La Macroglobulinemiadi

Waldenstrom

Sergio StortiUniversità Cattolica

Campobasso

• Storia• Inquadramento nosografico• Quadro clinico• Terapia• Problemi particolari• Prospettive

Waldenstrom J.Incipient myelomatosis or essential

hyperglobulinemia with fibrinogenopenia –A new syndrome?.

Acta Med Scand 117: 217-47, 1944

1994

1994: Arnold Smokler

Classificazione WHO 2001

Ancora definita come sindrome• Possibiltà di abbinamento della

gammapatia ad altre forme linfomatose,oltre che linfoma linfoplasmocitico

• Possibilità di gammapatia anche IgG o IgA• Infiltrato midollare non necessario (ma

linfoadenopatie)

1944Nuova Sindrome?

2008Entità

Clinico - PatologicaDistinta

Criteri diagnostici

• Gammapatia monoclonale IgM sierica,indpendentemente dalla sua concentrazione

• Infiltrato midollare da parte di cellule linfoidi concaratteristiche di linfoplasmociti (linfomalinfoplasmocitico WHO) a disposizioneprevalentemente intertrabecolare

• Caratteristiche immunofenotipiche compatibili

Owen RG et al. Semin Oncol 2003, 30: 110-5

Immunofenotipo

• Espressione clonale di s-IgM• CD19, CD20, CD79b positivi• CD10, CD23, CD103, CD138 negativi• CD25, CD27, FMC7, CD52 spesso

positivi ma• CD5 NEGATIVO (ma non sempre)

Mastcellule

• Le mast cellulefavoriscono la vitalità e laproliferazione tumorale

• Stimolano la produzionedi Ig attraverso– CD40L– VEGF– B-LYS– PDGF-alfa

PITFALLS diagnostici

• Componente monoclonale IgM presente anchein– B-CLL/SLL– Linfoma B della zona marginale splenico (SMZL)

• Immunofenotipo– SMZL esprime pan-B e sIgM– CD22 e CD11c iperespressi in SMZL– CD25 più frequntemente positivo in MW– MW può esprimere CD23 e più raramente CD5

• Infiltrazione midollare (IgM-MGUS)

Caratteristiche genetiche

• Del 6q (50% dei casi circa)• Inv 16p• t(9;14)(p13;q32) (PAX-5;IgH) (50% dei

casi?)• IL-6 up-regolata

Criteri Mayo Clinic

Rajkumar SV et al. Mayo Clin Proc 2006, 81: 693-703

Differenze prognostiche

• IgM-MGUS: rischio di progressione1.5%/anno

• Non aumento di mortalità per IgM-MGUSe per Smouldering MW

• Rischio di mortalità x 5 per i pazienti conmalattia conclamata

IgM-MGUS

• Associate a un processo neoplastico• Associata ad altra patologia

– Autoimmunità– Malattia da deposizione

Patologie associate ad IgM

• Anemia da Agglutinine fredde• Crioglobulinemia• Neuropatia periferica• Amilodosi

Epidemiologia

• Costituisce circa il 2% delle emopatiemaligne

• Incidenza di circa 3 casi/anno per milionedi abitanti

• Età mediana 63-68 anni• Predominanza maschile (55-70%)

Fattori di rischio

• Presenza di IgM-MGUS (RR = 46)– Fattori progressione sconosciuti (Kyle RA

2002)• Familiarità ( circa 20% per MW o altra

linfoproliferativa B) (Treon SP 2006)– Maggior infiltrato midollare– Età più giovane alla diagnosi con più alti livelli

di IgM

Quadro clinico

• Sintomi legati all’infiltrazione neoplastica– Midollare– Linfonodale– Splenica

• Sintomi sistemici di malattia• Sintomi correlati alla presenza della IgM

Infiltrazione midollare• Anemia (multifattoriale)

– Infiltrazione– Diluizione– IL-6– EPO– Emolisi

• Trombocitopenia– Infiltrazione– Immuno-mediata– Sequestro splenico

• Linfocitosi (rara)

Sintomi IgM relati

• Neuropatia periferica sensitivo-motoria• Amiloidosi sistemica• Sindrome da iperviscosità• Sindrome emorragica (36%)• Insufficienza renale• Anemia immune da agglutinine fredde• Sindrome da crioglobuline

diagnosi• Biopsia osteomidollare

– Istologia– Citofluorimetria– Genetica (classica e FISH)

• Riscontro e caratterizzazione dellacomponente monoclonale– Elettroforesi proteica– IEF, immunofissazione– Dosaggio Ig– FLC test– Ricerca crioglobuline e agglutinine fredde

Altri tests• Emocromo• LDH• PCR• B2-microglobulina• Funzionalità epato-

renale• TAC total body• Indici di emolisi• Viscosità

• Tests coagulativi• Rx scheletro• Grasso

periombelicale• ECG• Ecocardiogramma• Valutazione

neurologica• Fundus oculi

prognosi• Età > 65 anni• Plt < 100.000/mmc• M-protein > 7g/dl• Hb <11.5 g/dl• B2-micro > 3mg/l• Low-risk <1 fattore (eccetto età) OS 5aa 87%• Int-risk 2 fattori (o età) OS 5aa 68%• High-risk > 2 fattori OS 5aa 36%

IPSSWM-Morel et al 2006

To Treat or Not To Treat

To treat…

• Migliorare la qualità di vita e la sua durata– con i minori effetti collaterali possibili– Con il miglior rapporto costo/beneficio

• Non è certo che il raggiungimento dellaRC dia vantaggi di sopravvivenza

ViJay A. et al Blood 109: 5096-5103; 2007

Indicazioni al trattamento

• Sintomi costituzionali• Anemia (10 g/dl)• Trombocitopenia (100000/mmc)• Splenomegalia e/o linfoadenopatie• Iperviscosità• Sindrome da crioglobuline• Neuropatia periferica• Amiloidosi• Evoluzione istologica

Scelta terapeutica

Considerare:• Età (possibilità di mobilizzazione

per strategie trapiantologiche)• Co-morbidità• Rapidità di risposta

Kimby E: EHA 2008

Valutazione della risposta

• Valutazione articolata su– Masse neoplastiche– Componente monoclonale e manifestazioni

cliniche correlate• Risposta talvolta ritardata

– Valore della best response

• Complete Response (CR): Disappearance of serum andurine monoclonal protein by immunofixation, absence ofmalignant cells in bone marrow by histological evaluation,resolution of adenopathy / organomegaly (confirmed by CTscan), and no signs or symptoms attributable to WM. TheCR should be confirmed with a second immunofixation noearlier than six weeks after the initial determination ofresponse.

• Partial Response (PR): A >50% reduction of serummonoclonal IgM concentration on protein electrophoresis and> 50% decrease in adenopathy/organomegaly on physicalexamination or on CT scan. No new symptoms or signs ofactive disease.

• Minor Response (MR): A >25% but <50%reduction of serum monoclonal IgM byprotein electrophoresis. No new symptoms orsigns of active disease.

• Stable disease (SD):A <25% reduction and<25% increase of serum monoclonal IgM byelectrophoresis without progression ofadenopathy/organomegaly, cytopenias orclinically significant symptoms due todisease and/or signs of WM.

• Progressive disease (PD): A >25% increase in serummonoclonal IgM by protein electrophoresis confirmed by asecond measurement or progression of clinically significantfindings due to disease (i.e. anaemia, thrombocytopenia,leukopenia, bulky adenopathy/organomegaly) or symptoms(unexplained recurrent fever > 38.4°C, drenching night sweats,> 10% body weight loss, or hyperviscosity, neuropathy,symptomatic cryoglobulinaemia

• Not Evaluable (NE) / Delayed Responses: Insufficient data /time for a determination of response to treatment. A delayedresponse might be seen particularly after purine analogueor monoclonal antibody therapy and the best response issometimes achieved several months after treatmentdiscontinuation

Kimby E: EHA 2008

Mayo Clinic: I linea

Mayo Clinic I recidiva

Fonseca R et al BJH 2007

Trapianto di PBSC

• Autologo– Salvataggio– I linea

• Allogenico (GVL)– Full (Stakiw J et al, BMT, 40:369-72, 2007)– RIC (Meniane JC et al, BMT, 40:175-7, 2007)

Complicanze

• Infezioni• Riattivazioni virali (HBV,EBV)• PTLD• DLBCL• Flare con iperviscosità• MDS/leucemia

Opzioni terapeutiche particolari• Iperviscosità

– Plasmaferesi• Ipersplenismo

– Splenectomia• Agglutinine fredde

– Rituximab• Neuropatia(anticorpi IgM anti glico-proteina associata

alla mielina)– Rituximab

• Amiloidosi– Melphalan/desametazone– PBSCT

Nuovi farmaci• Bortezomib• Talidomide• Lenalidomide• Enzastaurina(protein-kinasi C inibitore)• Perifosina (Akt inibitore)• Anticorpi anti CD40• Campath 1H• Anticorpi anti CD70• Oblimersen sodico (anti bcl-2)• Imatinib• Sildenafil• Claritromicina

Treon SP, Blood 2006 (abst)

pz OR CR

Difficolta’ a valutare le terapie

Rarità della casisticaLunga storia naturale

Età avanzataComorbidità