattivata nello stomaco• L’amilasi può idrolizzare il 75 % dell’amido ingerito

Secrezione ghiandole salivari

Il flusso salivare varia in un ampio ambito (0,1 - 4 mL/min)• Quando la velocità del flusso aumenta, la concentrazione di Na+ e Cl- aumentano• E’ di norma lievemente alcalino• A qualunque flusso, la saliva è iposmotica rispetto al plasma, ma il liquido che lascia un acino è isosmotico• Quando fluisce nei dotti striati, Na+ e Cl- sono riassorbiti e K + e HCO3- sono secreti• Poiché l’ epitelio è relativamente impermeabile all’ acqua e sono assorbiti più Na+ e Cl- rispetto a K + e HCO3- secreti, la saliva diventa iposmotica• La secrezione salivare è sotto il controllo esclusivamente nervoso (nuclei salivatori)• La secrezione è stimolata dalla masticazione, dal gusto, dal profumo e dal pensiero del cibo• Parasimpatico: secrezione acquosa ricca di amilasi; vasodilatazione per fibre colinergiche vasodilatatrici e rilascio di callicreina (chinine vasodilatatrici)• Simpatico: secrezione mucosa

Stomaco

Ghiandole corpo e del fondoCellule parietali (ossintiche): HCl e fattore intrinsecoCellule principali o peptiche: pepsinogeno, lipasi gastricaCellule endocrine: enterocromaffino-simili (ECL), istamina; cellule (D), somatostatinaCellule mucose del colletto: muco, cellule germinali

Ghiandole del cardiasPrevalentemente muco

Ghiandole piloricheMuco, pepsinogeno, Cellule G: gastrina

Superficie dello stomacoEpitelio colonnare semplice secernente muco; liquido alcalino ricco in HCO3

Cellule parietali Secrezione di HCl

• H+/K+ -ATPasi (inibita da omeprazolo)• Scambiatore Cl-/HCO3-• Il succo è isosmotico• Quando HCl è secreto, NaHCO3 vieneaggiunto al plasma (marea alcalina)• *HCl] 150 mmol/L - pH = 1

Non si ha autodigestione acida e proteolitica in quanto lo stomaco (duodeno) è protetto da una barriera mucosale gastrica1. Strato di gel di muco ricco in bicarbonato. E’ una barriera chimico-fisica che tampona l’ acidità, impedisce alla pepsina di venire in contatto con l’ epitelio e neutralizza la pepsina. La secrezione mucosa alcalina è stimolata dal nervo vago e da prostaglandine2. Fosfolipidi a funzione tensioattiva accumulati sulla superficie luminale del gel e formano un monostrato idrofobico che ostacola la diffusione di H+3. Le membrane apicali delle cellule epiteliali di superficie sono dotate di giunzioni strette4. L’ interstizio è alcalino e il flusso ematico rimuove H+5. Le c. indifferenziate ricostituiscono rapidamente l’ epitelio grazie alla rapida migrazione di nuove cellule. Turnover cellulare molto rapido

La secrezione di bicarbonato nel duodeno neutralizza l’acido che giunge dallo stomaco.Una piccola quota di bicarbonato viene secreto dalle cellule duodenali, ma la maggior parte giunge dal pancreas, che secerne una soluzione acquosa di Na HCO3.

- Cellule acinari: enzimi digestivi- Cellule duttali: NaHCO3- Cellule insulari: ormoni

Na+-K+-ATPasi.

CotrasportatoriNa+-K+-2Cl- simporto (NKCC), Cl--HCO3- antiporto,Na+-H+ antiporto (NHE) H+-K+-ATPasi.

Canali ioniciCanali Na+ apicali ENaC, Canali K+

Canali Cl- cystic fibrosis transmembraneconductance regulator, CFTR

Trasportatori di membrana

• La maggior parte degli enzimi (no amilasi e lipasi) sono escreti come zimogeni che sonotrasformati in enzimi attivi quando la enteropeptidasi dell’orletto a spazzola degli enterocititrasforma il tripsinogeno in tripsina.• La tripsina, a sua volta, attiva tutti gli altri zimogeni• Il pancreas non si autodigerisce perché gli enzimi sono secreti in forma inattiva e perchésecerne un inibitore della tripsina

Controllo della secrezione pancreatica

• La secrezione pancreatica ammonta a circa 2 L/die• Fase cefalica: vista, profumo, gusto, pensiero del cibo; è mediata da fibre vagali colinergiche che innervano prevalentemente le cellule acinose; il succo è ricco in enzimi; 20 % del totale• Fase gastrica: distensione dello stomaco attiva riflessi vagovagali lunghi; 5-10 % del totale• Fase intestinale: 1) aumento della [H+] nel duodeno stimola la secrezione di secretina delle cellule S che stimola

le cellule dei dotti pancreatici; 2) acidi grassi, peptidi, aminoacidi stimolano le cellule I del digiuno a secernere CCK che

rappresenta lo stimolo principale della secrezione pancreatica e potenzia l’ azione della secretina;

3) H+, acidi grassi, aminoacidi, peptidi nel lume intestinali stimolano con riflessi vagovagali la secrezione pancreatica

• Bile: prodotta dal fegato; 0.6-1,2 L/die;

prodotta dagli epatociti e secreta nei canalicoli biliari che drenano nei duttuli biliari.• La secrezione dei duttuli è stimolata dalla secretina durante la fase intestinale della digestione; è stimolata anche dal vago• I duttuli formano i dotti; il sistema dei dottiforma i dotti epatici.• Periodi interprandiali: la bile è deviata, attraverso il dotto cistico, nella cistifellea.• Periodi prandiali: CCK e vago inducono contrazione della cistifellea; la bile si versa nel duodeno attraverso le sfintere di Oddi al quale giunge percorrendo il dotto biliare comune.

I principali componenti sono i sali biliari: molecole anfipatiche: 1) solubilizzano il colesterolo e fosfolipidi nella bile; 2) emulsionano i lipidi; 3) solubilizzano i prodotti della digestione lipidica

• Pigmenti biliari: bilirubina prodotto di degradazione dell’ emoglobina• I 2/3 del colesterolo sono eliminati con le feci• La cistifellea concentra la bile, che rimane isosmotica rispetto al plasma (macroaggregati)

Una molecola anfipatica contiene sia un gruppo idrofilo sia uno idrofobo. Queste caratteristiche molecolari fanno sì che molecole anfipatiche, immerse in un liquido acquoso, tendono a formare spontaneamente un doppio strato, nel quale le teste idrofile sono rivolte verso l'esterno e le code idrofobe verso l'interno.

• Il circolo entereopatico ricicla i sali biliari tra intestino e fegato e consente all’ organismo di usare i sali biliari più volte.• Il 90% dei sali biliari è riassorbito attivamente nell’ ileo terminale.• La quantità di sali biliari eliminati con le feci è circa il 5% di quello che entra nell’ intestino.• La velocità di sintesi dei sali dipende dalla loro concentrazione nel circolo portale: aumenta quando concentrazione è bassa (e viceversa).• La velocità di secrezione dei sali aumenta quando la concentrazione aumenta (e viceversa).

Secrezione di NaClSoluzione isotonica di NaCl che mescolata con ilmuco secreto dalle cellule globulari lubrifica ilcontenuto dell’intestino

Intestino tenue e colon

Assorbimento dei carboidrati

• Fruttosio: assorbito passivamente• Glucosio: trasporto attivo secondario• Galattosio: trasporto attivo secondario

Proteasi (pepsina, tripsina, chimotripsina)

• Richiesta giornaliera di proteine: 2g/Kg di peso corporeo nei bambini; 0.8 g/Kg negli adulti

• L’ intestino tenue assorbe circa il 90 % del carico proteico totale

Assorbimento dei peptidi

Assorbimento dei lipidi

Gli acidi grassi e i monogliceridi possono essere mantenuti in soluzione ad alte concentrazioni, dopo l’ azione della lipasi, se sono incorporati nelle micelle miste• Micelle miste: aggregati di sali biliari, aa.gg., 2-monogliceridi, fosfolipidi, colesterolo, vitamine liposolubili• I sali biliari anfipatici stabilizzano le micelle.• Le molecole che compongono le micelle sono in equilibrio dinamico con le molecole libere in soluzione e funzionano come loro serbatoio rimpiazzandole mano a mano che vengono assorbite

• Diffusione passiva• acidi grassi a catena breve e media: assorbiti direttamente nel sangue portale• acidi grassi a catena lunga e i monogliceridi: risentetizzati a trigliceridi che formano gocce lipidiche alle quali si associano colesterolo riesterificato e fosfolipidi• A queste gocce sono addizionate apolipoproteine; si formano quindi chilomicroni• I chilomicroni sono secreti in vescicole che penetrano nei vasi chiliferi (dotto linfatico)• I trigliceridi dei chilomicroni sono idrolizzati dalla lipoproteinchinasi endoteliale --> acidi grassi si legano all’albumina, fissati e metabolizzati• Il residuo chilomicronico è captato dagli epatociti e degradato

Assorbimento dei lipidi

Il fegato

Il fegato

Funzioni di sintesiFunzioni di accumuloFunzioni catabolicheFunzioni di escrezione

Funzioni di sintesiRiguarda la maggior parte delle proteine plasmatiche come albumina, globuline (ad eccezione delle immunoglobuline), dei fattori della coagulazione (protrombina), dei composti azotati non proteici (urea, purine, pirimidine, eparina ecc.).Il fegato svolge un ruolo principale nell'omeostasi di proteine, carboidrati e lipidi. Le vie metaboliche della glicolisi del ciclo di Krebs, della sintesi degli amminoacidi e i processi di fosforilazione ossidativa avvengono tutti all'interno degli epatociti, che sono particolarmente ricchi di mitocondri. Il fegato interviene nel metabolismo di quasi tutte le sostanze organiche:• metabolismo glucidico: mantiene l’omeostasi glucidica, regolando gluconeogenesi,glicogenesi, glicogenolisi• metabolismo lipidico: sintesi di trigliceridi, di acidi grassi, di lipoproteine, con formazione di corpi chetonici, scissione dei trigliceridi, sintesi ed escrezione di colesterolo, fissazione, formazione e scissione dei fosfolipidi• metabolismo di vitamine (B12) e degli acidi biliari• metabolismo dei pigmenti biliari (bilirubina)

Funzioni di accumuloCostituisce la sede di deposito di glicogeno, dei trigliceridi, degli acidi grassi, dei fosfolipidi, del colesterolo, delle proteine plasmatiche, delle vitamine idro- e liposolubili, dei fattori ematopoietici come ferro, rame, acido folico e vitamina B12.

Funzioni catabolicheAttraverso reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, decarbossilazione e ossidrilazione, il fegato catabolizza sostanze endogene come l’insulina, il glucagone, gli estrogeni, e detossificada sostanze esogene, dannose per l’organismo, come prodotti chimici inquinanti e farmaci.

Funzioni di escrezione• Coniugando composti, sia esogeni che endogeni, conmolecole come l’acido glucuronico(prodotto solo dagli epatociti), la glicina, l’acido solforico, l’acido acetico e la taurina, ne consente l’escrezione.• Produzione ed escrezione della bile, costituita da pigmenti biliari, acidi biliari, colesterolo, fosfolipidi, ioni inorganici e proteine in limitata quantità.

Funzioni del fegato in relazione al tratto GI

- la maggior parte del sangue che arriva al fegato è di natura venosa- il 25% della portata cardiaca irrora il fegato¾ dell’O 2 utilizzato deriva dal sangue arteriosoepatico

le lamine degli epatociti che compongono il parenchima epatico sono irrorate daisinusoidi, formazioni vascolari a bassa resistenza, fenestrati, senza membrana basale

La pressione sanguigna nei sinusoidi è solo 2-3 mmHg superiore a quella delle vene epatiche e della vena cava inferiore

Il rapporto tra la resistenza dei vasi presinusoidali e postsinusoidali è molto più elevata del rapporto tra la resistenza precapillare e postcapillare di qualsiasi altro distretto vascolare

Le variazioni della pressione della vena epatica (o della pressione venosa centrale) sonotrasmesse quasi simultaneamente ai sinusoidi epatici

Il metabolismo di primo passaggio impedisce o riduce il passaggio al circolo sistemico delle sostanze potenzialmente nociveE’ un processo importante di cui tenere conto nella somministrazione di agenti terapeutici per via oraleIl fegato agisce a 2 livelli :- livello di natura fisica (macrofagi di Kuppfer)- livello di natura biochimica (enzimi detossificanti)•reazioni di fase I•reazioni di fase II

La bilirubina è potenzialmente tossica

- ha funzione antiossidante- è un composto utile per l’escrezione dei gruppi EME in eccesso rilasciati dall’emoglobina dei globuli rossi invecchiati- l’80% della bilirubina proviene dai gruppi EME dei globuli rossi, la restante parte da altre proteine (contenenti EME) di altri tessuti

- viene sintetizzata a partire dai gruppi EME attraverso una reazione a due stadi che ha luogo nelle cellule fagocitarie del sistema reticoloendoteliale (cellule di Kuppfer e della milza); l’enzima EME ossigenasi libera il Fe3+

- nello spazio del Disse, la bilirubina e derivativiene captata dalla membrana basolaterale degliepatociti dal trasportatore OATP (“organic aniontrasporting polypeptide”)- viene poi coniugata (aumento della solubilità) conacido glucuronico tramite UDP glucoroniltransferasi (UGT)- viene secreta nella bile tramite una “proteina aresistenza farmacologica multipla” (MRP2)- la bilirubina coniugata non può essere riassorbitadall’intestino e perciò viene escreta con le feci

La bilirubina nel plasma è legata all’albumina ed è coniugata all’acido glucuronico dall’enzima glucuroniltrasferasi negli epatociti.

La bilirubina coniugata è più idrosolubile e viene secreta con la bile e giunge nel colon, dove la bilirubina è deconiugata e trasformata dalla flora batterica in urobilinogeno e stercobilinogenoche dopo ossidazione danno origine a stercobilina e urobilina.

Il 15% dell’urobilinogeno viene riassorbito: può tornare negli epatociti ed essere riconiugato e riescreto oppure passa (2%) nell’urina colore giallo

Gli acidi grassi sono trasportati nel sangue legati all’albumina (proteina sierica secreta dal fegato)La maggior parte degli altri lipidi sono trasportati nel sangue sotto forma di lipoproteine, particelle complesse la cui struttura comprende:• un nucleo di trigliceridi e esteri del colesterolo• uno strato superficiale di fosfolipidi, colesterolo e proteine specifiche

Nella cellula intestinale i trigliceridi neoformati (80-90%) si aggregano con i fosfolipidi neoformati (7-10%) e con il colesterolo libero ed esterificato (3-5%) formando aggregati rivestiti da proteine (2-3%), pure sintetizzate dalla cellula intestinale, costituiscono i CHILOMICRONI; questi vengono secreti nei vasi linfatici e tramite il dotto toracico vengono immessi nella vena succlavia e quindi nel circolo generale

La lipoproteina lipasi, un enzima contenuto nell’endotelio dei capillari, scinde i trigliceridi dei chilomicroni in glicerolo ed acidi grassi che sono captati molto rapidamente soprattutto dal muscolo e dal tessuto adiposo.Il fegato assorbe, infine, i residui dei chilomicroni che sono completamente rimossi dal circolo entro due-tre ore dal pasto

Lipoproteine

Chilomicroni, sono le lipoproteine più grandi. Hanno un elevato rapporto tra lipidi e proteine, e questo ne determina la bassissima densità; i principali lipidi presenti nel core sono i trigliceridi; in superficie contiene diverse apoproteine (Apo A-I, Apo B, Apo C ed Apo E). I chilomicroni sono la classe di lipoproteine formate nell’enterocita dopo l’assorbimento intestinale dei lipidi, ed hanno la principale funzione di trasportare i trigliceridi ai tessuti, principalmente quello adiposo e muscolare .VLDL (very low density lipoprotein, ossia lipoproteine a densità molto bassa), sono al secondo posto dopo i chilomicroni per densità e per contenuto in trigliceridi; contengono inoltre una quota di colesterolo. Le VLDL sono sintetizzate nel fegato; trasportano e cedono una parte dei loro lipidi ai diversi tessuti, e gradualmente si trasformano in IDL.IDL (intermediate density lipoprotein) hanno densità intermedia, e minor rapporto lipidi/proteine rispetto alle VLDL. Derivano dalle VLDL dopo che queste hanno ceduto una quota di trigliceridi al tessuto adiposo, quindi, rispetto alle VLDL contengono una minor quota di trigliceridi; contengono inoltre colesterolo.La principale apoproteina di superficie è l’Apo B. Le IDL sono a loro volta i precursori delle LDL.

LDL (low density lipoprtoein, ossia lipoproteine a bassa densità), contengono, come quota lipidica, soprattutto esteri del colesterolo; derivano dalle IDL (rispetto alle quali sono molto più piccole) ed hanno la funzione di trasportare il colesterolo al fegato. In superficie contengono principalmente l’Apo B che serve ad interagire con un recettore specifico localizzato sulla superficie dell’epatocita; attraverso questa interazione la LDL viene internalizzata dall’epatocita e trasporta il colesterolo all’interno della cellula epatica.HDL (high density lipoprotein, ossia lipoproteine ad alta densità) sono le lipoproteine che contengono la minor quota percentuale di lipidi rispetto alle proteine, e contengono principalmente fosfolipidi e colesterolo.

Il fegato trasforma i carboidrati in eccesso in trigliceridi e li immette in circolo sotto forma di VLDL, un’altra classe di lipoproteine.• Nei capillari dei tessuti periferici, le VLDL subiscono l’azione della lipoproteina lipasi cheidrolizza i trigliceridi favorendo la captazione dei loro prodotti di idrolisi soprattutto da parte del tessuto adiposo

Per azione della lipoproteina lipasi le VLDL perdono buona parte dei trigliceridi; trasferiscono i componenti superficiali (fosfolipidi, colesterolo, Apo C e E) alle HDL ed acquistano dalle HDL colesterolo esterificato trasformandosi prima in IDL e poi in LDL• Le LDL sono adibite al trasporto del colesterolo esterificato (di solito con acido linoleico e linolenico); possiedono sulla loro superficie un apolipoproteina (Apo B) che è riconosciuta da molecole recettoriali poste sulle cellule dei tessuti periferici.La captazione, mediante endocitosi, delle LDL è il principale meccanismo mediante il quale il colesterolo viene distribuito alle cellule periferiche.

Lipoproteine

L’aumentata concentrazione di colesterolo inibisce la biosintesi del colesterolo endogeno e la sintesi dei recettori delle LDL

Le HDL, lipoproteine ad alta densità, vengono prodotte sotto forma di precursori nel fegato enell’intestino.• Tra le apolipoproteine contenute nelle HDL vi è la lecitina-colesterolo aciltransferasi cheesterifica il colesterolo “raccolto” dai tessuti extra-epatici e da altre lipoproteine, grazie allegame di questo con un acido grasso della lecitina (fosfolipide contenuto in abbondanza nelle HDL nascenti).• Gli esteri del colesterolo, molto più idrofobi del colesterolo, si trovano ammassati al centro della lipoproteina e quindi non in condizione di depositarsi sulla parete delle arterie, come puòavvenire per il colesterolo trasportato dalla LDL

Le HDL vengono infine captate dal fegato (recettori per la apolipoproteina A e E ) (dove il colesterolo è in parte trasformato in acidi biliari e quindi eliminato con la bile) e dalle surrenali• Un elevato contenuto di HDL indica che il sistema di rimozione del colesterolo dai tessuti periferici è efficiente• Per questo il colesterolo-HDL è detto a “basso rischio” mentre il colesterolo LDL è considerato potenzialmente pericoloso per i suoi effetti aterogenici