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La classificazione dei pazienti
con mRCC
Dott. Matteo SantoniScuola di Specializzazione in Oncologia Medica,
Università Politecnica delle Marche, Ancona
7777----8 Marzo 20148 Marzo 20148 Marzo 20148 Marzo 2014
Classificazione dei pazienti con mRCC
� In base all’Istologia
� In base a fattori clinico-prognostici
� In base alla risposta a TKIs
� Ulteriori spunti di riflessione
KandinskyKandinskyKandinskyKandinsky –––– The colors of The colors of The colors of The colors of squaressquaressquaressquares
Classificazione su base istologica
PiardiPiardiPiardiPiardi –––– Acquarello su Carta Acquarello su Carta Acquarello su Carta Acquarello su Carta ---- OrbitaOrbitaOrbitaOrbita
Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi tumoraletumoraletumoraletumorale
Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi al trattamentoal trattamentoal trattamentoal trattamento
LDHLDHLDHLDHNNNN°°°° siti siti siti siti
metastaticimetastaticimetastaticimetastaticiTerapie di Terapie di Terapie di Terapie di
combinazionecombinazionecombinazionecombinazione
Sedi di Sedi di Sedi di Sedi di metastasimetastasimetastasimetastasi
EmoglobinaEmoglobinaEmoglobinaEmoglobina NefrectomiaNefrectomiaNefrectomiaNefrectomia
Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali
Calo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleNetrofiliaNetrofiliaNetrofiliaNetrofilia
IstotipoIstotipoIstotipoIstotipoSSSSintomiintomiintomiintomi
EtàEtàEtàEtà
Invasione del Invasione del Invasione del Invasione del grasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenale
GradingGradingGradingGrading
Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni di Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazione
Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione sarcomatoidesarcomatoidesarcomatoidesarcomatoide
IpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemia
MultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàPregressa Pregressa Pregressa Pregressa chemioterapiachemioterapiachemioterapiachemioterapia
Albumina basaleAlbumina basaleAlbumina basaleAlbumina basale SessoSessoSessoSessoTNMTNMTNMTNM
Tempo alla Tempo alla Tempo alla Tempo alla metastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazione
Livelli TSHLivelli TSHLivelli TSHLivelli TSH
Basso nBasso nBasso nBasso n°°°° CD57+ CD57+ CD57+ CD57+ intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali
PiastrinosiPiastrinosiPiastrinosiPiastrinosi
Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi alcalinaalcalinaalcalinaalcalina
Precedente RTPrecedente RTPrecedente RTPrecedente RT
Dimensioni Dimensioni Dimensioni Dimensioni tumoretumoretumoretumore
MetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomia
Trombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOG
Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi tumoraletumoraletumoraletumorale
Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi al trattamentoal trattamentoal trattamentoal trattamento
LDHLDHLDHLDHNNNN°°°° siti siti siti siti
metastaticimetastaticimetastaticimetastatici
Terapie di Terapie di Terapie di Terapie di combinazionecombinazionecombinazionecombinazione
Sedi di Sedi di Sedi di Sedi di metastasimetastasimetastasimetastasi
EmoglobinaEmoglobinaEmoglobinaEmoglobina
NefrectomiaNefrectomiaNefrectomiaNefrectomia
Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali
Calo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderale
NetrofiliaNetrofiliaNetrofiliaNetrofilia
IstotipoIstotipoIstotipoIstotipo
SSSSintomiintomiintomiintomi
EtàEtàEtàEtà
Invasione del Invasione del Invasione del Invasione del grasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenale
GradingGradingGradingGrading
Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni di Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazione
Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione sarcomatoidesarcomatoidesarcomatoidesarcomatoide
IpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemia MultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàMultifocalità
Pregressa Pregressa Pregressa Pregressa chemioterapiachemioterapiachemioterapiachemioterapia
Albumina basaleAlbumina basaleAlbumina basaleAlbumina basale SessoSessoSessoSesso
TNMTNMTNMTNM
Tempo alla Tempo alla Tempo alla Tempo alla metastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazione
Livelli TSHLivelli TSHLivelli TSHLivelli TSH Basso nBasso nBasso nBasso n°°°° CD57+ CD57+ CD57+ CD57+ intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali
PiastrinosiPiastrinosiPiastrinosiPiastrinosi
Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi alcalinaalcalinaalcalinaalcalina
Precedente RTPrecedente RTPrecedente RTPrecedente RT
Dimensioni Dimensioni Dimensioni Dimensioni tumoretumoretumoretumore
MetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomia
Livello/presenza Livello/presenza Livello/presenza Livello/presenza Trombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavale
AlterazioniAlterazioniAlterazioniAlterazioniematochimicheematochimicheematochimicheematochimiche
Caratteristiche Caratteristiche Caratteristiche Caratteristiche del tumoredel tumoredel tumoredel tumore
StadiazioneStadiazioneStadiazioneStadiazione TrattamentoTrattamentoTrattamentoTrattamento PazientePazientePazientePaziente
KPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOG
1.2701.2701.2701.270 trials in pazienti RCCtrials in pazienti RCCtrials in pazienti RCCtrials in pazienti RCC
41.97041.97041.97041.970 trials in pazienti oncologicitrials in pazienti oncologicitrials in pazienti oncologicitrials in pazienti oncologici
161.319161.319161.319161.319 trials ongoingtrials ongoingtrials ongoingtrials ongoing
42424242 trials su fattori trials su fattori trials su fattori trials su fattori prognostici in prognostici in prognostici in prognostici in
pazienti pazienti pazienti pazienti RCCRCCRCCRCC
Cluster Cluster Cluster Cluster Analysis Analysis Analysis Analysis Insieme di tecniche che mirano a raggruppare le unità
statistiche di una popolazione sulla base della loro similarità in termini di valori assunti dalle variabili osservate partizionare la
popolazione (diversi criteri a disposizione per definire tali distanze) in modo che unità facenti parte dello stesso gruppo siano fra loro molto simili mentre unità facenti parte di gruppi
diversi siano fra loro molto dissimili
I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM per identificare se vi sia una differenza per identificare se vi sia una differenza per identificare se vi sia una differenza per identificare se vi sia una differenza statisticamente significativa fra le classi determinate statisticamente significativa fra le classi determinate statisticamente significativa fra le classi determinate statisticamente significativa fra le classi determinate all’interno del sottogruppoall’interno del sottogruppoall’interno del sottogruppoall’interno del sottogruppo
=> Tecniche di Data - mining
PI3KPI3KPI3KPI3K
Notch Notch Notch Notch signaling signaling signaling signaling pathwaypathwaypathwaypathway
Aurora Aurora Aurora Aurora signaling signaling signaling signaling pathwaypathwaypathwaypathway
HHHHypoxiaypoxiaypoxiaypoxia----inducible inducible inducible inducible
factorfactorfactorfactor
Superoxide Superoxide Superoxide Superoxide levellevellevellevel
PIM PIM PIM PIM kinaseskinaseskinaseskinases
VEGFRVEGFRVEGFRVEGFR----TKI TKI TKI TKI ResistanceResistanceResistanceResistance
Autophagy
Immune cells
Angiogenesis
MeccanismiMeccanismiMeccanismiMeccanismi di di di di resistenzaresistenzaresistenzaresistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca edededed acquisitaacquisitaacquisitaacquisita
Cascinu et al. 2013Cascinu et al. 2013Cascinu et al. 2013Cascinu et al. 2013
JahangiriJahangiriJahangiriJahangiri A. et al. 2012 A. et al. 2012 A. et al. 2012 A. et al. 2012
ResistenzaResistenzaResistenzaResistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca edededed acquisitaacquisitaacquisitaacquisita
VEGFVEGFVEGFVEGF
Aumento della Aumento della Aumento della Aumento della permeabilità permeabilità permeabilità permeabilità
vascolarevascolarevascolarevascolare
Fuoriuscita di proteasi Fuoriuscita di proteasi Fuoriuscita di proteasi Fuoriuscita di proteasi necessarie alle prime necessarie alle prime necessarie alle prime necessarie alle prime fasi dello fasi dello fasi dello fasi dello sproutingsproutingsproutingsprouting
vascolarevascolarevascolarevascolare
Stravaso dei Stravaso dei Stravaso dei Stravaso dei leucociti con leucociti con leucociti con leucociti con
rilascio di rilascio di rilascio di rilascio di citochine e citochine e citochine e citochine e chemochinechemochinechemochinechemochine
Passaggio e Passaggio e Passaggio e Passaggio e deposizione dei deposizione dei deposizione dei deposizione dei
componenti della componenti della componenti della componenti della matrice provvisoriamatrice provvisoriamatrice provvisoriamatrice provvisoria
Aumento della Aumento della Aumento della Aumento della pressione pressione pressione pressione
interstizialeinterstizialeinterstizialeinterstiziale
Ridotto afflusso dei Ridotto afflusso dei Ridotto afflusso dei Ridotto afflusso dei farmaci farmaci farmaci farmaci targetedtargetedtargetedtargeted nei nei nei nei
tessuti tumoralitessuti tumoralitessuti tumoralitessuti tumorali
ResistenzaResistenzaResistenzaResistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca da da da da alterataalterataalterataalterata permeabilitàpermeabilitàpermeabilitàpermeabilitàtumoraletumoraletumoraletumorale
Santoni et al. 2013Santoni et al. 2013Santoni et al. 2013Santoni et al. 2013
ResistenzaResistenzaResistenzaResistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca o o o o acquisitaacquisitaacquisitaacquisita da da da da alteratoalteratoalteratoalterato metabolismometabolismometabolismometabolismo intracellulareintracellulareintracellulareintracellulare
Differences in terms of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients treated with first-line sorafenib, sunitinib, and pazopanib for late relapsing (>5 years) renal cell
carcinoma
Santoni M1, Porta C2, Procopio G3, Cerbone L4, Basso U5, De Giorgi U6, Rizzo M7, Ortega Cinzia8, Massari F9, Iacovelli R9, Di Lorenzo G10, Milella M11, Sabbatini R12, Atzori F13, De Vivo
R14, Berardi R1, Santini Daniele15, Cascinu S1
1Medical Oncology, Universita Politecnica delle Marche, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - GM Lancisi - G Salesi – Ancona, 2I.R.C.C.S. San Matteo UniversityHospital Foundation, Medical Oncology – Pavia, 3Medical Oncology Unit 1, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori – Milano, 4Department of Medical Oncology, San Camillo Forlanini
Hospital – Roma, 5Istituto Oncologico Veneto, IOV, IRCCS, Medical Oncology Department –Padova, 6IRCCS Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) -Meldola (FC), 7Oncology Unit, A. Cardarelli Hospital – Napoli, 8Fondazione del Piemonte per
l’Oncologia IRCC – Candiolo, 9Medical Oncology, ‘G.B. Rossi’ Academic Hospital, University of Verona – Verona, 9Sapienza University of Rome, Department of Radiology, Oncology and Human
Pathology – Roma, 10Medical Oncology, Genitourinary Cancer Section, University Federico II –Napoli, 11Medical Oncology A, Regina Elena National Cancer Institute – Roma, 12Oncology
Division, Department of Oncology and Hematology, University of Modena e Reggio, 13Medical Oncology Unit, Azienda Ospedaliero Universitaria of Cagliari – Cagliari, 14Medical Oncology, S. Bortolo Hospital – Vicenza, 15University Campus Bio-Medico Roma, Oncologia Medica - Roma
Cascinu et al.
Carcinoma Carcinoma Carcinoma Carcinoma renalerenalerenalerenale: targets : targets : targets : targets terapeuticiterapeuticiterapeuticiterapeutici (2014)(2014)(2014)(2014)
JainJainJainJain RK. Cell 2013RK. Cell 2013RK. Cell 2013RK. Cell 2013
Da Da Da Da concettoconcettoconcettoconcetto univocounivocounivocounivoco di “di “di “di “angiogenesiangiogenesiangiogenesiangiogenesi tumoraletumoraletumoraletumorale””””
Stratificazione in base all’immunofenotipoangiogenico
ValarmathiValarmathiValarmathiValarmathi et al. 2013et al. 2013et al. 2013et al. 2013
Iperespressonei tumori di basso grado
Iperespressonei tumori di
alto grado
PresenzaPresenzaPresenzaPresenza di di di di differentidifferentidifferentidifferenti immunofenotipiimmunofenotipiimmunofenotipiimmunofenotipi
Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi tumoraletumoraletumoraletumorale
Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi al trattamentoal trattamentoal trattamentoal trattamento
LDHLDHLDHLDHNNNN°°°° siti siti siti siti
metastaticimetastaticimetastaticimetastaticiTerapie di Terapie di Terapie di Terapie di
combinazionecombinazionecombinazionecombinazione
Sedi di Sedi di Sedi di Sedi di metastasimetastasimetastasimetastasi
EmoglobinaEmoglobinaEmoglobinaEmoglobina NefrectomiaNefrectomiaNefrectomiaNefrectomia
Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali
Calo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleNetrofiliaNetrofiliaNetrofiliaNetrofilia
IstotipoIstotipoIstotipoIstotipoSSSSintomiintomiintomiintomi
EtàEtàEtàEtà
Invasione del Invasione del Invasione del Invasione del grasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenale
GradingGradingGradingGrading
Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni di Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazione
Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione sarcomatoidesarcomatoidesarcomatoidesarcomatoide
IpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemia
MultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàPregressa Pregressa Pregressa Pregressa chemioterapiachemioterapiachemioterapiachemioterapia
Albumina basaleAlbumina basaleAlbumina basaleAlbumina basale SessoSessoSessoSessoTNMTNMTNMTNM
Tempo alla Tempo alla Tempo alla Tempo alla metastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazione
Livelli TSHLivelli TSHLivelli TSHLivelli TSH
Basso nBasso nBasso nBasso n°°°° CD57+ CD57+ CD57+ CD57+ intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali
PiastrinosiPiastrinosiPiastrinosiPiastrinosi
Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi alcalinaalcalinaalcalinaalcalina
Precedente RTPrecedente RTPrecedente RTPrecedente RT
Dimensioni Dimensioni Dimensioni Dimensioni tumoretumoretumoretumore
MetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomia
Trombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOG
Profilo citochinico
IpossiaIpossiaIpossiaIpossia, , , , angiogenesiangiogenesiangiogenesiangiogenesi edededed immunoimmunoimmunoimmuno----tolleranzatolleranzatolleranzatolleranzaacquisitaacquisitaacquisitaacquisita
ChouaibChouaibChouaibChouaib et al. 2012et al. 2012et al. 2012et al. 2012