La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento

Patrizia MecocciIstituto di Gerontologia e GeriatriaUniversità degli Studi di Perugia

Ferrara, 26 ottobre 2012

La DLB rappresenta la

seconda causa più comune di demenza

degenerativa nella popolazione

anziana dopo la demenza di Alzheimer

La DLB rappresenta la

seconda causa più comune di demenza

degenerativa nella popolazione

anziana dopo la demenza di Alzheimer

Jim Dine

William Utermohlen

Incidenza nei soggetti affetti da demenza: 3.2% l’anno

AD

DLB

Prevalenza nella popolazione: 0-5%

Prevalenza nei soggetti affetti da demenza: 3.6-30.5%

Zaccai et al., A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies, Age and Ageing 2005; 34: 561–566

Incidenza nella popolazione: 0.1% l’anno

I corpi di Lewy

Dr. Friederich Lewy, 1912

La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi

Erikersen et al., Caught in the act: alfa sinuclein is the culprit in Parkinson’s Disease. Neuron., vol. 40, 453-56, 2003

Olanow et al., Lewy-body formation is an aggresome-related process: a hypothesis; The Lancet, Neurology Vol 3 2004

La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi

Le sinucleinopatie

Malattia di Parkinson

Demenza con corpi di Lewy

Complesso Parkinson-Demenza

McKeith IG et al. 2005

La Sequenza Temporale

Segni Extrapiramidali

Demenza

«The 1-year Rule»

Demenza «Central feature»

- fluttuazione delle performance cognitive,

soprattutto dell’attenzione - ricorrenti allucinazioni

visive - segni di parkinsonismo

«Core features»

- disturbi del sonno REM-severa ipersensibilità ai neurolettici

tipici ed atipici,-basso uptake della dopamina a livello

dei nuclei della base (DAT-SCAN)

«Suggestive criteria»

-cadute frequenti-sincopi

-disautonomia -allucinazioni in altre modalità

sensoriali, -depressione,-neuroimaging

«Supportive Criteria»

DLB PROBABILE: demenza + 2 delle «core

features» oppure demenza +1 «core

features» e almeno 1 «suggestive criteria»

DLB POSSIBILE: Demenza + 1 delle «core features» o demenza + 1 dei «suggestive criteria»

incremento del 24% della proporzione di DLB probabile (95%, CI 18-30) ed un

decremento corrispondente del numero di soggetti con DLB possibile

DLB PROBABILE

DLB POSSIBILE

Aarsland et al., Dement Geriatr Cogn 448 Disord 2008;26:445–452

Il profilo neuropsicologico nella DLB

Agnosia e prosopoagnosia

Disfunzioni visuo-spaziali ed aprassia

visuo-percettiva

Atassia ideo-motoria ed

alterazioni delle funzioni esecutiveRelativa

preservazione della memoria Fluttuazione

delle funzioni cognitive

Compromissione dell’attenzione selettiva

ACh

Le allucinazioni visive

• 13-80% dei pazienti affetti da DLB

• Zooptiche• Tridimensionali,

spiccatamente colorate

Spiccata e diffusa riduzione della acetilcolina a livello delle aree corticali, presenza di un maggior numero di corpi di Lewy a livello della porzione

anteriore ed inferiore del lobo temporale e ridotta perfusione delle corteccia occipitale a livello delle aree visive primitive e secondarie

Segni extrapiramidali

Fino al 70% dei soggetti affetti da DLB sviluppano una sindrome

extrapiramidale prevalentemente acinetico-rigida caratterizzata da

spiccata instabilità posturale, cadute ricorrenti e minor prevalenza di tremore a riposo asimmetrico rispetto ai pazienti

affetti da PD.

Fino al 25% dei casi di DLB confermata mediante riscontro

autoptico non manifestano segni di extrapiramidalismo

I disturbi del sonno REM

I disordini del comportamento nel corso del sonno REM si manifestano clinicamente

come sogni vividi e spaventosi accompagnati da movimenti motori

complessi (i pazienti si muovono violentemente poiché sembrano “recitare” i

propri sogni) in relazione alla mancata inibizione motoria ed atonia tipica del

sonno REM.

I disordini del comportamento nel corso del sonno REM si manifestano clinicamente

come sogni vividi e spaventosi accompagnati da movimenti motori

complessi (i pazienti si muovono violentemente poiché sembrano “recitare” i

propri sogni) in relazione alla mancata inibizione motoria ed atonia tipica del

sonno REM.

Tali disturbi spesso precedono di diversi anni l’instaurazione della

demenza e dei segni extrapiramidali e posso rappresentare una precoce

manifestazione clinica del gruppo di patologie incluse nelle sinucleinopatie, quindi non solo tipiche del PD o DLB

ma anche della PDD e della atrofia multisistemica (MSA).

Tali disturbi spesso precedono di diversi anni l’instaurazione della

demenza e dei segni extrapiramidali e posso rappresentare una precoce

manifestazione clinica del gruppo di patologie incluse nelle sinucleinopatie, quindi non solo tipiche del PD o DLB

ma anche della PDD e della atrofia multisistemica (MSA).

La diagnosi differenziale

AD o DLB?

AD e DLB presentano una differente progressione del declino cognitivo, utile

come criterio ex-adjuvantibus per la diagnosi differenziale?

Walker Z, McKeith I, Rodda J, et al. BMJ Open 2012

DLB o PDD?

Disturbi della sfera cognitiva

PDD e DLB presentano profili neuropsicologici sovrapponibili;

nella DLB maggior compromissione delle funzioni

esecutive

Sintomi psichiatriciAllucinazioni e deliri molto più

frequenti nella DLB rispetto a PDD

Segni extrapiramidali

Severità e progressione della sindrome extrapiramidale simile

nella DLB e nel PDD, con prevalente simmetria dei disturbi,

minor tremore ed instabilità posturale rispetto al PD

Aarsland et al., 2004

DLB o PDD?

Clinical Overlap

CLINICONEURO-

PSICOLOGICO

ISTO-PATOLOGICO

Chadwick W et al. 2004

Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziali

Lento Decorso

Terapia con dopamino-antagonisi

Decorso rapidamente progressivo

(settimane/mesi)

Parkinsonismi iatrogeni

Parkinsonismi Atipici

PD verosimile

Risposta L-Dopa

Buona

Scarsa

Malattia Parkinson

Precoce Demenza

Cadute precoci

DisautonomiaSegni cerebellari o corticospinali

Fattori di rischio cardiovascolari

o pregressi ictus

• DLB• PD vascolare• PSP• CBD• AD

• MSA• PD vascolare• PSP

• MSA• PD vascolare• CBD

• PD vascolare• PSP

NEUROIMAGING

+ = generalmente presenti

+/− = occasionalmente presenti

− = assenti Rampello L et al. 2005

PSP CBD PD MSA DLB

Motilità oculare ridotta ++ + - -/+ +

Instabilità posturale/cadute +++ -/+ - /+ + +

Rigidità ++ + + ++ +

Bradicinesia + + + -/+ +

Simmetria + - - /+ + -

Tremore - -/+ + - /+ +/-

Disautonomia + - + ++ -

Atassia - - - -/+ -

Risposta L-DOPA -/+ - +++ -/+ -/+

Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziale

Atrofia ippocampale alla RM molto più spiccata nell’AD rispetto alla DLB

FLUROPROPIL CT-SPECT:

ridotto uptake dopaminergico

a carico di PUTAMEN e CAUDATO

Sensibilità 78%Specificità 98%

NEUROIMAGING

Pattern di relativa diminuzione

dell’attività metabolica patologia-relata: nella DLB c’è un

prevalente interessamento delle

seguenti regioni:

OCCIPITALE

PARIETO-TEMPORALE

NEUROIMAGING

Tenue et al., Mov Dis 2010

LA TERAPIA

Uno sguardo panoramico…

• 7 studi (2 donepezil, 4 rivastigmina, 1 galantamina)

• Pazienti totali 250

• Punteggio medio MMSE al baseline: 19 (SD 17-20)

• Durata media del trattamento: 16 settimane (SD 12-26)

• Miglioramento statisticamente significativo del punteggio MMSE in 5 studi (miglioramento medio 2.7)

• Miglioramento dei disturbi psichiatrici

Aarsland et al., 2004

«Le attuali evidenze in letteratura supportano l’utilizzo degli AchEI nei pazienti affetti da PDD in termini di miglioramento dei deficit

cognitivi, dei disturbi comportamentali e dell’autonomia funzionale.

Nei pazienti con DLB l’utilizzo e l’efficacia degli AchEI non è attualmente supportato da sufficienti studi clinici.»

Edwards K, Farlow M, Hake A, et al. An open label, 24-week, flexible dose trial to assess the

safety and efficacy of galantamine in patients with dementia Lewy bodies.

NeuroBiology of Aging 2004; 25(S2): 21.

McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine

in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study.

Lancet 2000; 356: 2031–2036.

Thomas AJ, Burn DJ, Rowan EN, et al. A comparison of the efficacy of donepezil in Parkinson’s disease with dementia and dementia with Lewy bodies.

Int J Geriatric Psychiatr 2005; 20: 938-944. Bhasin et al., 2007

“In a preliminary descriptive subgroup analysis, there were no differences in the mean CGIC LOCF between the

memantine and placebo treatments in patients with DLBThe mean score in the PDD group was 4.3 in the placebo group and

2.9 in the memantine group suggesting a more pronounced global response inpatients with PDD.”

Memantine in patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a double-blind, placebo-controlled, multicentre trial

Aarsland D. et al., Lancet Neurol, 2009

Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Emre M. et al., Lancet Neurol, 2010

DLB

Efficacy of Memantine in PDD and DLB: an extension study including washout and open-label treatment Johansson C. et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2011

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

0 12 24 28 54 Week

Blinded treatment Washout Open-labeltreatment

Memantine

Placebo

Ch

an

ge

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inc

e b

as

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ne

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GIC

sc

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De

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tio

nIm

pro

ve

me

nt

No pts Placebo 29 29 29 15 11

No pts Memantine 27 27 27 16 15

Results from Clinical Global Impression of Change (CGIC) efficacy analysis. The data are mean change (SEM) from baseline in the doubleblind randomized controlled trial (RCT) in CGIC scores during washout and the open-label memantine treatment, based on an observed-cases analysis.Weeks are cumulative from the start of the RCT.

“Probable RBD (REM sleep behaviour disorder), expressed as a physically active behaviour during sleep, decreased significantly within the memantine group during treatment. The number of patients with no

or mild probable RBD increased over time (40 to 57% and 16 to 30%, respectively), whilst patients with moderate probable RBD decreased (44 to 13%). The same pattern was not seen in the placebo group. Separate statistical analysis of DLB and PDD patients concerning these results showed that both groups

contributed equally to the significant outcome.”

The effect of memantine on sleep behaviour in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia

Larsson V. et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2010

Frequency (%) of probable RBD in memantine group and placebo group over time.

Physical activity during sleep

Memantine group

0

20

40

60

80

100

Baseline (n=26) 12 weeks (n=26) 24 weeks (n=26)

Physical activity during sleep

Placebo group

0

20

40

60

80

100

Baseline (n=29) 12 weeks (n=29) 24 weeks (n=29)

Antipsicotici e DLB

Specifica riduzione dei deliri e delle allucinazioni

visive al dosaggio di 5 mg

Nessuna esacerbazione dei

segni di extrapiramidalismo

statisticamente significativa tra

placebo ed i pazienti trattati

Cummings et al., 2002

Scarsa Efficacia

Levodopa e DLB

A 14 pazienti su 27 affetti da DLB è stata somministrata Levodopa 100 mg; il 36% di questi soggetti ha presentato un miglioramento >20% del

punteggio UPDRS III, del test della deambulazione e dei movimenti fini delle mani (classificati come «RESPONDER»)

19 pazienti su 27 hanno assunto Levodopa 323 mg per sei mesi consecutivi e solo 1 soggetto ha interrotto la terapia per esacerbazione

dello stato confusionale e delle allucinazioni visive

Molloy et al., 2005

Levodopa e DLB

L’iniziale miglioramento del punteggio UDPRS II e III nei

pazienti affetti da DLB «acute responders» si è marcatamente ridotto dopo un anno di follow-up rispetto ai pazienti con PD trattati con L-dopa, indicando una minor risposta alla terapia

cronica

L’iniziale miglioramento del punteggio UDPRS II e III nei

pazienti affetti da DLB «acute responders» si è marcatamente ridotto dopo un anno di follow-up rispetto ai pazienti con PD trattati con L-dopa, indicando una minor risposta alla terapia

cronica

Curcumin reduces α-synuclein induced cytotoxicity in Parkinson's disease cell model

Wang M.S., et al., BMC Neurosci, 2010

Antioxidant compounds have potent anti-fibrillogenic and fibril-destabilizing effects for α-synuclein fibrils in vitro

Ono K., Yamada M., J Neurochem, 2006

Inhibition of FK506 binding proteins reduces α-synuclein aggregation and Parkinson’s disease-like pathology

Gerard M. et al., J Neurosci, 2010

Statins reduce neuronal α-synuclein aggregation in in vitro model of in Parkinson's disease model

Bar-On P. et al., J Neurochem, 2010

CONCLUSIONS

As with the disagreement between the islanders of Lilliput and Blefuscu over which end of the egg to break, there can ultimately be no right or wrong about what one calls Parkinson’s disease with dementia or dementia with Lewy bodies. It is a matter of opinion and without stretching the analogy too far, the egg will taste pretty much the same wherever it is cracked, much as patient management should follow the same general principles, whatever the diagnostic label. However, patients and their families will expect us to be consistent in our approach and this is where the importance of this issue lies.

Grazie per l’attenzione