Kronik Hepatit B tedavisinde HBsAg klirensinin önemi

Kronik Hepatit B tedavisinde HBsAg klirensinin önemi

Prof. Dr. Hasan ÖZKANProf. Dr. Hasan ÖZKAN

Ankara Üniversitesi Tıp FakültesiAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Gastroenteroloji Bilim DalıGastroenteroloji Bilim Dalı

Prof. Dr. Hasan ÖZKANProf. Dr. Hasan ÖZKAN

Ankara Üniversitesi Tıp FakültesiAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Gastroenteroloji Bilim DalıGastroenteroloji Bilim Dalı

HBV İmmun Cevabı‘’Çift Tarafı Keskin Kılıç’’

1. Efektif immun cevap Viral supresyon

inaktif yada iyileşmiş HBV infeksiyonu

2. İnefektif immun cevap Karaciğer hasarı

2

� İmmun cevaplar zaman içinde değişir

Yaş, eşlik eden hastalıklar, diğer viral koenfeksiyonlar (HDV,HIV, HCV), HBV viral mutasyonlar ve diğer faktörler

Tedavi Edilmemiş KHB’nin Doğal Seyirinde Sağkalım3

HBsAg Kaybı ve Uzun Yaşam

Kompanze sirozlu hastalardaHBsAg serokonversiyonu olan ve olmayan hastalarda tahmini yaşam

309 hastanının retrospektif olarak 5.7 yıllık izlemleri

80

100HBsAgkaybı olan

0 24 48 72 96 120 144 168Aylar

HBsAgdevam

20

40

60

80

Yaşa

m%

kaybı olan

P<0.001

Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

HBV İnfeksiyonunun Doğal Seyrinde Serum HBsAg Seviyeleri

Serum HBV-DNA ve HBsAg’nin azalması ve Quantifikasyonun Klinik Önemi

HBV DNA, HBV inf farklı fazlarında (evrelerinde) HBV replikasyonlarındaki dalgalanmalara paralellik gösterirken HBsAg, aktif cccDNA’nın transkripsiyonuna bağlı eksprese edilir ve HBV inf sırasında zaman içinde yavaş yavaş azalır.

Eski marker için yeni bir rol: HBsAgBrunetto, J Hepatol 2010

• HBsAg quantifikasyonu 20 yıllık süreçte geliştirildi.

• HBsAg titrasyonu tedavi yanıtını belirlemede “en belirleyici gösterge”

• Kantitatif Abbott Architect, Roche Elecsys kitleri • Kantitatif Abbott Architect, Roche Elecsys kitleri

alt sınır <0.05 IU/ml

� 10000=10^4=4 log10

� Kalitatif kitler alt sınır <1 s/co (sample/cutoff)

• Titre kaç olmalı ?

• Düşme kinetiği ?

HBsAg Klirensi GöstergeleriPEG IFN Tedavisinde

• PEG IFN alan 384 HBeAg (-), HBsAg titresi• Tedavi sırasında > 1 log10 IU/ml düşme• Tedavi sonunda <10 IU/ml HBsAg kaybının en önemli göstergesidir.

HBeAg (+) yanıt için en belirleyici faktör; 12. hf’da

HBsAg<1500 IU/mL

(Bu olguların %50’sinde HBeAg serokonversiyonu olur)

Brunetto, J Hepatol 2010

Spontan HBsAg seroklirensi

• Yıllık seroklirens oranları: % 0.5-1.4– 10 yılda %8.1

– 20 yılda %24.9

– 25 yılda %44.7

Vertikal veya erken çocuklukta enfekte olanlarda – Vertikal veya erken çocuklukta enfekte olanlarda (Asya’lılar <%1/yıl) düşük, hastalığı daha geç dönemlerde alanlardan (Avrupa’lılar >%1 yıl) daha fazladır.

*Chu CM, et al. Hepatology 2007 Liaw YF, et al Hepatology. 1991

Spontan HBsAg seroklirensiyle ilişkili Multivariate Cox regresyon analizi

• HBsAg klirens şansını maksimize etmede HBV DNA negatifliği sağlanması çok önemlidir.

• HBV DNA negatif hale gelenlerde HBsAg • HBV DNA negatif hale gelenlerde HBsAg seroklirens gelişene kadar geçen süre yaklaşık ortalama 100 ay (8,3 yıl)

Liu J, et al Gastroenterology 2010

Kalıcı İmmun Kontrol;Tedavi hedefinde Kritik Basamaktır

11

Reduces HCC & cirrhoisImproves survival

TEDAVİ SONU CEVAP

HBsAG clearence is our ultimate goal – the closest to cure

APASL 2012 Taiwan

TEDAVİ SONU CEVAPHBeAg-positive: HBeAg

seraconventionHBeAg-negative:HBV DNA

supression <10,000 copies/mL

HBsAg declineHBV DNA

supression

Enfekte hepatosit sayısının göstergesi olarak serum HBsAg

• Serum HBsAg seviyeleri intrahepatik cccDNA seviyeleri ile koreledir. Yani kantitasyon infekte hücreleri yansıtır.

Chan et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Volz et al. Gastroenterology 2007Verle-Lapostelle et al Gastroenterology 2004

13HBsAg kuantifikasyonu düşük HBV DNA’lı HBeAg (-)hastalar ile inaktif taşıyıcıları ayırmada yardımcı olur.

Sonneveld MJ et al. Journal of Viral Hepatitis, 2011, 18, 449–457

HBsAg Seviyeleri Kullanılarak İnaktif Taşıyıcıların Belirlenmesi

HBsAg Seviyeleri ve HCC Riski(20 yıl Kümülatif risk)

15

16

HBsAg ve HBV DNA; HCC Riskinde Bağımsız Prediktördürler

Düşük HBV DNA’lı Hastalarda (<2000 IU/ml) HBsAg Seviyeleri HCC İçin Önemli Risk Faktörüdür.

24.Haftada HBsAg Seviyesi, Herhangi Bir Azalmaya Üstündür (e+, PEG INF)

18

KHB’de Tedaviyi Kestikten Sonra Relapsı Tahmin Etmede HBsAg Seviyeleri

19

Tedavi sırasında HBsAg and HBV DNA düzeylerini değerlendirmek

Genotip D

102 hasta

Hayır54 hasta

Evet48 hasta

HBsAgdüşüşü

12. HAFTA 102 hasta

Hayır54 hasta

Evet48 hasta

HBsAgdüşüşü

12. HAFTA

133 HBeAg-negatif hasta 48 hafta PEG IFN alfa 2a tedavisi aldı

* Kalıcı yanıt:tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA <10,000 kopya/mL ve ALT normal olması Rijckborst et al. Hepatol 2010

54 hasta(% 53)

48 hasta(% 47)

< 2 log20 hasta(% 20)

>= 2 log34 hasta(% 33)

< 2 log20 hasta(% 20)

>= 2 log28 hasta(% 27)

% 0 % 24 % 25 % 39Kalıcı yanıt

oranı

HBV DNA düşüşü(kopya/

mL)

düşüşü(IU/ mL)

54 hasta(% 53)

48 hasta(% 47)

< 2 log20 hasta(% 20)

>= 2 log34 hasta(% 33)

< 2 log20 hasta(% 20)

>= 2 log28 hasta(% 27)

% 0 % 24 % 25 % 39Kalıcı yanıt

oranı

HBV DNA düşüşü(kopya/

mL)

düşüşü(IU/ mL)

Rijckborst et al Hepatology 2010

Herhangi HBsAg düşüşü

(log IU/mL)

202 HBeAg+ hastalar

EVET139 (69%)

HAYIR63 (31%)

PEG-IFNαααα-2b ±±±± LAM

12. Hafta HBsAg düşüşü olmaması düşük yanıt ile ilişkilidir.

Kalıcı Viral Yanıt*

78. HaftaEVET

35 (25%)HAYIR

104 (75%)EVET2 (3%)

HAYIR61 (97%)

EVET17 (12%)

HAYIR63 (100%)

HBsAg kaybı

78. Hafta

Sonneveld et al. Hepatology 2010

*Yanıt: HBeAg negatif & HBV DNA <10,000 cp/mL

PEG-IFN’a cevabın tahmininde HBsAg Quantifikasyonunun Rolü

HBeAg serokonversiyonu için (EASL)

• PEG-IFN• HBsAg is a better predictor of sustained response than

HBV DNA

Recommendations for using on-treatment HBsAg levels Recommendations for using on-treatment HBsAg levels incorporated into updated EASL guidelines

Predictors of Response in HBeAg positive CHB:

• Decline of HBsAg levels below <1500 IU/ml at 12 weeks is a strong predictor of anti-HBeseroconversion

• While HBsAg levels >20,000 IU/ml or no decline of HBsAg levels at 12 weeks are associated with a very low probability of subsequent anti-HBe seroconversion

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis Bvirus infection. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010

23

PEG IFN Tedavisi, 60y, Kadın, naive

AÜTF HBsAg:0,21 s/co

24

LAM deneyimli, 45y, erkek

AÜTF HBsAg:6,1 s/co

70

80

90

10083,43% %100

HBsAg (+) 1116 Cases(1998-2013)

Average age: 42,27 years, 756 males and 360 femalesLongest follow-up:17,3 years, avarage follow-up: 7,64 years

0

10

20

30

40

50

60

N:190/1116 N:926/1116 N:67/1116 N:1116

HBeAg +

HBeAg -

Anti Delta +

HBsAg +19,57%

%6,0

%30,5

%54,9

HBsAg (+) 1116 Cases (2013)HBsAg Seroconversion rates

HBeAg +: 19,57% & HBeAg -: 80,43% , Anti Delta+: %6,0 (67 cases)Single Center Dynamic Process

%7,34

%24,4

Average Follow up 7,6 years

10

12

14

16

Inactive carrier%9,51

%15,53

HBsAg (+) 1116 Cases (2013)Seroconversion rates with treatment

HBeAg +: 19,57% & HBeAg -: 80,43% , Anti Delta+: %6,0 (67 cases)Single Center Dynamic Process

0

2

4

6

8

10

N:39/769 N:33/347 N:17/233 N:16/103

Inactive carrier

Treated

Anti Viral

PEG IFN

%5,0

%7,29

Average Follow up 7,6 years

• 1116 HBsAg pozitif Vaka

• En uzun takip: 17,3 yıl

• Ortalama takip: 7,6 yıl

Seriden ÇıkarımSeriden Çıkarım

3x6 Yıl Kuralı

28

qHBsAg <1000 IU/ml vakalarda

• N:82 hasta

• 32 K, 50 E

• Yaş Ortalaması: 44,75 yıl

29

Ortalama 6,61 yıl takip süresi sonunda

• Ortalama qHBsAg: 114,73 IU/ml

• Ortalama qantiHBs: 24,78 mIU/ml

qHBsAg <100 IU/ml vakalarda

• N:82 hasta

• 32 K, 50 E

• Yaş Ortalaması: 44,75 yıl

30

Ortalama 6,32 yıl takip süresi sonunda

• Ortalama qHBsAg: 9,57 IU/ml

• Ortalama qantiHBs: 34,17 mIU/ml

qHBsAg <10 IU/ml vakalarda

• N:82 hasta

• 32 K, 50 E

• Yaş Ortalaması: 44,75 yıl

Ortalama 6,74 yıl takip süresi sonunda

31

Ortalama 6,74 yıl takip süresi sonunda

• Ortalama qHBsAg: 0,91 IU/ml

• Ortalama qantiHBs: 42,72 mIU/ml

01/02/1999 – 20/02/2014 ARASI TAKİP EDİLEN1175 HBsAg Pozitif VAKA (2014)

• 107 olguda qHBsAg de düşme görüldü ve takip ediliyor.

• Bunlardan 63 olgu değerlendirildi.

• HBV DNA negatifleştikten sonra HBsAg klirensi

32

• HBV DNA negatifleştikten sonra HBsAg klirensi oluncaya kadar geçen süre

• Ortalama 7,24 yıl

• Ortalama qHBsAg: 438,52 IU/ml

HBV Tedavisinde HBsAg QuantifikasyonuTespitlerimiz

• İnaktif hastaların tayininde

• Hastalığın progresyonunda

• Karaciğer hastalığının şiddeti ve evresini tahmin etmede

33

• Tedavi stratejisini optimize etmede

• Uzun dönem sonuçlarını maksimize etmede

� Tedaviye cevabı tahmin etmede önemli bilgiler verir

Tespitlerimiz

• Serum HBsAg Kaybı:

1.Klinik şifaya en yakın durumdur

2.Gelecekteki çalışmalarda primer sonlanım noktası olacaktır

3.HBsAg kaybı öngörüsünde kantitatif HBsAg ;

HBV DNA’dan daha değerlidirHBV DNA’dan daha değerlidir

• Kantitatif serum HBsAg

1.Tedavilere cevabı öngörebilir

2.Tedavi süresinin belirlenmesine yardımcı olabilir

3.HBsAg seviyesi <10 IU/mL olması, <100 IU/mL , <1000 IU/ml olması HBsAg kaybı için en güçlü prediktördür

Tespitlerimiz

• Bugün için HBsAg kantitasyonu KHB prognuzunun öngörüsünde en önemli tanı aracı gibi görülmektedir.

• KHB’nin tedavisine başlandıktan sonraki 6 ayda HBsAg değerlerindeki herhangi bir düşme prognoz hakkında öngörü yapmamızı sağlar.

• KHB takibinde qHBsAg kantitatif değerlerinde progressif düşme halinde 3x6 yıl kuralı öngörüde kılavuzluk yapabilir

Take Home Message

İnaktif Hastalık = Kalıcı İmmun Kontrol

� İmmun kontrolün en iyi serolojik markeri HBsAg kaybı ve antiHBs’nin edinilmesidir.

• En iyisi eğer başarılırsa <40 yaş ( siroz gelişimi azalır)

36

• En iyisi eğer başarılırsa <40 yaş ( siroz gelişimi azalır)

• En iyisi eğer başarılırsa <50 yaş (HCC gelişimi azalır)

• En iyisi 25 yılda %50’sinde HBsAg kaybı olur

< <> >HBeAg + HBeAg - / anti-HBe +

HBV-DNA

İmmun ToleranReplikatif Faz1.İnaktif Faz

İmmun Klirenİmmun Aktif

İmmun Reaktif Faz1.Aktif

İmmun Kontrolİmmun İnaktif

Düşük replikatif Faz2.İnaktif

İmmun EscapeReaktivasyon

2.Aktif

109–1010 kp/mL107–108 kp/mL

<105 kp/mL<2000 IU/ml

>105 kp/mL

Kronik HBV Dinamik Bir HastalıktırTam şifa olmaz ancak kontrol edilebilir

HBsAg KlirensiResolved KHBHBsAg negatif

faz

<300 kp/mL

ALT

Normal/hafif KH

Orta/ciddi KH Orta/ciddi KHNormal/hafif KH

Siroz

Inaktif HBsAg taşıyıcıHBsAg<1000 IU/ml

HBeAg - KHBHBsAg>1000 IU/ml

HBeAg + KHB

Siroz İnaktif siroz

Modifiye edilmiştir: 1.Giovanna Fattovich, Flavia Bortolotti. Natural History of Chronic Hepatitis B.Journal of Hepatology 48 (2008) 335–352.Buster EHLA. Janssen. Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection. Netherlands The Journal of Medicine 2006;64 :175-85.3.Özkan Hasan: APASL 2010 Beijing

Siroz, HCCRiski en altSeviyede

HBsAg –HBeAg -

38