UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA

CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA

Tesi di Laurea

La colonscopia virtuale nella diagnosi

del tumore del colon-retto

Relatore: Prof. Santino Marchi

Candidato: Rosa Balducci

Anno Accademico 2006/2007

2

INDICE

RIASSUNTO ............................................................. 3

INTRODUZIONE ........................................................ 7

SCOPO DELLO STUDIO ............................................ 35

PAZIENTI E METODI ................................................ 37

PAZIENTI............................................................. 38

METODI............................................................... 40

ANALISI STATISTICA ............................................ 44

RISULTATI ............................................................. 45

DISCUSSIONE ........................................................ 52

CONCLUSIONI ........................................................ 59

BIBLIOGRAFIA........................................................ 63

3

RIASSUNTO

4

La Colonscopia Virtuale (CV), introdotta come metodica di studio

del colon nel 1994, consente di visualizzare da una prospettiva

endoluminare il colon, simulando un endoscopio a fibre ottiche.

Nella CV i dati acquisiti sono sottoposti ad una elaborazione e

ricostruzione volumetrica di superficie, interpolati strato per

strato, fino ad ottenere una navigazione intraluminare, segmento

per segmento, dal retto al cieco e viceversa.

Scopo di questo studio è stato quello di valutare l’accuratezza

diagnostica della CV nella diagnosi del Carcinoma del Colon-retto,

confrontando tale metodica con la Colonscopia Convenzionale

(CC), tuttora considerata il gold-standard nella diagnostica del

colon.

Oggetto dello studio sono stati 26 pazienti, risultati positivi al test

del sangue occulto nelle feci in tre determinazioni.

Tali pazienti sono stati sottoposti ad una CV e, quando possibile,

5

nella stessa giornata ad una CC, eseguita da un operatore ignaro

dell’esito della CV, ma affiancato da un collega a conoscenza del

risultato.

La CV ha individuato un totale di 43 formazioni polipoidi, delle

quali 40 sono state confermate alla CC.

La CV ha generato 3 falsi positivi e 2 falsi negativi, la sensibilità

della CV nell’individuare formazioni polipoidi è risultata del

95,24%, mentre la specificità è risultata del 50,0%, con un valore

predittivo positivo (VPP) del 93,0% ed un valore predittivo

negativo (PPN) del 60,0%; l’ accuratezza diagnostica del test è

risultata del 89,58% (p<0,0001).

La CV sembra essere una buona metodica di indagine per il

carcinoma del colon-retto, non sostitutva della CC, ma ausiliaria

ad essa, nei casi in cui quest’ultima non può essere eseguita per

6

intolleranza del paziente o per presenza di stenosi, che

impediscono il raggiungimento del cieco.

7

INTRODUZIONE

8

Il tumore del colon-retto rappresenta un argomento di interesse

medico di estrema attualità, in quanto è uno dei tumori maligni

più comuni nei Paesi occidentali, secondo come incidenza, sia nel

sesso maschile che nel sesso femminile, rispettivamente al

tumore del polmone ed al tumore della mammella.

In Italia si stimano circa 41000 nuovi casi all’anno di tumore del

colon-retto, e circa il 12% di tutti i tumori che colpiscono

annualmente la popolazione maschile italiana ha sede

colonrettale.

La presentazione clinica del carcinoma del colon-retto, risulta

essere condizionata dalla sede di insorgenza di tale tumore;

quando insorge nel colon destro, la sintomatologia è tardiva,

caratterizzata da un imponente anemizzazione dovuta alla

perdita ematica proveniente dalla lesione e mucorrea; nella fase

avanzata può essere reperibile anche una massa palpabile in

9

addome destro. Se il tumore insorge nel colon di sinistra, sia per

la sua natura stenosante, sia per il minore diametro colico, si

possono avere eventi sub-occlusivi, feci frammiste o verniciate di

sangue e mucorrea. Se la sede è rettale può esserci tenesmo, e

se la lesione è post-ampollare anche occlusione, naturalmente

sempre accompagnata da mucorrea e sanguinamento.

I fattori di rischio chiamati in causa nell’insorgenza del carcinoma

del colon-retto (CCR) sono: l’età superiore ai 50 anni, la presenza

di polipi adenomatosi, la storia familiare per CCR, sindromi

ereditarie a trasmissione autosomica dominante; è bene però

ricordare che, la maggior parte dei tumori insorge in forma

sporadica (75%). Inoltre tra i fattori di rischio vanno ancora

menzionati: storia di malattie infiammatorie croniche intestinali,

stati di immunodeficienza, radiazioni della regione pelvica, ed

erronee abitudini dietetiche.

10

Il picco di incidenza del CCR è compreso tra 60 e 79 anni di età ,

meno del 20% di casi si verifica invece prima dei 50 anni.

Il sesso maschile ha un rischio lievemente più alto (con un

rapporto 1,2:1 rispetto a quello femminile), anche se le lesioni

più prossimali colpiscono in ugual frequenza i due sessi.

Particolari considerazioni vanno fatte invece, per i soggetti che

presentano sindromi ereditarie quali Poliposi Adenomatosa

Familiare (FAP) e il Cancro-Rettale Non Poliposico Ereditario

(HNPCC). Entrambe trasmesse con modalità autosomica

dominante, la prima prevede la comparsa fin da giovane età di

migliaia di polipi adenomatosi con inevitabile trasformazione in

senso carcinomatoso, la seconda è correlata ad una forte

predisposizione a sviluppare il cancro in età adulta, in seguito a

mutazione germinale dei geni che formano il mismatch-repair

system (MMRS)(1).

11

In circa il 15-20% dei casi vi è una familiarità legata

all’insorgenza dei tumori del colon-retto: si parla di familiarità

semplice per i soggetti che hanno un solo familiare di primo grado

con CCR diagnosticato in età inferiore ai 50 anni, per questi vi è

un rischio doppio o triplo di riscontrare tale neoplasia rispetto alla

popolazione generale. Invece per familiarità complessa si intende

un soggetto che presenta nel nucleo familiare uno o più parenti

con CCR e che non rientra nella dizione di sindromi ereditarie.

Ulteriori fattori di rischio, sono sicuramente le malattie

infiammatorie croniche intestinali: infatti i pazienti affetti da

rettocolite ulcerosa (RCU) e Morbo di Crohn a localizzazione

colica hanno un rischio aumentato di sviluppare la neoplasia in

stretta correlazione con l’estensione e la durata della malattia.

Ulteriori fattori che possono influenzare l’insorgenza del cancro

del colon-retto sono le abitudini dietetiche, quali una

12

alimentazione ricca in grassi e una scarsa componente di fibre;

un possibile razionale in questo sta nel fatto che le fibre

promuovendo un rapido svuotamento intestinale e legando le

sostanze potenzialmente cancerogene ridurrebbero la durata del

contatto tra queste e le mucose.

Di fondamentale importanza per il decorso e la prognosi della

malattia è stato il riconoscimento di una ben definita

concatenazione di alterazioni genetiche che conduce

all’insorgenza di tale neoplasia. Il modello proposto da Fearon e

Vogelstein, basato sulla sequenza adenoma-carcinoma, è stato

ampiamente accettato come sequenza-tipo nello sviluppo del

carcinoma colorettale (1). Le osservazioni alla base di questa

teoria sono le seguenti:

- popolazioni con un alta prevalenza di adenomi hanno un’alta

incidenza di carcinomi colonrettali e viceversa;

13

- la distribuzione degli adenomi è sovrapponibile a quella dei

carcinomi;

- il picco di incidenza dei polipi adenomatosi precede di alcuni

anni quello dei carcinomi colonrettale;

- quando si identifica un carcinoma invasivo in uno stadio

precoce, è spesso presente tessuto adenomatoso circostante;

- il rischio di carcinoma è direttamente proporzionale al numero di

adenomi presenti;

- il programma di follow up per l’identificazione di adenomi, con

l’escissione delle lesioni sospette, riduce l’incidenza del carcinoma

colonrettale.

La sequenza di eventi che dall’epitelio normale, conduce

all’insorgenza prima di displasia a basso grado, poi ad alto grado

ed infine del carcinoma, vede la modificazione di diversi geni

(APC, ras, p53, DCC) in precisi momenti evolutivi.

14

Secondo lo schema delle alterazioni morfologiche e molecolari, a

partire dall’EPITELIO NORMALE si è ipotizzata la perdita di una

coppia normale del gene oncosoppressore APC precoce (primo

evento), la mutazione di un allele APC può essere addirittura

presente sin dalla nascita; segue poi la perdita della seconda

copia normale di APC (secondo evento) e a seguito di tale

mutazione si ha un quadro di IPERPROLIFERAZIONE EPITELIARE.

Segue poi l’ipometilazione del DNA, con l’insorgenza di ADENOMA

INIZIALE. La tappa successiva è la mutazione

dell’oncosoppressore K Ras che determina la stadio di ADENOMA

INTERMEDIO; poi la perdita del gene DCC, porta ad un quadro di

ADENOMA TARDIVO. Ulteriori mutazioni e perdite di eterozigoti

inattivano il gene oncosoppressore p53 (in 17p) e i geni SMAD2

SMAD4 (in 18p), portando infine all’insorgenza del CARCINOMA. È

importante notare che, benché sembri esistere una sequenza

15

temporale delle alterazioni, è l’accumulo di quest’ultime più che il

loro ordine di insorgenza, ad essere importante (2)(3).

Figura 1. – Evoluzione epitelio normale - carcinoma.

Da tutto ciò si evince l’importanza di una diagnosi precoce che

riesca così ad interrompere la sequenza.

In generale vengono ritenuti adenomi ad alto rischio, quelli con

diametro superiore a 10mm, con almeno il 25% di componente

Colon normale

Cripte aberranti e Piccolo Adenoma

Carcinoma

Inattivazione di APCInattivazione di APC

Accumulo mutazioni (K-ras, DCC, metil-DNA)

Accumulo mutazioni (K-ras, DCC, metil-DNA)

Inattivazione di p53Inattivazione di p53Largo Adenoma

16

villosa e con displasia di grado elevato. Secondo Lieberman et al.

il 69,3% dei carcinomi sono localizzati distalmente alla flessura

splenica (4).

Da queste considerazioni risulta chiara l’utilità di un adeguato

protocollo di screening per questa neoplasia, in quanto vi è la

possibilità di intervenire in una fase precoce, per così ridurre

significativamente la mortalità.

Il test di screening deve essere relativamente semplice, non

invasivo, accurato in termini di sensibilità e specificità e poco

costoso.

Per quanto riguarda le possibili metodiche di screening,

attualmente in uso anche in Italia, il sangue occulto nelle feci

(RSO), risulta essere il test di screening che attualmente

riscontra la maggiore compliance da parte del paziente, come

17

riportato in letteratura e nelle ultime ricerche effettuate da Nelson

e Schwartz (6).

La RSO si basa sulla capacità del guaiaco di evidenziare

l’emoglobina e i suoi derivati sui campioni fecali. Questo test

chimico sfrutta l’attività perossidasica dell’emoglobina dando una

risposta di positività, con metodo colorimetrico. Questo test

risulta avere alta specificità (specificità 90%) (7). Di contro i limiti

di tale metodica risultano essere sia falsi positivi che falsi negativi

che si possono ritrovare nei RSO che utilizzano il guaiaco, legati

alla dieta: infatti le emoglobine animali, presenti nella carne

potrebbero dare falsi positivi e, al contrario, un eccesso di

vitamina C potrebbe dare falsi negativi. Alcuni studi trattano

questo problema, tra cui quelli condotti da Mandel e Hardcastle,

ed in effetti sembra opportuno rispettare delle restrizioni

dietetiche un giorno prima del test (8) (9). Ulteriori falsi positivi

18

possono essere dati da sanguinamenti in altre sedi non correlate

a neoplasie, o ancora falsi negativi possono essere riscontrati

perchè polipi di piccole dimensioni non sanguinano.

L’importante problema del sanguinamento intermittente delle

lesioni precoci, è stato invece, in parte superato dal

campionamento di tre defecazioni successive, che ci danno quindi

un quadro più attendibile (10).

In conclusione, utilizzando i dati provenienti da quattro studi

randomizzati e controllati, è stata effettuata una metanalisi, che

ha dimostrato una riduzione significativa del 16 % della mortalità

per CCR, con lo screening del sangue occulto fecale (11). Tale

riduzione di mortalità è dovuta ad una riduzione della invasività

dei tumori rinvenuti e alla rimozione degli adenomi conseguente a

colonscopia totale con polipectomia, impiegata come esame di

secondo livello.

19

Inoltre la più elevata riduzione di mortalità (45%) è stata

ottenuta con la ripetizione del test su tre campioni eseguito

annualmente (12) (13).

Ampiamente discusso è il ruolo dello sigmoidoscopia come mezzo

di screening, attualmente in Italia non compreso nei protocolli

ufficiali.

Tale metodica endoscopica si avvale di un fibroscopio flessibile

della lunghezza di 60cm (anche se in Italia si usa ugualmente il

colonscopio di 130 cm, utilizzato nell’esame completo) limitando

l’esame all’esplorazione colica fino al giunto sigma-discendente.

Essendo una metodica endoscopica essa ha il vantaggio di

permettere la visualizzazione diretta dell’intestino e di consentire

la possibilità di effettuare biopsie; di contro tale metodica è in

grado di evidenziare al massimo il 50-60% dei polipi o cancri del

colon e poi si rende comunque necessaria l’esecuzione di una

20

colonscopia completa. Come preparazione per l’esame del colon

distale è sufficiente un clisma la sera prima e uno la mattina

dell’esame. La performance diagnostica della sigmoidoscopia è

sovrapponibile a quella della colonscopia per lo stesso tratto di

colon esaminato e cioè vengono evidenziati quasi tutti i cancri e i

polipi < 10mm e il 70-85% dei piccoli polipi. Salby ha dimostrato

che la sigmoidoscopia è associata ad una riduzione della mortalità

del 59% per CCR insorti nelle zone esplorate dal sigmoscopio

(14). Tuttavia circa un terzo dei pazienti con cancri ed adenomi

anche ad alto rischio prossimali, non presenta adenomi distali,

quindi in questi casi la validità di questo esame è praticamente

nulla.

I dati di compliance allo screening con sigmoidoscopia sono molto

variabili, comunque i fattori che sono associati ad una maggiore

21

adesione sono influenzati da, storia familiare, età avanzata, sesso

femminile, stato sociale avanzato e conoscenza della malattia.

Un ampio studio randomizzato inglese riferisce una sorprendente

adesione allo screening con sigmoidoscopia del 71% da parte dei

pazienti; di questi, solo il 5% ha reso necessaria una colonscopia

di secondo livello in base alle lesioni riscontrate (15).

Concludendo, quindi, la sigmoidoscopia, per il cancro e per i

grandi adenomi del colon sinistro ha sensibilità e specificità

rispettivamente del 96,7% e del 94%; invece per adenomi piccoli

la sensibilità e del 73,3% e la specificità è del 92% (16).

Tra le strategie proposte dall’American Cancer Society vi è un

protocollo che vede combinati la RSO da eseguire con scadenza

annuale, e la sigmoidoscopia da eseguire con scadenza

quinquennale (16).

22

In passato come metodica di screening in alternativa alla RSO e

alla colonscopia, veniva proposto il clisma opaco a doppio

contrasto. Tale metodica radiografica consente lo studio della

superficie colica e richiede una preparazione intestinale del

paziente, viene utilizzato come mezzo di contrasto il bario, che

viene inserito attraverso una sonda rettale e viene lasciato

defluire fino al cieco; quindi attraverso la sonda viene poi

insufflata aria, che fa aderire il bario alla superficie colica che

viene così come verniciata. Il paziente dovrà poi assumere vari

decubiti in modo da favorire la progressione del mezzo di

contrasto lungo il colon e per ogni decubito viene scattata una

radiografia. I limiti di tale metodica sono la necessità di effettuare

una preparazione, ed inoltre l’esposizione a radiazioni ( circa 7,0

mSv equivalenti alle radiazioni di 350 Rx torace).

23

Come è facile comprendere tale metodica non sembra soddisfare

i parametri di sensibilità e specificità di una metodica di

screening, né la possibilità del suo impiego quale esame

semplice, di basso costo ed accettabile.

Una nuova frontiera per lo screening può essere considerata il

Gene Based screening, cioè l’esame delle feci per individuare

alterazioni geniche. Gli studi condotti fino a questo momento

hanno il forte limite di non essere stati eseguiti su una

popolazione asintomatica, quindi non danno informazioni sulla

sensibilità di questo test nell’identificazione di uno stadio precoce

della malattia. A favore di questo test vi è il fatto che le cellule

neoplastiche sfogliano continuamente nel lume intestinale (a

differenza del sanguinamento che invece sappiamo essere

intermittente) e di più rispetto alla mucosa normale. Tra le

mutazioni del DNA sicuramente quelle del gene k ras sono le più

24

studiate (17) (18): la alterazione di questo gene è stata

riscontrata fino al 14% anche in persone senza neoplasia. La

sensibilità può essere poi incrementata andando a ricercare anche

mutazioni a carico di tp53 o anche di APC, marcatore della

repressione dell’apoptosi. Il grande limite di questo test è

rappresentato dall’alto costo dell’esecuzione.

La pancolonscopia che allo stato attuale è considerata ancora il

gold standard per la diagnostica del colon, si esegue utilizzando

un endoscopio di lunghezza variabile tra 130 e 160 cm, con fonte

luminosa e telecamera sull’estremità per la trasmissione delle

immagini su un monitor. Tale metodica endoscopica è l’unica che

permette una esplorazione completa ed affidabile di tutto il colon,

potendo essere inoltre contemporaneamente diagnostica e

terapeutica in quanto consente di fare biopsie e polipectomie

estemporanee. La specificità della colonscopia, si attesta tra il 90-

25

98% e la sensibilità è quasi del 100% (19). Per l’esecuzione di

questo esame si richiede una accurata preparazione del colon,

che prevede l’assunzione di lassativi e di ingenti quantità di

soluzioni catartiche, più precisamente l’attuale protocollo

prevede:l’assunzione di una preparazione a base di

polietilenglicole (PEG) da assumere con 4 litri di acqua il giorno

prima dell’esame ed una dieta priva di fibre, da tre giorni prima

dell’esame, inoltre in soggetti che presentano stipsi cronica è

consigliato anche l’utilizzo di 1 o 2 clismi evacuativi. Per ridurre il

disagio prodotto dall’esame può essere somministrata x via

endovenosa una sedazione cosciente, in modo tale che i pazienti

possano interagire con l’operatore in caso di dolore, così

cooperando nell’esecuzione dell’esame ed evitando anche

eventuali complicazioni che potrebbero più frequentemente

insorgere se la sedazione fosse completa (20). Nell’esecuzione

26

dell’esame, il cieco viene raggiunto nell’80%-95% dei casi,

secondo alcuni autori (21) (22), in realtà studi di screening

condotti da Anderson riportano dati più ottimistici e cioè, il cieco

viene raggiunto nel 98,6% e studi condotti da Lieberman

testimoniano che si arriva ad esaminare il cieco nel 97,2% dei

casi (25) . La qualità dell’esame dipende essenzialmente dal

grado di pulizia intestinale e dall’abilità ed esperienza

dell’endoscopista (23) (24). Comunque neanche la colonscopia è

in grado di evidenziare il 100% delle lesioni, in particolare quelle

di piccole dimensioni. Molti studi hanno valutato la sensibilità

della colonscopia per polipi di piccole dimensioni e, riassumendoli,

possiamo affermare che la colonscopia non individua il 25% di

polipi che presentano una dimensione inferiore a 5mm e il 10% di

polipi di dimensioni inferiori a 10mm (26) (27) (28) (29).

27

Con l’utilizzo di tale metodica è difficile riscontrare falsi positivi,

anche se circa in un terzo dei casi i polipi rimossi all’istologia non

presentano i caratteri di un adenoma. A testimonianza della

validità di questo esame, studi americani attestano che

l’asportazione dei polipi adenomatosi riduce l’insorgenza del CCR

nell’ 87,6% rispetto alla popolazione generale (30) (31).

Studi che hanno indagato il rapporto costo-efficacia della

colonscopia, indicano questo esame endoscopico come più

vantaggioso rispetto alla RSO, alla sigmoidoscopia e alle due

metodiche combinate insieme (32) (33).

I limiti di questa tecnica sono rappresentati dal fatto che, è un

esame invasivo, può essere in alcuni casi doloroso, serve una

adeguata preparazione intestinale, possono insorgere

complicanze e possono esserci limitazioni nell’esecuzione legate

a presenza di aderenze o alterazioni anatomiche.

28

Le possibili complicanze legate all’esecuzione dell’esame sono:

perforazioni, emorragie, dolore addominale transitorio e infezioni;

si è visto anche che l’incidenza di complicanze è incrementata nel

caso siano effettuate contestualmente all’esame delle

polipectomie (34). Oggi si ritiene che la colonscopia diagnostica

faccia riscontrare complicanze trascurabili . Nello studio di Nelson

et al. su 3196 colonscopie effettuate in pazienti asintomatici sono

state riscontrate complicanze nello 0,3% , rappresentate da 6

casi di sanguinamento , un caso di infarto, una ischemia

cerebrale, ed una tromboflebite, non sono state invece rilevate

perforazioni (35).

Per quanto riguarda la scadenza con cui la colonscopia deve

essere eseguita, considerando il lasso di tempo in cui i polipi si

possono trasformare in cancro in un colon normale, una

colonscopia di screening da effettuare ogni 10 anni sembra essere

29

sufficientemente protettiva, in assenza naturalmente di cancro o

polipi.

Negli ultimi anni si è sviluppata una nuova metodica radiologica:

la colonscopia virtuale, che si prefigge di essere un test ad

elevata accuratezza diagnostica, quasi comparabile a quella della

colonscopia convenzionale, accompagnata ad un maggior

gradimento da parte del paziente, in quanto meno invasiva. Tale

metodica è una tecnica radiologica introdotta nel 1994 che

consente di visualizzare l’intero colon, attraverso una TAC

dell’addome dopo l’insufflazione di aria nell’intestino. Lo scopo

dell’insufflazione di C02, è quello di distendere il colon per poter

individuare delle anomalie di parete. Vengono quindi acquisite

scansioni a respiro trattenuto, sia in posizione supina, che prona.

L’utilizzo di entrambi i decubiti consente di ottenere una

differente disposizione dell’aria nei vari segmenti intestinali e

30

l’eventuale mobilizzazione di possibili residui fecali solidi presenti.

Anche in questo caso la corretta esecuzione dell’esame prevede

una adeguata pulizia dell’intestino, che inizialmente era

sovrapponibile a quella utilizzata per la colonscopia tradizionale;

ora invece il protocollo è stato modificato rendendo molto più

confortevole al paziente la preparazione dell’esame, in quanto è

ridotta la quantità di lassativo osmotico da assumere il giorno

precedente all’esecuzione dell’esame. Le immagini ottenute

vengono poi elaborate da un software che consente la

ricostruzione del colon in 2-3 dimensioni offrendo la possibilità al

medico radiologo di studiarlo navigando virtualmente al suo

interno (36) (37). La navigazione avviene dal cieco al retto e poi

nuovamente in senso opposto. L’analisi delle immagini da parte

del radiologo è interattiva: il medico infatti, può scegliere l’angolo

di migliore visualizzazione, passare attraverso una stenosi e

31

guardare anche le strutture adiacenti alla parete colica, infatti

consente di visualizzare anche gli organi adiacenti al colon, anche

se la visualizzazione di questi risulta approssimativa a causa della

bassa dose (38). L’utilizzo di protocolli a una bassa dose radiante

per l’esame TC è consentito dall’elevato contrasto esistente tra

aria e tessuti molli nel colon dopo distensione gassosa.

Nei casi cui, si riscontrano lesioni con caratteristiche sospette per

carcinoma o viene richiesta una valutazione pre-operatoria di

tumori stenosanti del colon-retto viene somministrato un mezzo

di contrasto per via endovenosa. Attualmente i dati in letteratura

sulla sensibilità e specificità di questo esame sono discordanti. In

una recente metanalisi di Brian, condotta su 33 studi

comprendenti un totale di 6393 pazienti, la sensibilità della

colonscopia virtuale nell’individuare i polipi del colon-retto è

risultata eterogenea e crescente in base alle dimensioni dei polipi:

32

48% per i polipi di diametro <6mm; 70% per i polipi di diametro

compreso tra 6 e 9mm; l’85% per i polipi di diametro superire a

9mm. Tale eterogeneità è stata in parte attribuita alle modalità

tecniche di esecuzione dell’esame; al contrario la sensibilità è

risultata omogenea : 95% per i polipi <6mm ;93% per quelli con

un diametro compreso tra 6 e 9mm e 97% per i polipi di diametro

>9mm (39).

Allo stato attuale, questa metodica può essere considerata di

scelta, in alternativa al clisma opaco a doppio contrasto, per

pazienti con colonscopia incompleta, con tumore colico

stenosante, per pazienti anziani e soggetti in cui condizioni

cliniche non consentono l’esecuzione di una procedura invasiva

come la colonscopia convenzionale. I limiti di tale metodica sono:

l’esposizione a radiazioni ( 7.8 mSv equivalenti a 390 Rx torace),

la specificità non ancora perfetta in particolar modo quando si

33

tratta di piccoli polipi, la necessità di preparazione intestinale, e la

necessità di effettuare una colonscopia tradizionale se si

riscontrano più di tre polipi con diametro inferiore o uguale a 6

mm o almeno una lesione con diametro superiore a 6 mm. Inoltre

una volta riscontrata la presenza di polipi o tumori, questi

dovranno essere comunque rimossi tramite una colonscopia

tradizionale.

34

Figura 2. – Colonscopia virtuale: ricostruzione tridimensionale.

35

SCOPO DELLO STUDIO

36

Lo scopo del nostro studio è quello di verificare se la colonscopia

virtuale può essere utilizzata nella diagnosi del carcinoma del

colon-retto. Instaurando un parallelismo con la colonscopia

convenzionale, tuttora considerata il gold standard per la

diagnostica del colon, valutandone l’accuratezza diagnostica, i

limiti ed i vantaggi.

37

PAZIENTI E METODI

38

PAZIENTI

In questo studio sono stati valutati 26 soggetti risultati positivi

alla ricerca del sangue occulto in almeno 3 determinazioni.

Dal punto di vista demografico, i pazienti che hanno aderito al

nostro studio erano 12 di sesso femminile e 14 di sesso maschile.

L’età dei soggetti variava, tra il paziente più giovane di 32 anni e

il paziente più anziano di 79 anni, con età media di 59,7 anni.

Dalle informazioni anamnestiche raccolte prima dell’esecuzione

dell’esame, si evince che, 10 pazienti presentavano familiarità per

carcinoma per CCR, 3 per poliposi intestinale, 6 pazienti avevano

avvertito nell’ultimo periodo dolori addominali ricorrenti, 2

pazienti avevano una storia di pregresso carcinoma colonrettale,

4 pazienti presentavano diverticolosi del colon, 4 pazienti

avevano già subito, in passato, un intervento di polipectomia

endoscopica, ed infine 3 pazienti avevano una patologia di tipo

39

emorroidario. Dei 26 pazienti analizzati 5 avevano eseguito in

precedenza una colonscopia tradizionale senza il raggiungimento

del cieco, per diversi motivi, dall’intolleranza nei confronti

dell’esame alla presenza di aderenze. (Tab. 1)

Tabella 1. – Caratteristiche dei pazienti in esame.

Caratteristiche

Numero pazienti 26

Sesso (F/M) 12/14

Età media 59,7

Range di età 32-79

Anamnesi N. casi %

Familiarità per tumore del colon retto 9 23,7

Dolori addominali 7 18,4

Colonscopia precedente incompleta 5 13,2

Diverticoli 4 10,5

Pregressa polipectomia 4 10,5

Emorroidi 3 7,9

Familiarità per poliposi 2 5,3

Pregresso carcinoma del colon-retto 2 5,3

Alvo irregolare 2 5,3

40

METODI

I pazienti hanno osservato una dieta priva di scorie per i tre

giorni precedenti all’esecuzione dell’esame e la sera precedente

una dieta liquida. Il giorno prima degli esami i pazienti hanno

eseguito una preparazione per la pulizia intestinale con un

lassativo osmotico quale il polietilenglicole (PEG) disciolto in 4 litri

di acqua. In 9 soggetti è stata utilizzata la tecnica del fecal

tagging, che prevede l’assunzione di mezzi di contrasto baritati o

iodati per via orale nei giorni precedenti all’esame. Queste

sostanze caratterizzate da un alta densità, diventano commiste

alle feci e consentono di discriminare con maggiore accuratezza

eventuali lesioni parietali coliche, da residui fecali. Questa

tecnica di marcatura prevede una dieta priva di fibre e

41

l’assunzione di mezzo di contrasto nei due giorni antecedenti

all’esecuzione dell’ esame.

Nel nostro studio sono stati somministrati due diversi tipi di

mezzo di contrasto: il bario e un mezzo di contrasto iodato, il

Gastrografin.

La marcatura fecale con bario prevedeva all’assunzione

contemporanea di PEG disciolto in acqua (4 buste in 3 litri),

mentre la marcatura con mezzo di contrasto iodato prevedeva

invece l’assunzione di Gastrografin per un totale di 180 ml,

distribuiti in due giorni.

La colonscopia virtuale è stata eseguita presso la Divisione di

Radiologia Diagnostica ed interventistica dell’Ospedale di

Cisanello; nei pazienti che non presentavano controindicazioni ,

per ridurre la peristalsi intestinale, favorire la distensione colica e

migliorare la tolleranza del paziente, sono stati somministrati 20

42

mg di Bromuro di Joscina (Buscopan) endovena.

Successivamente è stato effettuato un pneumocolon con aria

ambiente mediante sonda rettale e sacca per clisma. Il volume di

aria introdotto, in media 1,5 L, è stato dosato in base alla

tolleranza del paziente. Prima dell’acquisizione TC, veniva

condotto scanogramma per valutare l’adeguatezza della

distensione colica. L’acquisizione volumetrica era ottenuta con

apparecchiatura multistrato (LightSpeedPlus; GE/Medical

Systems, USA), in condizioni basali e bassa dose radiante, nei

decubiti supino e prono.

Dopo l’acquisizione, gli esami TC sono stati visualizzati su

stazione di lavoro Advantage Windows 4.0 e valutati con

visualizzazione primaria 2D, utilizzando la prospettiva

endoscopica virtuale (Navigator) per la valutazione 3D dei reperti

dubbi.

43

L’esame di Colonscopia Convenzionale veniva eseguito, presso

l’unita operativa di Gastroenterologia ed Epatologia Universitaria

di Pisa, il pomeriggio stesso o la mattina dopo. L’endoscopista

operava in cieco rispetto ai risultati della Colonscopia Virtuale, pur

in presenza del collega radiologo. La preparazione intestinale era

la medesima, quindi con dieta priva di fibre nei tre giorni

antecedenti all’esame e , assunzione orale di PEG in 4 L. Quando

è stato possibile, contestualmente all’esame si è eseguita

polipectomia o biopsie per l’esame istologico

44

ANALISI STATISTICA

Per l’elaborazione statistica dei dati ottenuti, è stato utilizzato il

test statistico χ2 Chi – Quadro.

Sono stati considerati statisticamente significativi valori di p

<0,05.

45

RISULTATI

46

Con la Colonscopia Convenzionale, utilizzata come gold standard

di verifica, sono state riscontrate lesioni colon-rettali in 21 dei 26

(80,8%) pazienti.

La Colonscopia Convenzionale ha individuato in totale 42

formazioni polipoidi, di cui 11 polipi di dimensioni minori o uguali

a 6 mm in 9 pazienti e 31 polipi di maggiori dimensioni in 12

pazienti.

La Colonscopia Convenzionale, ha individuato dal punto di vista

topografico 9 formazioni polipoidi a livello del ceco, 8 a livello del

colon ascendente, 1 a livello della flessura colica destra, 3 a

livello del colon traverso, 5 a livello del colon discendente, 7 a

livello del sigma e 9 formazioni polipoidi a livello del retto.

In 6 pazienti è stata riscontrata la presenza di diverticoli, sia alla

Colonscopia Convenzionale che alla Colonscopia Virtuale.

47

La Colonscopia Virtuale ha individuato 40 formazioni polipoidi con

localizzazione e dimensioni pressoché sovrapponibili a quelle

riscontrate nella Colonscopia Convenzionale.

Nella Colonscopia virtuale sono state inoltre diagnosticate tre

formazioni polipoidi risultate falsamente positive mentre non ne

sono state individuate due diagnosticate precedentemente alla

Colonscopia Convenzionale ( quindi 3 falsi positivi e 2 falsi

negativi).

La sensibilità della Colonscopia Virtuale, nell’identificare la

presenza di formazioni polipoidi intestinali è risultata del 95,2%,

mentre la specificità è risultata del 50%, con un valore predittivo

positivo del 93%, un valore predittivo negativo del 60% e

un’accuratezza diagnostica del 89,6% (p<0,001).

48

Tabella 3. – Esiti incrociati colonscopia virtuale/colonscopia

convenzionale

Positivo Negativo

Positivo 40 3 43

Negativo 2 3 5

Totale 42 6 48

Totale

Colonscopia

convenzionaleColonscopia

virtuale

sensibilità = 95,24% specificità = 50,0% VPP = 93,0% VPN = 60,0% accuratezza diagnostica = 89,58%

49

Figura 3. – Polipo sessile di 5 mm.

Figura 4. – Polipo peduncolato.

50

Nella Colonscopia Convenzionale sono stati individuati 6 carcinomi

del colon-retto confermati successivamente all’esame istologico:

1 carcinoma in situ di 7mm in corrispondenza del ceco, 1

carcinoma di 5mm nel 1/3 medio del colon ascendente, 1

carcinoma della parete laterale del retto di 25mm, 1 carcinoma

del 1/3 medio del colon ascendente con base di impianto di circa

40mm, 1 carcinoma a carico della valvola ileo-cecale che

raggiunge il fondo cecale con base di impianto di 50mm ed 1

carcinoma a carico della flessura destra di diametro massimo di

40mm.

Di questi, solo per gli ultimi due alla Colonscopia Virtuale era

stata fatta diagnosi di sospetto carcinoma, gli altri quattro erano

stati classificati come polipi, pur in totale rispetto delle dimensioni

e della localizzazione.

51

Inoltre la Colonscopia Virtuale è stata in grado di individuare

reperti extracolici in 4 diversi pazienti, quali: un’incremento

dimensionale in toto del pancreas, una formazione litiasica di

8mm in sede calico-pielica sinistra, piccole formazioni cistiche

epatiche (la maggiore nel III segmento), cisti renali bilaterali ed

infine ha individuato la presenza di linfoadenomegalie pericoliche

locoregionali.

52

DISCUSSIONE

53

In questo studio la colonscopia virtuale è risultata un esame

altamente sensibile per l’identificazione di lesioni polipoidi

intestinali.

La presenza di 3 falsi positivi probabilmente può essere

riconducibile al mancato utilizzo in 17 dei 26 pazienti di

marcatura fecale. L’uso della preparazione con PEG, infatti, non

consentiva di distinguere accuratamente i residui fecali e fluidi da

lesioni parietali organiche, sebbene possano essere utilizzati per

l’identificazione delle lesioni alcuni criteri di semeiotica, come il

carattere disomogeneo dei residui o il fatto che i residui cambiano

posizione al variare dei decubiti. A questo segue la necessità di

eseguire delle colonscopie convenzionali di conferma, inutili e

dispendiose sia per il soggetto che per il Servizio Sanitario

Nazionale.

54

Maggiore attenzione desta la presenza di 2 falsi negativi, in

quanto rappresenta un problema ben più grave per la salute del

paziente.

Secondo diversi studi, tra cui quello condotto da Selçut et al., la

colonscopia virtuale presenta scarsa sensibilità per i polipi di

dimensioni inferiori ai 6 mm (40). Tale dato è confermato anche

nello studio condotto da Laghi et al. nel quale venivano studiati

66 pazienti sintomatici, prima sottoposti a colonscopia virtuale e

poi sottoposti a verifica tramite colonscopia convenzionale. La

colonscopia virtuale aveva confermato la presenza di tutti i

carcinomi, di 13 su 14 polipi di dimensioni superiori a 10mm

(sensibilità 92.8%), di 11 su 13 polipi di dimensioni comprese tra

6 e 9mm (sensibilità 84,6%) ma solo di 6 su 25 polipi di

dimensioni inferiori a 5mm (sensibilità 24%) (41). Quindi emerge

55

una radicale riduzione della sensibilità della colonscopia virtuale al

diminuire delle dimensioni dei polipi.

Ad uguali conclusioni giungeva lo studio condotto da Fenlon et al.

in cui in un gruppo di 100 pazienti ad alto rischio per CCR, la

colonscopia virtuale e quella convenzionale presentavano simile

efficacia nel riconoscere polipi di dimensioni superiori o uguali a

6mm, ma per polipi di dimensioni inferiori la colonscopia virtuale

risultava molto meno sensibile (sensibilità del 55%) (42).

Ulteriore limite da riconoscere alla colonscopia virtuale era la

mancata possibilità di visualizzare alterazioni a carico della

mucosa, quali iperemia, edema; oggetto di studio era invece il

significato clinico delle lesioni piatte.

Pickardt et al. hanno condotto uno studio che analizzava la

frequenza, l’istologia e l’identificazione con la colonscopia virtuale

delle lesioni piatte in una popolazione di screening asintomatica.

56

Gli autori concludevano affermando che la sensibilità della

colonscopia virtuale nell’identificare gli adenomi piatti era simile a

quella delle lesioni polipoidi vegetanti (42).

In letteratura diversi studi propongono la colonscopia virtuale

come metodica di screening (43):in uno studio condotto da parte

di un gruppo di esperti radiologi emergeva che la colonscopia

virtuale era una possibile metodica di screening per il CCR se

eseguita da radiologi esperti e con tecniche avanzate e poteva

essere considerata un’alternativa agli altri test di screening del

CCR in pazienti non tolleranti la colonscopia convenzionale (44).

Per quanto riguarda i polipi con dimensioni inferiori a 6mm

recentemente l’International Working Group on Virtual

Colonoscopy, riunendo i maggiori esperti in materia, concordava

che non dovrebbero essere segnalati nel referto (a meno che non

siano in numero superiore a 3 ) onde evitare la generazione di

57

falsi positivi. Questo approccio metodologico si basava sui dati

della letteratura (45) che dimostravano che i polipi di dimensioni

minori o uguali ai 6mm non presentavano, all’istologia,

degenerazione maligna. Quindi questi polipi sono stati considerati

come “non clinicamente significativi”; questo significava che,

anche se non rimossi non sarebbero evoluti in carcinoma

colorettale.

Sicuramente un grande limite alla possibilità di utilizzare la

colonscopia virtuale come metodica di screening è rappresentato

dai costi elevati e dalle alte dosi radianti alle quali vengono

sottoposti i pazienti durante l’esame, non conciliabili con i

requisiti che deve possedere un test di screening per essere

definito tale.

Heitman et al. hanno condotto uno studio nel quale si valutava il

rapporto costi-benefici della colonscopia virtuale, come potenziale

58

alternativa a quella convenzionale nello screening del CCR: da

tale studio emergeva che la colonscopia convenzionale risultava

essere la strategia migliore (46).

Un dato a favore della colonscopia virtuale era rappresentato dal

fatto che si possono identificare lesioni extracoliche.

Nello studio condotto da Xiong et al. veniva effettuata una

revisione sistematica dei tipi di lesione incidentali riscontrate

durante la colonscopia virtuale. L’analisi è stata condotta in 17

studi comprendenti un totale di 3488 pazienti. Nel 40% dei

pazienti sono state riscontrate delle alterazioni addominali ed in

particolare nel 2.7% si trattava di cancri extra colici e nel 0.9% di

aneurisma dell’aorta (47).

59

CONCLUSIONI

60

In base a quanto si può evincere dal nostro studio e dagli altri

studi presi in considerazione, si può affermare che la colonscopia

virtuale risulta essere una metodica di indagine con alta

sensibilità.

Può essere proposta come valida alternativa nei casi in cui la

colonscopia convenzionale non può essere eseguita, in particolar

modo in presenza di stenosi, che non consentono il passaggio del

colonscopio. Al contrario, la metodica radiologica ci consente

sempre la visualizzazione di tutto il colon oltre la stenosi,

consentendo una buona stadiazione in caso di tumori stenosanti ,

di lesioni neoplastiche sincrone, ed una più precisa localizzazione

delle lesioni coliche, importante negli interventi in laparoscopia.

Inoltre, sia per la migliore accettabilità da parte del paziente che

per la più precisa e completa qualità del referto, essa si candida

come sostituta del clisma opaco a doppio contrasto, anche perché

61

a quasi parità di dose radiante assorbita dal paziente, la

colonscopia virtuale offre migliori risultati.

In conclusione la colonscopia virtuale non può sostituire la

colonscopia convenzionale, che rimane allo stato attuale il gold

standard, ma la può affiancare nella diagnosi del cancro colo-

rettale e nelle lesioni pre-cancerose.

62

Figura 5. – Carcinoma stenosante del colon.

63

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78

Ringraziamenti

Un grazie speciale a tutti coloro che mi hanno aiutato a realizzare

il sogno della mia vita….

In primis alla mia FAMIGLIA, senza la quale tutto questo non

sarebbe stato possibile…

Alle amiche, che mi hanno sorretto nei momenti di crisi e

sconforto e che hanno condiviso con me le gioie e i

traguardi…Lucilla, Rita, Isa, Valeria

A Biagio, inseparabile compagno di imprese impossibili …o quasi..

Ad Elvira, che c’è sempre stata ed ha sfidato 800 Km pur di

essere qui al mio fianco oggi..

A Daniela, la mia famiglia pisana, senza la quale tutto qui sarebbe

stato più triste e difficile..

79

A Luigi, per il quale le parole più belle devono ancora essere

scritte…(un grazie speciale per l’aiuto tecnico/informatico, nella

stesura della tesi.. io sono una frana!)

Alla Dott.sa Linda Ceccarelli, un raggio di luce quando brancolavo

nel buio…

GRAZIE DI CUORE A TUTTI VOI!!!!!!

Rossella