La mala aria

Poche specie altamente specifiche hanno accompagnato l’uomo

nel corso dell’evoluzione

La maggior parte dei suoi attuali parassiti (oltre 200 specie di cui

almeno 50 si ritrovano con notevole frequenza) sono stati

acquisiti in tempi più recenti da vari animali selvatici e soprattutto

dagli animali domestici con cui l’uomo ha avuto più contatto

L’ incidenza delle parassitosi nella società umana ha avuto

un notevole incremento 9000 anni fa, a partire dall’epoca

neolitica, a seguito dell’addensarsi delle popolazioni in

comunità agricole.

Questo fatto fu di fondamentale importanza avendo

condizionato ad esempio nei millenni successivi il ruolo

della malaria

Plasmodium falciparum

è probabilmente il

risultato

dell’adattamento dei

plasmodi degli uccelli ai

primati in Africa, mentre

Pl. vivax si sarebbe

sviluppato più

recentemente in Asia

sud-orientale dove

esso, o suoi precursori,

sono passati dalle

scimmie all’uomo.

La gestione dei terreni e vicende climatiche concomitanti

hanno evitato per diversi secoli che la malaria agisse da freno

sull’evoluzione delle civiltà classiche nel Mediterraneo e nel

Medio Oriente.

L’endemia malarica era meno diffusa e sostenuta soprattutto da

specie meno patogene (P. malariae e P. vivax). Con il lento arrivo

dal sud di Anopheles labranchiae e sacharovi si diffonde P.

falciparum di cui queste specie diventano i principali vettori. Il

loro arrivo ebbe un ruolo importante nella caduta dell’Impero

Romano.

La malaria, come malattia caratterizzata da febbre

intermittente, era conosciuta fin dall’antichità:

Nei testi medici della civiltà sumera, assiro-babilonese,

egiziana, indiana.

Nel V secolo a.C. Ippocrate faceva una descrizione

dettagliata delle febbri e della splenomegalia

Nel periodo romano le febbri venivano attribuite agli

effluvi delle acque stagnanti

Nel 1571 il termine malaria appare per la prima volta sul

Dizionario Etimologico Italiano ad indicare la febbre

procurata da “mal aere”

L’uso del chinino stabilì la peculiare natura delle febbri

malariche: • Nel ‘600 fu portata in Europa la corteccia di un albero

peruviano che Linneo nel 1700 chiamò Cinchona,

comprendenti specie conosciute col nome di china

• Fu sperimentato per la prima volta a Roma all’Ospedale

Santo Spirito per la cura delle febbri intermittenti

• Nel ‘700 in Francia fu isolato il principio attivo detto

“chinino”

• Nel 1712 il medico Francesco Torti stabilì una

ramificazione indipendente per le febbri intermittenti

all’interno del suo “albero delle febbri”

La pianta della Cinchona

Nel 1880 Laveran identificò per la

prima volta il parassita nelle

cellule del sangue periferico

umano. La scoperta fu confermata

a Roma rinvenendo il parassita nei

pazienti dell’Ospedale Santo

Spirito affetti da febbri intermittenti.

Pr questa scoperta vinse il premio Nobel per la Medicina nel 1907

Il primo medico che intuì il

coinvolgimento delle zanzare fu

Giovanni Maria Lancisi (1710).

Ettore Marchiafava e Angelo Celli, un anno dopo a Roma,

studiarono il parassita e lo chiamarono Plasmodium

La scuola italiana

La ricerca malariologica ha una importante tradizione in Italia.

La Scuola Italiana di Malariologia (Camillo Golgi, Ettore

Marchiafava, Angelo Celli, Giovanni Battista Grassi, Giuseppe

Bastianelli) ha dato importantissimi contributi alla

identificazione dell'insetto che trasmette il parassita (P.

falciparum e P. vivax erano i più diffusi in Italia).

I Malariologi italiani hanno descritto

il ciclo biologico del parassita e del

vettore e hanno chiarito aspetti

importanti della malattia.

Hanno anche contribuito a dare al

nostro paese una legislazione

all'avanguardia nella lotta

antimalarica, con l'introduzione del

Chinino di stato.

La scuola italiana

In questi cento anni il problema “malaria” è stato oggetto

di continua ricerca nei suoi molteplici aspetti eppure la

malattia rappresenta ancora oggi una delle emergenze

sanitarie mondiali

Il Genere Plasmodium comprende alcune centinaia di specie

tutte parassite di Vertebrati con un ciclo di vita dixeno.

Cinque (6) specie di plasmodio rappresentano un rischio per la

salute dell’uomo:

•Plasmodium falciparum: il più importante per mortalità

•P. vivax responsabile della maggior parte dei casi di malaria

•P. ovale (P. ovale curtisi, P. ovale wallikeri)

•P. malariae

•P. knowlesi diffuso localmente nel sud est asiatico, è

recentemente emerso come locale ma importante causa di

malattia (severa). E’ una zoonosi, ad oggi non c’è evidenza di

una trasmissione uomo-uomo.

Trofozoiti di Plasmodium knowlesi

(striscio di sangue di un paziente

affetto da malaria contratta nelle

Filippine). Fonte: CDC, Atlanta,

- Diffuso in varie aree del Sud Est Asiatico: Cina, Thailandia, Myanmar, Filippine, Singapore e Indonesia.

- la trasmissione del parassita è avvenuta dall'animale all'uomo, e ad oggi non è dimostrata una trasmissione interumana.

- Gli ospiti naturali sono alcune specie di macaco (Macaca fascicularis e M. nemestrina)

MORFOLOGICAMENTE INDISTINGUIBILE DA P. MALARIAE

Plasmodium knowlesi

Plasmodium knowlesi

Correlato ad attività umane nelle foreste del Borneo e della Malesia

I vettori sono zanzare di foresta del gruppo Anopheles leucosphyrus

La fase di sviluppo sessuato avviene all’interno di alcune

specie di zanzare. Nel caso della malaria umana le zanzare

possono appartenere solo al genere Anopheles.

Genus Anopheles

Sottofamiglia:

Anophelinae

24 genera 3000 species

Genus Aedes

Genus Culex

Sottofamiglia:

Culicinae

Sottofamiglia:

Toxorhynchitinae

Fam. Culicidae Classe:

INSECTA

Famiglia:

Culicidae

37 generi >3500 specie

Ordine: Diptera

Malaria

Arbovirus

Filarie

MALARIA >200 milioni/casi/anno

>1.2 miliardi persone a rischio 500.000 decessi/anno

ARBOVIRUS (Dengue, Febbre gialla, Chikungunya, Encefalite Giapponese, ZIKA)

DENGUE >50 milioni/casi/anno

Metà della pop mondiale a rischio 22.000 decessi/anno

FILARIOSI LINFATICHE 120 milioni persone infette 40 milioni di persone con

elefantiasi

Ciclo biologico

ipnozoiti

Anopheles

Trasmissione • sporozoiti inoculati con

la saliva

•Circolazione sanguigna

• Intrappolati nel fegato

(receptor-ligand)

Schizogonia esoeritrocitaria

• Invasione degli epatociti

• Replicazione asessuata

• 6-15 giorni

• 1000-10,000 merozoiti

• no patologia evidente

Ipnozoite • Alcune forme mostrano una replicazione lenta

(ie, dormienti)

• merozoite si producono mesi dopo l’infezione

iniziale

• SOLO P. vivax e P. ovale

RECIDIVE t

FASE

Eritrocitaria •Parassita intracellulare

inizia la fase vegetativa

• I trofozoiti giovani sono

dette ‘forme ad anello’

• Ingestione dell’emoglobina

dell’ospite

•citostoma

•vacuolo alimentare

•emozoina (pigmento

malarico)

Schizogonia Eritrocitaria

• Divisione nucleare =

inizia lo stadio di

schizonte

• 6-40 nuclei

• merozoiti =

segmentazione

• Rottura dell’eritrocita

e rilascio dei merozoiti

• Fase ematica presenta

sintomatologia clinica

gametociti

Schizogonia eritrocitaria

• 48 hr in Pf, Pv, Po

• 72 hr in Pm

• 12 hr in Pk

Gametogenesi

• alternativa alla riproduzione

asessuta

• Indotta da fattori non noti • drug treatment #'s

• immune response #'s

• Le forme ad anello gametociti • Pf : ~10 days

• others: ~same as schizogony

• Dimorfismo sessuale • microgametociti

• macrogametociti

• no patologia

• Stadio infettante per le zanzare

Gametogenesi

• avviene nel’intestino della

zanzara • 3 replicazioni nucleari

• Formazione di 8

microgameti e 1

macrogamete

Sporogonia •Avviene nella zanzara (9-21 d)

• fusione del micro- e

macrogamete

• zigote oocinete (~24 hr)

•oocinete mobile attraversa

l’epitelio intestinale ('trans-

invasion')

Sporogonia •oocinete oociste • tra l’epitelio e la lamina

basale

•Replicazione asessuata

sporozoiti

•Rilascio degli sporozoiti

Sporogonia

• Gli sporozoiti

migrano attraverso

l’emocele

• Invasione delle

ghiandole salivari

Source: Greenwood B et al. Parasitology Today. 1991. 7: 277-281

La clinica

Clinica • Caratterizzata da attacchi febbrili acuti

(parossismo malarico): episodi periodici di febbre

alternati a periodi senza sintomi

• Le manifestazioni e la severità dipendono dalla

specie e dallo stato dell’ospite: immunità, stato

nutrizionale, genetica

• Recrudescenze possono avvenire dopo mesi o

anni: forme ematiche circolanti o terapia non efficace

• Complicazioni severe (P. falciparum)

• parossismo associato con lo scoppio dell’eritrocita e rilascio sincrono dei merozoiti

• temperatura normale fra i parossismi (il paziente si sente bene)

• falciparum può non avere sintomi classici - febbre continua - periodicità 24 ore

Parossismo malarico

Azione patogena dei plasmodi

P. vivax e P. ovale

Terzana benigna, primaverile (vivax)

Colpiti eritrociti giovani= livello parassitemia basso

Formano ipnozoiti =recidive per lo più stagionali

Deformano eritrociti

P. malariae

Quartana

Colpiti eritrociti maturi

Recrudescenze anche a distanza di anni

Nefriti per deposito immunocomplessi su membrana basale del glomerulo

Azione patogena dei plasmodi

Terzana maligna

Fortemente anemizzante

Preferisce eritrociti maturi

Anemia emolitica

Induce distruzione anche eritrociti sani per adsorbimento su questi di antigeni circolanti→aggressione da immunoglobuline e

complemento

Ipertrofia milza (iperfagocitosi emazie, inibizione eritropoiesi)

ANOSSIA

P. falciparum

Complicazioni Associate alla malaria da falciparum

• malaria cerebrale • anemia • iperpiressia • ipoglicemiacemia • Acidosi metaboliche (più gravi nei bambini) • malaria epatica e intestinale • edema polmonare • blackwater fever • malaria algida (shock)

Solo 1-2% degli attacchi di malaria evolve in forme gravi Causa: solo P. falciparum (potenziale biotico, citoaderenza)

Malaria cerebrale

•naturale (sporozoiti/Anopheles) •trasfusioni

- periodo di incubazione più corto - rischi di esito infausto (P. falciparum) - non ci sono recidive per vivax/ovale

•siringhe •congenita

- relativamente rara sebbene la placenta sia altamente infettata

Trasmissione della malaria

Pf Pv/Po Pm

Periodo prepatente 6-9 g 8-12g 15-18g

Periodo di

incubazione 6-25 g 8-27g 16g-8s

La diffusione della malaria è condizionata da 4 fattori

fondamentali:

AMBIENTE

UOMO

ZANZARA

PARASSITA

Ciascun fattore è variabile e la loro combinazione

dà origine a situazioni sempre diverse

EPIDEMIOLOGIA

P. vivax Il più diffuso, si trova nella maggior parte delle aree endemiche, anche a clima temperato

P. falciparum Tropicale e subtropicale

P. malariae Simile a P. falciparum, ma meno comune, distribuzione più focale

P. ovale Principalmente area tropicale di Africa occidentale

P. Knowlesi Diffuso in varie aree del Sud Est Asiatico

nei paesi in cui la malaria è stata debellata aumentano i casi di importazione da aree endemiche a causa dei rapidi e numerosi spostamenti umani

Distribuzione dei parassiti malarici

Ogni anno ≈10% di popolazione mondiale si ammala di malaria. In Africa: >90% dei casi di malaria e massima parte di morti per malaria. In Africa: uccide un bambino ogni 20 prima dei 5 anni di età

3,3 miliardi di persone in 97 paesi a

rischio

214 milioni di casi/2015

600.000 morti (WHO, 2015).

LAVORO, TURISMO, IMMIGRAZIONE

Oggi numerose sono le connessioni e interrelazioni tra

infezioni parassitarie e mobilità umana, amplificate e rese

evidenti dalla riduzione dei tempi di trasporto

VIAGGIATORI DA ZONE NON ENDEMICHE A ZONE

ENDEMICHE (da Nord a Sud)

Turisti, missionari, lavoratori che si recano dal Nord al Sud del

mondo per periodi brevi (< 3 mesi) o lunghi (> 3 mesi)

Esposti all’infezione con agenti patogeni

nei confronti dei quali non sono provvisti

di immunità.

Questi individui sono soggetti a maggiore

rischio di acquisire infezioni parassitarie

alle quali non sono normalmente esposti

nella loro area di abituale residenza

Malaria, Trypanosoma, Leishmania, Schistosoma, larva migrans cutanea,

Sarcoptes scabiei, Phthyrus pubis, Entamoeba hystolitica, Giardia,

Cryptosporidium….

DA NORD A SUD

VIAGGIATORI DA ZONE ENDEMICHE A ZONE

NON ENDEMICHE (da Sud a Nord)

Paradossalmente, può facilitare l’espressività clinica della

forma infettiva.

Es. per l’infezione malarica viene

acquisita in zona endemica una semi

immunità che protegge i residenti adulti

dall’espressione clinica della malaria

grave.

DA SUD A NORD

Prolungandosi il soggiorno in area non

endemica, in assenza degli stimoli

antigenici specifici indotti dal quotidiano

contatto con il parassita malarico, la

semiimmunità tende progressivamente a

decrescere consentendo il verificarsi di

forme cliniche anche gravi nel migrante

che, dopo lunghi periodi, torni nel proprio

Paese d’origine dove sarà esposto

nuovamente alla puntura infettante

Diagnosi di laboratorio

ricerca diretta del parassita nel sangue (gold standard) tramite striscio sottile: permette la diagnosi di specie, può

essere poco sensibile goccia spessa: non sempre permette la diagnosi di

specie, è più sensibile antigeni nel sangue (Tests immunocromatografici) PCR

Diagnosi microscopica

Emazia

Granulazioni

Parassita

Nucleo

Citoplasma

Vacuolo

Pigmento

Diagnosi microsopica morfologia eritrocitaria

Schizonte

Stadi del parassita

Gametocita

Trofozoita

PREVENZIONE E CONTROLLO

Principali strategie perseguite per il controllo della

malattia nei primi 50 anni del secolo scorso

Lotta alle zanzare

Approccio farmacologico

Approccio immunologico

Utilizzo del DDT

Alla fine degli anni ’40 le risorse per il trattamento ed il controllo della

malaria sembravano sufficienti per giustificarne l’eradicazione in tutto il

mondo.

Nel 1969 l’ OMS rinunciava all’obiettivo dell’eradicazione globale e

veniva rilanciata la ricerca sui vaccini

Indenni

Ipoendemiche

Ipo-mesoendemiche

Iperendemiche

Zone di endemia malarica nel 1946

1947-52 Eradicazione

Sporadici casi

di P. vivax in Sicilia fino

al 1962

1970 WHO dichiara

Italia malaria free

LA BONIFICA

DELL'AGRO PONTINO

febbraio 1928 Famiglia di contadini ritratta davanti all'ingresso della

propria capanna nell'Agro Pontino

I prodotti chimici

ad attività

larvicida sono

stati ampiamente

utilizzati per il

controllo delle

zanzare fino a che

si è capito che gli

insetticidi ad

attività residua

come il DDT

erano molto più

efficaci.

Distruzione degli ospiti intermedi

e dei vettori

Tuttavia questo tipo di prodotti, come il DDT, non sono

specifici per cui, dato che la loro utilizzazione non può

sempre essere focalizzata a certe determinate aree

ristrette o a certi periodi, si determina anche la

distruzione di altri organismi che non rappresentano il

bersaglio, il che può causare effetti indesiderati

sull'ambiente.

Distruzione degli ospiti intermedi

e dei vettori

Inoltre i residui dei pesticidi

possono accumularsi nei

prodotti della catena

alimentare.

Anche la resistenza da parte

degli organismi bersaglio a

questi prodotti costituisce un

problema non trascurabile.

Distruzione degli ospiti intermedi

e dei vettori

PREVENZIONE DELLE INFEZIONI

L'installazione di reti alle finestre o intorno ai letti

impedisce le punture delle zanzare. Vi è un grande

interesse nell'uso di reti impregnate con insetticidi.

PREVENZIONE DELLE INFEZIONI

STRATEGIE INTEGRATE DI CONTROLLO

Il concetto di controllo integrato prevede il

ricorso a tattiche diverse impiegate in maniera

strategica e si basa su una conoscenza

approfondita del ciclo biologico e dell'ecologia

del parassita e del vettore.

STRATEGIE INTEGRATE DI CONTROLLO

Il ricorso a un sistema integrato evita lo sforzo

concentrato su un unico metodo e si fonda sul

concetto che nessun singolo metodo di controllo è

efficace al 100%, mentre la attuazione combinata di

più metodi può permettere di conseguire un controllo

completo della malattia parassitaria.

Attuali strategie volte alla lotta contro la malaria

Rafforzamento delle strutture sanitarie

Miglioramento della rilevazione e diagnosi dei casi

Sviluppo di tecniche di controllo anti-vettoriale

Nuovi farmaci

Possibili vaccini

In questi ultimi 30 anni la ricerca malariologica

di base è diventata una ricerca malariologica

biomolecolare

Riconoscimento delle specie vettrici

Caratterizzazione della distribuzione geografica delle zanzare in

relazione a marcatori genetici e comportamentali

Studio dei meccanismi di resistenza delle zanzare

agli insetticidi

Studio delle interazioni tra zanzara e plasmodio

Studio delle caratteristiche genetiche del plasmodio nell’uomo e

nell’insetto

Manipolazione genetica del vettore

1

sviluppo di

resistenza

dei parassiti

ai farmaci

2

sviluppo di

resistenza

dei vettori

a insetticidi

3

deterioramento

del sistema

sanitario di

alcuni Paesi in

via di sviluppo

Relazione con altre malattie

Relazione con altre malattie

Anemia falciforme - nota anche come anemia mediterranea - e

protezione dall’infezione di malaria:

VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE

In Africa (o aree endemiche di malaria ) circa il 40% della

popolazione è portatrice di un gene per una particolare forma

di emoglobina detta emoglobina S (Hbs); il resto della

popolazione è portatrice di emoglobina normale (Hba).

Gli individui omozigoti per Hbs sono affetti da una grave

forma di anemia detta "anemia falciforme" dalla particolare

forma a falce dei loro globuli rossi , e normalmente muoiono

durante l' infanzia o, comunque, prima di riprodursi.

Come è, quindi, possibile che questo gene si sia mantenuto

con una così alta percentuale?

VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE

E' stato dimostrato che il gene HbS è frequente in aree dove è

diffuso un particolare tipo di malaria che colpisce la maggior

parte degli omozigoti per l' emoglobina normale Hba.

In tali aree, pertanto, gli individui omozigoti portatori di

entrambe le condizioni Hbs (malato) e Hba (sano) o muoiono o

si riproducono con molta difficoltà.

Al contrario, gli eterozigoti risultano molto

resistenti alla malaria

VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE

Relazione con altre malattie

correlazione tra l'anemia falciforme e la malaria:

VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE

Tale situazione determina il mantenimento dell'

allele HbS grazie alla eterozigosi Hba/Hbs, e del perchè

nelle aree malariche siano avvantaggiate quelle popolazioni

in cui è presente il gene Hbs con una elevata frequenza.