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La Mucoviscidose
Mucoviscidose
• Affection létale héréditaire à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations caucasiennes
Incidence estimée : 1 ~ sur 4400 naissancesNombre de personnes atteintes en France ~ 6 300
• Mutations du gène CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator
Age médian de survie (ans)
0
5
10
15
20
25
30
35
1950 1960 1970 1980 1990 2000
Gène codant pour la protéine CFTR
Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator
• Situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31)
• 250 Kb
• 27 exons
Gène identifié en 1989
Protéine CFTR : membre de la famille des
transporteurs ABC (ATP binding cassette)
Fonctions de CFTR Canal chlore et
régulateur d’autres canaux ioniques
-Cl-
CFTRCFTR
Canaux chlore accessoires
ENaC
+Na+
Cl-
Classes de mutations du gène CFTR
NORMAL
CFTR
CFTRnon formée
I
G542X2.4%
CFTRnon mature
II
F508del68%
Régulationaltérée
III
G551D1.6%
Conductancealtérée
IV
R117H<1%
CFTRformée
en faiblequantité
V - VI
5,7,9T<1%
Courbes de survie en fonction du génotype CFTR
McKone, Chest 2006
Médiane de survie = 36 ans
Médiane de survie = 50 ans
GèneGène CFTR CFTR mutémuté
Protéine CFTR Protéine CFTR défectueusedéfectueuse
Destruction tissulaire pulmonaireDestruction tissulaire pulmonaire
Atteinte respiratoire dans la mucoviscidoseAtteinte respiratoire dans la mucoviscidosemécanismesmécanismes
TransportTransport ionique ionique altéré altéré
Mucus Mucus anormalanormal
Inflammation Inflammation
infectioninfection
Les éléments du diagnostic
Le test de la sueur
Test de référence : Test de Gibson et Cooke : Dosage des ions chlorures dans la sueur recueillie par iontophorèse à la
pilocarpine Poids de sueur nécessaire pour résultat fiable > 100 mg
Résultats : taux chlorures > 60 mmol/L : confirme le diagnostic40 – 60 mmol/L : taux intermédiaire à confronter à la clinique< 40 mmol/L : infirme le diagnostic à priori mais à toujours confronter à la clinique
(attention, pour les nourrisson, test négatif quand < 30 mmol/L)
Etude génétique
Recherche des 2 mutations
Atteinte respiratoire et prise en charge
Conditionne le pronostic : Responsable de 90 % des décès
Développement progressif d'une insuffisance respiratoire
Chronique
Présentation clinique
Jeune enfant: peu spécifiques : bronchites récidivantes, toux persistante
Enfant plus âgé: Toux grasse chronique, expectoration muco-purulente, cyanose, hippocratisme digital
Hippocratisme digital
Atteinte respiratoire et prise en charge
Poussées de surinfection :
•Apparition ou recrudescence de la toux
•Modification de l'aspect de l'expectoration
•Modification de la dyspnée
•Diminution de la tolérance à l'effort
•Modification de l'auscultation
•Asthénie
•Perte de poids, anorexie, baisse de l'appétit
Atteinte respiratoire et prise en charge
Fonction respiratoire
•Evaluation de l'obstruction bronchique par les courbes débits-volumes (VEMS)
•Surveillance de la saturation en 02
•Test d'effort
Evaluation radiologique
•Radio thorax, tomodensitométrie
•Distension pulmonaire
•Bronchectasies, bouchons muqueux
Evaluation microbiologique
Principaux germes
• Staphylococcus aureus
• Haemophilus influenzae
• Pseudomonas aeruginosa
Autres germes gram négatifs
Largement répandus dans l'environnement
Résistants aux antibiotiques
• Burkholderia cepacia
• Alcaligenes xylosoxidans
• Stenotrophomonas maltophilia
Traitement de l’atteinte respiratoire
Kinésithérapie quotidienne
Antibiothérapie
Orale, IV répétée, Inhalée
Anti -inflammatoires
Corticothérapie inhalée?, par voie générale
DNase recombinante
Oxygénothérapie
Ventilation mécanique
Transplantation pulmonaire
Atteinte digestive et prise en charge
Manifestations
Atteinte pancréatique
85 % des patients
Physiopathologie
Accumulation de bouchons muqueux dans les canaux pancréatiques, responsable d'une obstruction canalaire et d'une dégénérescence du tissu pancréatique avec atrophie des acini et transformation graisseuse du pancréas
----> Maldigestion et malabsorption
Selles fréquentes, abondantes et graisseuses
Atteinte digestive et prise en charge
Atteinte hépatobiliaire
•10 % des enfants vers 10 ans
•Accumulation d'un matériel granuleux dans les canalicules biliaires intra-hépatiques : cholestase
•Initialement: anomalies biologiques
•Développement progressive d'une cirrhose
Atteinte digestive et prise en charge
Manifestations intestinales
•Troubles de la motricité digestive
•Iléus méconial
•Puis épisodes de douleurs abdominales et de syndrome subocclusif avec distension abdominale
•Fréquence de l'existence d'un reflux gastro-oesophagien
Traitement
Alimentation
Hypercalorique, adaptée au goût de l’enfant•10 - 15 % protéine•35 -45 % graisses (graisses végétales)•45 - 55 % glucides
Parfois nécessité d’une assistance nutritionnelle
Extraits pancréatiques•10 000 UI lipase /kg sans dépasser 250 000 UI•Supplémentation en vitamines liposolubles
Atteinte hépatiqueAcide ursodesoxycholique (URSOLVAN) pour le traitement de la cholestase
Dosage TIR-J 3
TIR-J 3 seuil (0,5 % )
Etude de gène CFTR
1 mutation 2 mutations 0 mutation *
CRCM – Test de la sueur
TIR-J 21 seuil
Anormal Normal
Prise en charge de la maladie
Conseil génétique si 1 mutation
STOP
Contrôle TIR-J21
TIR-J 21 < seuil
Absence consentement
TIR-J 3 < seuil
* Période 3 : et si TIR-J 3 > 100 µg/ l
Bénéfices et inconvénients du dépistage néonatal de la
mucoviscidose
Diagnostic précoce *
Amélioration nutrition *
Prévention complications *
Epidémiologie, description *
Etudes présymptomatiques *
Amélioration respiratoire *
Survie améliorée *
Colonisation précoce pyocyanique *
Anxiété famille *
Dépistage des porteurs sains *
+ - ?
Brouard J et al. 2005Chatfield S et al. 1991Farrell P et al. 2001Munck A et al. 2008Waters DL et al. 1999
2008
Dépistage néonatal – StratégieDosage de la TIR (trypsine
immunoréactive)
maternités laboratoires associations régionales CRCM
Analyse des résultats par la commission technique de l’AFDPHE
Centralisation
& Optimisation
Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE
Dépistage néonatal - résultats 2002/2007
malades
2 Kit CF30 739 739
1 Kit CF30 2230 224
0 kit CF30 23565 24
Kit CF30 Elugicen Orchid ARMS: F 508, I 507, 1078del T, 1717-1G > A, 2183AA>G,
3659 delC, 3849+10 kbC > T, 621+1G > T, A455E, E60X, G 542X, G551D, N1303K,
R1162X, R117H, R334W, R347P, R553X, S1251N, W1282X, 1811+1.6kbA>G,2789+5G > A,
3120+1G > A, 3272–26A > G, 394 del TT, 711 + 1G > T, G85E, Y1092X, Y 122 X, W846X
Incidence des NN dépistés malades 1/4387
(variations régionales Réunion 1/2460 Midi Pyrénées 1/6760)
Nb NN testés 4 329 571
% suspects TIR-J3 > seuil 0.63
% biologie moléculaire 97.9
risque d’être malade
TIR-J3 < 100µg/l : 1/22
TIR-J3 > 100µg/l : 1/3
Les dépistés atteints de mucoviscidose
n=987
Poids de naissance médian (g) 3120 2780-3450
% prématurité < 37 s 8.3
Age médian 1ère consultation (j) 35 29-47 (hors iléus méconial)
% symptômes 1ère consultation 54 Signes
Digestif 69%
et/ou Hypotrophie 44%
et/ou Respiratoires 24%
Clinique
Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE
Kit CF30 au niveau national : 86.2% des allèles (toutes les régions > 80% sauf PACA/Limousin)
85% au moins 1 F508del
41% F508del/F508del
Mutations
Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE
Les dépistés atteints de mucoviscidose
n=987
Screening exhaustif du gène au niveau national :
98.9% des allèles
22 allèles « en cours » d’identification (19 patients)
186 mutations différentes (18 sont trouvées > 10 fois)
Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE
• Difficulté annonce diagnostic
• Suivi hétérogène
• ? Maintien R117H
• ? Stratégie TIR/PAP (Sarles J et al. 2005)
R117H concernée dans 8% des cas
Castellani C et al. 2000Lording A et al. 2006
O’Sullivan BP et al. 2006Curnow L et al.2003
Mutations Kit CF30 T Sueur 2 1 0
Anormal Intermédiaire Normal
« Etude exhaustive du gène chez nourrissons ayant 2 TS chlorure >30 <60 et 1 ou 0 mutations de CFTR »
« Tous les enfants avec 2 TS intermédiaires devraient avoir un nouveau TS entre 6 et 12 mois dans un centre validé »… ECFS
Les formes frontières15%
Questionnaire annuel CRCM/ARDPHE
2002 fin 2006 (n=808 cas mucoviscidose)
• Age médian de 10 mois 4.8-20
• 3 erreurs humaines, 29 TIR-J3 < seuil
• 4 directement liés aux changements de seuil
+ 15 iléus méconial
+ 3 cas familiaux
Incidence globale mucoviscidose 1/4136
Les faux négatifs (diagnostic sur symptômes)
32 cas soit 3.7 %
Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE
Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE
• DNN mucoviscidose à l’échelon national nécessite une organisation rigoureuse de la maternité CRCM
• La centralisation des données permet d’analyser les résultats et d’adapter l’organigramme pour respecter le nb de suspects (# 0.5%), limiter les faux positifs (# 1%0) sans majorer les faux négatifs (# 3.4%).
Conclusions
• Les difficultés diagnostic/pronostic et de suivi pour les formes frontières sont retrouvées dans tous les programmes de DNN mucoviscidose.
• Harmonisation européenne des procédures en cours (ECFS WG NBS).