Upload
ivy-bradford
View
56
Download
5
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Kreft II: Oncogen/tumor suppressor mekanisme, og genomstabilitet. Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll Onkogener: Cyclin D1 Tumor suppressorer: p16 Rb TGF b -signalisering og cellevekst Mutasjoner som påvirker genom stabilitet p53 DNA reparasjonsmekanismer - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Kreft II: Oncogen/tumor suppressor mekanisme, og genomstabilitet
Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll Onkogener:
Cyclin D1 Tumor suppressorer:
p16Rb
TGF-signalisering og cellevekst Mutasjoner som påvirker genom stabilitet
p53DNA reparasjonsmekanismer
Kromosomabnormaliteter i humane tumorer Telomerase og immortalisering av celler
Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll
cellers overgang fra ikke-delende til delende og progresjon gjennom syklus er nøye kontrollert for å sikre DNA replikasjon og koordinering av cellesyklus
cellesyklus består av : G1, S, G2 og M, og reguleres av cycliner og cyclin-avhengige kinaser (Cdks) og Rb protein
viktig kontrollpunkt overgang G1 til S: restriksjonspunkt
extracellulære stimuli regulerer uttrykk av cyclin D1,D2,D3 som assosierer med Cdk4/6 som resulterer i katalytisk aktive kinaser
fravær av mitogener fører til akkumulering av p27 eller p16 som hemmer Cdk-aktivitet og fører til G1 arrest
Cellesyklus
Rb binder E2F transkripsjonsfaktorer og hindrer derved E2F-mediert transkripsjonsaktivering nødvendig for DNA syntese
Cdk4-cyclinD fosforylering av Rb frigjør aktiv E2F tap/endring av uttrykk av enten cyclin D1, p16
eller Rb er nok for uhindret progresjon gjennom cellesyklus
24.4 Passage from G1 to S phase is controlled by proto-oncogenes and tumor-
suppressor genes
Figure 24-19
Onkogener: Cyclin D1
overuttrykk av cyclin D1 enten som genamplifikasjon eller kromosomal translokasjon fører til cellesyklus progresjon uavhengig av extracellulære stimuli
observeres i forskjellige kreftformer, bl.a. brystkreft
Tumor suppressorer: p16 og Rb
tap av p16 vil etterligne overuttrykk av cyclin D1 og føre til hyperfosforylering av Rb og frigiving av transkripsjonsfaktoren E2F
tap av Rb fører til transformert cellevekst grunnet konstant aktivering av E2F
observeres i mange kreftfromer, bl.a. i retinoblastoma hos barn
TGF-signalisering og cellevekst
Tumor derivert vekstfaktor, TGF skilles ut av de fleste celletyper og har mange biologiske funksjoner
TGFhemmer vekst av bl.a. epitel- og immunsystem-celler tap av TGF mediert veksthemming karakteriserer mange
kreftformer TGF har to reseptorer, typeI og typeII som dimeriserer
ved ligand binding, har intern ser/thr-kinase aktivitet ligand aktivert typeI reseptor fosforylerer ser i Smad
proteiner som entrer kjernen og aktiverer transkripsjon av forskjellige protein, inkludert p15
p15 erstatter p27 i Cdk4-cyclin D komplekset, som igjen binder til og hemmer Cdk2-cyclin E komplekset som er nødvendig for inngang i S fasen
TGFindusert uttrykk av p15 arresterer derfor celler i G1
overuttrykk av protooncogenet cyclin D1 eller tap av tumorsuppressorgenene p16 eller Rb kan føre til uregulert passage gjennom cellesyklus restriksjonspunktet seint i G1
TGF induserer uttrykk av p15 som fører til arrest i G1 og dessuten syntese av extracellulære matrix proteiner
tap av TGF reseptorer eller Smad4 ødelegger TGF regulert vekstkontroll
24.4 Loss of TGF signaling contributes to abnormal cell proliferation and
malignancy
Figure 24-20
Mutasjoner som påvirker genom stabilitet:
p53 og DNA reparasjonsmekanismer
DNA i kreftceller inneholder insersjoner, delesjoner og punktmutasjoner i sentrale vekst- og cellesyklus-kontrollerende gener
de fleste kreftceller mangler dessuten ett eller flere DNA-reparasjonssystemer, noe som tillater mutasjonsakkumulering
kreftceller er ofte defekte i sentrale kontrollmekanismer for deteksjon av ødelagt DNA, som normalt hindrer deling av celler eller induserer apoptose
p53-proteinet er essensielt for kontroll og cellesyklus arrest av celler med ødelagt DNA i G1
mutasjon i p53 sees i mer enn 50 % av humane krefttilfeller
p53-proteinet er uttrykt i lave konsentrasjoner i celler fordi det er ekstremt ustabilt og hurtig nedbrytbart
mus som mangler p53 utvikles normalt, men er predisponert for å utvikle flere former tumorer
p53 aktiveres under stressede betingelser (varme, UV-lys etc) ved fosforylering
p53 har mange funksjoner, hvor transkripsjonsaktivering er mest relevant som tumor suppressor
24.5 Mutations in p53 abolish G1 checkpoint control
Figure 24-21
Some human carcinogens cause inactivating mutations in the p53 gene andp53 activity is also inhibited by certain proteins encoded by DNA tumor viruses
alle p53-mutasjoner hindrer proteinets DNA-binding p53 induserer cyclin kinase-hemmeren p21 som
binder og og hemmer mammalske G1Cdk-cyclin-komplekser, noe som fører til at celler med ødelagt DNA blir arrestert i G1 inntil skadene er reparert
hvis p53 akkumulerer, dvs at skaden ikke repareres, induseres proteiner som fører til apoptose
p53 er også viktig for overgangen G2 til M, men detaljert mekanisme enda uviss
den aktive formen av p53 er tetramer og mutasjon i ett allel nok til å ødelegge all p53-aktivitet, dvs. dominant negativ mutasjon
Proteiner kodet i DNA virus kan hemme p53 aktivitet
HPV er istand til å indusere stabil transformasjon og forbigående vekststimulering av kultiverte celler
HPV protein E7 binder og hemmer Rb, mens E6 hemmer p53
HPV E6/7 er tilstrekkelig for å transformere en celle i fravær av mutasjon i regulatoriske proteiner
SV40, lite transformerende papovavirus fra ape danner to tidlige protein, Large T og small t antigen, som translokerer til kjernen og binder p53 og Rb, noe som fører til funksjonshemming
Defekter i DNA reparasjonssystemer forsterker mutasjoner og er assosiert med visse
kreftformer
kobling mellom carcinogenese og mangel av DNA-reparasjon er foreslått da individ med nedarvede defekter i spesielle reparasjonssystemer har en dramatisk økt risiko for utvikling av visse krefttyper
Xeroderma pigmentosum er en autosomal recessiv sykdom og individ med denne sykdommen utvikler hudkreft av typen melanom og squamos cell carcinomas ved eksponering til UV-stråler i sollys
årsaken er mangel på reparasjon av UV-skader (bl.a.TT-dimer) eller mangel til å fjerne store substituerende grupper på DNA-baser
andre eksempler på mangel på DNA reparasjon og kreft i mennesket, se tabell 24-1.
24.5 Defects in DNA-repair systems perpetuate mutations and are associated
with certain cancers
Kromosomabnormaliteter i humane tumorer
kromosom antall og struktur er ofte endret i humane tumorer
tumorceller ofte aneuploide (abnormt kromosomantall) ofte fler enn normalt, dannes ved feil i S-fase (hindrer inngang til mitose) eller mitotiske sjekkpunkt (stopper i anafase)
inneholder ofte translokasjoner, ekstra elementer fra andre kromosomer
Lokalisert reduplisering av DNA: HSR regioner, “Double minute” kromosom Begge tilfeller av polymere former av lange
strekninger med DNA, kan inneholde oncogener, f.eks. N-myc, funnet i tumorer i nervesystemet
24.5 Cancer cells may contain localized regions containing multiple copies of a given
DNA sequence
Figure 24-23
Telomerase og immortalisering av celler
telomere sekvenser er fysiske endestykker i lineære kromosom og består av multiple repetisjoner av TTAGGG
funksjon av telomere sekvenser er å hindre ufullstendig replikasjon av endestykket i ”lagging” tråd i DNA
kjønnsceller og normalt hurtig delende somatiske celler, så som stamceller har egen telomerase som forlenger DNA-tråden, mens mesteparten av humane somatiske celler ikke har telomeraseaktivitet
normale telomere sekvenser tillater et visst antall celledelinger 30-40, mens tap fører til kromosomfusjoner og celledød
tumorceller har overkommet telomerproblemet ved å uttrykke egen telomerase
aktuell cancerterapi er hemmere mot telomerase
Telomerase virkemåte
DNA mikroarray i lymphom klassifisering og overlevelsesanalyser
Genuttrykksanalyser ved hjelp av DNA mikroarray kan skjelne mellom patologisk like tumorer
systematiske analyser av genuttrykk i ”diffuse large B-cell lymphomas” (DLBCLs) den mest vanlige typen av non-Hodgkins Lymphoma indikerer at disse tumortypene kan deles inn i to subtyper
-germinalt senterlike B celler-in vitro aktiverte B celler
klassifisering av tumorer inn i de enkelte grupper kan utnyttes prognostisk, til å forutsi høyere/lavere risk for spredning
Konklusjoner
p53 proteinet er nødvendig for kontroll og arrest av celler med skadet DNA i G1
p53 virker som transkripsjonsfaktor og regulerer uttrykk av p21, en hemmer av G1 cdk-cyclin komplekser
mutasjoner i p53 forekommer i mer enn 50% humane kreftformer
p53 er tetramer, og mutasjon i ett allel kan være nok til å hemme all aktivitet
MDM2, et protein som normalt hemmer p53 evne til å motvirke cellesyklus eller drepe cellen, er overuttrykt i flere kreftformer
defekter i DNA reparasjonsprosesser er ofte forbundet med økt kreftrisiko
kromosomabnormiteter, inkludert aneuploidi og translokasjoner resulterer ofte i dublisering av oncogener, f.eks. myc
kreftceller, kjønnsceller og stamceller, men sjelden differensierte celler, uttrykker telomerase som medvirker ved immortalisering