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Infection bacterienne et mucoviscidose Gerard Lenoir~,*, Stdphanie Vrielynckb, Marlene Clairicia b, Djamila Afsa Fezaab, Michel Sorin a, Isabelle Sermet-Gaudelusa ~I~SUMIi Uinfection pulmonaire au cours de la mucoviscidose a de nombreuses particularit~s ; entre autres, elle est responsable de la majeure partie de la morbidite et la mortalitY, et represente un modele original de relation entre I'h6te et les bacteries. Un resume de la physiopathologie est presente, o0 le defaut de la proteine CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) est envisag~ avec ses conse- quences au niveau de la clearance mucociliaire et de I'implantation quasi oblig~e du bacille pyocyanique (PA) & un moment tournant de la maladie. I'ensemble des germes concern~s, outre PA (i.e. Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Burkholderia cepacia) est presente avec leurs proprietes microbiologiques, et leur sen- sibilit~ - ou leur r6sistance naturelle aux antibiotiques. La prise en charge th~rapeutique est ensuite decrite avec les diff6rents stades : Iorsque I'infec- tion est chroniquement install~e, des mecanismes de resistance originaux apparaissent. Parmi eux, la secretion d'un biofilm par le Pseudomonas aeruginosa, devenu muqueux, et au stade tardif, la pullulation bacterienne met en jeu les m~canismes de signaux entre les germes appeles ,< quo- rum sensing,,. Une strategie adaptee, o~ les a6rosols ont leur place, dolt 6tre mise en route. Enfin, les auteurs ~voquent les traitements associes permettant d'optimiser la clairance mucociliaire et r~duire les phenomenes inflammatoires exacerbes Iors des acc~s infectieux. Mucoviscidose - mecanismes de d~fense inn~e - bacille pyocyanique - staphylocoque dord - biofilm - quorum sensing- antibiotherapie. nil Introduction I 'infection bactdrienne dans la mucoviscidose poss~de des caracteres tr~s particuliers qui en font un terrain d'etude obligatoire pour ameliorer le traitement des malades, mais qui expliquent aussi les nombreuses retombees en dehors de cette pathologie. En effet, il s'agit d'une infection limi- [ ] Service de p6diatrie g~n~rale HSpitalNecker-Enfants Malades 149, rue de Sevres 75743 Pariscedex15 [ ] Centrede ressources et de comp6tencespour la mucoviscidose (CRCM)et Centrede formationde traitement &domicilechez I'enfant(CFTDE) HSpitalNecker-Enfants Malades 149, rue de Sevres 75743 Pariscedex15 * Correspondance [email protected] article re(~u le 7 septembre, accepte le 14 septembre 2007. © 2007- Elsevier MassonSAS -Tous droits r6serv6s. SUMMARY Cystic fibrosis and bacterial infection The pathophysiology and management of pulmo- nary infections in cystic fibrosis (CF) are summa- rized in this article. Clinical specificities in term of presentation and assessment on CF lung disease including diagnostic microbiology are described. The molecular basis of CF lung disease including the impact of defective cystic fibrosis transmem- brane regulator (CFTR) on airway physiology, mu- cociliary clearance and establishment of Pseudo- monas aeruginosa (PA) infection is described. A comprehensive review of the microbiology of CF lung disease with particular reference to infection with Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa is provided. Other pathogens com- monly associated with CF lung diseases including Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans and Burkholderia cepacia are also described. Current recommendations for management of CF lung disease are provided. An extensive review of antibiotics, used in CF in the settings of treatment for early Pseudomonas aeruginosa infection, or maintenance for patients, with chronic PA infec- tion as well as antibiotic therapies for other CF respiratory pathogens are included. All these organisms show a remarkable capacity to resist antibiotics. Several mechanisms of resis- tance are often present simultaneously, thereby conferring multiresistant phenotypes. Pseudomo- nas aeruginosa is also a model of biofilm forming organism and creating a barrier to antibiotics. At a tardive stage of infection, pathogens exchange signals (quorum sensing) and their density increase dramatically (inoculum effect). In addition, the ar- ticle discusses infection control policies, therapies to optimize airway clearance and reduce inflam- mation and potential future therapies. Cystic fibrosis - innate immunity - Pseudomonas aeruginosa - Staphylococcus aureus- biofilm - quorum sensing - anti-infectious therapy. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DECEMBRE 2007 - N°397// 49

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Infection bacterienne et m u c o v i s c i d o s e Gerard Lenoir ~,*, Stdphanie Vrielynck b, Marlene Clairicia b, Djamila Afsa Fezaa b, Michel Sorin a, Isabelle Sermet-Gaudelus a

~I~SUMI i

Uinfection pulmonaire au cours de la mucoviscidose a de nombreuses particularit~s ; entre autres, elle est responsable de la majeure partie de la morbidite et la mortalitY, et represente un modele original de relation entre I'h6te et les bacteries. Un resume de la physiopathologie est presente, o0 le defaut de la proteine CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) est envisag~ avec ses conse- quences au niveau de la clearance mucociliaire et de I'implantation quasi oblig~e du bacille pyocyanique (PA) & un moment tournant de la maladie. I'ensemble des germes concern~s, outre PA (i.e. Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Burkholderia cepacia) est presente avec leurs proprietes microbiologiques, et leur sen- sibilit~ - ou leur r6sistance naturelle aux antibiotiques. La prise en charge th~rapeutique est ensuite decrite avec les diff6rents stades : Iorsque I'infec- tion est chroniquement install~e, des mecanismes de resistance originaux apparaissent. Parmi eux, la secretion d'un biofilm par le Pseudomonas aeruginosa, devenu muqueux, et au stade tardif, la pullulation bacterienne met en jeu les m~canismes de signaux entre les germes appeles ,< quo- rum sensing,,. Une strategie adaptee, o~ les a6rosols ont leur place, dolt 6tre mise en route. Enfin, les auteurs ~voquent les traitements associes permettant d'optimiser la clairance mucociliaire et r~duire les phenomenes inflammatoires exacerbes Iors des acc~s infectieux.

Mucovisc idose - mecan ismes de d~fense inn~e - bacil le pyocyanique - s taphylocoque dord - biofilm - quorum s e n s i n g - antibiotherapie.

nil Introduction I 'infection bactdrienne dans la mucoviscidose poss~de des caracteres tr~s particuliers qui en font un terrain d'etude obligatoire pour ameliorer le traitement des malades, mais qui expliquent aussi les nombreuses retombees en dehors de cette pathologie. En effet, il s'agit d'une infection limi-

[ ] Service de p6diatrie g~n~rale HSpital Necker-Enfants Malades 149, rue de Sevres 75743 Paris cedex 15 [ ] Centre de ressources et de comp6tences pour la mucoviscidose (CRCM) et Centre de formation de traitement & domicile chez I'enfant (CFTDE) HSpital Necker-Enfants Malades 149, rue de Sevres 75743 Paris cedex 15

* Correspondance [email protected]

article re(~u le 7 septembre, accepte le 14 septembre 2007. © 2007 - Elsevier Masson SAS -Tous droits r6serv6s.

S U M M A R Y Cystic f ibrosis and bacter ial infect ion The pathophysiology and management of pulmo- nary infections in cystic fibrosis (CF) are summa- rized in this article. Clinical specificities in term of presentation and assessment on CF lung disease including diagnostic microbiology are described. The molecular basis of CF lung disease including the impact of defective cystic fibrosis transmem- brane regulator (CFTR) on airway physiology, mu- cociliary clearance and establishment of Pseudo- monas aeruginosa (PA) infection is described. A comprehensive review of the microbiology of CF lung disease with particular reference to infection with Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa is provided. Other pathogens com- monly associated with CF lung diseases including Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans and Burkholderia cepacia are also described. Current recommendations for management of CF lung disease are provided. An extensive review of antibiotics, used in CF in the settings of treatment for early Pseudomonas aeruginosa infection, or maintenance for patients, with chronic PA infec- tion as well as antibiotic therapies for other CF respiratory pathogens are included. All these organisms show a remarkable capacity to resist antibiotics. Several mechanisms of resis- tance are often present simultaneously, thereby conferring multiresistant phenotypes. Pseudomo- nas aeruginosa is also a model of biofilm forming organism and creating a barrier to antibiotics. At a tardive stage of infection, pathogens exchange signals (quorum sensing) and their density increase dramatically (inoculum effect). In addition, the ar- ticle discusses infection control policies, therapies to optimize airway clearance and reduce inflam- mation and potential future therapies.

Cystic f ibrosis - innate immuni ty - P s e u d o m o n a s aeruginosa

- Staphylococcus a u r e u s - biofi lm - quorum sensing - ant i - infect ious therapy.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DECEMBRE 2007 - N°397 / / 49

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Dossier scientifique

tee & I'appareil broncho-pulmonaire, aux consequences autodestructives Iocoregionales. II n'y a pas de deficit immunitaire reel, plut6t meme une hyper reaction du sys- t~me general de defense anti-infectieuse aggravant les lesions initialement limitees & I'epithelium respiratoire. C'est en effet I'immunite innee qui est en cause sans que I'on connaisse exactement, encore actuellement, I'ensemble des mecanismes touches. Cette infection bacterienne est dominee par des ger- mes non pathogenes pour des sujets sains et devenant particulierement nocifs sur certains terrains: ce sont en particulier Staphylococcus aureus et Pseudomonas aerugi- nosa (bacille pyocyanique). La plupart des infections sont de type nosocomial et evoluent en deux temps: une primo- colonisation qui passe par un syst~me de virulence extr6- mement agressif (dit de type III) :les germes parviennent & injecter directement leurs toxines dans les cellules primo- infectees [36]. La reconnaissance tres r6cente de la spe- cificite et la gravite de la primo-infection par Pseudomonas aeruginosa aboutissent & des modifications de sa prise en charge initiale qui doit ~tre immediate, massive et multiple dans le but d'eviter le passage & la chronicite. Lorsque le bacille pyocyanique est installe definitivement dans les poumons, d'autres syst~mes de virulence prennent le relais. En effet, le pathog~ne opportuniste qu'est le Pseudomonas aeruginosa produit plusieurs facteurs de virulence comme I'elastase, des rhamnolipides et la pyocyanine - surtout au stade de I'existence d'un signal de cellule & cellule (ou quo- rum sensing). Recemment, une souche isolee de patients de la region de Liverpool s'est montree surproductrice de pyocyanine, ce qui aurait pu contribuer & sa diffusion << epidemique >> dans cette region [10]. La presence d'anticorps specifiques anti-pyocyaniques dans le serum authentifie le stade d'infection chronique. La consequence habituelle de I'infection chronique de I'arbre respiratoire consiste en des dilatations des bronches abou- tissant progressivement & I'insuffisance respiratoire. Des Iors, au stade chronique, I'antibiotherapie doit 6tre appropriee au germe en cause et couplee & un renforcement du desen- combrement bronchique afin d'optimiser la clearance des secretions [12]. La plupart des antibiotiques utilises dans la mucoviscidose sont administr6s par voie intraveineuse et m~me & un rythme trimestriel systematique depuis les travaux de I'ecole danoise dans les annees 80 [19]. II est apparu au milieu des annees 90 que I'on pouvait pour certaines classes d'antibiotiques, comme les aminosi- des, favoriser la vole d'inhalation. Ainsi, de fortes doses intermittentes de tobramycine se sont averees efficaces en am61iorant les fonctions pulmonaires tout en diminuant la densite en germes dans les secretions [39]. Apres une plus ou moins Iongue evolution chronique, I'infection evolue avec des germes multi resistants chez les patients atteints de mucoviscidose. Les mecanismes de resistance sont ceux connus de Iongue date: le Pseudomonas aerugi- nosa est intrinsequement r~sistant en raison de la faible permeabilite de sa membrane externe et de I'expression constitutive de differentes pompes & efflux et la production de beta-lactamases (cephalosporinases) [15]. II peut aussi developper de nouveaux mecanismes de resistance car la grande taille de son genome explique aussi la survenue non rare de mutations, de m~me que le large reservoir

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aqueux dans I'environnement [51]. Ces mecanismes en effet peuvent 6tre associes ce qui confere au germe une nature << multi resistante >> [31, 48]. Afin d'eviter ou de traiter I'infection pulmonaire dans la mucoviscidose, I'on recourt aux antibiotiques [ATB] sous toutes leurs formes - mais il est capital d'y associer sys- tematiquement les mesures nutritionnelles et d'hygiene alimentaire ainsi que surtout la kinesitherapie respiratoire. Les voies d'administration des ATB, orale intraveineuse et par inhalation, sont choisies en fonction du germe et de la nature de I'infection. On utilisera facilement les antibioti- ques oraux chez le petit enfant, porteur de Staphylococcus aureus et/ou d'Hemophilus influenzae, en prevention d'une exacerbation favorisee par une virose. La primo-colonisation & bacille pyocyanique est abordee maintenant precoce- ment, avec des antibiotiques administres par voie orale ou IV mais associes & des n~bulisations (aminosides ou colistine). Les cures trimestrielles systematiques IV anti- pyocyaniques sont encore reservees aux grands enfants ou jeunes adultes en etat stable mais infectes chroniquement par un bacille pyocyanique encore sensible. II faut distin- guer en effet la periode qui peut durer plusieurs dizaines d'annees - ou le patient n'est pas infecte chroniquement & bacille pyocyanique, de la 2 e periode oQ le but des anti- biotiques n'est plus d'eradiquer le germe - d'autant qu'ils n'y arrivent plus ! - mais seulement de diminuer la charge en germe (dite << inoculum>>) afin de limiter les reactions inflammatoires hSte-bacterie particulierement delet~res pour les poumons et les bronches des sujets atteints de mucoviscidose. Le temoin le plus fiddle et visible de I'ac- tion contre I'infection pulmonaire reste dans cette maladie I'etat nutritionnel avec en premier la surveillance du poids. Les progres dus & I'antibiotherapie ainsi pratiques s'ob- servent chez les patients porteurs chroniques depuis de nombreuses annees ayant une qualite de vie correcte et compares & ceux des annees 80 oQ la survenue du bacille pyocyanique chronique signait une evolution f&cheuse dans les 18 mois.

Physiopathologie de I'infection de la mucoviscidose

La mucoviscidose est due & un dysfonctionnement de la proteine CFTR [7], canal chlore de faible conductance situe & I'apex de toutes les cellules epitheliales, en premier, les cellules de I'epithelium respiratoire. La lumiere des voies aeriennes est bordee par une couche unique de cellules, elles-m6mes recouvertes par le liquide de surface bron- chique. I'homeostasie hydrique depend du transfert tran- sepithelial des fluides, notamment la secretion de CI- & travers les canaux chlore. En effet, CFTR, premier canal chlore de la membrane apicale bronchique en active un autre, appel~ ORCC et regule negativement I'activite du canal sodium ENaC. Le deficit de CFTR entraine une retention intracellulaire de chlore, une hyper absorption de sodium: il en resulte une deshydratation avec aug- mentation de la viscosite des secretions bronchiques [57]. Uencombrement bronchique est la constante premiere de la mucoviscidose; en I'absence de drainages reguliers et quotidiens, I'infection survient.

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I 'infection est d'autant mieux expliquee que CFTR joue un r61e certain dans la defense anti-infectieuse par le biais de la composition ionique et I'osmolarite du liquide de surface bronchique [46]. Uactivite bactericide des 13.defensines, actifs particuli~rement sur Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus est inhibee par des concentrations excessives de sodium [13]. Les mutations sur CFTR pour- raient aussi expliquer rinflammation primitive de I'epithelium bronchique preexistante & rinfection mais la favorisant. Tres precocement, en effet le liquide de lavage broncho-alveolaire (BAL) chez des nourrissons est envahi de polynucleaires, enrichi en elastase leucocytaire et I'objet d'un desequilibre de la balance des cytokines au profit des cytokines pro inflammatoires [34]. La surinfection broncho-pulmonaire est constante au cours de la mucoviscidose. Elle est caracterisee par la preponderance de Haemophilus influenzae, S. aureus et P. aeruginosa [6] qui apparaissent selon une sequence bien decrite (figure 1). I'infection & H. influenza est precoce mais son effet delet~re semble moindre que celui des autres germes. S. aureus realise une infection chronique. Celle-ci favorise l'infection & P. aeruginosa car elle en demasque des recepteurs 6pithe- liaux, et permet ainsi I'adhesion du germe [44]. I'infection & P. aeruginosa est en grande partie responsable de la degra- dation pulmonaire et donc indirectement du pronostic [26]. La mediane de survie des sujets non colonises est en effet de 51 ans alors qu'elle serait reduite & 29 ans pour les sujets colonises. Ceci se double de la capacite de P. aeruginosa & synthetiser une grande quantite d'exo polysaccharides, notamment de I'alginate. I'osmolarite elevee des secretions bronchiques et la presence de glycoproteines anormales dans le mucus agiraient sur les g~nes de regulation de P. aeruginosa, induisant une production d'alginate pouvant atteindre jusqu'& trois fois le poids de la bacterie. Les souches sont alors dites mucofdes [30]. Cet aspect au microscope, reflet de radaptation de la bacterie & son h6te, est caracte- ristique de rinfection chronique & P. aeruginosa et aboutit au bout de quelques mois & la formation de micro colonies recouvertes d'un biofilm ou << slime,,, pouvant atteindre jusqu'& trois fois le poids de la bacterie. Ce phenomene contribue & la viscosite des secretions bronchiques, favorise I'adhesion de P. aeruginosa et surtout realise un veritable ecran & la phagocytose et & la reponse immunitaire [30]. Une reponse inflammatoire exageree vis-&-vis de I'infection, intrinseque & la maladie, favorise ensuite un processus immun pathologique excessif et permanent [3]. Ceci cree ainsi les conditions d'un cercle vicieux d'obstruction, d'infection et d'inflammation des voies respiratoires. Les differentes approches therapeutiques s'attachent & rompre ce cercle vicieux.

Les germes et leur traitement anti-infectieux dans la mucoviscidose

3.1. H. influenza et S. aureus Pour H. influenza& une monotherapie orale de 15 jours & 1 mois par amoxicilline-acide clavulanique ou une cepha- Iosporine orale suffit en general pour diminuer I'inoculum, voire eradiquer le germe [45],

La plupart des souches de S. aureus produisent une peni- cillinase mais 80 % restent sensibles & la methicilline. Elles restent habituellement sensibles & de nombreux antibiotiques: oxacilline, certaines cephalosporines, cotri- moxazole, acide fucidique, synergistines... Pour les for- mes severes et dans le cas d'une souche resistante & la methicilline, on peut utiliser une bitherapie en traitement oral (trimethoprime-macrolides, fucidine-rifampicine par exemple) ou en traitement parenteral (cephalosporines de 3 e generation-fosfomycine, glycopeptide-aminosides ...) [45]. Le traitement prophylactique avant la colonisation & S. aureus ne semble pas apporter de benefice clinique et favoriserait m6me rinduction de resistances et la coloni- sation & P. aeruginosa [56]. Son indication necessite des etudes plus precises.

3.2. P. aeruginosa Les antibiotiques actifs sur P. aeruginosa appartiennent principalement & la classe des 8-1actamines (carboxy- penicillines, ureTdop~nicillines, monobactams, carbap~n~- mes, cephalosporines de 3 e generation), des aminosides, et des fluoroquinolones. La resistance aux 8-1actamines est frequente, et guide le schema d'utilisation de chaque molecule (figure 2). La primo colonisation - definie en I'absence de tout signe clinique par la presence de Pseudomonas aeruginosa dans trois ECBC & 15-30 jours d'intervalle ou par la premiere infection clinique & Pyo aeruginosa - merite une attention particuliere: une bitherapie & fortes doses [45] suivie de 3 & 6 mois d'inhalation (classiquement la colistine, depuis peu aussi la tobramycine inhalable) [28, 39]. En rabsence de foyer pulmonaire fibreux preexistant chez le patient ou si le foyer aigu concomitant disparaft rapidement, cette strategie ciprofloxacine-aerosol de colistine 3 mois a toutes les chances d'obtenir une eradication du germe, et celle-ci peut durer plusieurs mois ou annees [11]. ,&, rinverse un traitement tardif - laissant s'installer des lesions parenchymateuses - ou insuffisant expose au pas- sage & la chronicite qui s'accompagne d'un changement morphologique du pyocyanique. Ulterieurement, le caract~re

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Dossier scientifique

chronique de I'affection impose une strategie & long terme, suivant une ~chelle croissante d'apparition de r~sistance dans le temps, afin d'eviter I'apparition precoce de souches multi resistantes aux antibiotiques [45]. La faible activite bactericide des B-lactamines sur P. aeruginosa n~cessite I'adjonction d'un aminoside pour potentialiser I'efficacite the- rapeutique, obtenir un effet post-antibiotique et diminuer le risque d'emergence de mutants resistants. La tobramycine et I'amikacine ont la meilleure activite anti-pyocyanique. Les quinolones, si elles sont prescrites en monotherapie, selectionnent des mutants par efflux qui sont non seulement r~sistants & ces molecules mais aussi aux 13-1actamines, au chloramphenicol et aux cyclines. Elles ne doivent donc, en aucun cas, 6tre donnees en monotherapie orale [9]. La plupart des souches restent sensibles & la colimycine qui peut eventuellement ~tre proposee en derni~re intention par vole parenterale en association avec une 13-1actamine devant un germe multiresistant.

3.3. Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia), Achromobacter xylosoxidans (A. xylosoxidans) Ces bacilles & gram negatif sont naturellement resistants & de nombreux antibiotiques. Selon I'Observatoire natio- nal de la mucoviscidose (ONM) de 2002, la frequence de S. maltophilia est de 6 % et celle de A. xylosoxidans de 1,9 % des ECBC r~alises dans I'annee chez les moins de 18 ans. I'utilisation repetee d'antibiotiques & large spec- tre ainsi que la prise d'antibiotiques inhales au long cours

l[rlmesirlelleS

Infection s~v~re ou premiere colonisation

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contre P. aeruginosa sont des facteurs de risque [47]. La pathogenecite de S. maltophilia et A. xylosoxidans est mal connue; elle entra~ne un declin objectif de la fonction respiratoire. I'incidence de la colonisation chronique S. maltophilia augmente r6gulierement. Elle est plus fre- quente chez les patients &ges [52]. S. maltophilia survit apres exposition & de fortes concentrations de tobramycine [33]. Bactrim, tazocilline et quinolones sont les antibioti- ques les plus frequemment actifs [37]. La minocycline peut avoir un inter~t pour des S. maltophilia multi-resistants [27] contre A. xylosoxidans, minocycline, imipenem, piperaciline, tazocilline sont les antibiotiques les plus souvent actifs. De fortes concentrations de colistine (100 et 200 mcg/mL) inhibent ~galement 92 % des souches. Les associations chloramphenicol-minocycline et ciprofloxacine-imipenem ou merop~nem inhibent 40 et 32 % des souches respec- tivement [42, 43].

3.4. Le complexe Burkholderia cepacia (B. cepacia) Longtemps confondus avec les bacilles pyocyaniques, les germes du complexe B. cenocepacia ont ete individualises et leurs caracteristiques precisees dans un contexte epi- d~miologique severe. Depuis on distingue 9 genomovars et les souches III du B. cenocepacia ont represente la majeure partie au cours de I'epid~mie d'Edinburgh, asso- ciees & une forte mortalite. On sait depuis qu'entre les B. cenocepacia, B. multivorans ou B. vietnamiensis, le profil des exo enzymes produites est different [8]. I 'identification des souches reste essentielle. I'incidence semble encore

I'heure actuelle inferieure 2,5 % de la population des patients en France. B. cepacia est naturellement resistant de nombreux antibiotiques dont les carboxylpenicillines, les aminosides et la colistine. ,&, I'inverse, tazocilline, ceftazidine et meropenem sont actifs mais rarement bact6ricides, de m~me la ciprofloxacine. C'est dire I'inter~t d'associations type << meropenem-rifampicine-ciprofloxacine >> [1, 5]. La doxycycline peut ~tre utilisee seule en relais.

3.5. S. maltophilia, B. cepacia et A. xylosoxidans Les macrolides associes au bactrim, & la ceftazidime ou ~l doxycycline peuvent ~tre actifs vis-a.-vis de germes multi resis- tants dont S. maltophilia, B. cepacia et A. xylosoxidans.

Le diagnostic bactdriologique II est base sur la surveillance reguliere de I'examen cytobac- teriologique des crachats (ECBC). Le rythme, la technique et I'interpretation des resultats, sont regis tres precisement (voir encart).Tout patient atteint de mucoviscidose doit avoir au minimum un ECBC chaque trimestre. La surveillance est mensuelle chez le petit enfant et en cas de degradation de I'etat respiratoire, il est souhaitable de faire des ECBC quantitatifs notamment Iors de la surveillance d'une infec- tion traitee - la distinction entre eradication d'un germe, sa presence intermittente ousa colonisation chronique & faible taux ~tant & la base des strategies d'antibiotherapie proposees notamment contre Pseudomonas aeruginosa (encadre).

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A cSte de I'ECBC, il faut laisser une place au prelevement oropharynge - notamment chez le nourrisson dont le dia- gnostic a fait suite & un depistage & la naissance. Compare au lavage du liquide bronchoalveolaire (LBA), la technique de I'ecouvil lonnage des amygdales et du pharynx poste- rieur a une bonne valeur predictive negative [2, 41]. Au moment du passage d'une infection & b.pyocyanique & la chronicite, la recherche de precipitines anti-pyocyaniques peut s'averer contributive.

~ u e I 'antibiotherapie contre P. ae rug inosa a des particularites propres. I 'action des antibiotiques est limitee par la viscosite des secretions bronchiques, I'enkystement des bacteries par le slime, la presence dans le mucus de facteurs d'inhibition (notamment cations divalents pour les aminosides), le ralen- t issement de la multiplication des germes dans ce milieu faiblement oxygene (inhibition de I'action des 13-1actamines) et I' importante charge bacterienne responsable d'un effet inoculum. Seules des concentrations superieures & au moins 10 fois la CMI permettent de surmonter cet antagonisme [32]. Ceci impose la prescription de fortes posologies afin de favoriser la penetration des antibiotiques et d'obtenir une reponse clinique optimale ( tabTe~ux 7 et Hi. Les fortes doses sont aussi justifiees par certaines modifications pharmaco- cinetiques liees & la maladie, notamment I'augmentation du volume de distribution et de la clairance totale pour de nombreux antibiotiques. Ceci entrafne le changement de modalites therapeutiques [14]. Les aminosides, dont I'activite est concentration-dependante, devraient etre administres en dose unique journali~re (DUJ) [53]. Les effets secon- daires, et notamment I'ototoxicite, doivent etre surveilles. Les 13-1actamines, dont I'activite est temps-dependante, peuvent 6tre administrees en continu afin de favoriser la remanence de concentrat ions seriques en permanence au-dessus de la CMI [54]. Enfin, la vole inhalee permet egalement I'obtention selective et rapide de concentrations elevees au niveau du site cible (10 & 80 fois superieures & celles obtenues par voie veineuse). La toxicite systemique est faible du fait de la faible resorption.Toutefois, & I'inverse de la voie intraveineuse ou orale, la posologie effectivement del ivree peut ~tre extr~mement variable d'un malade & I'autre, pour une m~me quantite de medicament utilisee [49]. Trois antibiotiques sont couramment utilises par voie inhalee: la tobramycine (1 & 3 mg/kg par seance, plus recemment 10 mg/kg), I'amikacine (5 & 15 mg/kg/seance) et la colimycine ® (sel de colistine) (1 & 2 M d'unites/seance). Une forme galenique specialement con?ue pour aerosol (Tobi ®) dispose d'une AMM et semble apporter une solution aux problemes de tolerance [39, 53]. Dans le cas de I'infection chronique, la prise en charge therapeutique vise principalement & stopper la poussee infect ieuse afin de freiner le processus de destruct ion parenchymateuse, de revenir & I'etat respiratoire et nutri- tionnel de base et permettre au patient de retrouver une vie normale [40]. I 'ecole danoise a montre I'interet d'une antibiotherapie sequentiel le au long cours systematique - bitherapie 13-1actamines-aminosides en cures trimestriel- les de 2 semaines ; f luoroquinolone et/ou antibiotherapie inhalee entre les cures [58]. I 'ecole americaine preconise

plutSt un traitement en fonction des poussees infectieuses. Cette attitude a le merite de s'adapter & I'etat du patient et de privilegier son confort. II est essentiel en pratique de s'assurer Iors de la mise en route de chaque traitement que le germe present est bien celui que I'on a isole auparavant chez le meme patient et qu'il est le seul en cause. Parmi les associations possibles, citons les infections fungiques dominees par I 'Asperg i l lus f u m i g a t u s [58]. II ajoute souvent fievre et saignements bronchiques #, la symptomatologie clinique, ainsi que des elements d'hypersensibil ite qui reclament d'associer anti- inflammatoires et antifungiques au traitement de base du bacille pyocyanique [24]. Entre deux cures, le traitement n'est pas codifie. Les aerosols d'antibiotiques semblent ralentir la degradation pulmonaire et le nombre d'exacerbations bronchiques requerant une antibiotherapie parenterale. Chez les patients les plus sev~res, et particuli~rement en preparation & la greffe pulmonaire, le traitement antibiotique continu, combinant les trois voies (orale, IV et intra-bron- chique) apparaft necessaire et actif - pics febriles des les essais d'arr~t. La prescription des antibiotiques diminue la charge bacteriemique et participe & la lutte contre les phenomenes inflammatoires declenches, Ramsay [26].

Conclusion

En vingt cinq annees d'antibiotherapie dans la mucoviscidose, la place du bacille pyocyanique est restee preponderante et les r~gles therapeutiques vis-&-vis de ce germe ont pourtant evolue. Depuis la derniere grande revue en 1996 [38], les evolutions n'ont epargne aucun domaine: I'aspect clinique des exacerbations, certes toujours plus frequentes en hiver qu'en ete [22], est regulierement revisite; globalement la

L ~ ~

1. Chez tout patient atteint de mucoviscidose, on dolt prescrire chaque trimestre un ECBC: examen cytobacteriologique des crachats. 2. Le recueil des secretions bronchiques doit ~tre fait en fin de seance de kinesitherapie respiratoire avec une technique rigoureuse. 3. La survenue d'un bacille pyocyanique - meme en l'absence de signes cliniques - doit entrainer un contrele 15 & 30 jours awes, soit pour adapter un traitement antibiotique dej& prescrit (infection patente) soit pour en decider un (primo-infection).

Le t ra i t ement

• Le staphylocoque dore (SA) est generalement traite par voie orale pendant 15 jours. En cas d'echec et de resistance, il faut recourir & la voie veineuse. Le portage chronique de SA n'est pas une indication & un traitement continu chronique de prophylaxie. • Le Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique)

0 La primo-infection doit ~tre traitee sans retard pour eradiquer le germe: - soit ciprofloxacine orale + } suivie de tobramycine - soit bi-antibiotherapie par voie veineuse + } ou colistine en

nebulisation/3 mois 0 Uinfection chronique: le traitement a pour but de diminuer i'inoculum, permettre une croissance malgre les exacerbations qui s'espacent et lutter contre la deterioration pulmonaire.

" • Burkholderia cepacia merite un traitement intensif avec une surveillance des fonctions respiratoires et une lutte contre la dissemination des germes par des mesures d'hygiene draconiennes.

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Dossier scientifique

clinique chez les patients est attenu~e et leur frequence est certainement en baisse. En effet, un certain nombre de moyens sont introduits dans la prise en charge et I'arsenal therapeutique qui jouent un r61e de pr6vention [4]. Ainsi objective-t-on les progres dans cette maladie & travers I'amelioration de la qualite de vie des patients, m~me au stade d'infection chronique & bacille pyocyanique. La prevention du stade d'infection chronique est possible gr&ce aux modifications de I'abord des primo-colonisations. I'objectif actuel est d'obtenir une eradication du germe [20]. M~me temporaire, celle-ci repousse de plusieurs mois ou annees les rechutes ulterieures, d'autant plus que des examens biologiques simples permettent de guetter leur apparition ainsi que le passage de la colonisation & I'infection vraie [35]. II s'agit du veritable challenge actuel dans le domaine et une m~thodologie se met en place qui peut etre appliquee dans tous les centres de traitement ou CRCM [50]. II est un deuxieme element, associ~ & I'infection qui m6rite d'6tre pris en charge: les phenomenes inflammatoires qui

accompagnent bruyamment les exacerbations. Certes I'attitude des cures systematiques a fait disparaftre en grande partie les poussees febriles graves, les arthral- gies ou les eruptions purpuriques que I'on rattache & une hypergammaglobulinemie ou & des complexes antigenes- anticorps circulants. La mucoviscidose a beaucoup appris des observations des medecins japonais dans une maladie proche, apparemment non genetique et frappant I'adulte jeune [21]. Par analogie, I'usage des macrolides & faible dose s'est repandu, e ta permis de confirmer que dans la mucoviscidose aussi, I'inflammation associee & I'infection joue un r61e capital comme dans les broncho-pneumopa- thies obstructives chroniques mais n'est clairement pas de m~me nature [16]. Chez les malades les plus sev~res, I'azithromycine est donne en continu contre les phenome- nes inflammatoires. I 'azithromycine a en quelques annees fait I'objet de nombreux essais et apporte un gain certain dans les resultats de la prise en charge des patients & long terme, comme I'ont d6montre & nouveau nos coll~- gues danois [17].

)ose totale (dose max/24 h) Mode d'administratiol ledicament DC

Betalactamines Penicilline V

Penicillines M

Carboxy-p~nicillines

Ur@fdo-p~nicillines

Monobactames

Carbap6n~mes

C6phalosporines de 3 e g~n~ration

Oracilline

Oxacilline

Cefotaxime Latamoxef Cefsulodine Ceftazidime

Orb~nine ® Bristopen ®

Ticarpen ® Claventin ®

Baypen ® Securopen ® Pip~rilline ® Tazocilline ® Azactam ®

Ti~nam ® M~ronem

Claforan ® Moxalactam ® Pyocefal ® Fortum ®

150 mg/kg

150 mg/kg 150 mg/kg (12 g) 150 mg/kg (12 g)

400 - 500 mg/kg (15 g) 400 mg/kg ticar (ac clavu < 20) (15 g + 1,5 g ac clav)

400 mg/kg 400 mg/kg 300 mg/kg (12 g) 300 mg/kg pip~ra (12 g) 300 mg/kg (12 g)

80mg/kg (3 g) 120 mg/kg

200mg/kg (6 g) 300mg/kg 200mg/kg (6 g) 250-300mg/kg (12 g) continu 200mg/kg J1 dose charge 60 mg/kg puis 1 401 mg/kg

3 x per os

4 x per os 3 x per os 3-4 x IVL (30min)

3-4 x IVL (30 min) 3-4 x IVL (30 min)

3-4 x IVL (30 min) 3-4 x IVL (30 min) 3 x IVL (30 min) 4 x IVL (30 min) 3-3 x IVL (30 min)

3 x IVL (30 & 60 min) + antiemetique 3 x IVL (30 min)

3 x IVL (30 min) 3 x IVL (30 min) 3-4 x IVL (30 min) 3-4 x IVL (30 min) continu

Aminosides Amikacine Amiklin ® 30-35 mg/kg l x IVL (30 min). Pic 60 mg/I. Res < 1 mg/L Tobramycine Nebcine ® 10-15 mg/kg 1 x IVL (30 min). Pic 25-40 mg/l. Res < lmg/I

Fluoroquinolones Ciprofloxacine Ciflox ~ 30 mg/kg (1 500 mg) 3 x IVL 1 h 40 mg/kg (1 500 mg) 2-3 x per os

Autres 200mg/kg 40mg/kg4 10mg/kg4 (sauf J0 10mg/kg x 2)

50 mg/kg/j 50 mg/kg/j 20-30 mg/kg/j 50 mg/kg/j 250 mg/j < 40 kg) 500 mg/j > 40 kg 5-10 mg/kg/j

Fosfocine Vancomycine Teicoplamine

Pristinamycine Acide fucidique Rifampicine Trim6thoprim + suffamethoxazole Azithromycine (antiinfl)

Itraconazole

Fosfocine ® Vancocine ® Targocid e

Pyostacine ® Fucidine ® Rifadine ® Bactrim ® Zithromax ~

Sporanox ~

3 x IVL (1g/h) Res 15 mg/I l x IVL (30 min) Res antistaph 15-20 mg/I antistrepto et ent6rocoque 6-15 mg/I

3 x per os 3 x per os 2 x per os 2 x per os 1 x per os

2 & 3 x/j per os itraconazol~mie > 8 j TO (Itra+Ohitra > 1000)

54 //REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DECEMBRE 2007 - N°397

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Enf in , c o m m e d a n s t o u t e u t i l i sa t i on p r o l o n g e e et r epe -

t e e d e s a n t i - i n f e c t i e u x d e v a n t u n e i n fec t i on c h r o n i q u e ,

on vo i t e m e r g e r les p r o b l ~ m e s h a b i t u e l s de r e s i s t a n c e

e t d e t o x i c i t e g e n e r a l e . L e s p r o g r e s r e c e n t s , da r t s la

c o m p r e h e n s i o n du m ~ c a n i s m e e v e n t u e l de r e s i s t a n c e

au s t a d e d ' i n f e c t i o n c h r o n i q u e - qu i e s t ce f a m e u x b io -

f i lm [23] - c o m m e les c o n d i t i o n s de s o n a p p a r i t i o n , les

f a c t e u r s f a v o r i s a n t s ou i n h i b i t e u r s de s a f o r m a t i o n c o m -

m e n c e n t & ~ t re c o n n u s : d a n s la m u c o v i s c i d o s e , le r61e

d e s p o l y n u c l e a i r e s paraTt p r i m o r d i a l [55] , e t la sens ib i l i t e

e x t r e m e a u x c o n d i t i o n s p h y s i o c h i m i q u e s d ' o x y g e n a t i o n

ou d ' h y d r a t a t i o n s o n t e v i d e n t e s [18, 29] . De ce fai t , les

i m p l i c a t i o n s p o u r le t r a i t e m e n t c o m m e n c e n t a ~ t re e ta -

b l ies [25] . A c e t i t re, la vo ie d ' a e r o s o l p o u r les a m i n o s i d e s

s e m b l e e s s e n t i e l l e e t n o u s a i d e e g a l e m e n t & d i m i n u e r

les r i s q u e s de t o x i c i t e g ~ n ~ r a l e .

Au-del& des antibiotiques Le d ~ v e l o p p e m e n t de nouve l l es s t r a t eg i es & la p lace des

a n t i b i o t i q u e s es t p r imord ia l . E l les n ' e m p ~ c h e r o n t , c e r t e s

pas, d ' a s s o c i e r t o u t e s les m e s u r e s p h y s i o t h ~ r a p i q u e s , les

v a c c i n a t i o n s , la p r6ven t i on pa r I ' hyg iene , y c o m p r i s une

i n tense ac t iv i t~ phys ique du pat ient , & la lu t te s t r i c t e m e n t

ant i in fec t ieuse . II y a u r g e n c e m ~ m e & t r o u v e r de nouve l -

les s t r a t eg i es pou r les pa t ien ts p o r t e u r s de g e r m e s mult i

r6s i s tan ts a u x an t ib io t iques .

Bactrim (sulfatm~thoxazole) 50 mg/kg 1 ml dans 25 ml NaCI 0,9 % ou G 5 % 1 h 6 h apres dilution de thrimetropime

Kefandole (c6famandole) 50 mg/kg C ° max = 3 mg/ml NaCI 0,9 % ou G 5 % IVD3 min ou peffusion 24 h & temperature en 3 a 6 fois de 30 min ambiante

Claforan (c~fotaxime) 50 a. 200 mg/kg/jour C ° max = 30 mg/ml NaCI 0,9 % ou G 5 % IVD 10 rain ou perfusion de 24 h en 3 fois 20 a. 60 rain au refrig~rateur

Claventin (ticarcilline/acide • 400 mg/kg C ° max = 30 mg/ml NaCI 0,9 % ou G 5 % IVD lente ou perfusion 6 h & temp6rature clavulanique en 3-4 fois de 20 & 30 min ambiante

1 Ciflox (ciprofloxacine) 30 mg/kg solution prate 60 min

en 3 fois/jour

Colimycine 500 000 Ul/kg/jour 1 Mu dans 3 ml NaCI 0,9 % ou G 5 % 60 min extemporanee en 2 & 3 fois

Flagyl (m~trodizanole) 20 & 40 mg/kg/jour poche de 500 mg/100 ml 30 & 60 min en 2 a. 3 fois

Fortum (ceftazidine) 250 & 300 mg/kg/jour 1 g/50 ml NaCI 0,9 % ou G 5 % IVD 5 min ou perfusion 24 h & temperature de 20 & 30 min ambiante

Gentamycine 3 mg/kg/j C ° max = 1 mg/ml NaCI 0,9 % ou G 5 % 30 0 60 min 24 h & 25 ° i en 3 fois

Mdronem (m6rop~neme) 120 mg/kg/j C ° max = 20 mg/ml Nacl 0,9 % ou G 5 % IVD 5 min 4 h avec le NaCI I en 3 fois ou perfusion et 2 h avec le G 5

de 15 & 30 min

Piperacilline I 300 mg/kg/j 500 mg/ml NaCI 0,9 % ou G 5 % IVD 5 min ou perfusion 24 h en 4 fois de 30 rain au refrig~rateur

Rifadine (rifampicine) 40 mg/kg/j 600 mg dans 250 ml G 5 % 1 h 30 extemporane ', en 2 fois

Targocid (teicoplanine) C ° max = 20 mg/ml

Tazocilline (piperacilline + tazobactan)

Ticarpen

Tienam (imip~n~me + i cilastatine)

. Tobramycine

Vancomycine

I 10 mg/kg/j (JO 20 mg/kg/j en 2 fois)

300 mg/kg en 4 fois

400 mg/kg en 3-4 fois

I - - - 80 mg/kg

{ 10-15 mg/kg i

, 10 rng/kg l toutes les 6 heures

50 & 100 ml

C ° max = 40 mg/ml

C ° max = 5 mg/ml

C ° max = 40 mg/ml

C ° max = 5 mg/ml

NaCI 0,9 % ou G 5 %

L o o NaCI 0,9 Yo ou G 5 Yo

NaCI 0,9 % ou G 5 %

NaCI 0,9 % ou G 5 %

NaCI 0,9 % ou G 5 %

NaCI 0,9 % ou G 5 %

IVD 1 min ou perfusion de 30 rain

30 min

20 a 30 min

20 & 30 min jusqu'a. 500 mg sinon 30 min

20 & 60 min

60 min

24 h & temperature ambiante

24 heures au refrigerateur

24 h & 25 °

extemporan~

24 h & temperature ambiante

96 h au refrigerateur

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Dossier scientifique

Dans le cadre du pyocyanique et la mucoviscidose, la barriere effective contre les antibiotiques, que constitue le ,, biofilm,, explique une bonne part de la r~sistance -d 'o6 I'idee de tenter de detruire le biofilm [23]. Plusieurs methodes ont dej& ete testees par le passe, mais on s'oriente & I'heure actuelle vers un blocage metabolique

des germes le secretant • en particulier par une privation de fer indispensable & la survie du pyocyanique. Une ~quipe am~ricaine a propose en 2006 (au congres de Denver) d'utiliser du gallium analogue non fonctionnel du fer - pour entraver la croissance des pyocyaniques et la synthese du biofilm.

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