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hISSN 1592-8721

educational edition

volume 89, supplement no. 2

April 2004

Published by theFerrata-Storti

Foundation, Pavia, Italy

La profilassi del tromboembolismo venoso in medicina

La profilassi e la terapia del tromboembolismo venoso in oncologia medica

CoordinatoreDomenico Prisco

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La pubblicazione di questo supplemento è stata realizzata grazie al contributo di Aventis Pharma.

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editor-in-chiefMario Cazzola (Pavia)

deputy editorsJoan Bladé (Barcelona), Carlo Brugnara (Boston), Rosangela Invernizzi (Pavia), Francesco Lo Coco (Roma), Paolo Rebulla (Milano), Gilles Salles (Lyon), Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente Garcia (Murcia)

assistant editorsGaetano Bergamaschi (Pavia), Luca Malcovati (Pavia), Vittorio Rosti (Pavia)

scientific societies committeeSergio Amadori (Roma, Italian Society of Hematology), Maria Benedetta Donati (Campobasso, Italian Society ofHemostasis and Thrombosis), Gianluca Gaidano (Novara, Italian Society of Experimental Hematology), MomciloJankovic (Monza, Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons (Barcelona,Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman (Barcelona, Spanish Association of Hematology andHemotherapy)

consulting editorsAdriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle), Justo Aznar Lucea (Valencia), Carlo L. Balduini (Pavia), Michele Baccarani (Bologna), Giovanni Barosi (Pavia), Yves Beguin (Liège), Javier Batlle Fonrodona (A Coruña),Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Dina Ben-Yehuda (Jerusalem), Mario Boccadoro (Torino), David T. Bowen (Dundee), Juan A. Bueren (Madrid), Dario Campana (Memphis), Marco Cattaneo (Milano), Michele Cavo (Bologna), Thérèsa L. Coetzer (Johannesburg), Francesco Dazzi (London), Valerio De Stefano (Roma),Judith Dierlamm (Hamburg), Meletios A. Dimopoulos (Athens), Ginés Escolar Albadalejo (Barcelona), Elihu H. Estey(Houston), J.H. Frederik Falkenburg (Leiden), Felicetto Ferrara (Napoli), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj (Barcelona), Renzo Galanello (Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Paolo G. Gobbi (Pavia),Lawrence T. Goodnough (St. Louis), Sakari Knuutila (Helsinki), Yok-Lam Kwong (Hong Kong), Bernhard Laemmle(Bern), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka (Princeton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez (Madrid),Estella Matutes (London), Cristina Mecucci (Perugia), Giampaolo Merlini (Pavia), Charlotte Niemeyer (Freiburg),Ulrike Nowak-Göttl (Münster), Michael O’Dwyer (Galway), Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo(Pamplona), Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona), Susana Raimondi (Memphis), AlessandroRambaldi (Bergamo), Vanderson Rocha (Paris), Francesco Rodeghiero (Vicenza), Guillermo F. Sanz (Valencia), MiguelAngel Sanz (Valencia), Jerry L. Spivak (Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott P. Vichinsky (Oakland),Giuseppe Visani (Pesaro), Neal S. Young (Bethesda)

editorial officeLuca Arcaini, Matteo Giovanni Della Porta, Igor Ebuli Poletti, Marta Fossati, Michele Moscato, Lorella Ripari,Rachel Stenner

o f f i c i a l o r g a n o fAEHH (Spanish Association of Hematology and Hemotherapy) AIEOP (Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology)SETH (Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis)SIE (Italian Society of Hematology)SIES (Italian Society of Experimental Hematology)SISET (Italian Society for Studies on Hemostasis and Thrombosis)

Direttore responsabile: Prof. Edoardo Ascari; Autorizzazione del Tribunale di Pavia n. 63 del 5 marzo 1955.Editing: m Mikimos - Medical Editions via gen. C.A. Dalla Chiesa 22, Voghera, ItalyPrinting: Tipografia PI-ME via Vigentina 136, Pavia, ItalyPrinted in April 2004

Haematologica is sponsored by educational grants from the following institutions and companies:

IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy University of Pavia, Italy

José Carreras International Leukemia Foundation

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The origin and power of a name

αιµα [aima] = blood; αιµατος [aimatos] = of blood, λογος [logos]= reasoning

haematologicus (adjective) = related to blood

haematologica (adjective, plural and neuter,used as a noun) = hematological subjects

Journal of Hematology2002 JCR® Impact Factor = 3.226

Ancient Greek

Scientific Latin

Scientific Latin

Modern English

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i n f o r m a t i o n f o r a u t h o r s , r e a d e r s a n d s u b s c r i b e r s

HHaaeemmaattoollooggiiccaa (print edition, ISSN 0390-6078) publishes peer-reviewed papers across all areas of experimentaland clinical hematology. The journal is owned by a non-profit organization, the Ferrata Storti Foundation, and theway it serves the scientific community is detailed online: http://www.haematologica.org/main.htm (journal’s poli-cy).

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Haematologica 2004; vol. 89; supplement no. 2 - April 2004(indexed by Current Contents/Life Sciences and in Faxon Finder and Faxon XPRESS, also available on diskette with abstracts)

http://www.haematologica.org/

La profilassi del tromboembolismovenoso in medicina

La profilassi e la terapia del tromboembolismo venoso inoncologia medica

Gruppo di Lavoro della Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi per le Linee Guida sulla Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina e per la Profilassie la Terapia del Tromboembolismo Venoso in Oncologia Medica

MMaarrccoo CCaattttaanneeooUnità di Ematologia e Trombosi, Ospedale San Paolo,Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Università degli Studi di Milano

CCllaauuddiioo CCiimmmmiinniieellllooDipartimento di Medicina, Unità Operativa Medicina II,Azienda Ospedaliera “Ospedale Civile di Vimercate”,Vimercate - Milano

AAnnnnaa FFaallaannggaaDivisione di Ematologia, Dipartimento Ematologia-Oncologia, Ospedali Riuniti di Bergamo

DDaavviiddee IImmbbeerrttiiIII Unità Operativa di Medicina Interna, Dipartimento diMedicina Generale, Ospedale Guglielmo da Saliceto, Piacenza

PPaaoolloo PPrraannddoonniiDipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università diPadova

DDoommeenniiccoo PPrriissccoo ((ccoooorrddiinnaattoorree))Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, CentroTrombosi, Azienda Ospedaliero-universitaria Careggi, Firenze

PremessaMaria Benedetta Donati

1-4 Il rischio di tromboembolismo venoso in medicinaFederico Lussana e Marco Cattaneo

5-12 La profilassi del tromboembolismo venoso in medicinaClaudio Cimminiello

13-16 Il rischio di tromboembolismo venoso in oncologiamedicaAndrea Piccioli e Paolo Prandoni

17-21 Profilassi e terapia del tromboembolismo venoso inoncologia medicaAnna Falanga

22-26 La profilassi del tromboembolismo venoso inmedicina: prospettive futureDavide Imberti

27-29 Linee guida della Società Italiana per lo Studiodell'Emostasi e della Trombosi 2004Domenico Prisco per il Gruppo di Lavoro della Società Italianaper lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi per le Linee Guidasulla Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina e per la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso in Oncologia Medica

Haematologica • Volume 89 • Supplement 2 • April 2004

haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004 I

[haematologica]2004;89:s2(I)

MARIA BENEDETTA DONATI

Presidente SISET

Premessa

Il tromboembolismo venoso (TEV) rappre-senta una complicanza importante diuna vasta gamma di patologie in medi-

cina interna, dalle malattie cardiovascolarialle neoplasie, da alcune forme di nefropa-tia a malattie infiammatorie intestinali.

Tuttavia il rischio relativo a tale compli-canza in medicina interna è molto menodefinito che per il TEV nel paziente chirur-gico, nel quale il periodo da studiare è piùdelimitato e ormai oggetto di molti studisulla epidemiologia e sulla profilassi anti-trombotica. Ancora scarsa è la percezionedel rischio di TEV in medicina interna, conuna conseguente omissione della trombo-profilassi in oltre il 50% dei casi a rischio.

Il rischio di TEV nei pazienti oncologicirappresenta poi un capitolo a parte, inquanto le conoscenze in questo settore sisono notevolmente accresciute negli ultimianni a dimostrare che, in questi pazienti,anche condizioni non chirurgiche quali lachemio/ormono-terapia e l’inserimento dicateteri venosi centrali possono accompa-gnarsi ad un elevato rischio trombotico.Inoltre, la presenza di un evento trombo-embolico nel paziente neoplastico puòcomportare di per sé una prognosi più seve-ra e quindi avere un grave impatto sullastoria naturale della malattia.

Analogamente alla chirurgia ortopedicaper il rischio di TEV post-chirurgico, la con-dizione oncologica rappresenta pertantooggi il principale banco di prova di nuovifarmaci per la profilassi e la terapia anti-trombotica.

Di tali problematiche complesse ed affa-scinanti si occupano queste Linee Guida chela Società Italiana per lo Studio dell’Emo-stasi e della Trombosi (SISET) ha preparatoper la comunità scientifica italiana.

Desidero ringraziare per l’impegno dedi-cato a questa realizzazione gli… orchestra-li del Gruppo di Lavoro, coordinati con l’a-bituale maestria dalla... bacchetta del Prof.Domenico Prisco ed accompagnati dall’in-coraggiamento del Comitato Esecutivo del-la SISET.

Queste Linee Guida saranno disponibilisul sito internet della SISET (www.siset.org).

Infine, la preziosa collaborazione dellaredazione di Haematologica ed il supportocostante della Segreteria Organizzativa del-la SISET (NL Congressi srl di Roma) ci han-no permesso di realizzare tempestivamen-te questo Supplemento.

Buona lettura e buon lavoro!

haematologica 2004; 89(supplement 2):April 20041

[haematologica] 2004;89(s2):1-4

FEDERICO LUSSANA

MARCO CATTANEO

Unità di Ematologia e Trombosi,Ospedale San PaoloDipartimento di Medicina,Chirurgia e Odontoiatria,Università degli Studi di Milano.

Corrispondenza: Prof. MarcoCattaneo, Unità di Ematologia eTrombosi, Ospedale San Paolo ,Università di Milano, Via diRudinì, 8. 20142 Milano.Tel/Fax. 0250323095E-mail: [email protected]

Il rischio di tromboembolismo venoso inmedicina

Il tromboembolismo venoso (TEV) è unafrequente complicanza nei pazientiospedalizzati. La mortalità ospedaliera

correlata alla TEV è elevata: studi autopti-ci suggeriscono che il 10% delle mortiosservate in ambiente ospedaliero sonoattribuibili a embolia polmonare [EP].1 Lostudio LITE e lo studio ICOPER hanno docu-mentato un’elevata mortalità conseguentead un episodio di TEV, indipendentementedalla patologia sottostante (9,4% dopo unepisodio di trombosi venosa profonda [TVP]e 15,1% dopo un episodio di EP e 17,4% a3 mesi dall’evento acuto).2-3 Purtroppo, l’a-dozione di adeguate misure di trombopro-filassi non è ancora sufficientemente diffu-sa, a causa di un errata percezione del pro-blema da parte dei sanitari che sono porta-ti sia a sottostimare la gravità e la fre-quenza delle complicanze tromboemboli-che, sia a sovrastimare l’incidenza dellepossibili complicanze emorragiche dellatromboprofilassi con farmaci anticoagulan-ti. Questa errata percezione è probabil-mente dovuta ad una scarsa conoscenza deidati della letteratura, come mostra lo stu-dio di Ageno et al che ha dimostrato chel’uso della profilassi antitrombotica è piùfrequente in un ospedale universitariorispetto ad uno non universitario.4

La frequenza delle complicanze TEV è bendefinita in pazienti chirurgici, poiché sonostati condotti numerosi studi epidemiologi-ci e di profilassi antitrombotica su non menodi 100.000 pazienti, che hanno permessoun’attendibile definizione dell’entità delrischio tromboembolico. Nei pazienti chi-rurgici è possibile stratificare il rischio diTEV in 4 categorie (basso, moderato, alto,altissimo) con prevalenze di TVP prossimaleed EP sintomatica che variano dallo 0,4% al10-20% e dallo 0,2% al 4-10% rispettiva-mente.5 Nei pazienti chirurgici è statoampiamente dimostrato l’effetto protettivodella profilassi antitrombotica, con unariduzione del rischio di TEV in ortopediasuperiore al 50% degli eventi sintomatici(OR 0.38).6 Nei pazienti di tipo medico ilrischio di TEV è meno ben definito, in quan-

to sono stati portati a termine relativamen-te pochi studi, che hanno coinvolto unnumero molto inferiore di pazienti.7 Un’ul-teriore difficoltà nel determinare accurata-mente il rischio di TEV nei pazienti medici èdovuta al fatto che la maggior parte deglistudi di efficacia della profilassi primariacon eparina contro placebo sono relativa-mente vecchi ed hanno utilizzato metodidiagnostici inadeguati. Da ciò deriva che lestime della frequenza di TEV nei pazientimedici siano meno precise di quelle calco-late per i pazienti chirurgici e siano moltovariabili da uno studio all’altro, anche inconsiderazione dell’estrema eterogeneitàdei pazienti studiati. In alcuni studi dipazienti con ictus cerebrale, in cui eviden-temente erano presenti multipli fattori dirischio intrinseci, oltre a quelli ascrivibili allapatologia di base, la frequenza di compli-canze tromboemboliche superava quellacalcolata per pazienti ad elevato rischio chi-rurgico, raggiungendo valori pari al 55%.5

Nonostante i limiti di cui si è discussoprecedentemente, è possibile ricavare dal-la letteratura dati sul rischio di TEV nellediverse situazioni cliniche. In questa rasse-gna non prenderemo in considerazione ilrischio di TEV nei pazienti oncologici, di cuitratta un'altra sezione di questa monogra-fia.

Scompenso cardio-circolatorioLo scompenso cardio-circolatorio è asso-

ciato ad un aumentato rischio di TEV, seb-bene non vi siano studi prospettici che nequantifichino il rischio rispetto alla gravitàdella malattia secondo le classificazionidella NYHA. Nel 1999 lo studio MEDENOXche ha confrontato l’efficacia della profi-lassi antitrombotica con enoxaparina aidosaggi di 20 e 40 mg rispetto al placebo in1102 pazienti, la maggior parte dei qualiricoverati per scompenso cardio-circolato-rio con classe NYHA III o IV, ha dimostratouna prevalenza di TEV nel gruppo rando-mizzato a placebo pari al 14.9%.8 Il rischiodi TEV sintomatico sembra incrementare inmaniera inversamente proporzionale rispet-

Linee Guida SISET 2004

to ai valori di frazione di eiezione (FE). Uno studioretrospettivo in pazienti ambulatoriali ha evidenziatoun rischio relativo globale di TEV pari a 2.6 nei pazien-ti affetti da scompenso cardiocircolatorio, che aumen-ta fino a 38.3 in pazienti con FE inferiori al 20%.9

Infarto miocardicoL’infarto miocardio acuto è associato a un’elevata

incidenza di eventi tromboembolici venosi di circa20%.5,10 Tale rischio è simile a quello di pazienti chi-rurgici a rischio moderato. Un rischio così elevato diTEV potrebbe essere determinato, oltre che dalla situa-zione clinica specifica, da una serie di fattori di rischiotransitori comunemente associati all’infarto, quali peresempio lo scompenso cardiaco secondario, l’alletta-mento e frequentemente l’età, ovvero fattori che inmodo multifattoriale concorrono alla patogenesi del-la trombosi. I dati epidemiologici sopracitati si riferi-scono a studi di parecchi anni fa, prima dell’introdu-zione routinaria in cardiologia di strategie terapeuti-che più aggressive. Tali strategie prevedono, insiemealle procedure di rivascolarizzazione, l’utilizzo di far-maci trombolitici, di eparina a dose anticoagulante, diantiaggreganti piastrinici e spesso l’associazione con-temporanea delle diverse classi di farmaci antitrom-botici. L’impatto sul TEV dell’utilizzo di queste terapienelle sindromi coronariche acute potrebbe esseresignificativo, ma non esistono studi che l’abbiano valu-tato.

Ictus cerebraleL’incidenza di complicanze tromboemboliche è mol-

to elevata anche in questa categoria di pazienti. L’in-cidenza di TVP in pazienti con ictus cerebrale ische-mico può raggiungere il 55%, soprattutto in queipazienti con paresi degli arti inferiori.5 In 2 studi clini-ci che confrontavano l’efficacia di eparine a basso pesomolecolare rispetto al placebo nella tromboprofilassinell’ictus cerebrale si è osservata un’incidenza globa-le di TVP pari a 40% nei gruppi di placebo.5 Brandsta-ter et al. in una revisione della letteratura hanno evi-denziato che le complicanze trombotiche si concen-trano tra il 2° e 7° giorno dall’evento acuto, coinvol-gendo per lo più l’arto paralizzato e risultando spessoclinicamente silenti.11 Un altro studio ha documenta-to che la gravità e l’estensione della paralisi causatadall’evento cerebrale trombotico correla direttamentecon il rischio di TVP.12

La EP è una frequente causa di morbosità e morta-lità nel paziente con ictus cerebrale ischemico. L’In-ternational Stroke Trial, che ha valutato l’efficacia del-l’eparina sottocutanea o di aspirina rispetto al place-bo nel ridurre il deficit neurologico in pazienti conictus cerebrale, ha evidenziato un’incidenza di EP nelgruppo placebo pari a 0,8%,13 in linea con dati di un

precedente studio retrospettivo di 697 pazienti, cheaveva calcolato un’incidenza di EP pari a 1%.14 E’importante ricordare che le frequenze di TEV stimatedai due studi citati potrebbero essere state sottosti-mate, dato che nessuno dei due era stato disegnato adhoc. Infatti, un vecchio studio prospettico disegnato adhoc ha stimato un’incidenza di EP pari al 13%.15 Inol-tre l’EP è responsabile del 13-25% delle morti preco-ci in questi pazienti.16

L’alto rischio di TEV permane anche dopo la fase acu-ta nel periodo riabilitativo: uno studio di pazienti inriabilitazione dopo un evento ischemico cerebrale haosservato una complicanza tromboembolica nell’11%dei pazienti.17 All’interno di questo gruppo di pazientineurologici quelli permanentemente allettati o in sediaa rotelle sono risultati a maggior rischio di compli-canze. Secondo i dati di un ampio studio di popola-zione, con disegno caso-controllo, il rischio relativo diTVP in pazienti con paresi è di 3.0 (95% CI, 1.3-7.4).18

Insufficienza respiratoriaControversa è l’associazione tra TEV e broncopneu-

mopatia cronica ostruttiva (BPCO), anche per la mag-gior difficoltà nella diagnosi di EP in questo gruppo. Gliunici studi prospettici si riferiscono a pazienti ricove-rati in terapia intensiva, che pertanto rappresentanoun sottogruppo particolare, in quanto l’incidenza dicomplicanze trombotiche in questi reparti è partico-larmente elevata. Lo studio prospettico di Fraisse etal.19 ha evidenziato una frequenza di TVP (diagnosti-cata con flebografia) del 28% in 85 pazienti con BPCOriacutizzata ricoverati in terapia intensiva e sottopo-sti prevalentemente a ventilazione meccanica. Scho-nofer et al (20), hanno riscontrato al momento del-l’accettazione in reparto di terapia intensiva 10,7%casi di TVP diagnosticati ecograficamente tra 196pazienti ricoverati per insufficienza respiratoria. Que-sti dati, insieme a quelli dello studio MEDENOX8 in cuierano presenti tra i pazienti arruolati un buon nume-ro di casi di BPCO riacutizzata, fanno ipotizzare unasignificativa incidenza di TEV nei pazienti affetti daBPCO, che però necessita di conferma in studi pro-spettici.

Malattie infiammatorie intestinaliI pazienti affetti da malattie infiammatorie intesti-

nali (rettocolite ulcerosa e morbo di Crohn) hanno unelevato aumentato rischio di TEV.21 Bernstein et al.hanno stimato che il rischio di TEV in questi pazientiè aumentato di 3 volte rispetto a quello della popola-zione normale.22 Tale rischio sembra essere particolar-mente elevato tra i pazienti di età inferiore a 40 anni.Il riscontro di una comparsa più precoce di compli-canze trombotiche nella popolazione affetta da malat-tie infiammatorie intestinali è in accordo con i dati di

F. Lussana et al.


Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso

haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004 3

Grip et al.,23 anche se questi ultimi non hanno eviden-ziato un’incidenza maggiore di TEV rispetto alla popo-lazione generale. Un recente studio caso-controllo nonha evidenziato un aumentato rischio di TVP (odds ratio:0,8) in un esiguo numero di pazienti.18 I dati disponi-bili in letteratura globalmente sembrano indicare unincremento del rischio di TEV in questo gruppo dipazienti e diverse ipotesi sono state formulate sul mec-canismo che determina l’associazione tra malattieinfiammatorie intestinali e trombosi.

Sindrome nefrosicaLa sindrome nefrosica è riconosciuta come un fat-

tore di rischio per le complicanze TE, anche in assen-za di grossi studi epidemiologici, per l’abbondanza deicasi segnalati. La complicanza trombotica più fre-quente è la trombosi della vena renale con una preva-lenza che varia dal 5 fino al 50% nelle forme asinto-matiche.24 Non mancano manifestazioni trombotichepiù tipiche come la TVP o l’EP, sebbene con minor fre-quenza e difficilmente quantificabili.25 Nonostante laridotta disponibilità di dati in letteratura, sono statidescritti diversi fattori correlati al rischio di TEV (ridot-ti livelli di albumina <20 gr/L, proteinuria > 10 gr/24ore, ridotti livelli di antitrombina <75% del normale).Sulla base di una stratificazione per questi fattori dirischio, Rostoker et al. hanno eseguito studi di profi-lassi primaria ottenendo buoni risultati di outcome.26

Cateteri venosi centrali (CVC)Non esistono dati certi riguardo il rischio di TEV e

l’impiego di CVC perché le frequenze variano in fun-zione del tipo di catetere impiegato (singola, doppia otripla via), della localizzazione (ascellare, succlavia),della metodica diagnostica impiegata (ecodopplervenoso, flebografia) e del tipo di patologia sottostan-te. Certamente l’impiego sempre più diffuso di questidispositivi in medicina rende il problema delle trom-bosi catetere-correlate emergente. Heit et al (18) han-no trovato un rischio relativo di TEV aumentato di 6volte (OR 5,6; CI 1,6-19,6) nei pazienti con inserzionedi CVC o pace-maker, rispetto al rischio della popola-zione generale. L’EP può complicare le trombosi cate-tere-correlate nel 12% dei casi.

Il problema del rischio di TEV in portatori di CVCassume particolare rilevanza pratica in oncologia (vedila sezione specifica)

Una migliore definizione del problema verrà fornitadai risultati di nuovi studi prospettici metodologica-mente corretti attualmente in corso, come lo studioitaliano ETHICS che confronta enoxaparina 40 mgrispetto al placebo nel prevenire le trombosi catetere-correlate. In conclusione, la frequenza di episodi di TEVin pazienti medici è molto elevata, tanto di uguaglia-re, in alcuni casi, quella riscontrabile in pazienti chi-

rurgici a rischio moderato. E’ pertanto consigliabilesottoporre questi pazienti ai regimi di tromboprofilas-si rivelatisi efficaci e sicuri nell’ambito di sperimenta-zioni cliniche controllate, che verranno commentatinei capitoli successivi di questa monografia. Partico-larmente indicata è la tromboprofilassi nei pazientimedici a rischio più elevato: la stima del livello dirischio individuale deve tenere conto dei fattori dirischio individuali (caratteristiche demografiche con-genite e acquisite) e delle diverse situazioni cliniche.

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CLAUDIO CIMMINIELLO

Dipartimento di Medicina, UnitàOperativa Medicina II, AziendaOspedaliera “Ospedale Civile diVimercate”, Vimercate (MI).

Corrispondenza: ClaudioCimminiello, via Stefini ° 12,20125 Milano.Tel. 039-6654669(ospedale); 02-67072749 (casa) –Fax: 039-6654807. E-mail:[email protected]

La profilassi del tromboembolismo venoso inmedicina

La evidenza degli studi autoptici sugge-risce che il Tromboembolismo Venoso(TEV) comporta una frequenza di casi

fatali elevata — il 10% delle morti in ospe-dale sono da ascriversi ad embolia polmo-nare fatale — e che circa il 75% di talidecessi si verifica in soggetti che non ave-vano subito un intervento chirurgico.1-2

Soprattutto in questi pazienti non-chirur-gici, i cosiddetti pazienti medici, il TEV nonviene sospettato prima della morte.2 Datirecenti riportano come la profilassi neipazienti medici che in seguito avrebberosviluppato un episodio di TEV non venivapraticata in circa il 60% dei casi.3 La pre-senza di fattori di rischio per TEV nei pazien-ti medici è documentata4 ma restano tutto-ra meno definiti, rispetto a quanto avvieneper i pazienti chirurgici, il livello di rischio diquesta eterogenea categoria di pazienti edil tipo di profilassi più indicata in ciascunacondizione. Sfortunatamente gli studi chesono stati riportati sono in larga partecarenti nella metodologia e spesso non con-clusivi. Poche sono state le sperimentazioniche hanno valutato l’efficacia della profi-lassi nel ridurre eventi di rilevanza clinicacome la trombosi venosa profonda (TVP)sintomatica e l’embolia polmonare fatale enon fatale: si tratta di eventi importanti mafortunatamente rari e che pertanto richie-dono il reclutamento di casistiche moltonumerose per ottenere una sufficientepotenza statistica. Più spesso sono staticonsiderati end-point surrogati come la TVPasintomatica che è molto più frequente erichiede dimensioni campionarie più conte-nute. La diagnosi affidabile di TVP asinto-matica è peraltro difficile e tra le variemetodiche che in passato hanno goduto dipopolarità e sono state impiegate negli stu-di sul paziente medico, come il test al fibri-nogeno radiomarcato, la pletismografia adimpedenza, l’ultrasonografia doppler o l’in-dagine eco-doppler, solo la flebografiaascendente bilaterale rimane sufficiente-mente sensibile e specifica per questo tipodi diagnosi. Il test al fibrinogeno radiomar-cato è infatti poco sensibile in caso di trom-

bosi prossimali; la pletismografia ad impe-denza, così come l’eco-doppler, non possie-de sufficiente sensibilità in caso di trombidel polpaccio e di trombosi non occlusivementre i risultati del doppler sono forte-mente dipendenti dall’operatore. Le opera-zioni di metanalisi degli studi esistenti nelcampo della profilassi del paziente medico5

sono pertanto condizionati dalla somma disimili bias e le stime sulla prevalenza di TVPnel paziente medico che ne discendonodevono essere lette con prudenza.

In aggiunta alle ragioni di ordine meto-dologico che hanno penalizzato la massimaparte degli studi di cui si dispone, tra i moti-vi che ancora fanno da ostacolo ad una piùampia diffusione della profilassi del TEV neipazienti medici si devono probabilmenteannoverare le incertezze sulle sue indica-zioni. Se nel caso della chirurgia è statonaturale separare la chirurgia generale daquella ortopedica e, ancora, separare gliinterventi ad elevato rischio di TEV da quel-li a basso rischio, per i pazienti medici sus-sistono dubbi su quali siano i pazienti cuisomministrare con beneficio la profilassi. Ingenerale nella varie ricerche sono statiarruolati pazienti anziani, al di sopra dei60-65 anni, e costretti a letto. Spesso sonostati ammessi pazienti con insufficienzacardiaca o malattie respiratorie o infettive.In altri studi si trovano tuttavia popolazio-ni davvero eterogenee che finivano percomprendere pazienti endocrinologici, conindici ematici di flogosi alterati, con ipervi-scosità o disidratati. Solo pochi studi han-no selezionato un’unica e definita catego-ria di soggetti. L’approccio metodologico ditutte le sperimentazioni che hanno consi-derato eleggibili e candidati alla profilassi ipazienti medici ad elevato rischio di TEV perla coesistenza nello stesso paziente di piùfattori, potrebbe non essere stato di aiutonell’individuare con chiarezza quali siano isoggetti da trattare.

Gli studi di cui si dispone hanno valutatol’eparina non frazionata (ENF) o l’eparina abasso peso molecolare (EBPM) in confron-to al placebo nella riduzione di eventi cli-


nicamente rilevanti come l’embolia polmonare fatalee la mortalità totale; esistono poi studi che hannovalutato ENF o EBPM in confronto al placebo nellaprofilassi del TEV valutato mediante un end-point sur-rogato come la TVP asintomatica rilevata strumental-mente. Infine disponiamo di studi che hanno confron-tato ENF ed EBPM sempre impiegando un end-pointsurrogato come la TVP asintomatica strumentale. Se,come ricordato, la reale frequenza del TEV nel pazien-te medico non può desumersi dal pooling dei risultatidi tutti gli studi, è interessante notare come la ridu-zione del rischio osservata nelle differenti ricerche siaproporzionalmente costante e coerente. La metanali-si di tali dati5 è in questo caso più affidabile rispettoalle stime di prevalenza del rischio ed è maggiormen-te accettabile.

Altri mezzi di profilassi come quelli non farmacolo-gici rappresentati dalle calze elastiche a compressio-ne graduata e dalla compressione pneumatica inter-mittente non sono, in pratica, stati valutati nei pazien-ti medici. L’unico campo medico della profilassi del TEVin cui sia stata valutata la compressione elastica gra-duata è stato l’infarto miocardio acuto, come riporta-to nello studio di Kierkgaard e collaboratori6 nel qua-le si osservava un significativo vantaggio del tratta-mento attivo in confronto al controllo. Al di là dellostudio citato, peraltro assai modesto dal punto di vistametodologico, l’argomento della profilassi della TVPnei pazienti con infarto miocardico offre lo spunto peruna riflessione preliminare. In questo campo della pro-filassi del TEV non chirurgico le evidenze sul rischiotromboembolico e sulla sua prevenzione sono assaidatate e si riferiscono ad epoche in cui la mobilizza-zione precoce e l’aggressiva terapia antitrombotica(trombolitici, EBPM, antiaggreganti piastrinici) nonvenivano posti in essere come al giorno d’oggi. Le rac-comandazioni non possono rifarsi a tali studi e devevalere per i pazienti più anziani e che non siano statitrattati aggressivamente con antitrombotici quantoverrà più avanti esposto per i pazienti medici in gene-rale.

Le eparine nella profilassi dell’emboliapolmonare fatale e della mortalità

Esistono tre studi, ormai piuttosto datati, che han-no affrontato il problema della profilassi dell’emboliapolmonare fatale e della mortalità: il primo è una ricer-ca condotta in Israele7 su una casistica di 1358 pazien-ti consecutivi affetti da patologie mediche compren-denti infezioni e neoplasie maligne ma anche infartomiocardico e ictus (questi ultimi, tuttavia, non riceve-vano il trattamento eparinico). Lo studio non prevede-va placebo ed i pazienti venivano trattati o meno, inaperto, con ENF alla dose di 5000 U sottocute ogni 12ore iniziando entro le prime 12 ore dall’ingresso. La

randomizzazione era sostituita dall’assegnazione allaterapia in base al numero della cartella ospedaliera -pari o dispari – e l’end-point era costituito dalla mor-talità in ospedale. Altri fattori condizionavano nega-tivamente il corretto approccio metodologico di que-sta sperimentazione, come l’esclusione di un conside-revole numero di pazienti dall’analisi finale ma, purgiudicando poco affidabile lo studio nella suo com-plesso, non si può non rilevare che la mortalità risul-tava significativamente inferiore nel gruppo trattato,10.9% vs 7.8%, e tale differenza aumentava con il pro-lungarsi dell’ospedalizzazione e quindi del trattamen-to. Un secondo studio condotto con ENF alla dose di5000 U ogni 12 ore è stato pubblicato nel 19968 ed èriferito ad 11.693 pazienti ricoverati in sei ospedalisvedesi nei reparti di infettivologia. I pazienti erano inprevalenza affetti da polmoniti ed infezioni cutanee odelle parti molli. La durata del trattamento era limita-ta alla durata del ricovero e non andava comunqueoltre le tre settimane, il gruppo di controllo non rice-veva il placebo dell’eparina. Il follow-up era di 3 set-timane dopo la dimissione o di un massimo di 60 gior-ni dalla randomizzazione. L’end-point primario era rap-presentato dall’embolia polmonare fatale clinicamen-te rilevante e confermata dall’esame autoptico. I risul-tati di questo studio non evidenziavano differenze trai trattati ed i controlli, rispettivamente 5.3% vs 5.6%(p=0.39) ma se si guarda agli eventi che si verificava-no durante la somministrazione della profilassi, si puònotare come l’embolia polmonare fatale fosse più fre-quente nei non trattati mentre le frequenze deglieventi tornavano a convergere dopo la sospensionedella terapia eparinica. Anche da questo studio, comedal precedente, emergeva pertanto l’ipotesi che untrattamento più prolungato possa portare a più favo-revoli risultati nei pazienti in cui il/i fattori di rischionon si esauriscono in un breve periodo come avvienein chirurgia. Il terzo studio, del 1989, era condotto conuna EBPM, nadroparina alla dose di 3075 U anti-Xa/dienei confronti del corrispondente placebo.9 La popola-zione che partecipava a questa, che era una ricercarandomizzata, era costituita da 2474 pazienti di etàsuperiore a 40 anni ricoverati in reparti medici checome unica condizione necessaria dovevano presen-tare ridotta mobilità. Trattamento e follow-up eranoentrambi di 21 giorni e l’end-point era rappresentatodalla mortalità totale e dall’embolia polmonare docu-mentata autopticamente in caso di morte. Le fre-quenze di mortalità totale, 10.08% vs 10.29%, nonerano differenti nel gruppo EBPM rispetto al placeboed anche le embolie polmonari confermate autoptica-mente erano simili nei due gruppi (0.8% in nadropa-rina e 1.3% in placebo). Pur con le molte limitazionidegli studi descritti si può concludere che la profilas-si eparinica nei pazienti medici non ha mostrato con

C. Cimminiello


certezza una positivo impatto sulla frequenza dellamortalità totale e dell’embolia polmonare fatale ma èipotizzabile che un trattamento adeguatamente pro-lungato e mirato a pazienti accuratamente seleziona-ti possa sortire migliori effetti.

Le eparine nella prevenzione del TEVasintomatico

All’inizio degli anni 80 venivano riportati due studiche valutavano l’efficacia di ENF nella profilassi delTEV in pazienti non chirurgici. La diagnosi di TVP eraeffettuata in entrambe le sperimentazioni mediantelo scanning al fibrinogeno radiomercato. Nella prima,quella di Belch e coll.,10 venivano ammessi 100 pazien-ti con insufficienza cardiaca o con infezioni polmona-ri, di età compresa tra 40 e 80 anni e che fossero rima-sti a letto per 2 o più giorni prima del ricovero. ENF erasomministrata sottocute alla dose di 5000 U ogni 8 orea 50 pazienti mentre il gruppo di controllo, anch’essodi 50 soggetti, non riceveva un placebo. Tredici pazien-ti nel gruppo controllo (26%) e 2 (4%) nel gruppo trat-tato sviluppavano una TVP nel corso dei controlli quo-tidiani che venivano effettuati fino al 14° giornomediante il test al fibrinogeno radiomercato. La diffe-renza era statisticamente significativa, mentre non siregistravano differenze significative tra i due gruppirelativamente alle complicanze emorragiche di rilievoclinico. Lo studio di Cade e coll.11 era mirato a valuta-re la profilassi condotta con ENF sottocute alla dose di5000 U ogni 12 ore in una casistica composta da 119pazienti ricoverati in Unità di Cure Intensive e 131pazienti medici. Questi ultimi, affetti da patologieinternistiche o cardiologiche, dovevano avere età supe-riore a 40 anni ed almeno una delle seguenti: immo-bilità a letto, scompenso cardiaco, obesità, preceden-ti di TEV o neoplasie maligne. Come nello studio pre-cedente la diagnosi di TVP veniva effettuata median-te test al fibrinogeno radiomarcato. La durata del trat-tamento era di 10 giorni oppure si protraeva fino allacompleta mobilizzazione. Nei pazienti ricoverati nelleUnità di Cura Intensive la frequenza della TVP erasignificativamente più frequente nei controlli (29%)rispetto ai trattati (13%) (p < 0.05). Nei pazienti medi-ci la frequenza di TVP era del 10% nei controlli rispet-to al 2% dei trattati e tale differenza non raggiunge-va la significatività statistica.

Anche le frazioni epariniche sono state testate neiconfronti del placebo nella profilassi rivolta al pazien-te medico inteso come una eterogenea categoria disoggetti ricoverati in ospedale, accomunati dalla pre-senza di più fattori di rischio per TEV. Si tratta di duestudi condotti con enoxaparina, il primo di Dahan ecoll. del 198612 ed il secondo, lo studio MEDENOX13 del1999, che ha rappresentato una svolta importante nel-la metodologia di effettuazione di questo tipo di spe-

rimentazioni. Lo studio di Dahan era rivolto ad unapopolazione di pazienti ospedalizzati definiti come nonchirurgici di età superiore ai 65 anni che presentasse-ro fattori di rischio per TEV; alcuni riconosciuti, comel’immobilità, l’obesità, la presenza di vene varicose, lastoria di TEV, le neoplasie maligne, lo scompenso car-diaco, le malattie respiratorie, l'ictus, altri meno defi-niti come le aritmie, la disidratazione, l’iperviscosità,un aumentato numero di piastrine, elevati livelli dialfa2globuline come segno di sindrome infiammatoria.Enoxaparina alla dose di 60 mg/die o il corrisponden-te placebo venivano somministrati sottocute per 10giorni dalla data del ricovero. La diagnosi di TVP veni-va effettuata mediante esecuzione del test al fibrino-geno radiomercato eseguito il giorno prima delladimissione. I pazienti valutabili, dopo l’esclusione di 7soggetti, erano 263: 131 ricevevano il placebo e 132enoxaparina, e le caratteristiche dei due gruppi eranoconfrontabili. La frequenza di TVP nel gruppo trattatoera del 3% rispetto al 9% osservato nei controlli (p =0.03). Dodici pazienti erano deceduti durante lo stu-dio, sei in ciascun gruppo. L’esame autoptico eviden-ziava la presenza di embolia polmonare (che era sta-ta causa di morte) in 3 soggetti nel placebo ed in unpaziente (che clinicamente aveva manifestato uninfarto miocardico fatale) nel gruppo enoxaparina. Lecomplicanze emorragiche connesse con una dose diEBPM piuttosto elevata come quella impiegata in que-sta ricerca erano costituite da un caso di CID verifica-tosi in un paziente con neoplasia polmonare assegna-to al gruppo EBPM e da tre emorragie clinicamenterilevanti nel placebo. Gli ematomi in sede di inoculoerano significativamente più frequenti nel gruppo eno-xaparina mentre i valori di emoglobina e la conta pia-strinica non variavano significativamente nel corso deidue trattamenti. Più di recente lo studio MEDENOX hadato una serie di risposte a quesiti che gli studi fin quiricordati avevano lasciato irrisolti. In questa ricercavenivano arruolati 1102 pazienti ospedalizzati permotivi medici. I criteri di inclusione prevedevano cheavessero tutti un’età superiore a 40 anni e che tuttiavessero un breve periodo (meno di tre giorni) di allet-tamento precedente la randomizzazione. Inoltre ipazienti dovevano essere affetti da scompenso car-diaco acuto o malattie respiratorie acute che tuttavianon richiedessero un supporto di ventilazione assisti-ta. Anche altre condizioni mediche rappresentavanocriterio di inclusione: infezioni acute (senza shock set-tico), disturbi reumatici acuti, artriti degli arti inclusal’artrite reumatoide, malattie infiammatorie idiopati-che intestinali. Con tutte queste ultime elencate con-dizioni (quindi ad eccezione dello scompenso e dellemalattie respiratorie acute) doveva coesistere almenoun altro fattore di rischio per TEV quale età >75 anni,precedenti di TEV, obesità, neoplasie, vene varicose,



terapia ormonale (escluso quella sostitutiva), insuffi-cienza cardiaca cronica e malattie respiratorie. Ipazienti eleggibili venivano assegnati in maniera ran-domizzata ad un trattamento che prevedeva la som-ministrazione in doppio cieco di enoxaparina 40mg/die; enoxaparina 20 mg/die o placebo tutti som-ministrati per via sottocutanea. La durata del tratta-mento variava tra 6 e 14 giorni ed una flebografia bila-terale veniva eseguita tra il 6°ed il 14° giorno (o pri-ma se in presenza di sospetto clinico). L’end-point pri-mario era rappresentato dal verificarsi del TEV entro iprimi 14 giorni. 866 pazienti risultavano valutabili e sipoteva osservare che la frequenza di TEV (flebografi-co e sintomatico considerati insieme) era del 14.9%nel placebo; nel gruppo enoxaparina 20 mg la fre-quenza era del 15% mentre nel gruppo enoxaparina 40mg si osservava una frequenza del 5.5% con una ridu-zione statisticamente significativa del rischio di TEVdel 63% a favore di enoxaparina 40 mg nei confrontidegli altri due gruppi di confronto. Le TVP prossimalierano ridotte in modo proporzionalmente analogo daenoxaparina 40 mg rispetto a placebo (1.7% vs 4.9%rispettivamente; p= 0.04). Le complicanze emorragichetotali (rispettivamente 8.6%; 11.7% e 12.6% in place-bo, enoxaparina 20 mg ed enoxaparina 40 mg) e quel-le gravi erano comparabili nei tre gruppi: anche i casidi trombocitopenia si verificavano con sovrapponibilefrequenza nei tre gruppi. Un ultimo dato che meritacommento riguarda la mortalità totale al giorno 110.La frequenza di questo end-point secondario dello stu-dio non era statisticamente diversa nei tre gruppi masi osservava una differenza di 2.5% in termini assolu-ti a vantaggio di enoxaparina 40 mg in confronto aplacebo e tale dato può in qualche modo rinforzare l’i-potesi che una terapia eparinica possa avere un favo-revole impatto anche su questo hard end-point. Direcente sono stati diffusi i risultati di uno studio con-dotto con una EBPM, dalteparina alla dose di 5000 Uanti-Xa, in una popolazione di pazienti medici dallecaratteristiche assai vicine a quelle dei pazienti arruo-lati nel MEDENOX. L’end-point primario di questo stu-dio il cui acronimo è PREVENT (Prospective Evaluationof Dalteparin Efficacy in Immobilized Patients Trial) eche ha coinvolto 3700 pazienti, era rappresentato dal-l’insieme di TVP sintomatica confermata, embolia pol-monare fatale e non fatale, morte improvvisa e TVPprossimale asintomatica confermata. Quest’ultimadiagnosi veniva effettuata mediante ecografia-dop-pler con compressione, una metodica che - come èstato ricordato - possiede scarsa sensibilità nella dia-gnosi di TVP asintomatica, soprattutto distale. Lo stu-dio, randomizzato in doppio cieco, prevedeva l’impie-go del trattamento attivo o del placebo entrambi som-ministrati per via sottocutanea una volta al giorno peruna durata che poteva arrivare fino a 14 giorni. I risul-

tati hanno mostrato come dalteparina sia in grado diridurre significativamente rispetto al placebo del 45%il rischio di TEV clinicamente importante (2.77% vs4.95%; p = 0.0015) con il maggior effetto rilevabileproprio a carico delle TVP asintomatiche confermatemediante esame strumentale (1.79% vs 3.65%). Lecomplicanze emorragiche gravi erano infrequenti inentrambi i gruppi (0.49% in dalteparina e 0.19% inplacebo) e non differivano in modo significativo.

Le eparine nella prevenzione del TEVasintomatico in categorie selezionate dipazienti medici

Esistono due studi che hanno valutato l’efficacia del-la profilassi eparinica del TEV in categorie definite dipazienti non chirurgici. Il primo è una ricerca messi-cana di Ibarra-Perez e coll.14 che avevano posto in stu-dio solo pazienti di età superiore a 40 anni e ipomo-bili (tre o più giorni di permanenza a letto) con malat-tie polmonari. Lo studio prevedeva la possibile asse-gnazione a quattro bracci di trattamento costituiti dacalze ad elastocompressione graduata, bendaggio ela-stico, ENF alla dose di 5000 U ogni 12 ore sottocute oacido acetilsalicilico, 500 mg. Un gruppo di soggettinon trattati fungeva da controllo. Venivano valutati intotale 192 pazienti per mezzo del test al fibrinogenoradiomarcato. Tutti i trattamenti erano in grado diridurre significativamente il rischio di TVP rilevata stru-mentalmente ad eccezione del bendaggio elastico. Nel20% (8/39) dei pazienti che avevano ricevuto eparinasi verificavano complicanze emorragiche che richie-devano l’interruzione del trattamento in 2 soggetti.Più di recente uno studio di Fraisse e coll.15 ha valuta-to l’efficacia di una EBPM, nadroparina in confronto aplacebo, in una popolazione di pazienti (di età com-presa tra 40 e 80 anni) tutti affetti da broncopneu-mopatie riacutizzate che necessitavano di ventilazio-ne meccanica. Le dosi di nadroparina erano aggiusta-te in base al peso corporeo (3800 U anti Xa nei sog-getti fino a 70 Kg e 5700 U anti Xa oltre i 70 Kg). Iltrattamento, che veniva avviato al più presto dopo l’in-gresso, durava in media 11 giorni. La valutazione dell’end-point primario era clinica e flebografica: i pazien-ti valutabili mediante flebografia erano 169 dei 221posti in trattamento. Si osservava una riduzione signi-ficativa delle TVP totali nei trattati rispetto al placebo(28% vs 15.5%; p = 0.045). La frequenza di TVP pros-simali, rilevate in numero di 3/108 nel gruppo nadro-parina e di 7/113 nel gruppo placebo, non differivasignificativamente. Le complicanze emorragiche nonerano significativamente più frequenti nei trattatirispetto ai controlli.

Gli studi di confronto tra ENF ed EBPMPur essendo rimaste incertezze fino a pochi anni fa

C. Cimminiello


circa l’utilità della profilassi del TEV con EBPM o ENFrispetto all’assenza di trattamento nei pazienti nonchirurgici, alla fine degli anni 80 e nel corso dei 90sono stati riportati una serie di studi compiuti con fra-zioni epariniche in confronto all'ENF nei pazienti medi-ci. Si tratta di ricerche in massima parte di limitatadimensione campionaria e caratterizzate dalla sceltadell’end-point surrogato rappresentato dall’insieme diTEV sintomatico e asintomatico, quest’ultimo rilevatostrumentalmente. E’ solo il caso di ripetere brevemen-te quanto già esposto circa la scarsa sensibilità dellemetodiche diagnostiche diverse dalla flebografia: lefrequenze di TEV, spesso incoerenti, osservate neglistudi che verranno citati ne sono la conferma. Le EBPMstudiate in questo modello sono enoxaparina, nadro-parina e dalteparina. Gli studi con enoxaparina vs ENFsono lo EMSG16 il PRIME17 ed il PRINCE18 che arruola-vano rispettivamente 423, 959 e 665 pazienti ospeda-lizzati. Nel primo studio l’inclusione avveniva se i sog-getti avevano età maggiore di 65 anni e ipomobilità(indipendentemente dalla patologia per cui erano rico-verati). Nel PRIME e nel PRINCE l’età non era un limi-te ma i pazienti dovevano essere affetti da condizionicliniche a rischio di TEV come l’insufficienza cardiacao respiratoria. L’efficacia era basata sulla misura del-le frequenze dell’end-point rilevato attraverso la cli-nica e/o il test del fibrinogeno marcato nello EMSG el’ecografia-doppler nel PRIME. Nel PRINCE la deter-minazione del D-Dimero costituiva la metodica discreening ed i pazienti con valori abnormemente ele-vati (predefiniti) erano controllati con flebografia. Ladose di enoxaparina negli studi PRINCE e PRIME era di40 mg/die sottocute mentre nello EMSG era di 20 mg;nello EMSG, ENF era impiegata alla dose di 5000 U×2mentre nel PRIME e nel PRINCE alla dose di 5000 U×3.Il TEV si rilevava, nei gruppi ENF ed enoxaparina,rispettivamente nel 4.6% vs 4.8% nello EMSG (perio-do di studio 10 gg), nello 1.4% vs 0.2% nel PRIME(periodo di studio 7 gg), e nel 10.4% vs 8.4% nel PRIN-CE (periodo di studio 10 gg). Si osservava pertanto l’e-quivalenza dei 2 trattamenti in termini di efficacia intutti e tre gli studi anche se le frequenze dell’end-point erano del tutto differenti nelle varie sperimen-tazioni. Nel PRINCE e nel PRIME, nel gruppo enoxapa-rina, si verificava un minor numero di complicanzeemorragiche; anche il numero di ematomi in sede diinoculo era significativamente maggiore con l'ENF.Nadroparina è stata valutata in confronto ad ENF nelcorso degli studi HESIM,19 APTE,20 di Forette e Wol-mark21 e di Aquino e coll.22 che arruolavano rispettiva-mente 1590, 256, 295 e 99 pazienti ospedalizzati.Come già ricordato a proposito di enoxaparina, in alcu-ni studi con nadroparina20-22 i pazienti dovevano esse-re anziani ed ipomobili, in altri19) era sufficiente chesussistessero condizioni a rischio di TEV. La diagnosi di

TEV asintomatico era effettuata con ecografie-dop-pler seriate (o con pletismografia ad impedenza); vatuttavia sottolineato come nei diversi studi gli inter-valli di tempo che intercorrevano tra ogni singolo con-trollo strumentale seriato differivano anche conside-revolmente. Le dosi impiegate di nadroparina eranocostantemente di 3075/3100 U anti-Xa sottocutementre ENF era impiegata alla dose di 5000 U×318 o5000 U×2.20 Negli studi di Forette e di Aquino, ENF eraimpiegata alla dose di 5000 U×2 o × 3 a seconda delpeso corporeo. Il TEV si rilevava, nei gruppi ENF enadroparina, rispettivamente nello 0.6% vs 0.8% nel-lo HESIM (periodo di studio 10 gg), nello 0.8% vs 0%nell’APTE (periodo di studio 90 gg), nel 2% vs 2% nel-lo studio di Forette (periodo di studio 28 gg) e 0.5% vs0.5% nello studio di Aquino (periodo di studio 10 gior-ni). Ancora una volta si rilevavano assoluta equivalen-za tra i due trattamenti ma anche frequenze di TEVverosimilmente inattendibili. Come già per enoxapari-na, anche per nadroparina le complicanze emorragichesi verificavano con frequenza minore rispetto ad ENFma il dato non raggiungeva la significatività nei sin-goli studi (fatta eccezione per gli ematomi in sede diinoculo). I dati sulla dalteparina si riferiscono a duestudi, il primo di Harenberg e coll.23 aveva arruolato166 pazienti di età compresa tra 40 e 80 anni che era-no stati assegnati ad un trattamento, in doppio cieco,con ENF 5000 U×3 o dalteparina 2500 U anti-Xa inunica somministrazione sottocutanea. I pazienti dove-vano rimanere confinati a letto per almeno una setti-mana e le diagnosi comprendevano un’ampia gammadi patologie mediche incluse le neoplasie maligne. Ladurata del trattamento era di 10 giorni, al termine deiquali la frequenza di TEV rilevato con l’ecografia dop-pler e la pletismografia ad impedenza, impiegati con-temporaneamente, non risultava differente nei duegruppi, essendo del 4.5% in ENF e del 3.6% in dalte-parina. Gli ematomi in sede di inoculo erano signifi-cativamente più piccoli nel gruppo EBPM. Lo studio diPoniewierski e coll.24 del 1988 aveva impiegato dalte-parina alla dose di 2500 U anti-Xa in unica sommini-strazione sottocutanea in confronto a ENF 5000 U x 2.I pazienti posti in studio, 200 di età superiore a 18anni, erano suddivisi in un gruppo di 100 soggetti adelevato rischio di TEV (presenza di neoplasie o prece-denti tromboembolici venosi) ed un gruppo a bassorischio, prevalentemente affetto da cardiopatia ische-mica. Lo studio, che impiegava uno screening termo-grafico, non metteva in evidenza eventi tromboembo-lici venosi al termine dei 7-10 giorni di trattamento nési verificavano complicanze emorragiche di rilievo.Dalla rassegna degli studi esistenti si può notare comele differenti EBPM non manifestassero mai una signi-ficativa maggiore efficacia di ENF nei singoli trial. Inuna recente metanalisi5 il dato della equivalenza in ter-



C. Cimminiello


mini di effetto si conferma sia nella profilassi dellaTVP che dell’embolia polmonare e della mortalitàgenerale. Emergerebbe, dalla combinazione dei dati,una tendenza alla minore frequenza di complicanzeemorragiche gravi con l’uso delle EBPM.

La Profilassi del TEV nel paziente con IctusIschemico

La frequenza di TEV nel paziente con ictus ischemi-co appare elevata e si attesta tra il 55 ed il 60% deicasi in assenza di trattamento.25 La profilassi del TEVin questi pazienti è stata condotta, nel corso di studirandomizzati, con ENF (in confronto a nessun tratta-mento o a placebo) e con un eparinoide, danaparoid(non in commercio in Italia) in confronto a placebo.Esistono anche due studi che hanno confrontato unaEBPM, dalteparina, a placebo. Non si dispone di datiprovenienti da ricerche randomizzate che abbianovalutato, in questi pazienti, l’efficacia delle calze ela-stocompressive o della compressione pneumaticaintermittente. Nella Tabella 1 sono riassunte le carat-teristiche degli studi condotti in confronto a placeboo all’assenza di trattamento ed i loro risultati salienti

Come si può desumere dalla tabella I, ENF e dana-paroid possiedono una documentazione di efficacia inquesto modello clinico sostenuta da ricerche datate emetodologicamente imperfette. Basterà ricordarecome alcune di esse prevedessero un disegno non indoppia cecità vs placebo; come in taluni casi la com-promissione funzionale neurologica fosse maggiore in

uno dei due gruppi di trattamento28 e come siano sta-te costantemente impiegate metodiche poco sensibi-li per la diagnosi di TEV asintomatico. L’unico studio incui veniva impiegata la flebografia, quello di Sandset,31

è anche l’unico studio non conclusivo sul piano delrisultato dove non si dimostrava la maggiore efficaciadi dalteparina vs placebo. I limiti di gran parte deglistudi elencati derivano anche dalla mancanza di esa-mi affidabili – come la TC – per il controllo delle com-plicanze emorragiche intracraniche legate al tratta-mento. Sotto questo aspetto le informazioni, di tipoclinico o autoptico, che derivano dagli studi menzio-nati non evidenziano un sicuro maggior rischio emor-ragico cerebrale nei trattati. Nell’ampio studio IST(International Stroke Trial)32 l’impiego di ENF alla dosedi 10000 U o 25000 U/die sottocute era in grado diprovocare una riduzione significativa delle emboliepolmonari (0.5% vs 0.8%, p=0.02). Non si osservava-no differenze tra la bassa dose di ENF e quella più ele-vata, con quest’ultima gravata da un significativomaggior numero di emorragie. Nello stesso modelloclinico della prevenzione del TEV in soggetti con pare-si/paralisi degli arti secondarie ad ictus ischemico sonostati confrontati tra loro ENF e l’eparinoide danaparoid.Una recente rassegna della Cochrane33 ha rilevatocome i 4 studi che impiegavano tale composto in con-fronto ad ENF abbiano mostrato una sua significativasuperiorità nella prevenzione del TEV sintomatico edasintomatico, con una riduzione del rischio del 48%(p=0.01) ma anche con il limite che in nessuno studio

TTaabbeellllaa 11.. EENNFF,, ddaannaappaarrooiidd oo EEBBPPMM iinn ccoonnffrroonnttoo aa ppllaacceebboo//nneessssuunn ttrraattttaammeennttoo nneellllaa pprrooffiillaassssii ddeell TTEEVV nneeii ppaazziieennttiiccoonn iiccttuuss iisscchheemmiiccoo..

Studio Metodo Trattamento Dose/die Durata N. % TVP % TVP pper la diagnosi pazienti in tr. attivo in controllo

Mc Carthy FUT ENF 5000 U×3 14 gg 32 12.5 75 <0.05197726 vs NT

Czechanowski FUT ENF * vs 5000 U×2 14 gg 81 28 56 <0.01198127 placebo

McCarthy FUT ENF 5000 U×3 14 gg 305 22 73 <0.001198628 vs NT

Turpie FUT Danaparoid 750 U×2 14 gg 75 4 28 <0.05198729 (+ flebografia) vs placebo

Prins FUT Dalteaparina 2500 U×2 14 gg 57 22 50 <0.05198930 (+ flebografia) vs placebo

Sandset Flebografia Dalteaparina 55-65 14 gg 92 36 34 NS199031 vs placebo U/Kg ×1

*ENF in associazione a diidroergotamina. ENF: Eparina Non Frazionata. NT: nessun trattamento. FUT: test di uptake del fibrinogeno radiomarcato. NS: non significativo.

il TEV asintomatico veniva diagnosticato sistematica-mente mediante flebografia. Le EBPM sono stateimpiegate in confronto ad ENF in un unico studio34 checoinvolgeva 212 pazienti utilizzando enoxaparina 40mg/die sottocute in confronto da ENF 5000 U×3. Ladurata del trattamento, che veniva avviato entro 48ore dall’inizio dei sintomi (era richiesta una TC del-l’encefalo che confermasse la natura ischemica del-l'ictus), era di 10±2 giorni. L’end-point dello studio erarappresentato dall’insieme di TVP, embolie polmonari,mortalità totale, emorragia intracranica e ogni altraemorragia maggiore. Nei 3 mesi successivi all’eventoqualificante l’end-point primario si verificava nel37.7% dei soggetti in enoxaparina e nel 49.1% di quel-li in ENF: tale differenza non raggiungeva la significa-tività statistica. In 10°±2 giornata i pazienti venivanosottoposti a flebografia ascendente monolaterale e lafrequenza di TVP era 19.7% in enoxaparina e 34.7% inENF. Tale differenza è significativa (p=0.044) ma vasottolineato come solo in 76 pazienti di 106 nel brac-cio enoxaparina e 72 di 106 in quello ENF si otteneval’esame flebografico. Infine si registrava una minortendenza (statisticamente non significativa) alle tra-sformazioni emorragiche intracraniche dell’ictus nelgruppo enoxaparina.

Esula dallo scopo di questa trattazione la valutazio-ne dell’effetto dell’eparina o delle EBPM sull’outcomeneurologico dei pazienti colpiti da stroke: è certo tut-tavia che le maggiori dosi richieste per questo scopo(rispetto alla prevenzione del TEV) hanno indotto mol-ti - a causa dell’alta frequenza di complicanze emor-ragiche intracraniche35 - a considerare pericolosa esuperata questa indicazione.

La profilassi del TEV nel paziente in Unità diTerapia Intensiva

Esistono pochi studi randomizzati e controllati cheabbiano valutato la profilassi del tromboembolismovenoso nei pazienti in Terapia Intensiva: si tratta esclu-sivamente di profilassi farmacologia mentre, proprio inun settore dove anche le complicanze emorragicheiatrogene non sono meno temibili di quelle legate alTEV, mancano studi che abbiano valutato in manieraappropriata i mezzi fisici come l’elastocompressionegraduata e la compressione meccanica intermittente.Il primo studio è il già citato trial di Cade 11 che ripor-tava dati su 119 pazienti definiti critici, 94 ricoveratiin Unità di Cure Coronariche e 38 in reparti medici. Ipazienti venivano studiati con la tecnica del fibrino-geno radiomarcato per un periodo medio di 7.7 gior-ni. Come precedentemente accennato, tra i pazientitrattati con ENF, 5000 U×2 sc per 10 giorni, la fre-quenza di TVP era del 13% mentre nei controlli (nonesisteva un gruppo assegnato al placebo) la frequen-za era del 29%, per una differenza statisticamente

significativa con p < 0.05. Un secondo studio pubbli-cato solo in abstract36 impiegava uno screening stru-mentale basato sul’ecografia-doppler eseguita a gior-ni alterni in una popolazione di pazienti critici nonchirurgici trattati con ENF 5000 U×2 (n=401) o place-bo (n=390). La frequenza di TVP era del 31% nel pla-cebo e 11% nei trattati (p= 0.001). Il terzo studio,anch’esso già citato, di Fraisse e coll.15 impiegava unaEBPM, nadroparina vs placebo in pazienti con brocop-neumopatia cronica ostruttiva con indicazione a ven-tilazione assistita. La riduzione statisticamente signi-ficativa del 45% del rischio di TVP osservata nel grup-po trattato con EBPM è di importanza poiché derivadall’unico studio condotto in pazienti critici medianteindagine flebografica e poiché conferma una certacoerenza dei precedenti riscontri strumentali fissandoattorno a 28% la frequenza del TEV nei non trattati.

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[haematologica]2004;89(s2):13-16

ANDREA PICCIOLI

PAOLO PRANDONI

Dipartimento di Scienze Medichee Chirurgiche, Universita’ diPadova.

Corrispondenza: Paolo Prandoni,via Ospedale Civile 105,35128 Padova, Italy.Tel. +39.049.8212656Fax +39.049.8212661

Il rischio di tromboembolismo venoso inoncologia medica

L’associazione tra patologia tromboem-bolica venosa e neoplasie maligne è notada circa 140 anni, dai tempi di Armand

Trousseau,1 il quale aveva descritto l’impres-sionante trombogenicità associata ad alcunitipi di tumore. Da quella iniziale osservazio-ne la letteratura si è ampiamente occupatadel problema e, grazie a numerosi studi chesi sono svolti nel corso delle due decadi pas-sate, si è chiaramente delineata la sua impor-tanza. Si è osservato come il tromboemboli-smo venoso (TEV) si manifesti spesso in unostadio avanzato della patologia neoplastica,ma possa anche evidenziarsi prima che laneoplasia dia segno di sé sulla scena clinica,offrendo opportunità per una diagnosi anti-cipata della patologia stessa.2

Allo stato attuale delle conoscenze è benchiarito che TEV e neoplasie maligne insisto-no su una stretta relazione a due vie: infattiè stato ampiamente dimostrato come ipazienti con cancro siano a maggior rischiodi sviluppare un evento tromboembolicorispetto alla popolazione generale, in parti-colare se in presenza dei ben noti fattori dirischio, ed è stato anche parimenti eviden-ziato come la patologia tromboembolicavenosa, e ci si riferisce in particolare a quel-la idiopatica, possa rappresentare un epife-nomeno di una neoplasia non ancora evi-denziatasi sulla scena clinica.2

Detta associazione tra neoplasie maligne etrombosi trova la sua plausibilità biologicanelle ben documentate complesse interazio-ni tra cellule neoplastiche e sistema emo-coagulativo, che esitano in uno sbilancia-mento protrombotico. Essa può essere inol-tre favorita da procedure antineoplastichemesse in atto, dalla stasi venosa conseguen-te alla prolungata immobilizzazione e daldanno endoteliale che si presenta a seguitodegli interventi chirurgici, spesso severi, sub-iti da questi pazienti.

Nell’ambito dei pazienti con neoplasiamaligna appare importante, quindi, identifi-care e riconoscere i principali fattori di rischioper trombosi venosa profonda (TVP), perpoter mettere in atto le strategie antitrom-botiche idonee a contrastarne l’insorgenza.

Rischio di tromboembolismo venosonei pazienti con cancro

La reale incidenza di TEV nei pazienti concancro non è nota, perché questa informa-zione non è presente nella maggior partedegli studi che si cimentano sulla storianaturale della patologia neoplastica. Nondi-meno tale patologia è una comune compli-cazione nei pazienti con cancro e rappre-senta una importante causa di mortalità e dimorbosità. Inoltre la presenza di un eventotromboembolico nei pazienti neoplasticirisulta spesso essere associata con una pro-gnosi severa: rappresenta infatti la secondacausa di morte nei pazienti con cancro.3 Stu-di autoptici hanno evidenziato una inso-spettatamente elevata incidenza di patolo-gia tromboembolica in pazienti deceduti percancro, in particolare in quelli deceduti peradenocarcinomi mucinosi del pancreas, delpolmone e del tratto gastroenterico.4

Recenti dati hanno nondimeno sottoli-neato che uno ogni sette pazienti ospeda-lizzati per cancro e deceduti, muoiono perembolia polmonare. Di questi circa il 60%ha una neoplasia localizzata oppure a stadionon particolarmente avanzato, il che fa pre-sumere la possibilità di una ragionevolemaggiore sopravvivenza in assenza dell’e-vento tromboembolico.5

Alla luce di quanto evidenziato appare diparticolare importanza ricercare e ricono-scere le situazioni che espongono questipazienti ad un maggior rischio di TEV perintraprendere adeguati provvedimenti diprofilassi.

FisiopatologiaI meccanismi fisiopatologici alla base del-

l’insorgenza delle TVP nei tumori solidi sonoben conosciuti e rientrano nella cosiddettatriade enunciata da Rudolph Virchow intor-no al 1850, la quale comprende le turbe del-l’emostasi determinanti ipercoagulabilità, ildanno della parete vasale e la stasi ematica.A tutto ciò si deve aggiungere l’alterazionesia di funzione sia di numero delle piastrinee dei leucociti spesso presente in questipazienti. Essi presentano, come è ben noto,


uno stato di ipercoagulabilità anche in assenza di trom-bosi clinicamente manifeste.6 Tale condizione è docu-mentata da anomalie di uno o più test di laboratoriodell’emostasi, che dimostrano diversi gradi di attivazio-ne della coagulazione in associazione con la crescitatumorale. Un ruolo di primaria importanza inoltre deri-va dalle proprietà protrombotiche delle cellule neopla-stiche. Tali cellule infatti sono in grado di interferire edattivare la cascata emocoagulativa sia direttamente,mediante la produzione e l’immissione in circolo disostanze procoagulanti, tra cui le principali sono il tis-sue factor e il cancer procoagulant, sia mediante inte-razioni cellulari.

Su questo terreno fertile di sbilanciamento dell’o-meostasi emocoagulativa si insinuano vari fattori dirischio estrinseci sia dovuti alle condizioni in cui versail paziente stesso, in particolare ci si riferisce all’immo-bilizzazione protratta in pazienti defedati, sia conse-guenti a necessarie attività terapeutiche o ad improro-gabili attività chirurgiche.

Condizioni di rischioFra le condizioni che pongono i pazienti con cancro

a maggior rischio di sviluppare un evento tromboem-bolico figurano le seguenti: interventi chirurgici, immo-bilizzazione prolungata, chemioterapia ed inserzione dicateteri venosi centrali.7,8 In questa rassegna dedicataall'oncologia medica non prenderemo in considerazio-ne i problemi connessi con la chirurgia oncologica.

Immobilizzazione prolungataE’ ben noto e confermato dalla letteratura che i

pazienti con cancro sono a maggior rischio di sviluppa-re una embolia polmonare fatale durante il periodo diospedalizzazione. Questi dati provengono in particola-re dai classici studi di Shen e Pollack, pubblicati nel1980, in cui è stato chiaramente dimostrato che l’inci-denza di embolia polmonare fatale durante la perma-nenza ospedaliera è circa doppia nei pazienti con can-cro rispetto a quelli senza patologia neoplastica. Essa èpari circa al 14% confrontato con circa l’8% dei pazien-ti ospedalizzati per patologia non neoplastica.5

ChemioterapiaI pazienti con cancro presentano un rischio partico-

larmente elevato di sviluppare trombosi sia venose siaarteriose in corso di trattamento chemioterapico.9

Nei pazienti con glioma trattati con chemioterapia èstata riportata una incidenza di eventi tromboemboli-ci pari al 12-16%.10 Nei pazienti con neoplasia nel colonnon resecabile o metastatica è stata riportata, seppurein una limitata casistica, una incidenza del 17% in cor-so di chemioterapia.11 Un recente studio retrospettivosull’incidenza di fenomeni tromboembolici in corso dichemioterapia per svariati tipi di neoplasia ha docu-

mentato che l’incidenza annua, nei pazienti che svilup-pavano l’evento entro tre mesi dalla chemioterapia, siattesta intorno all’ 11%.12

La relazione esistente tra patologia tromboembolicavenosa e chemioterapia è stata ampiamente studiatasoprattutto nei pazienti con tumore della mammella. Inquesta particolare neoplasia si è evidenziato la che-mioterapia, la terapia ormonale con tamoxifene, la lorocombinazione, lo stadio della malattia e lo stato psost-menopausale hanno un significativo impatto sull’inci-denza degli eventi tromboembolici, come documenta-no i vari studi sull’argomento comparsi in letteratura(Tabella 1).2 In uno studio di Levine su 205 pazienti contumore della mammella allo stadio II si è osservata unaincidenza di TEV del 7%.13 Simili incidenze sono stateriportate da altri autori su ampie casistiche di pazienticon tumore della mammella che ricevevano terapiaadiuvante. Il rischio più elevato era presente nelle don-ne in postmenopausa. Studi su pazienti con tumore del-la mammella allo stadio IV sottoposti a chemioterapiahanno evidenziato un maggior rischio di trombosirispetto a quelli allo stadio II, riportando una incidenzadi TVP in pazienti a stadio IV di tumore della mammel-la dell’ordine del 17%.

Per di più, uno studio di Pritchard e coll. ha eviden-ziato che l’aggiunta di tamoxifene alla chemioterapiaaumenta in maniera considerevole il rischio tromboti-co rispetto alla sola chemioterapia.14 Inoltre è stato evi-denziato che il tamoxifene da solo aumenta il rischio ditrombosi. Infatti donne sane a rischio di sviluppare iltumore della mammella furono randomizzate a riceve-re oppure no il tamoxifene per cinque anni e tale stu-dio ha osservato un aumentato rischio di trombosi nelgruppo che assumeva tamoxifene, soprattutto nelledonne di età superiore ai 50 anni.15

A. Piccioli et al.


TTaabbeellllaa 11.. TTrroommbboossii aarrtteerriioossee ee vveennoossee iinn ppaazziieennttii ccoonnttuummoorree ddeellllaa mmaammmmeellllaa ssoottttooppoossttii aa cchheemmiiootteerraappiiaa..

Authors Patients Stage Thrombosis Type of (%) thromb.

Weiss 1981 433 II 5% VGoodnough 1984 159 IV 15% V+ALevine 1988 205 II 7% V+AWall 1989 1014 Variable 1.3% AFisher 1989 383 II 3% VSaphner 1991 2352 Variable 5% V+AClahsen 1994 1292 Variable 2% VRifkin 1994 603 II 2.5% V+APritchard 1996 353 II 9.6% V+ATempelhoff 1996 50 II 10% V

V: venoso; A: arterioso.

Cateteri venosi centraliDato il sempre più frequente impiego di cateteri veno-

si centrali nei pazienti con cancro , la trombosi che nederiva può rappresentare un problema di non seconda-ria rilevanza, anche se i dati della letteratura sull’argo-mento sono in qualche modo conflittuali.16-18 Infatti stu-di eseguiti negli anni ‘90 hanno evidenziato una eleva-ta incidenza di trombosi post catetere nei pazienti concancro e quindi consigliato una adeguata profilassi. Unostudio prospettico eseguito nel 1990 e condotto da Berne coll. ha dimostrato come i pazienti che non avevanoricevuto profilassi dopo inserzione del catetere esibis-sero un tasso di trombosi dell’arto superiore del 37%circa.19 Uno studio condotto da Monreal e coll. ha evi-denziato che i pazienti con portacath in assenza di pro-filassi presentavano un rischio particolarmente elevatodi trombosi dell’arto superiore, tanto che lo studio fuconcluso prematuramente per la differenza altamentee statisticamente significativa di riduzione degli even-ti tra il gruppo che assumeva profilassi e quello che nonla assumeva.20 Peraltro in due successivi studi prospet-tici condotti su pazienti con cateteri venosi centrali l’incidenza di trombosi clinicamente rilevante era parti-colarmente bassa, dell’ordine del 4%, e non si è osser-vata una differenza statisticamente significativa diriduzione degli eventi nel gruppo che assumeva profi-lassi rispetto a quello che assumeva placebo.21,22 La pos-sibile spiegazione di questa discrepanza di risultati travecchi e nuovi studi può derivare dalla introduzione dinuovi tipi di cateteri e di nuove tecniche di inserimen-to dei cateteri stessi, tesi entrambi ad un minimo insul-to sulla parete endoteliale.

Recentemente è comparsa in letteratura una revisio-ne sistematica23 del problema in pazienti portatori dicateteri venosi centrali per nutrizione parenterale, perterapia antineoplastica ed in pazienti afferenti alla tera-pia intensiva. Tale studio ha evidenziato che l’impiegodi warfarina o di eparina a basso peso molecolare nelgruppo dei pazienti con cancro e catetere venoso cen-trale diminuiva significativamente il rischio tromboti-co, in assenza di apparente aumento di complicanzeemorragiche. Non si è invece riscontrata una significa-tiva riduzione di eventi tromboembolici nel caso di som-ministrazione di eparina negli altri gruppi di pazienti.

Esistono pochi studi in oncoematologia dove la com-plicanza più frequentemente associata con l’utilizzo delCVC sembra essere il malfunzionamento per ostruzio-ne della punta, che si associa ad un elevato rischio disepsi soprattutto nel paziente neutropenico.24 La trom-bosi catetere correlata è invece meno frequente proba-bilmente per la grave piastrinopenia che caratterizzaquesto gruppo di pazienti.

Recidive di tromboembolismo venoso neipazienti con cancro

In contrasto con i pochi dati disponibili circa il rischiodi un primo episodio di TEV nei pazienti con cancro, lafrequenze di recidive tromboemboliche in questi ultimiè stata ben indagata sia durante l’anticoagulazione siadopo la sua interruzione.25

Rischio di recidiva durante l’anticoagulazioneDati provenienti da studi retrospettivi indicano che i

pazienti con cancro presentano il rischio di sviluppareun evento tromboembolico, nonostante una adeguataanticoagulazione, tre-quattro volte superiore rispettoai pazienti senza cancro.26,27 Nella stessa direzione sipongono i risultati di un recente studio prospettico su842 pazienti consecutivi con TVP, cui è stata impartitaanticoagulazione convenzionale, dei quali 181 eranopazienti con cancro. Tale indagine aveva come obietti-vo quello di valutare il rischio di recidiva ed emorragiadurante il trattamento anticoagulante in questi pazien-ti. Si è osservata una incidenza cumulativa nei 12 mesidi follow-up di recidive tromboemboliche pari al 20.7%( 95% CI, 15.6 –25.8) nei pazienti con cancro confron-tata con 6.8% ( 95% CI: 3.9 – 9.7) nei pazienti senzacancro. Il rischio correlava in maniera direttamente pro-porzionale con l’estensione del processo neoplastico e,al momento della recidiva, il livello di anticoagulazio-ne era compreso o eccedeva il range terapeutico nellamaggior parte dei pazienti con cancro.26

Rischio di recidiva dopo l’interruzionedell’anticoagulazione

E’ comune esperienza che i pazienti con cancro infase attiva rimangano ad elevato rischio di sviluppareuna recidiva tromboembolica dopo la sospensione del-la terapia anticoagulante orale.25 A conferma di ciò sipone uno studio che ha valutato la storia naturale del-la patologia trombotica in 355 pazienti con TVP, di cuiil 16% aveva una neoplasia. Esso ha osservato, in gene-rale, un rischio, insospettatamente e progressivamenteelevato nel tempo, di recidive tromboemboliche che esi-tava in una incidenza cumulativa del 30% dopo ottoanni di follow-up.

Se si ricercano i fattori di rischio legati alle recidivetromboemboliche, si nota come il cancro fosse partico-larmente presente: il rischio relativo era di 1.72, supe-riore a quello dei pazienti trombofilici.28

Tutto ciò evidenzia che la popolazione dei pazienticon cancro che abbiano avuto un primo episodio di TVPpresenta un rischio di recidiva doppio rispetto alla popo-lazione non neoplastica, fatto di cui si deve tener con-to nella programmazione della durata della profilassisecondaria.



A. Piccioli et al.


ConclusioniI pazienti con cancro presentano un elevato rischio di

sviluppare eventi tromboembolici, i quali contribuisco-no significativamente alla mortalità e alla morbositàdella patologia neoplastica.

Una particolare attenzione a questa associazione puòsicuramente aumentare la qualità e la durata della vitadi questa popolazione di pazienti. Un significativoimpatto sulla riduzione degli eventi viene determinatodalla instaurazione di idonea profilassi farmacologicanelle ben documentate situazioni a maggior rischio diTEV. Come si è detto, ci si riferisce ad una condizione diimmobilizzazione protratta, ad interventi chirurgici, allachemioterapia e alla presenza di cateteri venosi centrali.

Nondimeno i pazienti con cancro che abbiano accu-sato un primo episodio di TVP presentano un rischioparticolarmente elevato di recidive sia durante l’ anti-coagulazione sia dopo la sua interruzione. Anche inquesto caso si ravvisa la necessità di idonei provvedi-menti terapeutici al fine di impedire l’insorgenza dicomplicanze di tal genere.

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ANNA FALANGA

Divisione di Ematologia,Dipartimento Ematologia-Oncologia, Ospedali Riuniti diBergamo, largo Barozzi 1,24128 BergamoTel. 035-269.492Fax. 035-266.659E-mail: [email protected]

Profilassi e terapia del tromboembolismo venosoin oncologia medica

La malattia neoplastica è una condizio-ne di trombofilia acquisita associata adun significativo rischio di complicanze

trombotiche. Tali complicanze possonoriguardare sia il versante arterioso chevenoso, tuttavia il tromboembolismo veno-so (TEV) è stato molto più estesamente stu-diato. Oggigiorno è ben dimostrato che ipazienti con diagnosi di neoplasia hannoun maggior rischio di sviluppare un episo-dio di TEV secondario, in condizioni in cuisiano presenti fattori scatenanti (es. inter-venti chirurgici, immobilità, ecc.). Questipazienti sono stati infatti collocati dallaConsensus Conference dell’American Col-lege of Chest Physicians (ACCP) nella cate-goria a più alto rischio per TEV secondario.Inoltre, vi sono prove convincenti che dimo-strano che in tali pazienti il rischio di reci-dive trombotiche è significativamente piùelevato, anche in corso di trattamenti anti-trombotici, rispetto ai pazienti senza neo-plasie.

Profilassi del TEV in oncologia medicaIl TEV influenza in modo significativo la

morbosità e la mortalità della malattia neo-plastica.1 Pertanto prevenire le complican-ze trombotiche associate alle neoplasie èun problema clinicamente importante. Nonvi sono indicazioni ad attuare una profilas-si antitrombotica su larga scala in tutti ipazienti neoplastici, tuttavia vi è un bene-ficio dall’attuare tali misure in condizioniselezionate, in cui sono presenti altri fatto-ri di rischio. Tali condizioni comprendonosoprattutto quelle in cui i dati della lette-ratura hanno permesso di quantificare, siapure in un misura diversa, il rischio trom-botico, come: (i) gli interventi chirurgici perneoplasia; (ii) la somministrazione di far-maci antitumorali (chemioterapia, radiote-rapia, terapie ormonali) e (iii) l’uso di cate-teri venosi centrali (CVC).

La profilassi antitrombotica in chirurgiaoncologica si basa su un maggior numero diconoscenze rispetto alla tromboprofilassi incondizioni mediche, come in corso di che-mioterapia o in presenza di CVC, che è

ancora sotto valutazione. La profilassi inchirurgia oncologica non è oggetto di que-sta rassegna, che sarà invece focalizzatasulla profilassi nelle condizioni mediche.

Profilassi in corso di terapiefarmacologiche(chemio/ormonoterapia)

Il ruolo della tromboprofilassi nei pazien-ti che ricevono chemio- e/o ormono-tera-pia rimane per molti aspetti ancora indefi-nito. In particolare ciò è dovuto al fatto chele informazioni disponibili sono spessoinsufficienti per permettere un’esatta quan-tificazione del rischio trombotico nelle variecondizioni (es. in relazione al tipo di tumo-re o a particolari agenti/regimi chemiotera-pici). Come regola generale, l’informazionesulla reale incidenza di un evento è atten-dibile se proviene da studi clinici prospetti-ci randomizzati. Molto spesso, invece, lagran parte dei primi studi che hannodescritto episodi tromboembolici in vari tipidi tumori o in corso di vari regimi chemio-terapici, sono retrospettivi o si riferiscono apiccole serie di pazienti o sono case-reports.Inoltre, non sono sempre riportati con accu-ratezza i metodi utilizzati per diagnostica-re la trombosi venosa profonda (TVP) ol’embolia polmonare (EP), cosa particolar-mente importante in una condizione comela malattia neoplastica, in cui i sintomi cli-nici di ostruzione (i.e. gonfiore di un arto,dolore, cianosi) possono essere confonden-ti e dovuti ad altre cause, legate al tumoree non alla trombosi, se non sono confer-mati con un test oggettivo. Infine, non sonodisponibili studi clinici che permettano diquantificare il ruolo relativo giocato dalleterapie antitumorali rispetto al ruolo deltumore di per sè, nello scatenare l’eventotrombotico.

I dati clinici più significativi in questo set-tore provengono dagli studi clinici rando-mizzati di terapia del tumore della mam-mella, in cui sono chiaramente riportati, fragli effetti collaterali e tossici dei tratta-menti, gli eventi trombotici. Gli studi ana-lizzati dimostrano che la terapia con tamo-


xifene, la chemioterapia, la terapia combinata (che-mioterapia + tamoxifene), lo stadio della malattia e lostato menopausale, hanno un impatto significativosull’incidenza di TEV in questo tumore.2 Tale incidenzaè valutabile tra il 5% e il 17% dei casi, a seconda del-lo stadio della malattia e del tipo di terapia. La mag-gior incidenza è riscontrata nelle pazienti con malat-tia metastatica, verosimilmente per la presenza di fat-tori di comorbidità, quali l’immobilità (es. a causa difratture patologiche o di astenia severa), la presenzadi versamenti neoplastici, o la compressione venosaab extrinseco.

Il ruolo della chemioterapia e/o ormonoterapia adiu-vante nell’aumentare il rischio di TEV, nelle pazientiaffette da carcinoma mammario, è ben dimostrato siada studi retrospettivi che prospettici.3,4 Altri tipi ditumore in fase avanzata presentano verosimilmenteun maggior rischio trombotico durante i trattamentifarmacologici. Fra questi vanno ricordati l’adenocarci-noma rettale (in particolare durante la radioterapia) epancreatico, e gli adenocarcinomi gastrointestinali instadio avanzato. Tuttavia in queste condizioni nonsono disponibili stime precise delle incidenze di trom-bosi, che permettano di quantificare il rischio.2 Dallaletteratura si possono desumere alcuni dati per quan-to riguarda il carcinoma ovarico,5 il glioblastoma cere-brale6 e il linfoma non-Hodgkin.7

Parimenti, non è possibile identificare farmaci chepossano essere incriminati specificamente, fatta ecce-zione per la L-Asparaginasi nella leucemia acuta lin-foblastica (per cui è stata dimostrata una relazionecausa-effetto in vari studi) e per il Tamoxifene, cheincrementa il rischio trombotico indipendentementesia dal tumore che dalla chemioterapia, come dimo-strato dal trial clinico NSAPB per la prevenzione delcarcinoma della mammella in donne sane.8

Ad oggi, si può con buona ragione affermare che, inaltri tipi di tumore e nei rispettivi trattamenti, non visono livelli di evidenza per quantificare il rischio trom-botico paragonabili a quelli esistenti nel carcinomadella mammella.

Di conseguenza non esistono al momento studi cli-nici prospettici randomizzati che dimostrino l’efficaciadi una profilassi antitrombotica in pazienti con neo-plasie di vario tipo, sottoposti a chemioterapia e/oormonoterapia adiuvante oppure a trattamento che-mioterapico per malattia in fase avanzata. L’unicaeccezione è costituita dal trial clinico randomizzato ditromboprofilassi in corso di chemioterapia per carci-noma della mammella al IV stadio (9). In questo trial,donne con carcinoma della mammella metastatico(stadio IV) in trattamento chemioterapico sono staterandomizzate a ricevere profilassi anticoagulante conbasse dosi di warfarin (1 mg al dì per sei settimane epoi ad una dose aggiustata per mantenere il PT INR fra

1.3 e 1.9 fino ad una settimana dopo la fine della che-mioterapia) oppure placebo: l’incidenza di TEV erasignificativamente maggiore nel gruppo senza profi-lassi (4.5%) rispetto al gruppo in profilassi con warfa-rin (1%). Tale studio ha pertanto dimostrato l’effica-cia della profilassi con warfarin somministrata a bas-se dosi scoagulanti nel ridurre, in maniera significati-va, il rischio di TEV in queste pazienti, con una ridu-zione dell’85% del rischio relativo. Ad oggi, questo è ilsolo studio prospettico randomizzato sulla prevenzio-ne della trombosi in corso di chemioterapia. Tale sche-ma di profilassi è tuttavia piuttosto complesso daattuare nella gestione generale di queste pazienti eviene oggi consigliato solo in casi selezionati, in pre-senza di malattia avanzata e di altri fattori di rischioe comorbosità. In questi casi lo standard da applicarerimane, al momento, il warfarin a basse dosi scoagu-lanti (INR da 1,3 a 1,9).

Recentemente, l’avvento delle EBPM ha suscitatomolto interesse per valutare l’efficacia di un loroimpiego nella tromboprofilassi in corso di trattamen-ti farmacologici in pazienti con neoplasie. Questosoprattutto a causa di alcuni vantaggi offerti da que-sti farmaci, che non richiedono il monitoraggio di labo-ratorio e hanno una più bassa tossicità in termini dipiastrinopenia da eparina o osteoporosi. Un importan-te informazione per l’uso delle EBPM in questo setto-re è stata fornita da tre trial clinici, conclusi di recen-te, il FAMOUS, il CLOT e il MALT, che hanno dimostra-to la fattibilità dell’uso a lungo termine di questi far-maci nei pazienti neoplastici.10-12 Nello studio FAMOUScirca 200 pazienti con neoplasia in stadio avanzato,senza TEV, hanno ricevuto dosi profilattiche di EBPMper un anno, nello studio CLOT più di 300 pazienti contumore in vario stadio e TEV sintomatico hanno rice-vuto dosi terapeutiche di EBPM per almeno 6 mesi,nello studio MALT circa 150 pazienti con tumore este-so, senza TEV, hanno ricevuto EBPM a dosi terapeuti-che per 2 settimane seguite da dosi sub-terapeuticheper altre 4 settimane.

Attualmente sono in corso diversi trial clinici ditromboprofilassi con EBPM in pazienti in chemiotera-pia. Lo studio multicentrico internazionale PRODIGEvaluta l’efficacia della EBPM dalteparina in pazienticon glioblastoma cerebrale, stadio 3 o 4, sottoposti atrattamento radio- e chemio-terapico, nei 6- 12 mesisuccessivi alla exeresi chirurgica del tumore. Due stu-di sono in via di conclusione con la EBPM certoparinadurante la chemio- e radio-terapia in pazienti, rispet-tivamente con carcinoma mammario o con carcinomaa piccole cellule del polmone (studi TOPIC I e TOPIC II).9Infine, uno studio (PROTECHT) che coinvolge circa 50centri di Oncologia Medica italiani, è in corso per valu-tare l’efficacia della profilassi con la EBPM nadropari-na in pazienti in chemioterapia per tumore in stadio

A. Falanga


avanzato del polmone, mammella, tratto gastrointe-stinale, ovaio e testa-collo.

Profilassi delle trombosi da CVCAl momento non vi è consenso sull’efficacia di una

profilassi estensiva in pazienti neoplastici portatori diCVC. Nel 1990 uno studio prospettico, randomizzato,ha suggerito l’utilità di una profilassi per la preven-zione delle trombosi venose catetere-correlate conwarfarin a dosi fisse di 1 mg/die.13 Successivamenteuno studio dimostrava l’efficacia della profilassi conEBPM nel prevenire le trombosi venose valutate conmetodica strumentale (venografia).14 Tale studio è sta-to sospeso prematuramente ed ha arruolato un nume-ro limitato di pazienti.

Tuttavia i risultati di questi due studi non sono sta-ti confermati dagli studi condotti successivamente, epertanto non hanno cambiato al momento la praticaclinica in Europa e in Nord America.15-19 Una possibilespiegazione della discrepanza tra i dati dei primi stu-di e quelli degli studi più recenti può risiedere, fra l’al-tro, nella diversa incidenza di trombosi CVC-correlateriportata. Tale incidenza appare infatti ridotta rispet-to al passato con l’introduzione di nuovi materiali peri cateteri di ultima generazione e con il miglioramen-to delle tecniche chirurgiche per l’inserimento dei CVC.

Certamente la profilassi va sempre tenuta presentee deve eventualmente essere individualizzata, in baseai fattori di rischio, nel singolo paziente. In questo casole strategie di profilassi rimangono quelle citate: war-farin 1 mg/die (dose fissa) oppure le EBPM in unicasomministrazione giornaliera. Tuttavia sono necessarinuovi studi clinici.

Terapia del TEV in oncologia

Trattamento standardAttualmente, in assenza di controindicazioni note, il

trattamento standard di un primo episodio di TVP inpazienti con cancro, non differisce da quello deipazienti senza cancro. Tale trattamento, come è noto,consiste in una fase iniziale in cui si somministra epa-rina (ENF o EBPM), seguita da una fase prolungata (3-6 mesi) in cui si somministra terapia anticoagulanteorale con derivati cumarinici (warfarin o acenocuma-rolo).

Fase inizialeNella fase iniziale, l’ENF sodica viene somministra-

ta endovena in un bolo iniziale di 5000 UI, seguito dal-l’infusione continua di dosi variabili, aggiustate inmodo da ottenere un allungamento del tempo di trom-boplastina parziale attivata (aPTT) di 1.5-2.5 volte ilvalore basale, mentre le EBPM vengono somministra-te per via sottocutanea in dosi fisse, aggiustate al peso

corporeo, due volte al giorno, senza monitoraggio dilaboratorio. I due trattamenti sono sovrapponibili, intermini di efficacia e sicurezza, nella terapia iniziale delTEV.20-22 Possibilmente, entro 24 ore dall’inizio dell’e-parina, va iniziata l’embricatura con l’anticoagulanteorale. Al raggiungimento del range terapeutico di anti-coagulazione (INR 2-3) per almeno 2 giorni consecu-tivi, l’eparina viene sospesa, e viene continuato solol’anticoagulante orale. Oggigiorno le EBPM possonoessere considerate il nuovo standard terapeutico per laterapia iniziale del TEV. Anche nei pazienti oncologicii due trattamenti, EBPM versus ENF, nella fase inizia-le, sono sovrapponibili per la prevenzione delle recidi-ve di TEV. Infatti, con questi schemi, l’outcome a bre-ve termine nei pazienti oncologici non è diverso daquello osservato nei pazienti con TEV non oncologici.20

Fase a lungo termineIl trattamento anticoagulante standard a lungo ter-

mine con gli anticoagulanti orali (inibitori della vita-mina K) al range terapeutico INR 2-3, è senza dubbioefficace nella prevenzione delle recidive del TEV, anchese la durata di tale trattamento dopo un unico episo-dio di TEV rimane ancora dibattuta. Attualmente ladurata standard, dopo un unico episodio, ed in assen-za di altre indicazioni, è fissata a 3-6 mesi, dopodichél’anticoagulante orale viene sospeso. E’ tuttavia chia-ramente dimostrato che i pazienti neoplastici hannoun rischio di sviluppare una recidiva di TEV nel follow-up significativamente maggiore rispetto ai pazientinon neoplastici, con un rischio relativo pari a 1.7 vol-te. Tale rischio è superiore a quello di pazienti contrombofilia ereditaria. Per tale motivo appare ragione-vole suggerire di prolungare, in questi pazienti, la dura-ta del trattamento anticoagulante almeno per tutto iltempo in cui la malattia neoplastica è considerata infase attiva o vi sono terapie antitumorali in corso, ameno che non sussistano controindicazioni (es. unadiatesi emorragica).

Nuovi schemi per il trattamento alungo termine

Nel corso della terapia anticoagulante orale a lun-go termine, i pazienti neoplastici con TEV hanno unrischio significativamente maggiore di recidive trom-botiche e anche di complicanze emorragiche, rispettoa pazienti non neoplastici con TEV.23-25 Circa il 5-7% deipazienti con cancro sviluppa una recidiva di TEV non-ostante un’adeguata anticoagulazione. La condottaterapeutica successiva deve tener conto sia dell’eleva-to rischio di recidiva sia del significativo rischio emor-ragico. Pertanto si sta oggigiorno valutando la possi-bilità di trattamenti alternativi, più efficaci, per la tera-pia del TEV a lungo termine nelle neoplasie.

Uno studio recente ha valutato l’efficacia della EBPM



dalteparina a lungo termine verso la terapia anticoa-gulante orale nella prevenzione secondaria della trom-bosi in pazienti neoplastici.11 I pazienti con cancro eTEV arruolati nello studio erano randomizzati a rice-vere: 1. trattamento standard, cioè EBPM nella faseiniziale, seguita da anticoagulante orale per 6 mesi,oppure, 2. EBPM nella fase iniziale, seguita da EBPMper 6 mesi (70-80% della dose iniziale). Il trattamen-to prolungato con EBPM per 6 mesi riduceva le reci-dive tromboemboliche dal 17% al 9% (p=0.0017),rispetto alla terapia standard, senza aumentare ilrischio di sanguinamento. I dati di buona tollerabilitàe sicurezza sono stati confermati da uno studio simi-le, condotto da Meyer e coll.,26 in cui i pazienti concancro e TEV acuto erano randomizzati a ricevere 3mesi di terapia con warfarina ad INR tra 2 e 3 oppureenoxaparina. Questo studio ha valutato un outcomecombinato di emorragie maggiori e recidive trombo-tiche. Nel gruppo di pazienti che assumeva warfarinal’outcome degli eventi era del 21% versus il 10.5% delgruppo che assumeva enoxaparina. Questa differenza(p=0.09) era dovuta soprattutto alla differenza nel-l’incidenza di emorragie maggiori.

In base ai dati forniti da questi studi la EBPM potràessere proposta, nel prossimo futuro, come la terapiastandard nella profilassi secondaria del TEV a lungotermine nei pazienti neoplastici. La terapia con war-farina è infatti particolarmente complicata nei pazien-ti con tumore per varie ragioni. E’ spesso molto diffi-cile mantenere l’INR entro il corretto range, a causa dimolti problemi intercorrenti come vomito, inappeten-za, dieta obbligata, nonché alterazioni dell’assorbi-mento intestinale e/o della funzionalità epatica. Inol-tre le interazioni farmacologiche delle terapie conco-mitanti con i farmaci inibitori della vitamina K posso-no determinare ampie fluttuazioni dell’INR con incre-mento del rischio emorragico. Infine, altro fattore limi-tante sono le frequenti interruzioni della terapia anti-coagulante, per la necessità di eseguire proceduremicroinvasive (es. toracentesi, biopsia, o altro) oppureper piastrinopenie intercorrenti secondarie ai tratta-menti chemioterapici.

Terapia delle recidiveNei pazienti non oncologici, in caso di recidiva trom-

botica in corso di trattamento anticoagulante orale, visono una serie di opzioni. Se la recidiva si verifica conun INR non in range terapeutico, l’intervento consistenell’adeguamento della dose in modo da riportare l’INRin tale range (INR tra 2 e 3). Nel caso, invece, la reci-diva avvenga con INR in range terapeutico, l’indica-zione è di valutare il passaggio ad altri farmaci, es. laENF sottocute con aPTT in range terapeutico (aPTTratio fra 1.5 e 2.5), o le EBPM a dose fissa giornaliera,aggiustata in base al peso, oppure si aumenta il ran-

ge dell’anticoagulante orale, es. elevando il target INRa 3.5. Tali opzioni al momento rimangono le stesseanche nei pazienti oncologici.

Il filtro cavaleL’utilizzo del filtro cavale nelle trombosi prossimali

non sembra ridurre la mortalità nei pazienti non onco-logici. Esso, infatti, riduce il rischio di EP a breve ter-mine, ma è associato ad un aumentato rischio di reci-dive a lungo termine anche nonostante un’adeguataanticoagulazione.27 Nei pazienti non oncologici, le rac-comandazioni sono di considerare l’utilizzo del filtrocavale nei pazienti ad alto rischio di estensione dellatrombosi venosa prossimale, in cui la terapia anticoa-gulante sia controindicata (pazienti con sanguina-mento attivo o con trombocitopenia prolungata e cli-nicamente importante) e/o nei pazienti con trom-boembolismo ricorrente nonostante una adeguataterapia anticoagulante. La stessa indicazione va appli-cata anche ai pazienti oncologici.

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DAVIDE IMBERTI

Corrispondenza: Davide Imberti,Ambulatorio Trombosi, III UnitàOperativa di Medicina Interna,Dipartimento di MedicinaGenerale, Ospedale Guglielmoda Saliceto, via Taverna 49,29100 Piacenza.Tel 0523.302137.Fax 0523.302575E-mail: [email protected]

La profilassi del tromboembolismo venoso inmedicina: prospettive future

Pur avendo assistito in questi ultimi anniad un sensibile miglioramento perquanto riguarda la conoscenza della

epidemiologia, della storia naturale e dellaprevenzione del tromboembolismo venoso(TEV) in medicina interna, rimangono anco-ra molti interessanti aspetti da approfondi-re, che in particolare riguardano:i) la implementazione dell’impiego della

profilassi;ii) la durata ottimale della profilassi;iii) la posologia ottimale della farmacopro-

filassi;iv) il ruolo dei nuovi farmaci antitromboti-

ci;v) la profilassi nei pazienti con ictus ische-

mico.

Implementazione della strategia diprofilassi nel paziente medico

Convincenti dati dimostrano in modo ine-quivocabile che, nonostante quanto sugge-rito da numerose evidenze della letteraturae dalle linee-guida, solo una modesta per-centuale di pazienti medici eligibili ad unatromboprofilassi effettivamente la esegue.

Goldhaber1 ha evidenziato ad esempiocome in una serie di 208 pazienti affetti daTEV acuto insorto durante una ospedalizza-zione in reparti internistici, ben il 52% nonera stato sottoposto ad alcuna forma di pro-filassi. Ageno2 ha valutato retrospettiva-mente in 516 pazienti consecutivi dimessida Reparti di Medicina Interna quale fosse laeffettiva aderenza nella pratica clinica allelineee guida pubblicate relative alla trom-boprofilassi nel paziente internistico; solonel 46.4% dei pazienti nei quali era indica-ta una profilassi essa è stata effettivamen-te eseguita e soprattutto in pazienti affettida stroke e scompenso cardiaco.

Attualmente sono in corso alcuni impor-tanti studi di registro i cui risultati prelimi-nari confermano la sottoutilizzazione dellaprofilassi nel paziente medico.

Lo studio IMPROVE3 è uno studio prospet-tico di coorte internazionale disegnato perindagare la pratica clinica quotidiana rela-tiva alla profilassi antitrombotica nei

pazienti ospedalizzati per una patologiamedica acuta; i risultati preliminari dimo-strano che solo il 30% dei pazienti ricovera-ti per patologia medica acuta sono stati sot-toposti a profilassi antitrombotica.

Anche nello studio RIETE4 è emerso comela tromboprofilassi nel paziente medico siacertamente sottoutilizzata, confrontata adesempio al paziente chirurgico; in una casi-stica di 1286 pazienti medici affetti da TEVacuta, solo il 24% assumeva tromboprofi-lassi prima dell’evento trombotico mentrequesta percentuale raggiungeva il 68% neipazienti chirurgici. Ad analoghi risultati ègiunto lo Studio DVT FREE,5 che ha eviden-ziato come in 2295 pazienti medici affetti datrombosi venosa profonda (TVP) oltre l’80%non avesse ricevuto alcuna forma di profi-lassi nei trenta giorni precedenti la diagno-si.

Le ragioni più importanti per spiegare uncosì significativo sotto-utilizzo della profi-lassi nel paziente medico sono molteplici: lainsufficiente conoscenza da parte della clas-se medica delle dimensioni del problema, ladifficoltà della corretta identificazione estratificazione del rischio per ogni singolopaziente, la estrema eterogeneità dellapopolazione considerata.

Appare quindi necessaria per il futuro unaadeguata strategia atta ad implementare laprofilassi antitrombotica nel paziente medi-co; a tal proposito è importante soprattuttosuggerire la diffusione di linee guida condi-vise e di facile applicazione, la possibilità didisporre di sistemi semplici per la valutazio-ne del profilo di rischio individuale e lo svi-luppo a livello locale di programmi educa-zionali specifici per il personale sanitario.

Durata ottimale della profilassiAttualmente i dati della letteratura sug-

geriscono in alcune categorie di pazienti chi-rurgici ad alto rischio trombotico l'utilità diuna profilassi prolungata; i dati più interes-santi sono riportati in chirurgia ortopedicamaggiore e in chirurgia oncologica.

Numerosi studi dimostrano chiaramenteuna riduzione pari al 50% di TVP in pazien-


ti sottoposti a profilassi protratta domiciliare (3 setti-mane dopo la dimissione) con enoxaparina o daltepa-rina dopo intervento di protesi totale d’anca; due recen-ti metaanalisi hanno inoltre confermato come una pro-filassi eparinica prolungata per 30-40 giorni sia in gra-do di ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici veno-si sintomatici in pazienti sottoposti a protesi d’anca odi ginocchio6 oppure solo a protesi d’anca,7 senza unaumento del rischio emorragico.

Bergqvist ha recentemente riportato in un ampio trialcondotto in chirurgia oncologica una riduzione stati-sticamente significativa (superiore al 60%) di TVP evi-denziate flebograficamente nel gruppo trattato conenoxaparina 40 mg/die proseguita per quattro setti-mane dopo l’intervento rispetto al gruppo trattato peruna sola settimana, con uguale incidenza di eventiemorragici.8

A differenza di quanto emerso in chirurgia ortopedi-ca maggiore degli arti inferiori e in chirurgia oncologi-ca, ad oggi nessuno studio in letteratura ha affrontatoin modo sistematico il problema dell'utilità di una pro-filassi prolungata nei pazienti medici.

Già lo studio MEDENOX, in cui era stata dimostratal'utilità della profilassi con enoxaparina in pazientiospedalizzati per patologia medica acuta, aveva evi-denziato un'incidenza non indifferente di complicanzetromboemboliche venose nei tre mesi successivi allasospensione della profilassi antitrombotica; gli autoriavevano ipotizzato quindi che i 6-14 giorni di tratta-mento previsti dal protocollo fossero insufficienti inalcuni pazienti, auspicando la realizzazione di ulterioristudi per chiarire gli effetti di una profilassi prolunga-ta in medicina interna.9

Un possibile beneficio dall’impiego prolungato di epa-rina nei pazienti medici è suggerito ad esempio dairisultati dello studio di Gardlund.10 In questo trial la pro-filassi con eparina non frazionata (ENF) in pazientiaffetti da patologia infettiva si associava ad una ridu-zione significativa della incidenza di embolia polmona-re fatale rispetto al controllo, ma questo effetto eralimitato esclusivamente al periodo di somministrazio-ne del farmaco (al massimo tre settimane) e scompari-va al termine del periodo di follow-up (sessanta gior-ni); questo dato suggerisce l’ipotesi che un trattamen-to più prolungato avrebbe potuto prevenire in manierapiù efficace la morte da embolia polmonare.

Recentemente un importante studio multicentrico haevidenziato come in un ampio gruppo di 852 pazienticon immobilizzazione protratta ricoverati in Lungode-genza e sottoposti ad ecografia venosa sistematica laprevalenza di TVP sia del tutto ragguardevole, aggiran-dosi intorno al 15.8%.11 La profilassi eparinica è statasomministrata per un lungo periodo di tempo (33.8giorni) alla metà circa dei pazienti e la prevalenza del-la TVP è stata significativamente più bassa nel gruppo

sottoposto a tromboprofilassi (13.8% ) rispetto a quel-lo non trattato (20.8%).

Un altro dato interessante emerge dal già citato stu-dio IMPROVE.3 Su un totale di 402 pazienti ospedaliz-zati per patologia medica acuta, solo il 3% ha prose-guito la profilassi a domicilio; ben il 66% dei pazientiche ha sviluppato una embolia polmonare entro tremesi dopo la dimissione non aveva ricevuto alcuna for-ma di profilassi antitrombotica.

Il problema della durata ottimale della profilassi anti-trombotica in medicina interna è quindi di grandeattualità, soprattutto in relazione a semplici considera-zioni di tipo clinico-epidemiologico; basti pensare adesempio al crescente numero di pazienti affetti da pato-logie croniche sottoposti a periodi di allettamento pro-lungato oppure all’aumento della percentuale di pazien-ti anziani, nei quali la guarigione da una patologiamedica acuta intercorrente (ad esempio una polmoni-te) richiede un periodo di tempo protratto.

Lo studio EXCLAIM (Extended Clinical Prophylaxis inAcutely Ill Patients) è il primo studio che si propone condisegno metodologico assolutamente rigoroso di chiari-re l’effettiva utilità della profilassi prolungata in unaampia popolazione di pazienti con patologia medica acu-ta ad elevato rischio di TEV.12 Lo studio, attualmente incorso, è uno studio prospettico, randomizzato, in doppiocieco, multicentrico, internazionale. Presso 450 Centri intutto il mondo è previsto l’arruolamento di circa 5800pazienti affetti da patologia medica acuta richiedenteuna ridotta mobilità per un periodo prolungato e quindia rischio elevato di TEV. I principali criteri di inclusionesono rappresentati dalla presenza di una patologia medi-ca acuta (scompenso cardiaco classe III IV NYHA, insuf-ficienza respiratoria acuta, infezione o malattia reuma-tica acuta, ictus ischemico, malattia infiammatoria cro-nica intestinale attiva, cancro in fase attiva), che preve-da una ipomobilità protratta. Dopo un periodo iniziale disomministrazione di 40 mg/die di enoxaparina per 10±4giorni, i pazienti vengono randomizzati in doppio ciecoa proseguire la profilassi con enoxaparina allo stessodosaggio oppure a ricevere placebo per ulteriori 28±4giorni. L’ end-point primario di efficacia è l'incidenza diTEV durante i 28±4 giorni successivi alla randomizzazio-ne. Gli end-points secondari includono l’incidenza di TEVal terzo mese dopo l’arruolamento e la mortalità al ter-zo e al sesto mese. L’ end-point primario di sicurezza èrappresentato dalla incidenza di emorragie maggioridurante i 28±4 giorni successivi alla randomizzazione.Contrariamente agli studi precedenti, nei quali le TVPasintomatiche venivano diagnosticate mediante flebo-grafie, nello studio EXCLAIM viene impiegata la ecogra-fia venosa per compressione. Al termine del trattamen-to tutti i pazienti vengono sistematicamente sottopostiad ecografia venosa per compressione bilaterale degliarti inferiori alla ricerca di una TVP prossimale; al fine di



assicurare l'accuratezza della procedura, l’ ultrasonogra-fia viene eseguita con metodica standardizzata da partedi esaminatori locali che hanno ricevuto un training spe-cifico e ottenuto la relativa certificazione e viene poivalutata da un comitato di aggiudicazione centrale.

I risultati dello studio EXCLAIM sono attesi con gran-de interesse, in quanto l’assoluto rigore metodologico el’ampia popolazione studiata nel trial consentiranno ditrarre solide conclusioni sull'effettiva utilità della profi-lassi prolungata in pazienti medici ad elevato rischio diTEV. Un dato di notevole importanza sarà fornito anchedall'incidenza di TVP nel gruppo placebo; la stima delTEV nei pazienti non trattati sarà infatti di grande aiu-to per comprende la storia naturale della malattia trom-boembolica venosa in questo particolare contesto clini-co.

Un altro problema di grande rilevanza sia clinica cheepidemiologica e con importanti riscontri farmacoeco-nomici è la durata ottimale della profilassi antitrombo-tica nei pazienti cronicamente allettati. Attualmentescarsi sono i dati di letteratura relativi alla storia natu-rale della malattia tromboembolica venosa in questacategoria di pazienti, così come non ci sono trials clini-ci relativi alla effettiva necessità, durata ottimale e poso-logia della profilassi antitrombotica. I dati di letteraturasuggeriscono come la popolazione anziana sia in gene-re a particolare rischio di TEV;13 i pochi studi disponibiliindicano come l'incidenza di TEV sintomatica nei pazien-ti cronicamente allettati sia circa del 4 - 5%.14 Uno stu-dio retrospettivo condotto su oltre 900 pazienti ricove-rati in Lundodegenza ha recentemente confermato comel’incidenza di TEV sia intorno al 3%, evidenziando altre-sì come l’impiego di misure di prevenzione farmacologi-ca (adottate nel 52% dei casi) non si sia associata ad unasignificativa riduzione della TEV.15 Giova inoltre ricorda-re come la sommistrazione di eparina per lunghi periodidi tempo in questa particolare categoria di pazientipotrebbe essere non scevra di rischi (emorragie, osteo-penia), oltrechè associata ad implicazioni di caratterefarmacoeconomico facilmente intuibili.

Attualmente non esistono quindi conclusioni definiti-ve sulla durata ottimale della profilassi antitromboticanei pazienti cronicamente allettati; è in corso un impor-tante studio osservazionale prospettico multicentrico ita-liano, i cui risultati consentiranno di individuare conmaggior precisione i soggetti e il periodo a maggiorrischio trombotico, e di suggerire pertanto la migliorestrategia di profilassi.

Posologia ottimale della farmacoprofilassiLe Linee Guida dell’American College of Chest Physi-

cians del 200116 sono poco chiare su quella che è la poso-logia ottimale della profilassi con eparine a basso pesomolecolare (EBPM) nel paziente medico. Infatti vengonoconsigliati dosaggi diversi a seconda del tipo di eparina

impiegato: maggiori per la enoxaparina (40 mg s.c./die),indubbiamente inferiori per quanto riguarda sia la nadro-parina (2850 U s.c./die) che la dalteparina (2.500 Us.c./die). A oggi l’unico studio disponibile che ha parago-nato due differenti dosaggi di EBPM è il MEDENOX,9 cheha confrontato con il placebo efficacia e sicurezza dienoxaparina 20 mg/die oppure 40 mg/die. I risultati delMEDENOX hanno chiaramente dimostrato che il dosag-gio più basso era insufficiente e associato ad una effica-cia del tutto sovrapponibile al placebo; l’incidenza delTEV era infatti del 15% circa in entrambi i gruppi, men-tre si riduceva ad appena il 5.5% nel gruppo trattato con40 mg/die di enoxaparina, senza un aumento delle com-plicanze emorragiche (Tabella 1). I risultati del MEDE-NOX suggeriscono quindi che nel paziente medico la pro-filassi con EBPM ottiene risultati favorevoli solo alla dosepiù alta; sotto questo aspetto il paziente internistico sidifferenzia completamente da quello chirurgico a rischiomoderato, nel quale è dimostrato che una dose profilat-tica più elevata (> 3.400 U anti-Xa/die) si associa unica-mente ad un aumento del rischio emorragico senzaun'apprezzabile incremento dell’efficacia.17 Per quantoriguarda i dosaggi della nadroparina e della dalteparina,essi sono stati suggeriti in base all’evidenza di studi diminore rigore metodologico e in assenza di trials di con-fronto diretto.

E’ comunque interessante ricordare che più recente-mente Fraisse e coll.18 hanno valutato efficacia e sicu-rezza di una dose alta di nadroparina in un gruppo dipazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostrut-tica riacutizzata che necessitavano di ventilazione mec-canica. In questo studio 223 pazienti sono stati rando-mizzati a ricevere nadroparina ad una dose aggiustatain base al peso corporeo (3.800 U antiXa/die nei soggettifino a 70 kg e 5.700 U antiXa/die nei soggetti oltre i 70kg) oppure placebo per una durata media di 11 giorni;al termine del trattamento era prevista una flebografiabilaterale agli arti inferiori. La incidenza di eventi trom-boembolici venosi è risultata essere significativamenteinferiore nei pazienti trattati con nadroparina rispetto

D. Imberti


TTaabbeellllaa 11.. II rriissuullttaattii ddeelllloo SSttuuddiioo MMEEDDEENNOOXX iinnddiiccaannoo cchheenneeii ppaazziieennttii mmeeddiiccii ssoolloo uunn ddoossaaggggiioo aallttoo ddii eennooxxaappaarriinnaa((4400 mmgg//ddiiee)) rriidduuccee iill rriisscchhiioo ddii TTEEVV..

MEDENOXRisultati

TEV Emorragie maggiori

Placebo 14.9%* 1.1%Enoxaparina 20 mg 15% 0.3% Enoxaparina 40 mg 5.5% * 1.7%

*p < 0.001.

al placebo (15.5% vs 28.2%; p = 0.045), con una fre-quenza di complicanze emorragiche del tutto sovrap-ponibile. Anche nello Studio PREVENT,19 recentementeconcluso ma non ancora pubblicato, è stata valutatauna dose alta di dalteparina (5.000 UI/die) rispetto alplacebo nella prevenzione delle complicanze trom-boemboliche venose in un ampio numero di pazientiricoverati per patologia medica acuta. In questo trial3706 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a rice-vere in doppio cieco 5.000 UI/die di dalteparina oppu-re placebo per 14 giorni; l’end-point primario era rap-presentato dalla combinazione degli eventi tromboem-bolici venosi clinicamente importanti (embolia polmo-nare, TVP, morte improvvisa) e del riscontro ecograficodi TVP asintomatica al 21 giorno di studio. L’incidenzacomplessiva dell’end-point primario è stata del 2.77%nel gruppo trattato con dalteparina e del 4.96% nelgruppo placebo, con una differenza statisticamentesignificativa e una riduzione del rischio del 45%. Lariduzione delle complicanze tromboemboliche garanti-ta dalla dalteparina si è associata ad un basso rischioemorragico; la incidenza di emorragie maggiori nelgruppo trattato con EBPM è stata infatti sovrapponibi-le al gruppo placebo (0.49% e 0.16%, rispettivamente).

Un importante problema di frequente riscontro nellapratica clinica riguarda particolari categorie di pazien-ti medici ad elevato rischio emorragico (es. pazientiaffetti da insufficienza renale oppure da piastrinopenia),in quanto mancano raccomandazioni generali specifi-che per la eventuale variazione della posologia dellaprofilassi eparinica; è consigliabile in questi casi unavalutazione strettamente individuale per ogni singolopaziente, che preveda un'eventuale riduzione oppureaddirittura l'astensione della somministrazione di epa-rina.

Nuovi farmaci antitromboticiTra i nuovi farmaci antitrombotici che sono stati

impiegati in sperimentazioni cliniche (inibitori del fat-tore Xa, antitrombinici, inibitori del Fattore VIIa/TF) ,solo il fondaparinux è stato valutato nella profilassiantitrombotica nel paziente medico.

Nello studio ARTEMIS, recentemente presentato manon ancora pubblicato,20 sono stati arruolati 849pazienti di età superiore ai 60 anni, ospedalizzati perscompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, malat-tie infettive o infiammatorie acute richiedenti un perio-do di immobilizzazione superiore ai 4 giorni. I pazientisono stati randomizzati a ricevere in doppio cieco fon-daparinux (2.5 mg/die s.c.) oppure placebo per 6-14giorni. L’ end-point primario era rappresentato dallacombinazione dal riscontro flebografico di TVP asinto-matica al termine del periodo di trattamento e deglieventi tromboembolici venosi clinicamente importanti(embolia polmonare, TVP). L’incidenza complessiva degli

eventi tromboembolici venosi è stata del 5.6% nel grup-po trattato con fondaparinux e del 10.5% nel gruppoplacebo, con una riduzione statisticamente significati-va (p = 0.029; OR 0.49). L'incidenza delle emorragiemaggiori è stata bassa e sovrapponibile nei due gruppi(0.2%).

Mancano ad oggi studi di confronto tra fondaparinuxed EBPM nella profilassi antritrombotica nel pazientemedico.

La profilassi nei pazienti con ictus ichemicoMentre nei pazienti affetti da IMA il contemporaneo

incrementato impiego di altri farmaci antitrombotici hadi fatto limitato l’impiego della profilassi eparinica e neha quindi ridotto l’interesse, i pazienti affetti da ictusischemico rappresentano tuttora una categoria dipazienti per i quali la strategia antitrombotica ottima-le non è ancora ben definita.

Se infatti appare chiaro che nei pazienti con ictusacuto ad alto rischio di TEV è indicato l’impiego dellaprofilassi eparinica, ad esempio non è ben definito qua-le tipo di eparina è preferibile. Le linee guida dell’Ame-rican College of Chest Physicians consigliano ad esem-pio indifferentemente EBPM oppure basse dosi di ENFoppure l’eparinoide danaparoid (non in commercio inItalia),16 mentre la attuali raccomandazioni della SISETprevedono solamente basse dosi di ENF (5.000 U ogni12 ore), oltre all'aspirina.21

Indubbiamente le EBPM per le loro caratteristichefarmacocinetiche (possibilità di monosommistrazionequotidiana) e di sicurezza (minor rischio di piastrinope-nia e di osteopenia) rappresentano un'attraente alter-nativa all'ENF per questa categoria di pazienti. Attual-mente è stato pubblicato un unico studio, peraltro dilimitata numerosità, che ha comparato direttamenteuna EBPM alla ENF nella prevenzione della malattiatromboembolica venosa in pazienti con ictus ischemi-co acuto.22 In questo trial 212 pazienti sono stati ran-domizzati a ricevere enoxaparina (40 mg/die) oppureENF (5.000 U tre volte/die) per una durata di 10±2 gior-ni; al termine del trattamento era prevista una flebo-grafia bilaterale agli arti inferiori. L’incidenza comples-siva di eventi tromboembolici venosi è risultata signi-ficativamente inferiore nel gruppo enoxaparina rispet-to a quello trattato con ENF (19.7% e 34.7%, rispetti-vamente: p = 0.044), con una riduzione del RR del 43%a favore di enoxaparina. E’ stata inoltre dimostrata unainferiore percentuale (statisticamente non significativa)di trasformazione emorragica dell’area ischemica nelgruppo trattato con EBPM.

Attualmente è in corso un ampio studio internazio-nale, il cui end-point primario è dimostrare che l'eno-xaparina (40 mg/die) è più efficace e almeno altrettan-to sicura rispetto alla ENF (5.000 U due volte/die) in ungruppo di circa 1800 pazienti affetti da ictus ischemi-



D. Imberti


co acuto (Studio PREVAIL). L’assoluto rigore metodolo-gico del disegno sperimentale (studio multicentricocontrollato randomizzato), l’impiego sistematico dellaflebografia bilaterale degli arti inferiori per il riscontrostrumentale delle TVP asintomatiche e l’ampia nume-rosità della popolazione prevista per l’arruolamento for-niranno dati di grande solidità relativi all’effettivo ruo-lo delle EPBM quale gold standard della profilassi anti-trombotica in questa particolare categoria di pazienti.

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DOMENICO PRISCO

Dipartimento di Area CriticaMedico-chirurgica, CentroTrombosi, Azienda OspedalieroUniversitaria Careggi, VialeMorgagni 85, 50134 Firenze.

Corrispondenza: DomenicoPrisco, Dipartimento di AreaCritica Medico-chirurgicaCentro Trombosi, AziendaOspedaliero-universitaria CareggiViale Morgagni 85, 50134Firenze. E-mail:[email protected] 0554279432Fax 0554279433

Gruppo di Lavoro della SISET perle linee guida sulla profilassi deltromboembolismo venoso inmedicina interna e sulla profilassie la terapia del tromboembolis-mo venoso in oncologia medicaMarco Cattaneo (Milano),Claudio Cimminiello (Vimercate),Anna Falanga (Bergamo),Davide Imberti (Piacenza),Paolo Prandoni (Padova),Domenico Prisco (Firenze)(coordinatore)

Linee Guida della Società Italiana per lo Studiodell'Emostasi e della Trombosi 2004

E' noto che la maggior parte degli epi-sodi di tromboembolismo venoso (TEV)si verifica al di fuori dell'ambito chirur-

gico.1 Peraltro, mentre gli studi di trombo-profilassi farmacologica in campo chirurgi-co sono relativamente abbondanti, assaimeno numerosi sono gli studi in medicina.Negli ultimi anni tuttavia abbiamo avuto adisposizione nuovi trial anche se molteancora sono le incertezze sulle indicazionidella profilassi del TEV in medicina. L'onco-logia medica costituisce da questo punto divista un settore particolarmente delicato. Seè vero infatti che i pazienti oncologici sonoper definizione ad alto rischio tromboembo-lico in gran parte del loro percorso va altre-sì considerato il contemporaneo spesso ele-vato rischio emorragico che ha a lungo limi-tato l'impiego in questi pazienti di farmaciantitrombotici. Recentemente ci sono statisignificativi sviluppi delle conoscenze anchein questo ambito.

La SISET ha formulato raccomandazioni suprofilassi e terapia del TEV in pazienti nonchirurgici nell'ambito più generale delle lineeguida sul TEV in occasione delle tre edizionidel 1998, 2000 e 2003. La prima edizione,curata da Mario Pini, restò solo sul sito inter-net, la seconda, in gran parte affine alla pre-cedente, ebbe una diffusione anche cartaceain forma di monografia. La terza edizioneinfine, coordinata dallo scrivente, è statastampata a fine 2003 come supplemento diHaematologica.2

A distanza di pochi mesi, in un momentodi grande interesse per questi argomenti,dimostrato dalla pubblicazione recente oimminente dei risultati di nuovi trial, la SISETha deciso di costituire un gruppo di lavoroche ha prodotto questa monografia e ha cer-cato di formulare raccomandazioni aggior-nate ed il più possibile dettagliate in rap-porto all'evidenza al momento disponibile.

Profilassi del TEV in medicina internaPur in assenza di documentazione ade-

guata il gruppo raccomanda una adeguatastrategia atta ad implementare la profilassiantitrombotica nel paziente medico; a tal

proposito è importante soprattutto suggeri-re la diffusione di linee guida condivise e difacile applicazione e lo sviluppo a livellolocale di programmi educazionali specificiper il personale sanitario.

Sarebbe importante altresì poter disporredi sistemi semplici e validati per la valuta-zione del profilo di rischio individuale maquesto al momento non è possibile. Per que-sto le raccomandazioni formulate sonobasate sulla patologia di presentazione deipazienti inclusi nei trial clinici disponibili.Solo in alcuni casi sulla base del consensosono state fatte alcune limitate estrapola-zioni.

Molta dell'evidenza disponibile nel pazien-te medico acuto deriva dallo studio MEDE-NOX3 e da studi minori. Le condizioni iden-tificate come indicative di un aumentatorischio di TEV in medicina sono state l'etàsopra i 60 anni associata ad alcune patolo-gie come lo scompenso cardiaco, l'insuffi-cienza respiratoria e le infezioni. La durataraccomandata per la profilassi è stata limi-tata a quella dei trial disponibili anche se èragionevole che una profilassi prolungata siaefficace in alcuni casi come dimostrato incerti ambiti chirurgici. Le forme reumaticheacute e le malattie infiammatorie cronicheintestinali pongono problemi ai fini di unaraccomandazione in quanto pochi pazientidi questo tipo sono stati arruolati nei trial diintervento. Oggetto di particolare e accesadiscussione è stato se considerare o meno aifini delle raccomandazioni i risultati dellostudio PREVENT, non ancora pubblicato macomunicato al Congresso dell'ISTH del 2003,che ha dimostrato l'efficacia della daltepa-rina ad alte dosi (5000 U antiXa/die) nellaprevenzione del TEV nel paziente internisti-co. Il gruppo di lavoro non ha trovato al suointerno un accordo sull’opportunità di rac-comandare dalteparina 5000 U antiXa/dieper la tromboprofilassi in medicina internain quanto lo studio PREVENT non è statopubblicato in extenso al momento della ste-sura di questo documento. Analogo atteg-giamento è stato usato per lo studio ARTE-MIS che ha confrontato fondaparinux con


placebo nel paziente internistico, anch'esso comunica-to ma non pubblicato. In questo caso peraltro la deci-sione non è stata oggetto di dibattito in quanto fonda-parinux è registrato in Italia al momento soltanto perla profilassi del TEV in chirurgia ortopedica maggiore.

Quanto alla profilassi del TEV nell'infarto miocardicoacuto il gruppo ha preso atto che tutti gli studi dispo-nibili si riferiscono ad epoche nelle quali il trattamen-to di questi pazienti era ben diverso da quello attuale eche dunque una raccomandazione di tromboprofilassieparinica analoga a quella per i pazienti internistici acu-ti dovesse essere limitata a quei pochi pazienti che, nonessendo trattati in modo aggressivo con farmaci anti-trombotici, somigliassero a quelli oggetto degli studidella letteratura non recente.

Particolare oggetto di discussione è stato il problemadell'uso delle eparine in pazienti con ictus ischemicoacuto ad alto rischio per TEV (ad esempio plegici) e incontemporaneo trattamento con aspirina. Le linee gui-da più diffuse in questo ambito raccomandano infattil'inizio dell'aspirina entro 48 ore4 dall'inizio dei sintomiin tutti i pazienti con ictus ischemico acuto ma la con-temporanea somministrazione di eparina aumenta ilrischio emorragico. Le raccomandazioni del gruppo sonostate basate essenzialmente sui risultati dello studioIST.5 Infine pur nella scarsità dei dati disponibili sonostate formulate raccomandazioni per la profilassi delTEV nei pazienti medici in terapia intensiva.

Profilassi e terapia del TEV in oncologia medicaUn punto importante di dibattito che ha coinvolto

anche questo gruppo di lavoro riguarda l'approccio allaprofilassi del TEV in pazienti neoplastici in corso di che-mio- e ormono-terapia. Lo studio di Levine6 infatti, cheha dimostrato l'efficacia del warfarin a basso dosaggio,è stato condotto in pazienti con carcinoma della mam-mella al IV stadio ed è opinabile che i suoi risultati pos-sano essere applicabili a pazienti con altri tipi di neo-plasia. L'argomento è stato discusso dal gruppo che haanche tenuto presente che altri autorevoli gruppi ave-vano stabilito tale estrapolazione nelle proprie racco-mandazioni. Il gruppo di lavoro della SISET, dopo dis-cussione articolata, ha ritenuto che il paziente neopla-stico sottoposto a chemioterapia, in presenza di altrifattori di rischio, sia sempre da considerare ad altorischio di TEV e che, sia pure con un basso grado di rac-comandazione, possa essere applicato lo schema vali-dato da Levine nel carcinoma della mammella o quellocon EBPM del paziente internistico a rischio di TEV.

E' stato inoltre preso atto della scarsità degli studidisponibili sulla profilassi del TEV nei pazienti portato-ri di cateteri venosi centrali anche se sono in corso altristudi. In questo campo la situazione è incerta sia per ilcambiamento dello scenario (assai minore incidenza dieventi con i cateteri più recenti) sia per altre ragioni

specificate nel capitolo su profilassi e terapia del TEV inoncologia medica. Al momento si è deciso di racco-mandare una scelta su base individuale e di consiglia-re le modalità e la durata di trattamento utilizzate neitrial sinora disponibili.7,8

Infine sono state formulate raccomandazioni sullaterapia del TEV e sulla durata e le modalità della profi-lassi secondaria che hanno tenuto conto non solo diatteggiamenti consolidati ma anche dei risultati direcenti trial.9,10 E' comune esperienza che la terapia anti-coagulante orale è gravata nei pazienti oncologici conTEV da una maggiore incidenza di recidive tromboem-boliche e di complicanze emorragiche. Inoltre le diffi-coltà nella corretta gestione di tale terapia rende mol-to attraente la sua sostituzione con le EBPM. I risulta-ti dei recenti studi9,10 hanno spinto i membri del gruppodi lavoro non solo a suggerire l'enoxaparina e la dalte-parina come possibili alternative ai dicumarolici dopoun primo episodio di TEV, ma anche a considerarle unapossibile strategia in caso di inefficacia di tali farmaci.

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D. Prisco




Raccomandazioni della SISET per laprofilassi del TEV in medicina interna eper la profilassi e la terapia del TEV inoncologia medica

Profilassi del TEV in medicina interna• In pazienti di età > 60 anni allettati per patologia

medica acuta (soprattutto per insufficienza respirato-ria, infezioni e scompenso cardiaco) si raccomanda lasomministrazione di EBPM o ENF sc per una durata dialmeno 7 giorni (1A); sono attualmente in corso studiper valutare l'utilità di una profilassi prolungata fino a4 settimane in questa categoria di pazienti.

• Per le EBPM si raccomanda l’impiego di enoxapari-na 40 mg/die (1A) mentre la dose di ENF raccomanda-ta per la tromboprofilassi in medicina interna è di 5000U×3 (2A). Le EBPM offrono un profilo di sicurezzamigliore rispetto alla ENF per quanto riguarda le com-plicanze emorragiche (2A).

Il gruppo di lavoro non ha trovato al suo interno unaccordo sull’opportunità di raccomandare dalteparina5000 U antiXa/die per la tromboprofilassi in medicinainterna in quanto lo studio PREVENT, che ne ha dimo-strato l’efficacia, non è stato pubblicato in extenso almomento della stesura di questo documento.

• In pazienti con ictus ischemico acuto associato aparalisi di un arto inferiore, si raccomanda la sommini-strazione di ENF alla dose di 5000 U×2 sc (2A) o eno-xaparina 40 mg/die (1B). In caso di contemporaneasomministrazione di aspirina si raccomanda ENF in dosenon superiore a 5000 U×2 purchè non sia presente unrischio emorragico elevato (2A). In presenza di con-troindicazione all'eparina si raccomanda l'impiego del-la compressione pneumatica intermittente o delle cal-ze elastiche (1C).

• In pazienti con infarto miocardico acuto che nonricevano terapie antitrombotiche multiple che includa-no ENF o EBPM per il trattamento della trombosi coro-narica, si raccomanda ENF alla dose di 5000 U×3 (2A)o EBPM (dalteparina 5000 U antiXa/die o enoxaparina40 mg/die o nadroparina 3800 U antiXa/die) (1C) per laprevenzione del TEV.

• Nei pazienti ricoverati in terapia intensiva il rischiodi TEV è elevato ed una profilassi è raccomandata (1A).Se non sussistono controindicazioni legate ad elevatorischio emorragico si raccomanda ENF 5000 U×2 sc (1A)o nadroparina (in dosi aggiustate in base al peso cor-poreo: 3800 U antiXa/die fino a 70 kg, 5700 U anti-Xa/die oltre i 70 kg) (1C), che è stata valutata solo inpazienti affetti da broncopneumopatia sottoposti a ven-tilazione assistita. La profilassi con mezzi fisici è racco-mandata in alternativa a quella con eparine per ipazienti a rischio emorragico elevato (1C).

Profilassi e terapia del TEV in oncologia medica• In pazienti con carcinoma della mammella al IV sta-

dio trattati con chemio- e/o ormonoterapia si racco-manda la profilassi con warfarin a basse dosi (1 mg/dieper 6 settimane e successivamente a dosi aggiustateper mantenere l'INR fra 1.3 e 1.9 fino ad una settima-na dopo la fine della chemioterapia - 2B). Negli altri tipidi tumori, in presenza di altri fattori di rischio (oltre altumore e alla chemioterapia), si può mutuare lo stessoschema del carcinoma della mammella al IV stadiooppure mutuare lo schema di profilassi con EBPM delpaziente medico ad alto rischio (IC)

• In pazienti oncologici portatori di cateteri venosicentrali la profilassi va sempre presa in considerazionee deve eventualmente essere individualizzata, in base aifattori di rischio, nel singolo paziente. Le strategie rac-comandate sono: warfarin 1 mg/die (dose fissa) oppu-re dalteparina 2500 U antiXa/die per 3 mesi (2B). Nes-suno studio ha valutato il proseguimento della profilassidel TEV oltre questo periodo.

• Nei pazienti oncologici con TEV acuto si raccoman-da il trattamento iniziale con ENF o EBPM secondo lemodalità usuali (1A). L'impiego di EBPM potrebbe esse-re preferibile in quanto si associa ad una riduzione del-la mortalità generale in questi pazienti (1B).

• Nei pazienti con emorragia attiva oppure con TEVrecidivante nonostante un’adeguata anticoagulazione,va considerato l’uso del filtro cavale (IC).

• Nei pazienti oncologici con TEV acuto si raccoman-da di prolungare la durata della profilassi secondariadel TEV con anticoagulanti orali per tutto il tempo in cuila malattia neoplastica è considerata in fase attiva o visiano terapie antitumorali in corso, a meno che nonsussistano controindicazioni (1C).

• Per la profilassi secondaria del TEV a lungo terminenei pazienti oncologici si raccomanda, in alternativa aidicumarolici, la somministrazione di EBPM (enoxapari-na 1.5 mg/kg per 3 mesi -2A- o dalteparina 200 U anti-Xa/kg/die per 1 mese e 150 U antiXa/kg/die per altri 5mesi -1A).

• Per il trattamento delle recidive di TEV che si veri-ficano in corso di trattamento anticoagulante orale bencondotto in pazienti oncologici si raccomanda l'inter-ruzione di tale trattamento e l'immediata instaurazio-ne di terapia con EBPM a dosi terapeutiche che dovreb-be essere proseguita per almeno 3 mesi (1C).

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