DIAGNOSI ANATOMO-PATOLOGICANEGLI SCREENING DEL CARCINOMA

COLO-RETTALE: INDICAZIONI

Mauro Risio, P. Baccarani, P. Cassoni, C. Clemente, A. Ederle,

R. Fiocca, C. Senore, A. Sonzogno, A. Tomezzoli, G. Zamboni

Pathologica 98: 171-174, 2006

Gruppo Italiano Screening Tumori ColoRettali (GISCoR)

1. Intervento di Sanità Pubblica Rivolto a Soggetti Potenzialmente Sani

2. Razionale Biologico

3. Riproducibilità Diagnostica

4. Alta Incidenza di Lesioni di Piccole Dimensioni

SPECIFICITA’

1) La Diagnosi Istopatologica in Corso di Screening è Atto Medico Derivante da Intervento di Sanità Pubblica Rivolto a Soggetti Potenzialmente Sani.

“….Tale Contesto ha Profonde Implicazioni

- Medico-Legali- Etiche

- Psicologiche

che Esigono Specifici Accorgimenti nelle Procedure Tecnichee Cognitive del Processo Diagnostico…..”

[ GISCoR 2006 ]

SEQUENZE MORFOGENETICHE LE CUI FASI COSTITUISCONO EVENTI PROGRESSIVI DELLA TUMORIGENESI COLO-RETTALE

MALATTIA POLICRONOTOPICA COSTITUITA DA LESIONI

FOCALI NEL CONTESTO DI MUCOSA DIFFUSAMENTE PRENEOPLASTICA

2) Razionale Biologico

Il Polipo Adenomatoso:Potenziale Evolutivo e Valore Predittivo

Il Potenziale maligno del polipoadenomatoso è correlato alle: • Dimensioni• Architettura Villosa• Grado di Displasia (Fenoglio-Preiser, 1990)

Il grado di displasia degli adenomirappresenta il parametro a più altovalore predittivo per lesioni neoplastichecolorettali sincrone o metacrone.

(National Polyp Study Group, 1990)

PREVALENCE OF ADVANCED PROXIMAL NEOPLASMS ACCORDING TO THE DISTAL FINDINGS

Imperiale TF et al, N Engl J Med 343: 169-174, 2000

No Polyp 1564 (78.4)23

(1.5)1.0

HyperplasticPolyp

201 (10.1)8

(4.0)2.6

(1.1-5.9)

TubularAdenoma

168(8.4)

12(7.1)

4.0(1.9-8.3)

AdvancedNeoplasm

61(3.1)

7(11.5)

6.7(3.2-16.6)

DISTALFINDINGS

TOTAL(%)

ADVANCEDPROXIMALNEOPLASM

(%)

ADJUSTEDRELATIVE

RISK(95% CI)

3) Riproducibilità Diagnostica: L’Architettura Villosa

ADENOMA VILLOSOUn adenoma in cui almeno l’80%del tumore è composto da espansionidigitiformi o foliacee di lamina propria,rivestite da epitelio adenomatoso

ADENOMA TUBULO-VILLOSOUn adenoma composto da strutturetubulari e villose, ognuna delle qualicontribuisce per più del 20% allamassa tumorale

W.H.O. “Histological Typing of Intestinal Tumours”, 1989

RELIABILITY IN THE CLASSIFICATION OF ADVANCEDCOLORECTAL ADENOMAS

Terry MB, Neugat AI, Bostick RM, Potter JD, Haile RW, Fenoglio-Preiser CM, 2002

Tubular 45 6 0 51

Tubulovillous 10 23 1 34

Villous 1 10 1 12

Total 56 39 2 97

HISTOLOGY CLASSIFICATION Pathologist A Tubular Tubulovillous Villous TotalPathologist B

k= 0.48; 95% CI, 0.33-0.62 Weighted k= 0.53; 95% CI, 0.40-0.66.

“...Il grado diagnostico della displasiaè basato sulla componente più altamentedisplastica osservabile,indipendentemente dalla sua estensionenel tessuto adenomatoso…”

Lanza G, Zamboni G, Risio M, 2000 Adenoma e Adenocarcinoma del Colon. Linee Guida

“…In ragione della scarsa riproducibilità diagnostica di displasia lieve e moderata e delle analogie fenotipiche e biologiche tra le due forme èragionevole il loro accorpamento in DISPLASIA DI BASSO GRADOriservando alla sola displasia grave (severa) l’ALTO GRADO…”

“…Allo stato attuale delle conoscenze non appare fondata la ponderazione differenziata dei parametri architetturali della displasia rispetto a quellicito-cariologici…”

3) Riproducibilità Diagnostica: Il Grading della Displasia

RELIABILITY IN THE CLASSIFICATION OF ADVANCEDCOLORECTAL ADENOMAS

Terry MB, Neugat AI, Bostick RM, Potter JD, Haile RW, Fenoglio-Preiser CM, 2002

DEGREE OF DYSPLASIA CLASSIFICATION Pathologist A Mild Moderate Severe/ Intra TotalPathologist B CIS mucosal

k= 0.42; 95% CI, 0.29-0.55 Weighted k= 0.59; 95% CI, 0.47-0.70.

Mild 13 15 1 0 29

Moderate 4 19 9 1 33

Severe/CIS 0 3 16 7 26

Intramucosal 0 1 1 9 11

Total 17 38 27 17 99

RELIABILITY IN THE CLASSIFICATION OF ADVANCEDCOLORECTAL ADENOMAS

Terry MB, Neugat AI, Bostick RM, Potter JD, Haile RW, Fenoglio-Preiser CM, 2002

DEGREE OF DYSPLASIA CLASSIFICATION Pathologist A Low-grade High-grade TotalPathologist B Dysplasia Dysplasia

k= 0.69; 95% CI, 0.55-0.83

Low-grade Dysplasia

51 11 62

High-grade Dysplasia

4 33 37

Total 55 44 99

1 2 3 4 5 6 7 8 9

R 0.71 0.86 0.85 0.85 0.72 0.62 0.50 0.67 0.85

R 0.26 0.43 0.68 0.68 0.33 0.49 0.12 0.75 0.68

R 0.67 0.51 0.70 0.75 0.46 0.60 0.44 0.61 0.77

R 0.61 0.68 0.87 0.83 0.68 0.72 0.47 0.78 0.87

CONCORDANZA CON LA CONCORDANZA CON LA

DIAGNOSI DI RIFERIMENTO (R)DIAGNOSI DI RIFERIMENTO (R)adenoma vs altro polipo

adenoma tubulare vs altro adenomadisplasia hg vs lg

adenoma hr vs altro adenoma

Quality Assurance: Revisione “tra pari”, Formazione

“…L’organizzazione di incontri periodici di discussione e riesame della casistica con l’obiettivo di verificare ed aggiornare gli standard di diagnosi riguardo ai parametri istologici degli adenomi (architettura e displasia) strategici nello screening del carcinoma del colon-retto in considerazione dei bassi valori di concordanza diagnostica interosservatore…”

GISCoR, 2006

ADENOMI CANCERIZZATI (pT1): INFILTRAZIONE NEOPLASTICA DELLA SOTTOMUCOSA ATTRAVERSO IL SUPERAMENTO DELLA MUSCULARIS MUCOSAE

“…Siccome sia il “Carcinoma in Situ” che il “Carcinoma Intramucoso” del colon sono privi di potenzialità metastatica, si raccomanda di nonutilizzare tale definizione nella refertazione di screening, comprendendoentrambe le lesioni nell’ambito della displasia di alto grado…” GISCoR 2006

ADENOMI CANCERIZZATI: Il Rischio Metastatico

CaratteristicheIstopatologiche

Discriminanti tra

BASSO (7 %)ed

ALTO (35 %)

Rischio diMetastasi Linfonodali

• GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DEL CARCINOMA INVASIVO (G1-G2, Basso Grado vs G3-G4, Alto grado)

• INVASIONE VASCOLARE NEOPLASTICA

• MARGINE DI RESEZIONE

[ Coverlizza, Risio, Fenoglio-Preiser, Cancer 1989 ]

ADENOMAS CONTAINING INVASIVE CARCINOMA:“Low Risk” vs “High Risk” Groups

1

20

4

19

0,1

6

0.04

7

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

ResidualDisease

Lymph NodeMetastases

HaematicMetastases

Mortality

Low Risk

High Risk%

SURGERY: 20%

SURGERY: 80%

[Hassan, Risio, Dis Colon Rectum 2005]

ADENOMI CANCERIZZATI :MICROSTADIAZIONE

• Rapporto Quantitativo Adenoma / Carcinoma

• Profondità di Invasione (m)

• Ampiezza di Invasione (m)

• Stato del margine di resezione

GISCoR, 2006

ADENOMI CANCERIZZATI :Il Potenziale Metastatico Linfonodale

• Grading del Carcinoma• Invasione Vascolare• “Budding” Tumorale

+ • Microstadiazione

GISCoR, 2006

MINIMO RISCHIO(0-0,7%)

BASSO RISCHIO(8-18%)

ALTO RISCHIO(20-40%)

3) Riproducibilità Diagnostica: Evidenza ed Inferenza

“…Nell’ambito dei programmi di screening si ritiene raccomandabile prevedere la revisione da parte di un secondo patologo dei casi di adenoma cancerizzato, prima di decidere il tipo di trattamento., anche al fine di ridurre il rischio di sovratrattamento…”

GISCoR, 2006

MUCOSA

NORMALE POLIPI IPERP.

ADENOMI LR ADENOMI HR ADK PERSI TOTALI

1-5 mm 26

(5,4%) 185

(38,1%) 173

(35,7%) 32

(6,6%) 0

(0%) 69

(14,2%) 485

(61,8%)

6-9 mm 1

(0,8%) 19

(14,5%) 65

(49,6%) 30

(22.9%) 1

(0,8%) 15

(11,5%) 131

(16,7%)

10-14 mm 1

(1,1%) 7

(7,7%) 35

(38,5%) 28

(30,8%) 2

(2,2%) 18

(19,8%) 91

(11,6%)

> 15 mm 0

(0%) 3

(3,8%) 23

(29,5%) 47

(60,3%) 5

(6,4%) 0

(0%) 78

(9,9%)

28

(3,6%) 214

(27,3%) 296

(37,7%) 137

(17,5%) 8

(1%) 102

(13,2%) 785

(100%)

SIGMOIDOSCOPIAReperto Distale

4) Alta Incidenza di Lesioni di Piccole Dimensioni

MUCOSA

NORMALE POLIPI IPERP.

ADENOMI LR

ADENOMI HR

ADK PERSI TOTALI

1-5 mm 3

(5,3%) 8

(14,0%) 24

(42,1%) 7

(12,3%) 0

(0%) 15

(26,3%) 57

(73%)

6-9 mm 1

(4,2%) 2

(8,3%) 16

(66,7%) 3

(12,5%) 0

(0%) 2

(8,3%) 24

(3,1%)

10-14 mm 0

(0%) 2

(16,7%) 4

(33,3%) 4

(33,3%) 0

(0%) 2

(16,7%) 12

(1,5%)

> 15 mm 0

(0%) 0

(0%) 3

(50%) 3

(50,0%) 0

(0%) 0

(0%) 6

(0,8%)

4

(4,0%) 12

(12,1%) 47

(47,5%) 17

(17,2%) 0

(0%) 19

(19,2%) 99

(100%)

COLONSCOPIAReperto Prossimale

4) Alta Incidenza di Lesioni di Piccole Dimensioni

La Transizione Polipo Serrato - Adenocarcinoma

– Polipi Serrati Sincroni ad Adenocarcinomi 5.8% (27 / 466) [Makinen et al, J Pathol 2001]

– Polipi Serrati Sincroni ad Adenocarcinomi MIN + 55% (16 / 29) [Hawkins et al, NCI 2001]

– Poliposi Serrate con Adenocarcinoma 58% (7 / 12) [Leggett at al, AJSP 2001]

Epitelio ColicoMetaplasiaEvolutiva

PolipiSerrati

PoliposiIperplastiche/

Serrate

Adenocarcinoma, pT1----pT4

Lesione Preneoplastica? Lesione Paraneoplastica?

Displasia“Serrata”?

Neoplasia Intraepiteliale,POLIPO ADENOMATOSO

PolipiIperplastici

SESSILE SERRATED ADENOMASERRATED ADENOMA TYPE 1SERRATED ADENOMA SUPERFICIAL TYPESERRATED POLYP WITH ABNORMAL PROLIFERATION

TRADITIONAL SERRATED ADENOMASERRATED ADENOMA TYPE 2SERRATED ADENOMA POLYPOID TYPE

MIXED SERRATED POLYP

SERRATED (HYPERPLASTIC) POLYPOSIS

HYPERPLASTIC POLYPS

Sessile Serrated Polyp

[Snover et al, Am J Clin Pathol 2005]

SERRATEDNEOPLASIA

Polipi Serrati: Criteri Diagnostici

“…Danno origine a diagnosi specifiche ma, ai fini delleprocedure di screening , sono equalizzati agli adenomiin termini di estensione e grado della displasia….” GISCoR, 2006

Es:Polipo Serrato con Anomalie Proliferative, Tipo Microvacuolare;Displasia di Basso Grado nel 10% dell’ epitelio in esame

Le Condizioni della Diagnosi:Trattamento (“Handling”) del Polipo

Polipi Diminutivi (< 0,5 cm) appoggiati su supporto rigido col piano di exeresi(Staff di Endoscopia)

Marcatura della base per polipi semi-peduncolati o con peduncolo < 0,3 cm(Staff di Endoscopia)

Prelievo paracentrale(Piano medio-sagittale)

+Sezioni parallele ogni 2 mm

+Calotte laterali residue

GISCoR, 2006

Strategie per Prevenire o Strategie per Prevenire o Ridurre la Discordanza DiagnosticaRidurre la Discordanza Diagnostica

Utilizzare sistemi di classificazione standardizzati, con definizione chiara e univoca dei criteri diagnostici

Riportare l’inferenza così come l’evidenza, facendo una chiara distinzione tra le due

Disponibilità di (almeno) una seconda valutazione che interpreti i dati grezzi osservati