KP 2006 4 · 2016-03-25 · 2 kardiologijos praktika 2006 / 4 turinys PRANEÐIMØ TEZËS 3 11 12 20 Lëtinës iðeminës ligos rizikos grupës ir optimalaus medikamentinio gydymo

kardiologijos praktika 2006 / 4 1

VYRIAUSIASIS REDAKTORIUSProf. Pranas GrybauskasKMU Kardiologijos institutas

KALBOS REDAKTORËHalina PavalkienëTel.: (37) 22 11 57

APIPAVIDALINIMASAdris SidabrasAlgis Murza

REKLAMA8 686 47240

REDAKCIJOS ADRESASJakðto g. 4LT-3000 KaunasTel.: (37) 22 11 57Faks.: (37) 22 10 [email protected]

LEIDËJASUAB „Kardiologijos projektai“

SPAUSDINOAB „Auðra“

Redakcijos nuomonë nebûtinai sutampa sustraipsniø autoriø nuomone.

Visuomet bûsime dëkingi uþ Jûsø pastabasir patarimus.

Šiame þurnale pateikta informacija skiriamatik specialistams. Pacientamsnerekomenduojama ja naudotis.

Virðelyje: R. Baðkytës pieðinys, 14m.

Prof. habil. dr. Rûta BabarskienëKMU Kardiologijos klinika

Prof. habil. dr. Julija BraþdþionytëKMU Kardiologijos klinika

Prof. habil. dr. Ramûnas NavickasKMU Kardiologijos klinika

Prof. habil. dr. Petras ZabielaKMU Kardiologijos klinika

Prof. habil. dr. Remigijus ÞaliûnasKMU Kardiologijos klinika

Doc. habil. dr. Renaldas JurkevièiusKMU Kardiologijos klinika

Doc. dr. Regina JonkaitienëKMU Kardiologijos klinika

Doc. dr. Auðra KavoliûnienëKMU Kardiologijos klinika

Doc. dr. Aras PuodþiukynasKMU Kardiologijos klinika

Doc. dr. Eugenija StatkevièienëKMU Kardiologijos klinika

Doc. dr. Rimvydas ÐlapikasKMU Kardiologijos klinika

Dr. Gintarë ÐakalytëKMU Kardiologijos klinika

Gyd. Jûratë DundulytëKMU Kardiologijos klinika

R E D A K T O R I A U S S K I L T I S

REDAKCIJOS KOLEGIJA

Aterosklerozë tapo viena reikðmingiausiø pastarojo ðimtmeèio klinikiniø problemø ir

mirtingumo prieþasèiø. Jos pagrindinë pasekmë – trombozë savo etiologijos, patofiziologijos

ir klinikinio vaizdo ávairove, sudëtingumu bei mechanizmais tebëra klinicistø ir mokslininkø

dëmesio centre. Per paskutinájá deðimtmetá pasiekta esminë paþanga aiðkinant subtilias

kraujo kreðëjimo sistemos veiklos ypatybes, protrombiniø faktoriø aktyvacijos kelius,

genetinius variantus, ryðius su kitais metaboliniais keliais ir, svarbiausia, – farmakologines

padidëjusio jø aktyvumo, kaip trombozes skatinanèiø veiksniø, inhibicijos galimybes. Atrasti

ir iðbandyti (daugiausia ið natûraliø ðaltiniø) naujieji antikoaguliantai teikia vilèiø ið esmës

pagerinti tromboziø prevencijos ir gydymo efektyvumà.

Konferencija, kurios medþiaga spausdinama ðiame „Kardiologijos praktikos“

numeryje, nuðvieèia tik maþà ðios sudëtingos moksline ir praktine prasme problemos

dalá. Labiausiai norëta praktikos gydytojams kardiologams ne tik priminti senas

antikoaguliantø ir antiagregantø vartojimo problemas, bet ir naujausiø þiniø ðviesoje

apibûdinti galimas nesëkmes ir net pavojus, kai antitromboziniø vaistø vartojimas

nepadeda pasiekti laukiamo terapinio rezultato. Gydytojas, skirdamas vienà ar kità

antitromboziná vaistà ligoniui, visiðkai tiki gydymo pagrástumu ir laukia geros iðeities.

Bet, deja, ne visada taip bûna. Dël nesëkmës nekaltas nei gydytojas, nei vaistas ir nei

ligonis. Kiekvieno mûsø organizmas yra unikalus gamtos kûrinys, paveldëjæs tëvø, seneliø

ir tolimesniø protëviø genus, suformuoja individualø atsakà á paskirtà vaistà, kurio iðraiðka

gali neatitikti vadovëliniø tiesø. Kodël taip atsitinka, domisi ðiuo metu viso pasaulio

specialistai. Atsakø á prieðtrombozinius vaistus skirtumus ir jø pasekmes praneðimø autoriai

pateikia skaitytojø dëmesiui ir praktiniam naudojimui.

Kauno kraðto kardiologø draugijospirmininkas prof. REMIGIJUS ÞALIÛNASREMIGIJUS ÞALIÛNASREMIGIJUS ÞALIÛNASREMIGIJUS ÞALIÛNASREMIGIJUS ÞALIÛNAS

Konferencijos atsakomasis redaktoriusprof. PRANAS GRPRANAS GRPRANAS GRPRANAS GRPRANAS GRYBAYBAYBAYBAYBAUSKASUSKASUSKASUSKASUSKAS

2 kardiologijos praktika 2006 / 4

turinys

PRANEÐIMØ TEZËS

3

11

12

20

Lëtinës iðeminës ligosrizikos grupës iroptimalausmedikamentinio gydymoprincipaiProf. R. BabarskienëKMU Kardiologijos klinika

Kuris diagnostinis tyrimasvertingesnis diagnozuojantiðeminæ ðirdies ligàmoterims (fizinio krûvio,echokardiografijos,branduolinis)Doc. R. JurkevièiusKMU Kardiologijos klinika

Moterø iðeminës ðirdiesligos ypatumaiProf. R. ÞaliûnasKMU Kardiologijos klinika

Ûminiø iðeminiø sindromøðiuolaikinës diagnostikos,

gydymo galimybës irperspektyvosDoc. A. StatkevièienëKMU Kardiologijos klinika

Restenozë intervencinëjekardiologijojeDr. R. UnikasKMU Kardiologijos klinika

Kardiologiniø ligøreabilitacijos ypatumaiProf. D. VasiliauskasKMU Kardiologijos klinika

14

24

Lëtinës iðeminës ligosrizikos grupësir optimalausmedikamentiniogydymo principai

Kuris diagnostinistyrimas vertingesnisdiagnozuojantiðeminæ ðirdies ligàmoterims(fizinio krûvio,echokardiografijos,branduolinis)

Moterø iðeminësðirdies ligos ypatumai

Ûminiø iðeminiøsindromø ðiuolaikinësdiagnostikos, gydymogalimybës irperspektyvos

Restenozëintervencinëjekardiologijoje

Kardiologiniø ligøreabilitacijosypatumai

APÞVALGINIAI STRAIPSNIAI

Trigliceridø reikðmëaterosklerozës iðsivystymuiGyd.-rez. A. JakuitisKMU Kardiologijos klinika

SKELBIMØ LENTA31

22


Praneðimø tezës

Konferencijos praneðimø tezës

2006 m. geguþës 30 d. Kauno medicinos universiteto Kardiologijos klinika

Kauno kraðtokardiologø draugija

Kauno kraðto kardiologø draugijos

KONFERENCIJAGYDYMAS ANTIKOAGULIANTAIS IR ANTIAGREGANTAIS:

NAUJIENOS, NESËKMIØ PRIEÞASTYS IR JØ DIAGNOSTIKA

ÛMINIØ IÐEMINIØ SINDROMØ PRIEÐTROM-BOZINIS GYDYMAS (SËKMËS, NESËKMËS IRJØ PRIEÞASTYS)

Naujausios (2004 m.) Amerikos krūtinės gydyto-jų kolegijos Septintosios konferencijos „Antitrom-bozinė ir trombolizinė terapija: įrodymais pagrįs-tos nuorodos“ (Chest, 2004, 126) [1] rekomen-duoja ūminių išeminių sindromų (ŪIS) pasirink-tinę antitrombozinę terapiją šiais vaistais ir jų do-zėmis (1-4 lentelė).

Daugelio gerai organizuotų ir randomizuotų kli-nikinių studijų rezultatais paremtos rekomendacijossuskirstytos pagal svarbą (klasės) ir įrodymų pagrįs-tumą (įrodymų lygiai).

Prof. Pranas Grybauskas, KMU Kardiologijos institutas

Galimi ÛIS Didelë ÛIS tikimybë Aiðkûs ÛIS, refrakterinë iðemija,didelë ÛIS rizika

Aspirinas Aspirinas + MMH Aspirinas + klopidogrelis + NFH i/v +arba NFH GPIIb/IIIa receptoriø inhibitoriai

1 LENTELË. ÛIS ANTITROMBOZINË TERAPIJA (BENDRINË TAKTIKA)

Prof. P. Grybauskas

Vaistas Dozë Dozë Indikacija(ávadinë) (palaikomoji)

Aspirinas 162–325 mg 75–160 mg/d. ÛISKlopidogrelis 300 mg 75 mg/d. ÛIS, PTVAA, stentavimasTiklopidinas 500 mg 250 mg x 2 k./d. PTVAA, stentavimas

2 LENTELË. ANTITROMBOZINË TERAPIJA Á VIDØ

3 LENTELË. ANTITROMBOZINË TERAPIJA I/V


Abciksimabas 0,25 µg/kg 0,125 µg/kg/min. ÛIS, PTVAA(ReoPro) boliusas 12–24 val.

Eptifibatidas 300 mg 75 mg/d Geresni rezultatai atliekant PTVAA

Tiklopidinas 180 µg/kg x 2 Skiriamas kartu su ÛIS, PTVAA, stentavimas(kas 10 min.) aspirinu

Tirofibanas 2 µg/kg/min. Dvigubas boliusas ÛIS, PTVAA(Agrastat) per 48-72 val. atliekant PTVAA

I klasë

1. Visiems ligoniams, kuriems yra ŪIS be ST paki-limo ir nėra ryškios alergijos aspirinui, rekomenduo-jame nedelsiant skirti aspiriną po 75–325 mg ir vė-liau kasdien po 75–162 mg (A lygio įrodymai).

2. Visiems ŪIS be ST pakilimo sergantiems irnetoleruojantiems aspirino pacientams rekomenduo-jame neatidėliotinai skirti geriamąjį klopidogrelį 300mg boliusu ir po to jį vartoti neribotą laiką po 75mg/d. (A lygio įrodymai).

3. Visiems ŪIS be ST pakilimo sergantiems pa-



Enoksaparinas (Lovenox) 1 mg/kg á poodá 2 k. Kartu su GP IIb/IIIa receptoriø inhibit. ÛIS

Dalteparinas (Fragmin) 120 TV/kg á poodá 2 k. Ribotai skiriamas kartu su GP IIb/IIIa r. i. ÛIS

Bivalirudinas (Angiomax) 1 mg/kg boliusas (ávertinti inkstø Galima kartu su GPIIb/IIIa receptoriø Didelës rizikos PTVAA, hepa-funkcijà); 2,5 mg/kg/val. inhibitoriais rino indukuota trombocito-

penija (HIT)

Lepirudinas (Refludan) 0,4 mg/kg boliusas (ávertinti inkstø funkcijà); Laukiamas ADTL 60–85 s HIT0,15 mg/kg/val.

NFH 70 VV/kg boliusas (max 5000 VV); Laukiamas ADTL 60–85 s, gali vystytis ÛIS12–15 VV/kg/val. (max (1000 VV/val.) „nutraukimo“ sindromas

4 LENTELË. ANTIKOAGULIANTAI

cientams, kuriems atidėta diagnostinė kateterizacijair kuriems AVAJO neatlikta per 5 dienas po korona-rinės angiografijos, rekomenduojame skirti klopi-dogrelį nedelsiant boliusu (300 mg), po to 9–12 mėn.po 75 mg/d. kartu su aspirinu (A lygio įrodymai).

4. Esant vidutinei ar didelei rizikai sergantiesiemsŪIS be ST pakilimo rekomenduojame eptifibatidą artirofibaną kaip įžanginį (ankstyvą) gydymo būdą, pa-pildantį gydymą aspirinu ir heparinu (A lygio įrodymai).

5. Sergantiesiems ŪIS be ST pakilimo nereko-menduojame skirti abciksimabo gydymo pradžioje,išskyrus atvejus, kai nustatyta koronarinė anatomi-ja ir planuojama PKI per 24 val. (A lygio įrodymai).

6. Sergantiesiems ŪIS be ST pakilimo rekomen-

10. Sergantiesiems ŪIS be ST pakilimo, kuriemsatlikta skubi angiografija (<24 val.), siūlome pra-dėti gydymą klopidogreliu, kai tik bus nustatytakoronarinių arterijų anatomija (A lygio įrodymai).

11. Pradėjus vartoti klopidogrelį ir numačiusAVAJO, rekomenduojame nutraukti klopidogreliovartojimą 5 d. prieš operaciją (A lygio įrodymai).

12. Esant vidutinei ar didelei rizikai, ŪIS beST pakilimo sergantiesiems rekomenduojame ep-tifibatidą ar tirofibaną kaip įžanginį (ankstyvą) gy-dymo būdą, papildantį gydymą aspirinu ir hepa-rinu (A lygio įrodymai). Jeigu tokie ligoniai var-toja klopidogrelį, rekomenduojame papildomaiskirti eptifibatidą ar tirofibaną (A lygio įrodymai).

13. Gydant GP IIb/IIIa inhibitoriais, kaip al-ternatyvinis ŪIS be ST pakilimo gydymo būdasvietoje NFH pirmaeilis yra MMMH vartojimas (Blygio įrodymai).

14. Siūlome tęsti MMMH vartojimą PKI metusergantiesiems ŪIS be ST pakilimo, kai MMMHvartojimas buvo pradėtas kaip alternatyvinis an-tikoaguliantas (C lygio įrodymai).

15. Eptifibatidas ar tirofibanas kartu su aspiri-nu ir MMMH ar NFH paskiriami ligoniams nesantužsitęsusios išemijos bei kitų rizikos veiksnių ir ku-

duojame skirti nefrakcionuotą hepariną trumpalai-kei terapijai kartu su antitrombocitiniais vaistais (Alygio įrodymai) ir dozuoti NFH pagal kūno masę, opalaikomosios terapijos dozę nustatyti pagal ADTL50–75 s ribose (1C+ lygio įrodymai).

7. Skubiam sergančiųjų ŪIS be ST pakilimo gy-dymui rekomenduojame skirti MMMH vietoje NFH(B lygio įrodymai).

8. Nerekomenduojame rutininės antikoagulianti-nio MMMH veikimo stebėsenos (C lygio įrodymai).

9. Sergantiesiems ŪIS be ST pakilimo nereko-menduojame gydymui skirti tiesioginių trombino in-hibitorių kaip rutininės pradinės antitrombinės tera-pijos (B lygio įrodymai).

riems PTVAA neplanuojama (A lygio įrodymai).Neabejojant rekomendacijų ir vaistų taikymo pa-

grįstumu, vis dėlto būtina atkreipti gydytojų dėmesįį kai kurias klinikines situacijas, kurios vis dažniauaprašomos literatūroje ir neretai pasitaiko klinikoje.

Šimtametė aspirino vartojimo istorija iki šiolneturėjo jam ypatingų priekaištų, nors pastaruojumetu, esant aukšto lygio biocheminių ir kliniki-nių tyrimų rezultatų, aiškinančių aspirino veiki-mo mechanizmus ir gydomojo efekto esmę, kaikurios klinikinės išvados verčia į problemą pa-žvelgti kiek atidžiau. Greta neabejotino teigiamoaspirino poveikio krešėjimo sistemai pasitaiko irnestandartinis kai kurių ligonių atsakas į jį.

Teigiamas aspirino pleotropinis veikimas [2]:� sinergiškai mažina trombocitų agregaciją ir en-

dotelio pažeidimus,� normalizuoja TxA

2 plazmoje ir jo metabolitus

šlapime,� mažina uždegiminių faktorių koncentraciją,� lėtina aterosklerozinės plokštelės augimą,� slopina kraujagyslių raumeninių ląstelių proli-

feraciją,� mažina CRB koncentraciją ŪIS ligonių plazmoje,

II klasë


Gydymo aspirinu problemos

1. Atsparumas

Apibrėžimas:

Atsparumo aspirinui sąvoka apima:� laboratorijoje nustatyto atsako į terapines aspi-

rino dozes nebuvimą ir� terapinio atsako nebuvimo koreliaciją su mažė-

jančia tikimybe užkirsti kelią nepageidaujamomskraujagyslinėms komplikacijoms dėl besivystan-čios aterotrombozės.

Priežastys [3]:� sulėtėjęs aspirino skaidymas,� genų polimorfizmas,� aspirino konkurencija su kitais nesteroidiniais

vaistais nuo uždegimo,� padidėjęs trombocitų atsinaujinimas,� tromboksano A2 susidarymas iš PGH2, teikia-

mo kitų kraujo ląstelių ar endotelio, veikiant as-pirinizuotiems trombocitams,

� tromboksano A2 susidarymas jaunuose trombo-cituose ar kitose ląstelėse, atspariose aspirinoCOX-2,

� pakitusio COX-1 buvimas, t. y. mažiau jautres-nio aspirino poveikiui.

Dažnis:� 15–27 proc. IŠL ligonių, vartojančių aspiriną,

tampa jam atsparūs,� tarp moterų atsparumas aspirinui didesnis,� vartojant kartu aspiriną ir klopidogrelį atsparu-

mas aspirinui yra dažnesnis,� pusė atsparių aspirinui ligonių yra atsparūs ir klo-

pidogreliui,� senyvas amžius, maža hemoglobino koncentra-

cija didina atsparumą.

Šalutinis aspirino poveikis [4]:� aspirinas, slopindamas prostaglandinų (PGI

2)

sintezę, blogina prostaglandinų skrandžio mu-kozės apsaugą nuo aspirino poveikio (dispepsi-ja, pykinimas, pepsinės opos, kraujavimai),

� aspirinas, slopindamas prostaglandinų (PGI2)

sintezę, mažina prostaglandinų vazodilatacinįefektą inkstų kraujotakoje (didelės dozės maži-na natrio išskyrimą esant širdies nepakankamu-mui ir mažina angiotenziną konvertuojančio fer-mento inhibitorių (AKFi) vazodilatacinį efektą

esant širdies nepakankamumui ar hipertenzijai),� aspirinas, nors ir mažiau nei kiti nesteroidiniai

vaistai nuo uždegimo, didina inkstų nepakanka-mumo riziką,

� aspirinas, slopindamas trombocitų agregaciją, su-kelia kraujavimą, bet gali sąlygoti ir trombozę,

� aspirinas didina hemoraginio insulto riziką,� aspirinas jautriems ligoniams gali sukelti bron-

chų spazmą, rinitą, urtikariją.

Klinikiniai rezultatai [5]Penktoje lentelėje parodytos išeitys, kuomet aspiri-no vartojimas buvo neargumentuotai nutrauktas irnepakeistas jokiu kitu antiagregantu. Nutraukimo ne-sąlygojo jautrumas aspirinui. Ši ligonių savybė bu-vo nustatyta retrospektyviai.

Daugybėje pasirodžiusių pastaruoju metu publika-cijų jautrumas aspirinui įvardijamas kaip viena pa-grindinių priežasčių retrombozės po kardiointerven-cinių procedūrų, pavojingų kardialinių įvykių pomiokardo infarkto ar ūminių išeminių sindromų. Pa-stebėta, kad atsparumo pasekmė gali pasirodyti įvai-riu aspirino vartojimo laikotarpiu (kartais net po me-tų ir daugiau) (pav.).

Kaip matyti iš paveiksle pateiktų duomenų, aspirinaskaip prevencinė ar gydomoji priemonė daliai ligonių

� mažos dozės (kaip ir simvastatino) mažina IL-1ß koncentraciją,

� didina krešulio porumą,� didina fosfolipidinės membranos takumą,� stabdo MTL sukeliamą ląstelių oksidacinį mo-

difikavimą,� mažina aterosklerozės sąlygotą endotelio dis-

funkciją,� acetilina trombocitų membranos GPIIb/IIIa, tuo

stiprindamas inhibitorių poveikį.

Iðeitys Aspirinui Aspirinui Pnejautrûs, % jautrûs, %

Mirtis, MI, ÛIS 24 10 0,03

Mirtis 12 5 0,13

MI 7 4 0,54

ÛIS 12 1 0,09

5 LENTELË

0 100 200 300 400 500 600 700 800

50

40

30

20

10

0

PAV. ATSPARUMO ASPIRINUI ÁTAKA KARDIOLOGINIØLIGONIØ IÐEITIMS

Gydymo trukmë (dienos)

Mir

tis,

MI,

ÛIS


laukiamo rezultato nedavė. Blogiausia yra tai, kad as-pirino veikimas nėra laboratorijose kontroliuojamasir gydytojas, tikėdamasis teigiamo gydomojo rezul-tato, faktiškai nežino, ar tokio sulauks.

Kontrolė:Bet kokio plazmos krešėjimo procesą moduliuojan-čio vaisto veikimas ir dozė (antikoaguliantai, trom-bolitikai ir kt., kuriems galima ir reikalinga kontro-lė) kontroliuojami laboratorijoje ar kliniškai. Anti-agregantams (trombocitų grandies krešėjimo procesoslopintojams) ši taisyklė netaikoma.

Ar teisingas toks požiūris?Kiera Kelly [6] mano, kad pribrendo būtinybė

nustatyti ligonio atsparumą antiagregantams.

Tam reikia:� atlikti VerifyNow Aspirin Test mėginį arba� ištirti trombocitų agregaciją su skirtingais agre-

gantais, arba� nustatyti šlapime 11-dehidro tromboksano B

2

koncentraciją.

Pirmojo ir trečiojo metodo Lietuvoje netaikoma dėltechnologijų ir aparatūros nebuvimo, o trombocitų ag-regacijos tyrimą galima atlikti tik trijose vietose: Vil-niaus universitetinėje Santariškių klinikoje, KMU Kar-diologijos institute ir Klaipėdos Jūrininkų ligoninėje.

2. Nutraukimo (rebound) sindromas

Po aspirino nutraukimo aktyvuojasi trombocitai, o taisąlygoja trombofilinę būseną, kuri gali virsti tromboze:� ligoniams, nutraukus aspirinu vykdytą ilgalaikę

pirminę ar antrinę aterosklerozės ir jos kompli-kacijų prevenciją,

� ligoniams, kuriems aspirinas nutraukiamas dėl

planuojamos operacijos,� ligoniams, kurie patys liovėsi vartoti aspiriną

(prieš 7–10 d.),� statistiškai patikimai dažniau šie ligoniai paten-

ka į stacionarus dėl:� ūminių išeminių sindromų (PARIS registras),� dėl PSIP;� tiems ligoniams sutrumpėja prognozuotas iki

staigios mirties, MI išsivystymo bei stento ok-liuzijos laikas.

Kaip šios problemos išvengti?Pakeisti aspiriną kitu nesteroidiniu preparatu (flur-biprofen) ar MMMH (enoxaparin)? Tai vertinantistudija (STRATAGEM) dabar vykdoma [7].

3. Mionekrozë

Esant atsparumui aspirinui, kai kurių populiacijų (ypačAzijos) ligoniams 2–9 kartus dažniau vystosi mio-nekrozė, patvirtinta KFK-MB izofermento aktyvumopadidėjimu. Tai dažniausiai atsitinka atlikus nesku-bią PTVAA ligoniams, vartojusiems klopidogrelį [8].Kilus įtarimui, reikia įvertinti atsparumo aspirinui stip-rumą ir paskirti alternatyvią antitrombozinę terapiją,siekiant sumažinti poprocedūrines komplikacijas.

4. Alergija aspirinui

� Išaiškinama per 10 proc. sergančiųjų astma ir per30 proc. sergančiųjų astma ir kartu rinosinusitu.

� Desensibilizacija aspirinui yra pavojinga, ypačtiems, kurie patyrė anafilaksinę reakciją aspirinui.

� Klopidogrelis yra pirmaeilis vaistas ligoniams,netoleruojantiems aspirino.

� Anksčiau atliktas diagnostinis odos mėginys as-pirinui nedidina anafilaksijos rizikos.

� Klopidogrelis, be kolageno sukeltos agregacijosslopinimo, inhibuoja, nors ir silpniau, trombinoindukuotą agregaciją.

� Mažina miointimos išvešėjimą po endotelio pa-žeidimo.

� Slopina CD40 ligando ir P-selektino ekspresiją anttrombocitų membranos (jie skatina aterosklerozėsprogresavimą ir plokštelės destabilizaciją).

Klopidogrelio teigiamos savybës [9]

� Klopidogrelis – trombocitams neaktyvus produk-tas. Aktyvus metabolitas SR26334 susidaro pa-veikus CYP 3A4 citochromo izofermentui.

� CYP 3A4 metabolizuoja apie 50% visų kliniki-nėje praktikoje vartojamų vaistų.

� Didina priešuždegiminį veikimą mažinant CRBkoncentraciją.

� Skatina plazmos fibrinolizinį aktyvumą.� Slopina P2Y12 receptorių, kuris yra svarbus ne

tik trombocitų agregacijai, bet ir vazokonstrik-cijos stimuliacijai, todėl klopidogrelis pasižymidvigubu veikimu: mažina trombozės tikimybę irvazospazmą.

Klopidogrelio metabolizmas ir vaistø sàveika

� Kai klopidogrelis skiriamas kartu su CYP 3A4izofermento inhibitoriais, trombocitų agregaci-jos klopidogrelis neslopina.

� Kartu su CYP 3A4 izofermento aktyvatoriaisskiriamo klopidogrelio poveikis stipresnis.


� Kai klopidogrelis skiriamas kartu su CYP 3A4izofermento substratu, antiagregaciniam gydy-mui pasiekti reikia didesnių klopidogrelio dozių.

Pateikiame keletą dažniausiai pasitaikančių gyve-nimiškų situacijų.

Greipfrutų sultys slopina žarnyno CYP3A4 izo-fermentą, kuris metabolizuoja ciklosporiną, amio-daroną, simvastatiną, lovastatiną, chinidiną, siroli-mus, verapamilą, dihidropiridiną ir kitus vaistus irtokiu būdu didina šių vaistų veikimą. Vartojant kar-tu klopidogrelį, galimas jo metabolitų koncentraci-jos kraujo plazmoje sumažėjimas ir antiagregaciniopoveikio slopinimas.

Varfarino R izomerą metabolizuoja du pošeimiai:CYP 1A2 ir CYP 3A4. Skiriant kartu varfariną irklopidogrelį galimas antitrombozinės terapijos iš-kraipymas: antikoaguliantinio aktyvumo sumažėji-mas ir antiagregacinio aktyvumo padidėjimas.

Daugumą statinų metabolizuoja tas pats citochro-mas CYP450 ir tie patys jo pošeimiai: CYP3A4 irCYP2C9. Klopidogrelio atžvilgiu toks derinys di-dins jo veikimą.

Pateikiame sąrašą vaistų [10], kuriuos kartu ski-riant su klopidogreliu priklausomai nuo vaisto me-tabolizmo CYP sistemoje (ar vaistas yra substratas,aktyvatorius ar inhibitorius CYP 3A4 izofermentui)antitrombozinis efektas, t. y. trombocitų agregaci-jos slopinimas, net paskyrus rekomenduojamą do-zę, gali būti įvairus: nuo nepakankamos iki perdo-zavimo.

Substratai: Alfentanil, Alprazolam, Amitripty-line (mažos dozės), Amlodipine, Astemizole, Ator-vastatin, Busulfan, Cannabinoids, Carbamazepine,Cisapride, Clindamycin, Clomipramine, Clonaze-pam, Cocaine, Cyclobenzaprine (demetilinimas),Cyclophosphamide, Cyclosporine, Dapsone, Dexa-methasone, Dextromethorphan, Diazepam (mažosdozės), Diltiazem, Disopyramide, Donepezil, Do-xorubicin, Dronabinol, Erythromycin, Estrogenai

(geriamieji), kontraceptyvinės priemonės, Ethosu-ximide, Etoposide, Felodipine, Fentanyl, Fexofena-dine, Ifosfamide, Imipramine, Indinavir, Isradipine,Ketoconazole, Lansoprazole, Lidocaine, Losartan,Lovastatin, Mibefradil, Miconazole, Midazolam,Navelbine, Nefazodone, Nelfinavir, Nicardipine, Ni-fedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Ondansetron,Paclitaxel, Pravastatin, Prednisone, Quinidine, Qui-nine, Rifampin, Ritonavir, Saquinavir, Sertraline,Tacrolimus, Tamoxifen, Temazepam, Terfenadine,Testosterone, Triazolam, Verapamil, Vinblastine,Vincristine, R-warfarin, Zileuton.

Inhibitoriai: Amiodarone, Cannabinoids, Clarit-hromycin, Erythromycin, Fluconazole, Fluoxetine,Fluvoxamine, Greipfrutų sultys, Indinavir, Itraco-nazole, Ketoconazole, Omeprazole, Metronidazole,Mibefradil, Miconazole, Nefazodone, Nelfinavir,Norfloxacin, Quinine, Ritonavir, Saquinavir, Sertra-line, Troleandomycin, Zafirlukast.

Aktyvatoriai: Carbamazepine, Dexamethasone,Ethosuximide, Phenobarbital, Phenytoin, Primido-ne, Rifabutin, Rifampin, Troglitazone.

Pateikta medžiaga akivaizdžiai parodo aspirino irtienopiridinų terapines problemas. Jos šiuo metu ke-lia ir gydytojų bei mokslininkų susirūpinimą, nes ikišiol nėra aiškiai apibrėžtos sąvokos:� kas yra atsparumas aspirinui ir tienopiridinams

biochemine ir patofiziologine prasme ir� kokios klinikinės pasekmės galimos, kai atspa-

rumas nėra įvardytas konkrečiam ligoniui.

Didelis atsparumo atvejų skaičius populiacijoje (nu-rodoma nuo 5 iki 45 proc.) verčia priskirti šią pro-blemą prie labai aktualių. Todėl siūloma atlikti ge-rai organizuotas, randomizuotas klinikines ir moks-lines eksperimentines studijas, įvertinti esamus ir su-kurti naujus trombocitų jautrumo antiagregantamsnustatymo metodus, atlikti trombocitų funkcijos irpatologijos mokslinius tyrimus.

1. Chest, 2004, 1262. (Altman R., etc. Thromb. J., 2004, 2, 1-83. (Cattaneo M. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 2004,24,1980-1987;

Altman R., etc. Thromb.J., 2004, 2, 1-8)4. (Manolis A.S., etc. Curr.med.chem., 2005,3,2035. Shelley Wood. http://www.clevelandclinic.org/heartcenter/pub/news/

LITERATÛRA

archive/2003/asaresist3_18.asp6. Kiera Kelly (http://www.medcompare.com/news.asp?newsid=70467)7. http://www.escardio.org8. Wai-Hong Chen, etc. J.Am.Coll.Cardiol., 2004, 43, 1122-1126)9. (Manolis A.S., etc. Curr.med.chem., 2005,3,203)10. Michalets E.L. Pharmacotherapy, 1998,18(1),8)


TIENOPIRIDINØ KLINIKINIØTYRIMØ NAUJOVËSProf. Albinas Naudþiûnas, KMU Vidaus ligø klinika

Daugelio klinikinių tyrimų įrodyta, kad yra akivaiz-dus ryšys tarp kardiovaskulinės kilmės komplikacijųir įvairių trombocitų aktyvacijos žymenų [1, 2, 3, 4].Trombocitų agregacijos induktoriai veikia per trom-boksano, adenozino difosfato, trombino, GP IIb/IIIareceptorius, kurie išsidėstę trombocito paviršiuje. GPIIb/IIIa receptoriai pritraukia fibrinogeną ir kitus bal-tymus, kurie būtini, kad susidarytų kryžminės jung-tys tarp trombocitų [3, 13]. Taigi trombocitų agrega-ciją mažina adenozino difosfato receptorių bei GP IIb/IIIa blokatoriai, tromboksano inhibitoriai.

Antiplatelet Trialist’s Colloboration atlikta me-taanalizė aiškiai parodė, kad trombocitų agregacijąmažinantys vaistai yra efektyvūs mažinant pagrin-dinių kraujagyslinių komplikacijų dažnį bei krauja-gyslinės etiologijos mirtingumą visiems ligoniams,sergantiems aterotromboze [4]. Ligoniams, sergan-tiems išemine širdies, cerebrovaskuline bei perife-rinių arterijų liga, mirštamumas nuo komplikacijųsumažėjo 25 proc. [4].

Klinikinėje praktikoje vartojami šie trombocitų ag-regaciją mažinantys vaistai:1) aspirinas;2) tienopiridinai (klopidogrelis, tiklopidinas);3) dipiridamolis;4) GP IIb/IIIa inhibitoriai.

Aspirinas

Aspirinas yra dažniausiai vartojamas trombocitųagregaciją mažinantis preparatas. Aspirinas blo-

Ávadas

Trombocitø agregacijà maþinantys vaistai

Trombai gali susiformuoti arterinėje ir veninėje sis-temoje. Šiandien priimta manyti, kad svarbiausiasišemines ligos komplikacijas (miokardo infarktą irnestabiliąją anginą, insultą, periferinių arterijų li-gą) daugiausia sukelia trombocitų sąlygotos trom-boembolinės komplikacijos. Prilipę prie atero-sklerozinių plokštelių trombocitai aktyvinasi, jųforma pakinta ir jie ima gausiai sekretuoti trom-boksaną, adenozino difosfatą, Vilebrando fakto-rių, fibrinogeną. Šios medžiagos sąlygoja trombo-citų agregaciją.

Veninėje sistemoje trombai dažniausiai formuo-

jasi apatinių galūnių venose. Venų trombozei atsi-rasti daugiau reikšmės turi plazmos koaguliacijosfaktorių defektai, o ne trombocitai. Todėl venų trom-bozėms ir jų komplikacijoms gydyti dažniausiai var-tojami ne vaistai nuo trombocitų agregacijos (aspi-rinas, tienopiridinai), o antikoaguliantai.

Tiek arterinių, tiek veninių trombozių riziką galimasumažinti vartojant šių trijų grupių vaistus:1) antikoaguliantus;2) trombolitikus;3) vaistus, mažinančius trombocitų agregaciją.

kuoja trombocitų fermentą ciklooksigenazę ir su-trikdo tromboksano sintezę. Aspirinas greitai re-zorbuojasi iš virškinamojo trakto, jo skilimo pus-periodis trumpas – 15–20 min. Aukščiausia plaz-mos koncentracija pasiekiama praėjus 30–40 min.po išgėrimo.

Aspirinas mažina miokardo infarkto ir mirties daž-nį šiose pacientų grupėse:1) sergantiems stabiliąja ir nestabiliąja krūtinės

angina;2) patyrusiems miokardo infarktą;3) kuriems atlikta vainikinių arterijų angioplastika

ir aortokoronarinis šuntavimas;4) sergantiems cerebrovaskulinėmis ligomis.

Yra duomenų, kad aspirinas mažina miokardo in-farkto tikimybę vyrams ir moterims, vyresniems nei50 metų ir neturintiems jokių klinikinių simptomų[4, 13]. Jeigu aspiriną vartoja pacientai, persirgęmiokardo infarktu arba išeminiu insultu, sumažėjapakartotinų komplikacijų 35-iais ir 40-ia atvejų1000-iui gydytų pacientų [4]. Atvirkščiai, jeigu as-piriną vartoja vyresni nei 50-ies metų asmenys, ne-turintys jokių simptomų, tai padeda išvengti tik 4-ių komplikacijų 1000-iui gydytų pacientų [4, 5].Taigi šiuo atveju reikia įvertinti naudos ir rizikossantykį. Varfarino ir 100 mg aspirino derinys su-mažina tromboembolinių komplikacijų tikimybępacientams, kuriems protezuoti širdies vožtuvai[13]. Varfarino ir aspirino derinys padidina krau-javimo pavojų.

Prof. A. Naudþiûnas


Pastarųjų metų klinikiniai tyrimai parodė, kad efek-tyvūs šie aspirino ir kitų vaistų deriniai:1) aspirinas ir dipiridamolis skiriamas pacientams,

sergantiems insultu;2) aspirino ir klopidogrelio derinys padeda išvengti šir-

dies vainikinių kraujagyslių stentų trombozės [5, 13].

ACE klinikinio tyrimo duomenys parodė, kad aspi-rino 80 ar 325 mg dozė per dieną yra efektyvesnėnei 650 arba 1300 mg [4].

Tačiau aspirinas turi ir nepageidaujamų poveikių,ribojančių jo klinikinį pritaikymą – vartojant aspirino,atsiranda virškinamojo trakto hemoraginių komplika-cijų, išprovokuojama aspirininė bronchinė astma, po-dagros priepuoliai. Šiuo metu intensyviai tyrinėjamaaspirino ir angiotenziną konvertuojančių vaistų tarpu-savio sąveika. Manoma, kad dėl aspirino sukeltos pro-staglandinų sintezės blokados, vartojant abiejų šių vais-tų, sumažėja AKF inhibitorių poveikis [1, 2].

Tienopiridinai

Tienopiridinai (tiklopidinas ir klopidogrelis) blokuojaadenozino difosfato sukeltą trombocitų aktyvaciją. Tik-lopidinas buvo pirmasis plačiai ištirtas šios grupės vais-tas. Atliekant Antiplatelet Trialists Collaboration tyri-mą, tiklopidino tyrimuose dalyvavo 6500 ligonių. Tyri-mo rezultatai parodė, kad ligoniams, vartojantiems tik-lopidiną, lyginant su kontroline grupe, 33 proc. suma-žėjo insulto, miokardo infarkto ir kraujagyslinės mirtiesatvejų [4]. Nustatyta, kad tiklopidinas 10 proc. efekty-vesnis už aspiriną. Tiklopidinas nebuvo plačiai vartoja-mas, ypač ilgą laiką dėl sukeliamos neutropenijos. Ma-žiau jo imta skirti, kai buvo nustatyta, kad neutropenija< 1,2 x109/l pasitaikė 2,4 proc. ligonių [4].

Naujesnis tienopiridinas klopidogrelis yra efekty-vesnis ir saugesnis už aspiriną ir nesukelia neutropeni-jų. Klopidogrelis greitai rezorbuojasi iš virškinamojotrakto ir metabolizuojamas į karboksilinės rūgšties de-rivatą. Skilimo pusperiodis – 8 val. Vaisto trombocitųagregaciją mažinantis poveikis pasireiškia po 90 min.

Klopidogrelio efektyvumas ir saugumas įrody-tas CAPRIE klinikiniame tyrime [10]. Jame daly-vavo 19 185 ligoniai. Jie buvo stebimi iki 3-jų me-tų. Vidutinis stebėjimo laikotarpis – 1,91 metai.

Tyrime dalyvavo trijų grupių pacientai:1) 6431 pacientas, sergantis išeminiu insultu;2) 6302 pacientai, sergantys miokardo infarktu;3) 6452 pacientai, sergantys periferinių arterijų ate-

roskleroze.

Lygintas klopidogrelio ir aspirino efektyvumas irsaugumas. Tyrimo rezultatai įrodė, kad ligoniams,vartojusiems klopidogrelį, santykinė miokardo in-farkto ir mirties rizika buvo mažesnė 19,2 proc.,lyginant su tais tyrimo dalyviais, kurie vartojo as-piriną. Paaiškėjo, jog klopidogrelis yra saugesnisnei aspirinas – hemoraginių komplikacijų bei virš-kinamojo trakto pažeidimų klopidogrelio grupėjebuvo mažiau nei vartojusiems aspiriną pacientams.Klopidogrelio grupėje nepasitaikė neutropenijos at-vejų. Taigi gydymas klopidogreliu yra efektyves-nis ir saugesnis nei aspirinu [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Pastaraisiais metais paskelbta naujų duomenųapie klopidogrelio ir aspirino derinio veiksmingu-mą, lyginant su aspirinu. CURE klinikiniame tyri-me palygintas klopidogrelio ir aspirino derinio efek-tyvumas gydant pacientus, sergančius nestabiliąjakrūtinės angina ir miokardo infarktu be ST pakili-mo [14]. Nustatyta, kad klopidogrelio ir aspirino de-rinys yra efektyvesnis už aspiriną [14].

Analogiški duomenys nustatyti ir CLARITY kli-nikiniame tyrime gydant pacientus, sergančius MI suST pakilimu [15]. Remiantis šiuo tyrimu, rekomenduo-jama sergantiesiems miokardo infarktu su ST pakilimutuojau pat sugirdyti 300 mg klopidogrelio kartu su as-pirinu [15]. MATCH klinikiniame tyrime nustatyta, kad,esant išeminiam galvos smegenų insultui, praeinančiamsmegenų išemijos priepuoliui didelės rizikos pacien-tams, klopidogrelio ir aspirino derinys nebuvo efekty-vesnis už klopidogrelį, tačiau kraujavimų prie klopi-dogrelio pridėjus aspiriną pasitaikė daugiau [15, 16].

Klopidogrelio skiriama 75 mg (1 tabl.) per die-ną nepriklausomai nuo valgio. Klopidogrelis negrįž-tamai modifikuoja adenozino difosfato receptorius,esančius trombocituose, todėl jo poveikis išlieka visąlikusį trombocitų egzistavimo laikotarpį. Priešnuo-džio farmakologiniam klopidogrelio poveikiui nė-ra. Jeigu būtina koreguoti pailgėjusį kraujavimą, rei-kia perpilti trombocitų masę.

1. Haberl R , L. Dembowski K. Atherothrombosis: common factor instroke, myocardial infarction and peripheral vascular disease. Eur He-art J 1999; 1 (Suppl.A): A41-A44.

2. Prentice C R M. Platelets and atherosclerosis Eur Heart J 1999, 1(Suppl.A) : 3-7.

3. Rupprecht H.J. Adenosine diphophate receptor antagonists: from phar-macology to clinical practice .Eur Heart J 2000, 2 (Suppl. E) :1-5.

4. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of ran-domised trials of antiplatelet therapy. I. Preventation of death, myo-cardial infarction, and stroke by prolonged antiplateled therapy invarious categories of patiens. BMJ 1994; 308: 81-106.

5. Cimminiello C, Tosch V. Atherothrombosis: the role of platelets . EurHeart J 1999: 1 (Suppl. A) :8-13.

LITERATÛRA

6. Mehta S R, Eikelboom J W, Yusuf S. Long- term managament of uns-table angina and non-Q-wave myocardial infarction. Eur Heart J 2000,2 (Suppl. E) : 6 - 12.

7. Gent M. Clopidogrel, a new potent adenosine diphosphate (ADP) -receptor antagonist for the prevention of myocardial infarction andischaemic stroke. Todays Therapeutic Trends 1998; 16(3) : 237 - 254.

8. Gent M. Benefit of clopidogrel in patients with coronary disease .Circulation 1996, I ; 467 - 469.

9. Caro JJ et al. Generalizing the results of clinical trials to actual prac-tice: the example of clopidogrel therapy for the prevention of vascu-lar events. Am J Med 1999; 107 : 568 - 572.

Visas literatūros sąrašas – redakcijoje.


Dr. J. Ptaðekas

GYDYMO VITAMINO K ANTAGONISTAIS VAL-DYMAS: PER DIDELIØ IR NEPAKANKAMØ DO-ZIØ PASEKMIØ PREVENCIJADr. Julius Ptaðekas, UAB „Diagnostinës sistemos“

Gydymo vitamino K antagonistais (VITKA) klini-kinio poveikio esmė: vitaminas K virsta vitamino Kepoksidu ir tampa neaktyvus. Slopinami nuo vita-mino K priklausančių II, VII, IX ir X faktorių sinte-zė ir biologinis aktyvumas. Taip pat, ypač pirmosio-mis VITKA terapijos dienomis, slopinamas ir nuovitamino K priklausančių krešėjimo sistemos inhi-bitorių C ir S baltymų aktyvumas.

VITKA terapija klinikinėje praktikoje jau taikomamaždaug 50 metų. Jos veiksmingumas buvo pradėtasvertinti protrombino laiko (PL) rodikliu. Protrombinolaiko mėginį pirmasis pradėjo taikyti dr. ArmandasQuickas (1894–1978). Šis rodiklis, Lietuvoje įvardy-tas kaip „protrombino aktyvumas (PA I-II-V-VII-X)pagal Kviką“, integruotai vertina išorinio krešėjimo ke-lio II, VII, X nuo vitamino K priklausančių faktoriųbei I ir V nuo vitamino K nepriklausančių krešėjimofaktorių aktyvumą. IX faktorius, nors ir priklauso nuovitamino K, tačiau dalyvauja vidinio krešėjimo kelioapykaitoje ir dėl to jokios įtakos protrombino laiko ro-diklio reikšmėms neturi.

Pradėjus plačiai taikyti VITKA terapiją ir išsi-vysčius dozavimo sąlygotoms komplikacijoms, ki-lo būtinybė tobulinti Kviko metodą. Taigi, siekiantspecializuotai ir tiksliai įvertinti šios rūšies antikoa-guliantų terapinį poveikį, dr. Paulas Owrenas (1905–1990) sukūrė protrombino laiko nustatymo metodą,įvertinantį tik nuo vitamino K priklausančių II, VII,X audinių faktorių komplekso aktyvumą.

Owreno (protrombino-prokonvertino) metodaspašalino balastinius nuo vitamino K nepriklausan-čius I ir V krešėjimo faktorius. Lietuvoje Owrenoprotrombino-prokonvertino rodiklis pavadintas„protrombino komplekso aktyvumu (PKA II-VII-X)“. Jis plačiai naudojamas šalyse, kur taikomi la-bai dideli reikalavimai VITKA terapijos kontrolėskokybei (Švedijoje, Suomijoje, Norvegijoje, Dani-joje, Islandijoje, Olandijoje, Belgijoje, Luksenbur-ge, Japonijoje). Nuo 1993 metų šis rodiklis paplitoir Baltijos šalyse.

Sėkmingas VITKA terapijos taikymas neįmanomasbe efektyvios laboratorinės, terapinės ir klinikinės pa-sirinkto terapinio režimo kontrolės [1, 5, 7]. Jau nuo1950 m. buvo bandoma standartizuoti VITKA kontro-lę. Amerikos širdies asociacija bandė kontrolę standar-tizuoti rekomenduojant terapinį intervalą, 2–2,5 kartųviršijantį procentais išreikštos normos reikšmę.

Įvertinus tromboplastinų jautrumo, PL nustaty-

mo metodų bei naudojamos įrangos skirtumus, aki-vaizdu, kad tokia rekomendacija negalėjo būti sėk-minga, nors ir išsilaikė apie 30 metų.

Tarptautiniu mastu VITKA kontrolę standartizuotibuvo pradėta, kai Pasaulio sveikatos organizacija(PSO) 1977 m. įgaliojo Tarptautinį trombozių ir he-mostazės komitetą paruošti pirminį tarptautinį refe-rentinį tromboplastino preparatą (primary internatio-nal reference preparation IRP 67/40). PSO taip pri-pažino aprobuotus antrinius tarptautinius referentiniustromboplastino preparatus (secondary IRP OBT/79,RBT/79, BCT/253) su būtina kalibracija pirminio tarp-tautinio referentinio preparato (IRP 67/40) atžvilgiu.

VITKA istorija parodė, kad jo poveikį maksima-liai tiksliai galima įvertinti tik labai tiksliu protrom-bino komplekso aktyvumo (PKA II-VII-X) rodikliu.

Tačiau tiek anksčiau, tiek dabar klinikinėje diagnos-tinėje praktikoje sunku palyginti įvairių protrombi-no laiko tyrimų rezultatus, kai naudojami skirtingi:a) protrombino laiko nustatymo metodai,b) savybių tromboplastinai,c) krešulio buvimo nustatymo metodai [1, 11].

Šiuolaikinė laboratorinė VITKA terapijos kontrolė– tai krešėjimo rodiklio ar rodiklių pasirinkimas. Šiųantikoaguliantų terapijos kontrolė (monitoringas) at-liekama dažniausiai nustatant „protrombino laiką“.

Reikalavimai analizės sistemai: sistema turibūti specializuota VITKA terapijos kontrolei, t.y. vertinti tik priklausomus nuo vitamino K he-mostazės faktorius.

Protrombino komplekso (SPA, Kviko mod.) test-sistema vertina II, VII, X faktorių koncentracijas,kuri apima:a) preanalitinį protokolą,b) analitinį procesą,c) rezultatų pateikimą,d) klinikinę rezultatų interpretaciją.

Tarptautinis normalizacijos santykis (TNS (INR)) irTarptautinis jautrumo indeksas (TJI (ISI)) – tai du la-bai svarbūs rodikliai, kuriais galima palyginti bet ku-rioje laboratorijoje atliktus tyrimus. Todėl dabar pagrin-dinis būdas standartizuotai įvertinti VITKA dozės te-rapinį efektą – naudotis Tarptautinio normalizacijos san-tykio bei Tarptautinio jautrumo indekso sistema [1, 2].


Problemos:a) TJI turi būti nustatomas empiriškai kiekvienam at-

skiro tromboplastino ir laboratorinio metododeriniui. Kiekvieno tromboplastino gamybos par-tijai gamintojo yra nustatoma unikali TJI reikšmė.

b) Būtina sekti, kad ši reikšmė būtų kuo artimesnė1,0, nes tada yra jautresnis tromboplastinas ir ma-žesnė TNS paklaida [4, 6, 2]. 1 lentelėje pateiktaTNS paklaidų priklausomybė nuo TJI reikšmių.

Tarptautinio jautrumo indekso principas tapo Tarp-tautinio normalizacijos santykio koncepcijos dalimi,kuri įgalino iš esmės konvertuoti visus PL rezultatus,gautus skirtingais metodais su skirtingais tromboplas-tinais, į unifikuotą reikšmių skalę [8, 2]. NaudojantTNS sistemą VITKA terapijos kontrolė gali būti vie-nodai vykdoma įvairiose laboratorijose ir klinikose.Ligoninių laboratorijose yra sudėtinga nustatinėti TJI

savo instrumentams ir reagentams, todėl dabar visipagrindiniai hemostazės diagnostikos pramonės ga-mintojai pateikia TJI ir INR reikšmių skales labiau-siai paplitusiems tromboplastinams ir laboratorineiįrangai. Svarbiausia, kad vienoje šalyje būtų patvir-tintas vienodas naudojamų reagentų TJI ir taikomastas pats protrombino laiko nustatomas metodas [9,5], nes tai yra pagrindinės priežastys, sąlygojančiosTNS paklaidas VITKA terapijos metu.

TNS (INR) sistemos taikymo klinikoje sunkumai

Laboratorinė ir klinikinė praktika parodė, kad TNSnustatymo tikslumas bei efektyvi terapinė ir kliniki-nė VITKA terapijos kontrolė nėra lengvai pasiekia-mas tikslas dėl to, kad:a) dažnai nenurodomos klinikinės priežastys, dėl

kurių reikėtų pateikti PL reikšmę ar reikšmesTNS pavidalu, ir automatiškai yra konvertuoja-mos visos PL reikšmės nepriklausomai nuo to,ar pacientui yra paskirta VITKA terapija;

b) TNS turi klinikinę prasmę tik tada, kai pacientuipaskirtas nuolatinis VITKA terapijos režimas;

c) TNS netaikomas, kai pacientui nebuvo skiriami

VITKA ilgiau nei vieną savaitę;d) TNS tikslumas priklauso nuo kepenų būklės, to-

dėl, esant PL pakitimams dėl kepenų patologi-jos, TNS sistema taikoma ribotai;

e) TNS rezultatas įgauna paklaidas naudojant skir-tingus reagentus ir instrumentus;

f) TNS sistemos patikimumui esminės reikšmės turiPL nustatymo metodas ir plazmos paruošimoprocedūros ypatybės [9, 6].

Toliau pateiksime dviejų pagrindinių PL nustatymometodų įtaką TNS nustatymo paklaidai [5, 3].

Quicko metodo „Protrombino aktyvumo (PA I-II-V-VII-X) nustatymas“ ir Owrenometodo „Protrombino komplekso aktyvumo (PKA II-VII-X) nustatymas“ metodø áta-

ka TNS nustatymo tikslumui VITKA terapijos metu

Iš esmės Quicko (PA I-II-V-VII-X) ir Owreno (PKAII-VII-X) protrombino laiko nustatymo metodai sun-kiai tarpusavyje koreliuojami dėl skirtingų kalibra-cinių kreivių bei skirtingo įvertinamų krešėjimo fak-torių spektro [3] (2 lentelė).

Iš pateiktos medžiagos galima daryti tokias išvadas:1. TNS sistemos taikymas VITKA terapijos seki-

mui įgalina ne tik padidinti terapinį antikoagu-

liantų efektyvumą, bet ir paciento saugumą.2. TNS nustatymas, įvertinant protrombino kom-

plekso aktyvumą Owreno (PKA II-VII-X) meto-du yra tikslesnis ir efektyvesnis už protrombinoaktyvumo Quicko (PA I-II-V-VII-X) metodą.

3. Optimali VITKA terapijos išorinės kokybėskontrolės programa yra būtina sėkmingam šiosrūšies antikoaguliantų terapijos taikymui kli-nikoje.

Varfarino terapija turi būti sekama individualiai dėlšių priežasčių:� dozės/atsako reakcijos priklausomybės nuo far-

makokinetinių veiksnių;� individualių varfarino absorbcijos ir metaboli-

nio skilimo ypatybių;� dozės/atsako reakcijos priklausomybės nuo far-

VITKA terapijos kontrolëmakodinaminių veiksnių;

� individualios kiekvieno paciento hemostazės re-akcijos į konkrečią varfarino koncentraciją;

� techninų veiksnių (t. y. laboratorinių tyrimų) įta-kos varfarino dozės/atsako reakcijos vertinimui:TNS kreivės tikslumo.

Tikrasis TNS, Laboratorija A, Laboratorija B, Laboratorija C,kai TJI <_1,0 kai TJI – 1,2 kai TJI – 1,8 kai TJI – 2,6

TNS – 1,3 TNS – 1,4 TNS – 1,6 TNS – 2,0

TNS – 1,5 TNS – 1,6 TNS – 2,1 TNS – 2,9

TNS – 2,0 TNS – 2,3 TNS – 3,5 TNS – 6,1

* Hirsh J., Furster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Part 2. Circulation. PP. 1469-1480, Vol

89, No 3, March 1994.

1 LENTELË. TNS PAKLAIDØ PRIKLAUSOMYBË NUO TJI REIKÐMIØ


Pagrindinės priežastys, sąlygojančios TNS kreivėstikslumą:� naudojamo protrombino laiko rodiklio tipas (spe-

cializuotas ar ne);� įrangos, naudojamos krešulio susidarymo mo-

mentui nustatyti, ypatybės ir kokybė (koagulo-metro tipas);

� naudojamo tromboplastino kokybiniai paramet-

Kriterijai Quicko (PA I-II-V-VII-X) Owreno (PKA II-VII-X)

Terapiniø intervalø Terapiniame intervale sunkiau apibrëþiami dël þenkliai Þenkliai tikslesni subintervalai dël maþos paklaidos. Terapiniamevaldymas (procentai) didesnës paklaidos (matuojant plazmos kreðëjimo intervale (kai VITKA terapija intensyvi, kad atsirastø 1 proc. paklai-

laikà, gavus 1 s paklaidà, ji atitinka 3–4 proc.) da, reikia apsirikti 10–15 s)

TNS paklaidos terapiniame Absoliuti paklaida, kai TNS 2,5: 0,14–0,19 Absoliuti paklaida, kai TNS 2,5: 0,03–0,04intervale, gaunamos skirtingaismetodais

TNS rezultatø dispersija Sunkinanti VITKA terapijos kontrolæ Minimali

VITKA kontrolë lipeminëje, Galima su specialia analitine áranga, veikianèia klam- Galima su specialia analitine áranga, veikianèia klampos kitimo nu-ikterinëje ir neþenkliai hemoli- pos kitimo nustatymo principu statymo principuzuotoje plazmoje

Laikas, per kurá reikia atlikti ty- 3–4 val. Iki 48 val.rimà po kraujo paëmimo

Bûtinybë atlikti papildomus ty- ADTL, ypaè konkurencinës heparino terapijos ir ke- Nebûtina, iðskyrus situacijas, kai TNS > 3,5rimus, kontroliuojant VITKA penø disfunkcijos atvejaisterapijà

Specializacija VITKA terapijos Nespecializuotas, nes ávertina ir balastinius fakto- Specializuotas, nes vertina tik nuo vit. K priklausanèius audiniøkontrolei rius, nepriklausanèius nuo vit. K (I ir V) faktorius (II-VII-X)

Kepenø funkcijos nepakanka- Terapinio intervalo pradþia ties 40 proc., sunkiai di- Kepenø funkcijos nepakankamumo pradþia ties 60 proc., o terapi-mumo ir VITKA terapijos reþi- ferencijuojamas kepenø funkcijos nepakankamumas nio intervalo pradþia nuo 25 proc., todël aiðkiai diferencijuojamosmo diferenciacijos galimybë nuo VITKA terapijos efekto ðios dvi situacijos(pvz., kai neámanomas kontak-tas su pacientu)

PL kontrolës daþnis po visiðkos Vienà kartà per 4–6 savaitespaciento stabilizacijos konkre-èiam VITKA terapijos reþimui

Kraujo paëmimo ypatybës Tik citrato mëgintuvëliai Tinka ir citrato ir EDTA mëgintuvëliai

Galimybë kontroliuoti VITKA Nëra Yraterapijà ið kapiliarinio kraujo

2 LENTELË. PROTROMBINO AKTYVUMO (PA, QUICKO) IR PROTROMBINO KOMPLEKSO AKTYVUMO (PKA,PROTROMBINO-PROKONVERTINO, OWRENO) METODØ PALYGINIMAS

1. Preparatai, turintys antagonistinį poveikį var-farino efektui, nes:

� slopina varfarino absorbciją: cholestiraminas;� didina metabolinį varfarino išskyrimą: barbi-

tūratai, rifampinas, karbamazepinas, lėtinis al-koholizmas;

� nežinomas mechanizmas: nafcilinas, sukralfatas.2. Preparatai, potencijuojantys antikoaguliacinį

varfarino poveikį:� slopiną metabolinį varfarino išskyrimą: fenilbu-

tazonas, sulfinpirazonas, disulfiramas, metroni-dazolas, trimetoprim-sulfametoksazolas, cimeti-dinas, okseprazolas, amiodaronas;

rai (gamybos technologija);� skirtumo dydžio tarp Tarptautinio referentinio

tromboplastino standarto (ISI 1.0) ir tiriamotromboplastino ISI;

� testuojančios sistemos jautrumas ir specifišku-mas (kreivės tipas: tiesinis, logaritminis);

� kokybės kontrolė (išorinės kokybės kontrolėsprogramos tipas, dalyvių skaičius ir t. t.).

Vaistø átaka VITKA terapiniam efektui

� potencijuoja antikoaguliacinį poveikį, neveikiantvarfarino koncentracijos plazmoje (farmakodi-naminis poveikis): II ir III kartos cefalosporinai,klofibratas, heparinas, ankrodas;

� potencijuojančio poveikio mechanizmas nežino-mas: eritromicinas, anaboliniai steroidai, topinistestosteronas, ketokonazolas, izoniazidas, fluko-nazolas, piroksikamas, tamoksifenas, chinidinas,vitaminas E (didelės dozės), fenitoinas, propa-fenonas,

3. Kiti veiksniai, sąlygojantys varfarino antikoagu-liacinį poveikį:

� slopiną varfarino poveikį: didesnis kasdienis vit.


K vartojimas (salotos, mitybos komponentai);� potencijuoja varfarino poveikį: mažesnis vit. K

kasdienis vartojimas, sumažėjusi vit. K absorb-cija (malabsorbcija), hipermetabolinės būklės(karščiavimas, greipfrutų sultys.

4. Vaistai, potencijuojantys antihemostazinį varfa-

Realus antikoaguliacinis VITKA poveikis pasiekia-mas per 3–7 paras nuo terapijos pradžios. Kumari-nai slopina ir C bei S baltymų sintezę. Tai gali su-kelti protrombozines atakas per pirmas 12–48 val.nuo terapijos pradžios, ypač pacientams, kurie sto-koja C ir S baltymų. VITKA terapija gali būti pra-dedama nuo palaikomosios dozės (pvz., varfarino4–5 mg/d.) arba nuo pradinės, dvigubai viršijančiospalaikomąją dozę (pvz., 10 mg/d.). 4–5 mg/d. var-farino dozė sukelia stabilų antikoaguliacinį poveikįper 5–7 dienas. Heparinui konkuruojant su VITKA,heparino terapija nutraukiama, kai TNS yra terapi-nio intervalo ribose 2 dienas iš eilės. SPA mėginysnėra jautrus terapinėms (iki 1,0 IU/ml) heparino kon-centracijoms, todėl neiškreipia TNS reikšmių VIT-KA/heparino sudėtinės terapijos atveju. SPA testasatliekamas kasdien tol, kol TNS nepasieks terapiniointervalo ribų, vėliau – 2–3 kartus per savaitę. Postabilizacijos SPA užtenka atlikti kartą per 5–6 sa-vaites, jeigu dozė stabilizuota.

VITKA kontrolės sunkumų gali atsirasti dėl ke-lių priežasčių (3 lentelė).

Laboratorinės diagnostikos algoritmas, kai AVK te-rapijos intensyvumas su minimalia kraujavimo rizi-ka: TNS 2,0–3,0:� SPA tyrimas (specializuota VITKA terapijos

kontrolė).

rino poveikį slopinant trombocitų funkciją:� aspirinas (derinant su VITKA terapija, nereko-

menduojama skirti dozę, didesnę nei 1 g/d.), kitinesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, tiklopidi-nas, moksalaktamas, karbenicilinas (kiti penici-linai didelėmis dozėmis).

Dabar rekomenduojama trijų lygių VITKA terapija:I. Nedidelio intensyvumo (TNS 2,0–3,0).

Optimalus VITKA terapinis intervalas

VITKA dozavimo ir kontrolës ypatybës

Laboratorinės diagnostikos algoritmas, kai skiria-ma labai intensyvi AVK terapija, sąlygojanti krau-javimo riziką: INR 3,0–4,5:� standartizuotas kraujavimo laikas (trombocitų

funkcija),� ADTL (faktorių deficitas),� SPA (specializuota VITKA terapijos kontrolė).

VITKA terapijos komplikacijos:Kraujavimai

VITKA terapijos intensyvumas ir hemoraginių kom-plikacijų dažnis pateiktas 4 lentelėje.

Klinikinė AVK terapijos kontrolė – tai:a) Hemostazės funkcinės-klinikinės būklės įtaka

II. Intensyvi (TNS 2,5–3,5).III. Labai intensyvi (TNS iki 4,5).

* Pacientams taip pat buvo skiriama 300 mg aspirino ir 75 mg dipiridamolio 2 x d.

Informacijos ðaltinis Pacientø VITKA terapi- Taikyti terapiniai Procentas krauja- P sk. (n) jos trukmë TNS intervalai vusiø pacientø

Hull et all., 1982 96 3 mën. 2,5–4,1 22.4 0,015(giliøjø venø trombozë) 2,0–2,3 4,3

Turpie et al., 1988 210 3 mën. 2,5–4,9 13,9 <0,002(ðirdies voþtuvo prote- 2,9–2,3 5,9zavimas, biol.)

Sacur et al., 1990 247 3,5 metai 7,4–10,8 42,4 <0,002(ðirdies voþtuvo prote- 1,9–3,6 21,3zavimas, mech.)

Altman et al., 1980* 99 11,2 mën. 3,0–4,5 24,0 <0,02(ðirdies voþtuvo prote- 2,0–2,9 6,0zavimas, mech.)

4 LENTELË. VITKA TERAPIJOS INTENSYVUMAS IR HEMORAGINIØ KOMPLIKACIJØ DAÞNIS

VITKA terapijos kontrolës problema Prieþastys

Nesiseka naudotis TNS sistema Laboratorinio darbo netikslumai dël:PL rezultatams iðreikðti � TJI koeficiento paklaidø,

� laboratorinës árangos ypatybiø,� reagento kokybës

TNS svyravimai VITKA terapijos metu � Dietinis vit. K suvartojimo svyravimas,� sàveikaujantys vaistiniai preparatai,� per retai atliekamas PL tyrimas

Nesiseka pasiekti terapinio intervalo ribø Atsparumas kumarino grupës preparatams

3 LENTELË. VITKA KONTROLËS PROBLEMOS IR PRIEÞASTYS


VITKA terapijos efektui.b) Kitų organų bei sistemų klinikinės būklės įtaka

VITKA terapijos efektui.c) VITKA terapijos administravimas (dozės parin-

kimo procedūra, laboratorinių tyrimų organiza-vimas ir t. t.):� Medicinos personalas: laboratorijos gydyto-

jas, med. sesuo, internistas, rezidentas, tera-peutas konsultantas, docentas ar profesorius(Švedijos ligoninių situacija).

� Kompiuterinė VITKA terapijos režimo pa-rinkimo technologija, siūlanti pagal pateiktąinformaciją dozę ir kitą SPA rodiklio (Švedi-

joje) nustatymo laiką.� SPA nustatymas Lietuvoje turi būti atlieka-

mas tik antro-trečio lygio laboratorijose (Šve-dijoje 70–99 proc.).

� SPA kontroliuojamas laboratorijose toli nuopaciento (1–30 proc.) dėl geografinių sąly-gų. Tada terapinis režimas buvo užtikrintastik 38 proc. atvejų.

� Psichologiniai veiksniai: nustatant VITKA te-rapijos režimą dažniau linkstama į hipoantikoa-guliaciją nei į hiperantikoaguliacijos režimą.

� Ligonio amžiaus, išsilavinimo įtaka VITKAterapijos režimui.

Kiekvienam ligoniui, vartojančiam VITKA prepa-ratus, rekomenduojama įteikti vaisto vartojimo re-komendacijas, kuriose būtų labai aiškiai apibrėžtosvaisto indikacijos, dozavimo principai, vaisto būti-numas konkrečiam ligoniui, kontrolės būtinumas irvaisto perdozavimo požymiai. Be to, ligonis turi tu-rėti vaisto vartojimo pasą, kuriame nurodomos vaistovartojimo datos, dozės, kontrolės ir apsilankymo pas

5 LENTELË. VAISTO VARTOJIMO PASAS

Data Antikoagu- PKA* (II-VII-X) % PKA * (II-VII-X) INR Stebëjimo duomenys, dozës mo-liantas, dozë difikacijos, dozavimo ypatumai

1. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin J. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to WarfarinTherapy. AHA/ACC Scientific Statement. JACC 2003;42,9:1633-52.

2. Van Den Besselaar A.M.H.P. The Significance of the InternationalNormalized Ratio (INR) for oral Anticoagulant Therapy. JIFCC1991;3,4:146-3.

3. Mattsson C, Menschiek-Lundin A, Wahlander K et al. Effect ofMelagatran on Prothrombin Time Assays Depends on the Sensitiv-ity of the Thromboplastin and the Final Dilution of the Plasma Sample.Thromb Haemost 2001;86:611-5.

4. Shahangian S, Stankovic AK, Lubin IM, et al. Survey of Hospi-tal Coagulation Laboratory practices, United States-2001. http://www.phppo.cdc.gov/mlp/coag2001.asp

5. Testa S, Morstabilini G, Fattorini A, et al. Discrepant sensitivityof thromboplastin reagents test clotting factor levels explored bythe prothrombin time in patients on stable oral anticoagulant treat-ment: impact on the international normalized ratio system.Haematologica 2002;87(12):1265-73.

6. Watson C, Kitchen S, Wooley AM, et al. Recombinant and tis-sue extract thromboplastins for determination of international nor-malized ratio in the anticoagulated patients. Br J Biomed Sci1999;56(2):123-7.

7. Guidelines on Oral Anticoagulation: second Edition. J Clin Path1990;43:177-83.

8. Finck KM, Doietkott C, Miller DR. Clinical Impact ofInterlaboratory Variation in International Normalized Ratio Deter-minations. Am J Health-Syst Pharm 2001;58,8:1-8.

9. Shulman S. Duration of Anticoagulation (DURAC) Trial StudyGroup. Quality of Oral Anticoagulant Control and Treatment inSweden. J Int Med 1994;236:143-52.

10. Lottin L, Woodhams BJ, Saureau M-C, et al. The Clinical Rel-evance of the Citrate Effect on International Normalized Ratio De-terminations Depends on the Reagent and Instrument Combina-tion Used. Blood Coagul Fibrinol 2001;12:399-404.

11. Barbui T, Finazzi G, Remuzzi A. Clinical Coagulation Laboratory

Antikoaguliantø terapijos kontrolë

gydytoją datos (5 lentelė).Pirmame puslapyje ar viršelyje pateikiama in-

formacija apie ligonį: vardas, pavardė, gyvenamo-ji vieta, telefonas (keletas, jei yra), sveikatos prie-žiūros įstaiga, laboratorija, skiriamas antikoagulian-tas, terapinis fonas (kiti vartojami vaistai). Atski-rai paliekama vietos svarbioms rekomendacijoms.

and Oral Anticoagulant Therapy Treatment. Instrumentation andMethodology. Thromb Haemost 1995;74(1):511-4.

12. Hirsh J, Furster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Part 2. Circu-lation 1994;89, 3:1469-80.

13. Preston FE. Quality Control and Oral Anticoagulation. FKSchattauer Verlasgeseltschaft GmbH. 1995;74(1):515-20.

14. Hassett AC, Bontempo FA. The INR (International NormalizedRatio) for Monitoring Oral Anticoagulant Therapy. Transf Med Up-date 1995;1:1-3.

15. Attermann J. Inaccuracy or international normalized ratio (INR)measurements and suggestions for improved WHO guidelines forcalibration of reference preparations – a statistical study. J ThrombHaemost 2003;1:537-44.

16. Poller L, Shiach CR, MacCallum PK, et al. MulticentreRandomised Study of Computerised Anticoagulant Dosage. Lancet1998;352,91139:1505-9.

17. Shulman S. Quality Control and the Duration of Anticoagulation.(DURAC) Trial Study Group. A Comparison of Six Weeks with SixMonths of Oral Anticoagulant Therapy After a First Episode of VenousThromboembolism. NEJM 1995;332:1661-5.

18. Horsti J. Comparison of the Quick and the Owren prothrombintime methods for INR system. Proc. XXXVI Nordic Coagul Meet2003;22-24.

19. Horsti J. Has the Quick or the Owren prothrombin time methodthe advantage in harmonization for the International NormalizedRatio system? Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13(7):641-6.

20. Hillarp A, Egberg N, Nordin G, et al. Local INR calibration orthe Owren type prothrombin assay greatly improves the intra- andinterlaboratory variation. Thromb Haemost 2004; 91(2):300-7.

21. Froom P, Abramova D, Bar-Ei M, Barak M. Reliability of delayedprothrombin time INR determinations in a central laboratory usingoff-site blood sampling. Clin Lab Haem 2001;24:189-192.

LITERATÛRA

Visas literatūros sąrašas – redakcijoje.


I

II

60

50

40

30

20

10

0Normosribose

Maþoskompl.

Didelëskompl.

Mirtiesatvejai

PAV. Savikontrolës metu ir antikoaguliacijos klinikose nustatytiTNS rodikliai. Þymëjimai: vertikalioje aðyje – atvejø skaièius (%),mëlyni stulpeliai – savikontrolës duomenys, þali – antikoaguliaci-jos klinikos

Pastaruoju metu daugėja pacientų, patyrusių trom-boembolijas, kurių gydymui ir profilaktikai varto-jami vitamino K antagonistai (VITKA) – varfarinasir acenokumarolis. Esama reguliuojančių jų vartoji-mą dokumentų, kuriuose apibūdinamos efektyviosdozės, vartojimo schemos ir galimos nukrypimų nuojų pasekmės.

Atsižvelgiant į daugiametę klinikinę patirtį, VITKApradinė ir palaikomoji dozė skiriama atsižvelgiant į:� klinikinę situaciją,� indikacijas,� kontraindikacijas,� kepenų funkciją,� išeitinę krešėjimo sistemos būklę (nustatomas

protrombino komplekso aktyvumo indeksas (PI)arba tarptautinis normalizuotas santykis (TNS)ir dalinis aktyvuotas tromboplastino laikas(DATL)).

Esant normaliam ligonio organizmo atsakui į anti-koaguliantą, jo poveikis pasireiškia po 3–5 parų nuogydymo pradžios. Nukrypimai nuo priimtų normųgalimi dėl: vyresnio amžiaus ir lyties, VITKA po-veikį stiprinančių ar silpninančių kartu vartojamųkitų vaistų, dietos, netinkamo antikoaguliantiniovaisto vartojimo. Dabar yra žinoma, kad VITKA do-zė vyresnio amžiaus žmonėms turi būti sumažinta,o veikimo kontrolė – dažnesnė. Ypač svarbu yra nu-statyti kartu vartojamų vaistų sąveiką su paskirtuo-ju antikoaguliantu. Vaistų, kurie turi įtakos (stiprinaar silpnina) VITKA veikimui, yra gana nemažai irjų tolydžio daugėja. Neįvertinus sąveikos, gali kiltinepageidaujamų pasekmių, tarp kurių svarbiausiosyra kraujavimai ir trombozės. Neretai vaistas, kurį,kaip ir antikoaguliantą, metabolizuoja tie patys CYP450 sistemos izofermentai, sukelia kraujavimą ar ki-tas komplikacijas, gali tekti didinti jo dozę. Labaisvarbu ligoniui išaiškinti dietos reikšmę sėkmingamantikoaguliantiniam gydymui. Nemažas sąrašas daž-nai vartojamų daržovių turi sudėtyje VITKA anti-dotų – vitamino K. Todėl gausus žalialapių daržo-vių vartojimas gali sumažinti VITKA veikimą ir ne-leisti pasiekti laukiamo terapinio efekto. Atkreipti-nas taip pat dėmesys į vartojamų arbatų mišinių su-dėtį, nes kai kurios vaistažolės ir arbatžolės turi sa-vo sudėtyje skatinančių ir slopinančių VITKA vei-kimą medžiagų.

Išnykus antikoaguliantinio gydymo indikaci-joms, nutraukti VITKA vartojimą galima tik laips-

VITAMINO K ANTAGONISTØ LABORATORI-NË KONTROLË IR GYDYMO KOMPLIKACIJOSGyd. Joana Kaþanienë, KMUK Klinikinës chemijos ir hematologijos laboratorija

niškai, mažinant vaisto dozę. Visiškai liovusis juosvartoti, antikoaguliantinis poveikis išlieka dar 3–5paras dėl vaistų kumuliacijos.

Pradėjus vartoti VITKA, būtina nuolatinė labo-ratorinė kontrolė antrinio ir tretinio lygio medicinosįstaigos laboratorijoje.

Ir gydytojas, ir ligonis turi žinoti, kad PI ar TNSnustatymo rezultatų tikslumas priklauso nuo:� teisingo kraujo bandinio paėmimo (netraumuo-

jantis, esant ligoniui ramybės būsenos),� bandinio pristatymo laiku į laboratoriją (nuo

kraujo paėmimo iki tyrimo pradžios neturi pra-eiti daugiau nei 3 val.),

� PI ar TNS nustatymo metodo (dažniausiai nau-dojamas Owreno metodas),

� naudojamų reagentų ir laboratorinės įrangos pa-tikimumo (atliekama kasdienė dviejų lygių ko-kybės kontrolė); analitės dažniausiai tiriamos au-tomatiniais krešėjimo sistemos analizatoriais.

Pasirodžius rinkoje vadinamiesiems portatyviniamskrešėjimo analizatoriams, radosi galimybė nusta-tinėti reikiamus krešėjimo parametrus namuose irtaip vykdyti savikontrolės procedūras, kurių rezul-tatai vėliau aptariami su šeimos gydytoju. Lietu-voje pacientai, vartojantys VITKA, TNS savikon-trolės nevykdo.

Kitose šalyse atliekamos studijos, kuriose lygi-nami savikontrolės ir specialiose antikoaguliacinė-se klinikose sukaupti TNS duomenys ir kaip varfa-riną rekomenduoja dozuoti farmacininkai. Ispani-jos universitetinėje ligoninėje 2005 m. buvo tiriami737 pacientai, kuriems buvo paskirta terapija VIT-KA preparatais. Palygintos dvi pacientų grupės: Igrupė – savikontrolės (368 asmenys), jie buvo iš-


mokyti naudotis portatyviniu koagulometru, TNS ty-rimus atlikdavo kartą per savaitę. Ligoniai buvo iš-mokyti, kaip patiems koreguotis gydomąsias VIT-KA dozes. II grupė – gydyti antikoaguliacinėje kli-nikoje 369 pacientai, kuriems TNS buvo nustato-mas kartą per mėnesį, o gydomoji dozė – koreguotahematologo. Visi pacientai buvo sekami vidutiniš-kai vienerius metus ir vertinamos TNS terapinės ri-bos ir komplikacijos (pav.).

Tyrimo išvada: terapinės TNS reikšmės ir išsi-vysčiusios komplikacijos abiejose grupėse panašios.

Vankuverio centrinėje ligoninėje 2004 m. buvotirta 140 pacientų, vyresnių nei 18 metų, vartojan-čių VITKA. Pacientai buvo suskirstyti į savikontro-linę ir bendrosios praktikos gydytojų prižiūrimasgrupes ir stebėti taip pat vienerius metus, TNS pa-laikant rekomenduojamose 2–3,5 ribose. BPG pri-žiūrimoje grupėje patikrintas TNS ir skirtas gydy-mas. Pasitaikė 3 sunkių komplikacijų atvejai. Savi-kontrolės grupėje, patikrinus TNS, antikoaguliantodozė paskirta pagal nomogramą. Palyginus rezulta-tus nustatyta, kad TNS savikontrolės grupėje ma-žiau nukrypo nuo terapinės normos, lyginant su BPGsekama grupe. Tuo grindžiant padaryta išvada, kadsavikontrolė nebuvo ženkliai geresnė nei gydytojųpriežiūra, tačiau lengvai vykdoma ir saugesnė.

PI ir TNS turi būti palaikomi terapiniame inter-vale (2,0–4,5), kuris priklauso nuo klinikinės situa-cijos. Svarbu pažymti, kad VITKA terapinė dozė yraindividuali ir gali svyruoti nuo 1 iki 15 mg per parą.

Dažniausiai VITKA vartoja vyresnio amžiausžmonės. Jiems dozės nustatymas yra sudėtinges-nis dėl pakitusio bendrojo medžiagų apykaitos ly-gio ir kai kurių maisto produktų metabolizmo pa-kitimų bei jautrumo vaistams. Terapinės dozės nu-statymas priklauso nuo kitų vartojamų vaistų, ly-dinčių ligų, mitybos įpročių, dažnesnio kraujavi-mo pavojaus. Skiriant VITKA siekiama išvengtimiokardo infarkto, galvos smegenų insulto esantprieširdžių virpėjimui.

Studijoje (100 pacientų), kurios tikslas buvo nu-statyti varfarino paros dozę, atsižvelgiant į amžių irlytį, palaikant TNS 2–3 ribose, rasta, kad varfarinodozė buvo atvirkščiai proporcinga amžiui ir labaipriklausė nuo lyties. Vyrams iki 50 metų vidutinėpalaikomoji dozė siekė 6,4 mg per parą, moterimsvirš 80 metų – 3,1 mg per parą. Padaryta išvada,kad vyresniems nei 70 metų pacientams dažniausiaiskiriama empirinė 5 mg per parą dozė yra per didelė82% moterų ir 65% vyrų. Tai gali sukelti kraujavi-mo komplikacijų pavojų.

Kitoje studijoje buvo tiriami vyresni nei 70 me-tų pacientai, hospitalizuoti dėl VITKA perdozavi-mo. Tarp 225 pacientų (amžiaus vidurkis 84 metai)62 proc. vartojo varfariną, 19 proc. – fliundioną, 8proc. – acenokumarolį ir 11 proc. vienus VITKA

keitė kitais. 97 pacientams buvo nustatytas TNS >_5,12 pacientų – >_9, 59 pacientams (23,1%) buvo keliperdozavimo atvejai, 2 iš jų mirė dėl kraujavimo(TNS >_7). Pusei stebėtų pacientų perdozavimas iš-sivystė per pirmą VITKA terapijos mėnesį. 2/3 pa-cientų iki perdozavimo pasireiškimo prieš 10 dienųbuvo koreguotas gydymas dėl gretutinių ligų (kartuskirti antibiotikai, priešgrybeliniai vaistai, kordaro-nas). 19 proc. pacientų taikyta vitamino K terapija.Studijos išvadoje teigiama, kad seniems pacientamsprieš pradedant VITKA terapiją turi būti įvertinti:rizikos veiksniai, šalutinių ligų gydymui skirti vais-tai. TNS monitoringas turi būti intensyvesnis nei ki-tų amžiaus grupių pacientų.

Kardiologiniams ligoniams labai svarbus yra de-rinys varfarino, kaip antikoagulianto, ir kordarono,kaip vartojamo ritmui atkurti vaisto, tarpusavio są-veika. Ištirti 43 pacientai, kurie vienerius metus bu-vo gydyti varfarinu ir kordaronu (varfarino dozė5,2±2,6 mg per parą, palaikant TNS 2–3; palaiko-mosios kordarono dozės – 400–300–200–100 mg/d. Vaistų tarpusavio sąveika labiausiai išryškėjo 7gydymo savaitę, todėl varfarino dozė sumažinta 44proc. Nedideli kraujavimai išsivystė 5 pacientams(12 proc.). Todėl siūloma pacientams, kuriems ski-riamos palaikomosios kordarono dozės, varfarinodozę mažinti atitinkamai 40–35–30–25 proc.

Pateikiame klinikinį atvejį: 66 metų pacientė dėlpasikartojančio prieširdžių virpėjimo vartojo korda-roną ir gana mažas varfarino dozes. Labai padidė-jus TNS prasidėjo kraujavimas. Nutraukus abu vais-tus, jų tarpusavio sąveikos poveikis dar buvo ilgaijuntamas. Todėl rekomenduojama tiksliai apibrėžtiindikacijas, kada varfariną ir kordaroną galima skirtikartu. Rekomenduojama mažinti varfarino dozę 50–70 proc. ir dažniau sekti TNS.

Varfarinas, kordaronas ir skydliaukės ligos – taidažnas derinys vaistų ir patologinių būsenų, kuo-met derinama turi būti ypač kruopščiai. Daugumaipacientų, sergančių širdies aritmijomis, skiriami var-farinas kartu su kordaronu. Kordaronas turi daug jo-do, veikia skydliaukę ir 14–18 proc. atvejų sukeliaženklią hipotirozę ar tireotoksikozę. Dėl to terapi-nių varfarino dozių poreikis kinta. Pasitaikė trys kor-darono sukelti tirotoksikozės atvejai, kai varfarinopoveikis ženkliai sumažėjo. Todėl rekomenduoja-ma, gydant kordaronu ir varfarinu, ištirti skydliau-kės funkciją (ypač kintant TNS).

Kraujavimas dėl VITKA vartojimo atsiranda netik perdozavus antikoaguliantą, bet ir palaikant TNSterapinėse ribose (2–4,5). Didėjant TNS kraujavi-mo rizika labai išauga, kraujuoja iš dantenų, skran-džio, šlapimo takų, genitalijų. Prasidėjus kraujavi-mui, ligoniai stacionarizuojami ir skiriamas gydy-mas vitakonu ir šviežia šaldyta plazma.

Pavojingiausia, kai kraujo išsilieja į smegenis.


JAV Majo medicinos universiteto klinikos duome-nimis, 2002–2003 metais stebėti 7 pacientai (am-žiaus vidurkis – 87 m., 5 moterys), kuriems išsivys-tė intrakranialinis kraujavimas dėl varfarino perdo-zavimo. Per 30 dienų, nepaisant intensyvaus gydy-mo, mirtingumas viršijo 50 proc.

Vienam pacientui, vartojusiam varfariną, savai-me plyšo kepenys ir blužnis, nors spontaninis pil-vo organų plyšimas pasitaiko retai, užfiksuoti tikkeli tokie atvejai. 32 metų vyras stacionarizuotas įskubios pagalbos skyrių iš apskrities ligoninės įta-riant „ūminį pilvą“. Pilvo traumos nebuvo, ligonisdvi savaites vartojo varfariną dėl giliųjų venų trom-bozės (TNS – 1,65, ADTL – 41 s). Ultragarsinio

tyrimo ir pilvo kompiuterinės tomografijos duome-nys rodė, kad plyšusios blužnis ir kepenys. Kiti pa-pildomi tyrimai buvo atlikti norint paneigti gali-mas kitas ligas (tik CRB?). Laparatomijos metu pil-vo ertmėje rasta daug hemoraginio skysčio, plyšu-si blužnis, kepenyse plyšusi hematoma. Portalinėshipertenzijos nerasta. Nustatyta, kad organų plyši-mą sąlygojo varfarino terapija.

Reikėtų nepamiršti, kad varfarinas gali sukelti stip-rų kraujavimą ar pilvo organų plyšimą net jei jis ski-riamas terapinėmis dozėmis. Pilvo organų plyšimogalimybė turi būti aptarta su pacientais, vartojančiaisvarfariną ar trombolizinę terapiją. Atsiradus ūmiemspilvo skausmams, būtina kreiptis į gydytojus.

1. Garcia D., Regan S. Chest, 2005, 127 (6): 2049-56.2. Hirmerova J., Suchy D. Cas Lek Cesk, 2003, 142 (1): 39-42.3. Kapan M., Kapan S. Surg. Today, 2005, 35(3): 252-5.4. Kurnik D., Loebstein R. Medicine, 2004, 83 (2): 107-13.5. Siguret V., Esquirol C. Presse Med., 2003, 32 (21): 972-7.

LITERATÛRA

6. Souto JC, Oliver A. Ann. Intern. Med., 2005, 142 (1): I14.7. Sunderji R., Gin K. Can. J. Cardiol., 2004, 20 (11): 1117-23.8. Grybauskas P., Naudþiûnas A., Ðapoka V. Gydymo netiesioginio veikimoantikoaguliantais kokybës kontrolë: tarptautinio normalizuoto santykio(TNS) taikymo privalumai. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas, 2004,VIII, 5, 323-328.


TIESIOGINIAI TROMBINO INHIBITORIAI KAR-DIOLOGIJOJE: PRIVALUMAI IR ABEJONËSGyd. Audronë Veikutienë, KMU Kardiochirurgijos klinikaGyd. Vincentas Veikutis, KMU Biomedicininiø tyrimø institutas

Ávadas

Trombinas – fermentas, kuris krešant kraujui fibri-nogeną paverčia fibrinu. Trombinas gali būti inhi-buojamas netiesiogiai arba tiesiogiai. Tradiciniai, t.y. dabar dažniausiai naudojami antikoaguliantai(nefrakcionuotas heparinas, NFH, mažos molekuli-nės masės heparinai, MMMH) bei vitamino K anta-gonistai, VITKA)), yra netiesioginiai trombino in-hibitoriai. Visi šie preparatai greta pageidaujamo an-tikoaguliacinio poveikio turi ir trūkumų, ribojančiųjų vartojimą (ypač ilgalaikį) tromboembolinių įvy-kių gydymui ir prevencijai [1].

Heparinų trūkumai:� tinkamumas tik parenteriniam skyrimui, išsky-

rus geriamojo heparino vaistinę formą;� rizika heparino indukuotos trombocitopenijos

išsivystymui;� negebėjimas inhibuoti su fibrinu susijungusio

trombino,� potenciali galimybė koaguliacinės sistemos ak-

tyvacijos „rebound“ fenomenui, sąlygojančiamgrįžtamuosius išeminius įvykius po gydymo nu-traukimo.

Vitamino K antagonistų trūkumai:� nors pritaikyti vartojimui į vidų, jų terapinio vei-

kimo pradžia lėta;� palyginti siauros terapinės ribos;

� antikoaguliacinio veikimo kruopščios stebėsenosbei dozės korekcijos poreikis;

� perdozavus galimi gyvybei pavojingi kraujavi-mai, o esant nepakankamai dozei – antikoagu-liacinio poveikio nebuvimas;

� sąveika su kitais vaistais bei maisto produktais.

Tradicinių antikoaguliantų trūkumai ir šalutinis po-veikis skatina naujų, saugesnių, efektyvesnių, turin-čių prognozuojamą terapinį poveikį, patogesnių il-galaikiam vartojimui, t. y. „idealių“ antikoaguliantųpaieškas.

„Idealaus“ antikoagulianto savybės:� greitai stabdo trombo formavimąsi;� esti tiek geriamųjų, tiek parenterinių vaisto formų;� skiriamas fiksuotomis dozėmis;� greita terapinio poveikio pradžia;� nereikalinga terapinio poveikio stebėsena;� nesukelia pavojingo kraujavimo;� nėra ar minimalus šalutinis poveikis;� nėra ar minimali sąveika su kitais vaistais bei

maisto produktais.

Tiesioginiai trombino inhibitoriai (TTI) yra nau-ja antikoaguliantų klasė. TTI tiesiogiai jungiasisu trombinu ir blokuoja jo tarpusavio sąveiką susubstratais.

TTI ir heparinø skirtumai bei TTI pranaðumai prieð heparinus

Trombinas turi tris skirtingus domenus: aktyvųjįcentrą bei du egzocentrus (teigiamą krūvį turinčiassritis) priešinguose savo poliuose. Trombiną inhi-buojantys vaistai blokuoja trombino veikimą, pri-sijungdami prie šių trijų domenų. Pirmasis egzo-

centras tarnauja kaip substratą (pvz., fibriną) pri-jungiantis domenas, o antrasis – kaip heparino pri-sijungimo vieta.

Netiesioginiai trombino inhibitoriai (NFH,MMMH) veikia katalizuodami antitrombiną ir/ar he-parino kofaktorių II. Formuojantis heparino-trom-bino-antitrombino kompleksui, heparinas vienmo-mentiškai jungiasi prie trombino 2 egzocentro ir prieantitrombino. Be to, heparinas gali jungtis vienu me-tu prie fibrino ir 2 egzocentro. Tokiu būdu abu trom-bino egzocentrai atsiduria viduje susidariusio kom-plekso fibrinas-heparinas-trombinas, o fermentinistrombino aktyvumas yra santykiškai apsaugotas nuoinaktyvavimo heparino-antitrombino kompleksais(pav.). Taigi heparinas negali inhibuoti su fibrinu su-sijungusio trombino, o pastarasis, išlikdamas akty-

Gyd. A. Veikutienë

PAV. VIENMOMENTIS HEPARINO JUNGIMASIS PRIEFIBRINO IR TROMBINO

Weitz JI, Circulation 2002;105:1004-1011

2

1

1Ia AT

Hepar

inas

Fibrinas

Heparinas


Adaptuota pagal N Engl J Med 2005;353:1028-40.

Rekombinantiniai hirudinai: Bivalirudinas Argatrobanas Ksimelagatranas ir Me- DabigatranasLepirudinas (Refludan) (Hirulog) (Novastan) lagatranas (Exanta)Desirudinas (Iprivask)

Skyrimo bûdas Intraveninis, Intraveninis Intraveninis Intraveninis, poodinis Geriamasispoodinis (melagatranas), geria-

masis (ksimelagatranas)

Pusinës elimi- Intraveninis, 60 min.; 25 min. 45 min. Intraveninis ir poodinis, 2–3 12 val.nacijos periodas poodinis, 120 min. val.; geriamasis, 3–5 val.

Pagrindinë Inkstai Inkstai, kepe- Kepenys Inkstai Inkstaiklirenso vieta nys, kt. vietos

1 LENTELË. PAGRINDINËS TTI SAVYBËS BEI FARMAKOKINETINIAI PARAMETRAI

vus, ir toliau skatina trombo augimą [2].TTI veikimas nepriklauso nuo antitrombino, to-

dėl jie gali inhibuoti ir su fibrinu ar fibrino degrada-cijos produktais susijungusį trombiną lygiai taip,kaip ir laisvąjį trombiną [3].

Trombocitų faktorius 4 (TF4) – baltymas, išsi-skiriantis iš aktyvuotų trombocitų, turi didelį afini-tetą sujungti hepariną. Todėl TF4 gali vietiškai pa-naikinti heparino aktyvumą. Atvirkščiai, TTI nesi-jungia su TF4, todėl TTI antikoaguliaciniam akty-vumui neturi poveikio net didelis TF4 kiekis, išsi-skiriantis trombocitų gausaus trombo aplinkoje [4].Tai svarbi sąlyga, kuri apsaugo nuo galimybės vys-tytis heparino indukuotai trombocitopenijai, kai su-sidarantis TF4-heparino-IgG kompleksas agreguo-ja trombocitus ir sukelia jų agregaciją kraujotakoje.

Monovalentiniai TTI: Bivalentiniai TTI:

� argatrobanas, � hirudinas (natyvinis),

� melagatranas (jo geriamasis � rekombinantiniai hirudinai

pirmtakas – ksimelagatranas), (lepirudinas, desirudinas),

� dabigatranas. � bivalirudinas.

TTI nesijungia su plazmos baltymais, todėl jųpoveikis nuspėjamas labiau nei NFH bei efektyves-nis nei MMMH, nes TTI inhibuoja ir fibrino sujungtątrombiną.

TTI nesukelia trombocitopenijos [7, 8].Mažindami trombino skatinamą trombocitų ak-

tyvaciją, TTI turi ir antiagregacinį poveikį [5, 6].Bivalentiniai TTI blokuoja trombiną, prisijung-

dami prie jo aktyviojo centro ir 1 egzocentro, o mo-novalentiniai – tik prie aktyviojo centro.

TTI farmakokinetika ir farmakodinamikaĮvairių TTI skyrimo būdai, pusinės eliminacijos pe-riodas, pagrindinės klirenso vietos organizme pateik-tos 1 lentelėje.

TTI, turintys dominuojantį išsiskyrimą pro inks-tus (hirudinas, melagatranas, dabigatranas), gali ku-muliuotis ligoniams, kuriems sutrikusi inkstų funk-cija. Perdozavus hirudino ligoniams, sergantiemsinkstų nepakankamumu, siūloma taikyti didelio tū-rio hemofiltraciją, naudojant hirudinui pralaidžiashemodializės membranas. Remiantis studijomis sugyvūnais, esant per didelei melagatrano koncentra-

cijai plazmoje, siūloma taikyti hemodializę ar skirtiaktyvuotą protrombino komplekso koncentratą [2].Ligoniai, sergantys sunkiu inkstų funkcijos nepa-kankamumu, į klinikines studijas nebuvo įtraukti,todėl TTI, išsiskiriančių pro inkstus, saugumo klau-simas tebėra atviras ir reikalingas tolesnių tyrimų.

Argatrobanas daugiausia skaidomas kepenyse,todėl ligoniams, sergantiems kepenų nepakankamu-mu, reikia koreguoti dozę.

Aspirino vartojimas neturi įtakos TTI koncen-tracijai plazmoje [9].

Heparino indukuota trombocitopenija ir TTI

Heparino indukuota trombocitopenija (HIT) – tai ša-lutinis vaisto poveikis, sukeltas imuninės sistemos,kliniškai pasireiškiantis antikūnų prieš TF4 susida-rymu. TF4, prisijungęs prie heparino, tampa antige-niniu taikiniu. Susiformavęs kompleksas antikūnas-TF4-heparinas gali aktyvuoti trombocitus, taip są-lygodamas arterines ir venines trombozes. Nutrau-kus heparino skyrimą, dar keletą dienų ar net savai-čių išlieka trombozių rizika. Todėl ligoniams, ku-riems įtariama ar jau diagnozuota HIT, rekomenduo-jama vartoti alternatyvius antikoaguliantus. Šiemsligoniams būna labai aktyvus trombinas, todėl TTI

vartojimas šiuo atveju yra teoriškai pagrįstas.Du preparatai – lepirudinas ir argatrobanas JAV

yra patvirtinti HIT gydymui. Duomenys apie pasta-rųjų preparatų efektyvumą ir saugumą pateikiami išprospektyvių kohortinių studijų. HIT atveju skiriantlepirudiną, trombozės atakos pasireiškia vidutiniš-kai 4% ligonių (kontrolinėje grupėje – 15%). Ta-čiau gydymas lepirudinu sąlygoja dažnesnius krau-javimus: 14% vs. 8% [10].

Panašūs duomenys, esant HIT, pateikiami ir apietromboembolines komplikacijas. Ištyrus dvi grupesligonių, sergančių HIT ir tromboze bei gydytų ar-


2 LENTELË. TIESIOGINIØ TROMBINO INHIBITORIØ IR KONTROLINËS TERAPIJOS, SKIRIAMOS LIGONIAMS, KURIEMS NUSTATYTIKORONARINIAI SINDROMAI (ESANT AR NESANT PERKUTANINËS KORONARINËS INTERVENCIJOS) AR PRIEÐIRDÞIØ VIRPËJIMAS,PALYGINAMOSIOS KLINIKINËS STUDIJOS

HERO-2: Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion 2. REPLACE-2: Randomized Evaluation in Percutaneous Coronary Intervention Linking Angiomax toReduced Clinical Events 2. ESTEEM: Efficacy and Safety of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients with Recent Myocardial Damage.SPORTIF: Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation.

Literatūra nenurodo duomenų apie kepenų disfunkci-ją, vartojant rekombinantinius hirudinus, bivalirudiną,argatrobaną. Nedidelis ar vidutinis kepenų funkcijosnepakankamumas ksimelagatrano ir melagatrano far-

Klinikinës studijos, kuriose vertintas TTI poveikis gydant arterines trombozesKeliose studijose buvo vertinamas TTI poveikis gy-dant išeminę širdies ligą bei užkertant kelią insultuiar sisteminėms tromboembolinėms komplikacijoms

esant prieširdžių virpėjimui. Šios studijos apiben-drintos 2 lentelėje.

Studija Diagnozë Ligoniø TTI skyrimas Kontrolinis Pagrindinës tiria- Ligoniai su pagrindinëmis Gausus krau-ar gydomoji skaièius gydymas mosios iðeitys tiriamosiomis iðeitimis (%) javimas (%)procedûra

Iðeminës ðirdies ligos trumpalaikis gydymo kursas

Direct Throm- ÛIS su (ar be) per- 35970 Hirudinas, bivali- Nefrakcionuo- Mirtis ar miokardo Visi TTI, 7,4; nefrakcionuotas Visi TTI, 1,9;bin Inhibitor kutanine korona- rudinas, argatro- tas heparinas infarktas 30-à dienà heparinas, 8,2 nefrakcionuotasTrialists, Colla- rine intervencija banas, efegatranas heparinas, 2,3borative Groupstudy

HERO - 2 Miokardo infark- 17073 Bivalirudinas 0,25 Nefrakcionuo- Mirtis 30-à dienà Bivalirudinas, 10,8; nefrakcio- Bivalirudinas, 0,7;tas su ST pakilimu mg/kg á/v, po to 0,5 tas heparinas nuotas heparinas, 10,9 nefrakcionuotas

mg/kg/val. 12 va- 48 val. heparinas, 0,5landø ir 0,25 mg/kg/val. 36 valandas

REPLACE-2 Perkutaninë ko- 6010 Bivalirudinas 0,75 Nefrakcionuo- Mirtis, miokardo Bivalirudinas 9,2; nefrakcio- Bivalirudinas 2,4;ronarinë inter- mg/kg á/v boliusas, tas heparinas + infarktas, skubi nuotas heparinas, 10,0 nefrakcionuotasvencija po to 1.75 mg/kg/ GP IIb/IIIa inhi- pakartotinë re- heparinas 4,1

val., kol vyks ta pro- bitoriai 12– vaskuliarizacijacedûra 18 val. ar gausus krau-

javimas

Iðeminës ðirdies ligos ilgalaikis gydymo kursas

ESTEEM Miokardo infark- 1883 Ksimelagatranas Placebo 2 kar- Bet kokios kil- Ksimelagatranas ávairiomis Ksimelagatranas á-tas su (ar be) ST 24 mg, 48 mg ar tus per dienà mës mirtis, ne- dozëmis, 12,7; placebas, 16,3 vairiomis dozëmis, 2;pakilimo 60 mg 2 kartus per 6 mënesius mirtinas miokar- placebas, 1

dienà, 6 mënesius do infarktas arþenkli gráþtamo-ji iðemija

Prieðirdþiø virpëjimas

SPORTIF III Nevoþtuvinis 3407 Ksimelagatranas 36 Varfarinas, vi- Visi insultai ar Ksimelagatranas, 2,3; Ksimelagatranas, 1,7;prieðirdþiø vir- mg 2 kartus per die- dutiniðkai 17 sisteminë em- varfarinas, 3,3 varfarinas, 2,4pëjimas nà, vidutiniðkai 17 mënesiø bolizacija

mënesiø

SPORTIF V Nevoþtuvinis 3922 Ksimelagatranas 36 Varfarinas, vi- Visi insultai ar siste- Ksimelagatranas, 2,6; Ksimelagatranas, 3,2;prieðirdþiø vir- mg 2 kartus per die- dutiniðkai 20 minë embolizacija varfarinas, 1,9 varfarinas, 4,3pëjimas nà, vidutiniðkai 20 mënesiø

mënesiø

gatrobanu, naujų trombozės epizodų pasitaikė 13%ir 19% (tuo tarpu kontrolinėje grupėje – 35%). Krau-javimų dažnis grupėse buvo 6% ir 11% [11, 12].

Gydant lepirudinu, po 4 dienų ar ilgesnio laikotar-pio net 40–47% ligonių atsiranda antihirudininiai anti-

kūnai [9, 13, 14]. Ligoniams, kuriems per tris mėne-sius pakartotinai buvo skirtas lepirudinas, pasitaikė mir-tinos anafilaksijos atvejų. Kitaip nei lepirudinas, ar-gatrobanas imunogeninėmis savybėmis nepasižymi.

TTI ir kepenø funkcija

makokinetinėms bei farmakodinaminėms savybėms di-desnės įtakos neturi. Skiriant trumpą ksimelagatranogydymo kursą (trunkantį apie 12 dienų), hepatotoksiš-kumo rizika nedidėja [15]. Tačiau ilgai vartojant ksi-


Iki šiol nėra sukurto optimalaus TTI terapijos stebė-senos metodo. Aktyvuoto dalinio tromboplastino lai-ko (ADTL) naudojimas yra ribotas dėl šio tyrimoblogo tiesiškumo, ypač jei kartu skiriamas hepari-nas ar vitamino K antagonistai [16, 17]. Ekarininiskrešėjimo laikas geriau atspindi TTI koncentracijąplazmoje, deja, šis tyrimas nėra plačiai prieinamas[18]. Rekombinantinių hirudinų ir argatrobano te-rapijai stebėti gali būti naudojamas ADTL, o bivali-rudino – aktyvuotas krešėjimo laikas.

TTI terapijos stebësena

1. Verheugt FWA, Antman EM. Introduction. Eur Heart J; (Suppl. B)2004;6:B1.

2. Di Nisio M, Middeldorp S, Büller HR. Direct Thrombin Inhibitors. NEngl J Med 2005;353:1028-40.

3. Weitz JI, Buller HR. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syn-dromes. Present and future. Circulation 2002;105:1004-1011.

4. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New Anticoagulant Drugs.The Sev-enth ACCP Conference on Antithrombotic and ThrombolyticTherapy. Chest 2004;126:265S-286S.

5. Xiao Z, Theroux P.Platelet activation with unfractionated heparin attherapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor. Circulation1998;97;251-6.

6. Sarich TC, Wolzt M, Erikssson UG, et al. Effects of ximelagatran, anoral direct thrombin inhibitor, r-hirudin and enoxaparin on thrombingeneration and platelet activation in healthy male subjects. J Am CollCardiol 2003;41:557-64.

7. Kaplan KL, Francis CW. Direct thrombin inhibitors. Semin Hematol2002;39:187-96.

8. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest 2001;119:955-1075.9. Fager G, Cullberg M, Eriksson-Lepkowska M, Frison L, Eriksson UG.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of melagatran, the activeform of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran, are not influ-enced by acetylsalicylic acid. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:283-9.

10. Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Farner B, Greinacher A. Lepirudin forprophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia: an analysis of 3 prospective studies. Blood2004;104:3072-7.

LITERATÛRA

11. Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD, et al.Argatroban anticoagulanttherapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circu-lation 2001;103:1838-43.

12. Lewis BE, Wallis DE, Leya F, Hursting MJ, Kelton JG.Argatroban anti-coagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. ArchIntern med 2003;163:1849-56.

13. Eichler P, Friesen H-J, Lubenow N, Jaeger B, Greinacher A. Antihirudinantibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treatedwith lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance. Blood2000;96:2373-8.

14. Huhle G, Hoffmann U, Song X, Wang LC, Heene DL, HarenbergJ.Immunologic response to recombinant hirudin in HIT type II pa-tients during long-term treatment.Br J Haematol 1999;106:195-201.

15. Wahlander K, Eriksson-Lepkowska M, Frison L, Fager G, ErikssonUG. No influence of mild-to-moderate hepatic impairment on thepharmacokinetics and pharmacodynamics of ximelagatran, an oraldirect thrombin inhibitor. Clin Pharmacokinet 2003;42:755-64

16. Fenyvesi T, Jorg I, Harenberg J. Monitoring of anticoagulant effects ofdirect thrombin inhibitors. Semin Thromb Hemost 2002;28;361-8.

17. Moser M, Ruef J, Peter K, et al. Ecarin clotting time but not aPTTcorrelates with PEG-hirudin plasma activity. J Thromb Thrombolysis2001;12;165-9.

18. Casserly IP, Kereiakes DJ, Gray WA, et al. Point-of care ecarin clot-ting time versus activated clotting time in correlation with bivalirudinconcentration. Thromb Res 2004;113:115-21.

19. Wolzt M, Levi M, Sarich TC, et al. Effect of recombinant factor VIIaon melagatran-induced inhibition of thrombin generation and plateletactivation in healthy volunteers. Thromb Haemost 2004;91:1090-6.

melagatraną ar melagatraną (1–6 mėnesius), alanini-nės aminotransferazės lygis padidėja 6–10% ligonių[2]. Nors šis kepenų fermentų padidėjimas paprastaiyra besimptomis ir grįžtamas, tačiau tęsiant ksimela-

gatrano skyrimą pasitaikė keli mirtino kepenų toksiš-kumo atvejai. Kepenų fermentų pokyčių priežastys, var-tojant TTI, kol kas nėra žinomos. Dabar klinikinės stu-dijos dėl minėtos priežasties yra sustabdytos.

Nors atlikta daugybė nepriekaištingų klinikiniųstudijų, dabartiniu metu tėra tik keletas klinikinioTTI vartojimo indikacijų.

Remiantis studijų duomenimis, ūmių išeminiųsindromų (ŪIS) gydymui nė vienas TTI nebuvoefektyvesnis ir saugesnis už dabartinį standartinį gy-dymą heparinu ir antitromboziniais vaistais.

Nestabiliąja krūtinės angina sergantiems ligo-niams atliekant perkutanines koronarines interven-cijas, bivalirudinas gali būti pranašesnis nei hepari-nas, kartu skiriant GP IIb/IIIa inhibitorius, jei kylakomplikacijų chirurginės intervencijos metu.

Nėra įtikinamų įrodymų, kad TTI yra efektyves-ni ir saugesni ilgalaikiam gydymui po ŪIS.

Įrodytas ksimelagatrano efektyvumas esant prie-

Kol kas nėra antidoto greitai neutralizuoti TTIpoveikiui, todėl TTI terapijos stebėsena ypač svarbiligoniams, turintiems didelę kraujavimo riziką. Be-je, žinant, jog daugumos TTI pusinės eliminacijosperiodas yra pakankamai trumpas, jų antikoagulia-cinis poveikis turėtų baigtis praėjus 12–24 val. popaskutinės dozės. Remiantis preliminariais duome-nimis, manoma, kad rekombinantinis faktorius VIIaribotai geba neutralizuoti antikoaguliacinį melagat-rano poveikį [19].

širdžių virpėjimui. Šiuo požiūriu ksimelagatranonaudojimas yra perspektyvus. Tačiau susirūpinimąkelia potencialus hepatotoksiškumas skiriant šį vaistąilgalaikiam vartojimui. Dėl hepatotoksiškumo FDA(Food and Drug Administration) atsisakė patvirtin-ti ksimelagatraną JAV, o Europoje pastarasis vaistaspatvirtintas tik trumpalaikiam gydymui.

Šiaurės Amerikoje FDA patvirtino keturis TTI:hirudiną ir argatrobaną HIT gydymui, bivalirudinąkaip alternatyvą heparinui, atliekant perkutanines ko-ronarines intervencijas, desirudiną veninių trombo-embolijų profilaktikai, protezuojant klubų sąnarius.

Parengta pagal N Engl J Med2005;353:1028-40.

Iðvados


Diagnostinis tyrimas Klinikinë PATE tikimybë

Maþa Vidutinë Didelë

PATE paneigiama, kai:

normali pulmoangiograma + + +

normali plauèiø scintigrama + + +

D-dimerai <500 mg/l (nustatyti ELISA + + -ar kitu jautriu metodu)

nediagnostinë plauèiø scintigrama ir neigiamas UG + - -

normali spiralinë KT ir UG + + +

PATE patvirtinama, kai:

bûdingi pakitimai pulmoangiogramoje + + +

didelës tikimybës plauèiø scintigrama + + +

UG patvirtina proksimalinæ GVT + + +

spiralinë KT patvirtina PATE + + +

Santrumpos: UG – proksimaliniø kojø venø doplerechoskopijos tyrimas;

KT – kompiuterinë tomografija

1 LENTELË. PATE DIAGNOSTINIAI KRITERIJAI JOS TIKIMYBEI NUSTATYTI

Giliųjų venų trombozė (GVT) ir plaučių arterijostrombinė embolija (PATE) yra dvi tos pačios ligos –venų tromboembolijos (VTE) – klinikinės išraiškos.VTE – grėsminga ir potencialiai gyvybei pavojingakompleksinė venų liga. PATE – viena svarbiausiųklinikinių būklių, su kuria susiduria daugelio spe-cialybių gydytojai. Laiku tiksliai nustatyta diagno-zė gali išgelbėti ligonio gyvybę.

GVT ir PATE išsivystyti lemiamos reikšmės turidar 1846 metais aprašyta R. Virchovo triada: 1) kraujosąstovis venose; 2) kraujagyslių (venų) sienelės (inti-mos) pažeidimas; 3) padidėjęs kraujo krešėjimas.

Dažniausia PATE priežastis – giliosiose blauz-dų, šlaunų, dubens venose dėl įvairių priežasčių su-sidarę trombai. Įvykus PATE, jos klinikiniai požy-miai priklauso nuo PATE dydžio, gretutinių ligų(ypač širdies ir kraujagyslių ligų).

PATE atveju dažniausiai būna vienas iš trijų klinikiniųsindromų:I. Ūminė cor pulmonale (dusulys, cianozė, tachikar-

dija, arterinio kraujospūdžio sumažėjimas). Būdin-ga stambiųjų plaučių arterijos šakų embolijai (bū-na apie 1 proc. PATE atvejų).

II. Plaučių infarktas (atkosėjimas krauju, pleuriniaiskausmai, pneumonija ir kartu pleuritas). Būdingavidutinių plaučių arterijos šakų embolija (būna apie60 proc. PATE atvejų).

III. Pasikartojantis dusulys ir širdies plakimas. Būdin-ga smulkiųjų plaučių arterijos šakų embolija (būnaapie 25 proc. PATE atvejų).

Dr. Skaidrius Miliauskas, KMU Pulmonologijos ir imunologijos klinika

Nepaisant įdiegtų naujų laboratorinių ir klinikinių diag-nostinių tyrimų, klinikinis objektyvus ligonio ištyrimas,kuriam įtariama PATE, tebėra būtinas ir svarbus. Kiek-vienas gydytojas, remdamasis asmenine patirtimi,anamnezės ir objektyvaus tyrimo duomenimis, atlikęsrutininius tyrimus (krūtinės ląstos rentgenogramą, ar-terinio kraujo dujų tyrimą ir EKG), įvertina PATE tiki-mybę (didelė, vidutinė ar maža). Nors yra sukurti irprieinami formalūs klinikinės PATE tikimybės algo-ritmai (Wells ir Geneva skalės), nėra įrodyta, kad jaisremiantis geriau nei empirinio tyrimo duomenimis ga-lima pateikti argumentuotą PATE diagnozę.

Šiuo metu išskiriama:1) masyvi PATE, kai dėl PATE išsivysto obstrukcinis

šokas;2) submasyvi PATE, kai dėl PATE atsiranda dešinės

širdies dalies perkrovimo požymiai;3) smulkiųjų plaučių arterijos šakų embolija (mikro-

embolija).

Klinikiniai PATE simptomai ir požymiai įgalina įtartidiagnozę ir pradėti prevencinį gydymą prieštrombi-niais vaistais (tarp jų ir vitamino K antagonistais,tiesioginio veikimo antikoaguliantais, heparinais irkt.). Tačiau toliau PATE diagnozė turi būti patvir-tinta arba paneigta toliau išvardytais tyrimais. Yraduomenų, kad net iki trečdalio atvejų, net įtariantPATE, diagnozė nepasitvirtina.

Tyrimai, naudojami PATE diagnostikai, skiriami į:1) tyrimus, padedančius įtarti PATE (krūtinės ląstos

rentgenologinis tyrimas, EKG, arterinio kraujo dujųsąstato tyrimas, dvimatė echokardioskopija, D-di-merų koncentracijos nustatymas);

2) tyrimus, patvirtinančius PATE (pulmoangiografi-ja, krūtinės ląstos spiralinė kompiuterinė tomogra-fija su kontrastavimu (1 pav.), perfuzinė/ventilia-cinė plaučių scintigrafija (2 pav., A ir B)).

Būtent pastarieji tyrimai įgalina paneigti ar patvir-tinti PATE (1 lentelė). Atkreipiame dėmesį į tai, kaddoplerechoskopijos tyrimas, patvirtinantis proksima-linę GVT, esant bet kurio laipsnio klinikinei PATEtikimybei, taip pat patvirtina PATE diagnozę. Vie-toje ventiliacinės scintigramos galima atlikti krūti-nės ląstos rentgenogramą.

Iki 1990 metų PATE diagnozės algoritmai rėmėsiplaučių scintigrafijos ir pulmoangiografijos tyrimų re-

AR TEISINGAI DIAGNOZUOJAME IR GYDOME PLAU-ÈIØ ARTERIJOS TROMBINÆ EMBOLIJÀ

Dr. S. Miliauskas


zultatais. Ventiliacinė/perfuzinė scintigrama daugiau-sia buvo naudojama skriningui ir tik mažiau nei puseiligonių patvirtindavo diagnozę. Per 50 proc. visų PA-TE atvejų būdavo atliekama pulmoangiografija.

Pulmoangiografija – tai visuotinai priimtas PATEdiagnozės „auksinis standartas“ ir kontrolinis (lygina-masis) metodas diegiant naujus diagnostinius tyrimus.Tiesioginiai diagnozės kriterijai yra kraujagyslės virš2 mm neužsipildymas ir nuolatinis spindžio užsipildy-mo defektas. Normali pulmoangiografija visiškai pa-neigia PATE diagnozę (jautrumas daugiau nei 98 proc.).Pulmoangiografija yra intervencinis tyrimo metodas,tačiau, daugelio autorių duomenimis, labai saugus,komplikacijų būna mažiau nei 2 proc. atvejų.

Naujieji diagnostikos ir tyrimo algoritmai sudaro-mi taip, kad mažiau remtųsi pulmoangiografija. Ban-doma pakeisti plaučių scintigrafiją ir pulmoangiografi-ją kitais tyrimais, tarp jų – spiraline kontrastine kom-piuterine tomografija. Pastarasis tyrimas PATE diagno-zei patvirtinti dabar naudojamas dažniausiai.

Echoskopinis tyrimas (GVT patvirtinti) į algorit-mus įtrauktas dėl praktinių sumetimų. Nustačius GVT,skiriami tiesioginio veikimo antikoaguliantai (gydymotaktika nesiskiria nuo submasyvios ar smulkiųjų plau-čių arterijos šakų embolijos taktikos). Be to, echosko-pija yra neintervencinis tyrimo metodas, jos jautrumas,esant patvirtintai PATE, yra mažas (apie 20 proc.).

Jeigu GVT tyrimas atliekamas VTE diagnozeipatvirtinti, tai D-dimerų koncentracijos nustatymasnaudingas tik VTE diagnozei paneigti tiems ligo-niams, kuriems GVT ar PATE diagnozės iš tiesų yrakliniškai abejotinos.

Pirmame paveiksle pateiktas plaučių kontrastinėsspiralinės kompiuterinės tomogramos vaizdas su kon-trastuotu plaučių kamienu. Abipus plaučių arterijoserandasi trombiniai embolai.

Tiesioginio veikimo antikoaguliantai jau 50 metųyra PATE ir GVT kompleksinio gydymo kertinis ak-muo. Pirminis uždavinys – apsaugoti ligonį nuo toles-nio trombų formavimosi, jo išplitimo ir pakartotiniųPATE epizodų, leidžiant endogeninei fibrinolizei ištir-pinti esančius trombus. Patyrusių PATE ligonių mirš-tamumas siekia apie 8 proc.

Kaip rekomenduoja 2004 m. Amerikos krūtinėsgydytojų kolegijos Septintos konferencijos „Anti-trombozinė ir trombolizinė terapija: įrodymais pagrįs-tos nuorodos“, ūminėje PATE fazėje (išskyrus masy-vią PATE) gydoma nefrakcionuotu heparinu arba ma-žos molekulinės masės heparinais. Masyvi PATE (ne-stabili hemodinamika) yra absoliuti trombolizės in-dikacija. Nėra vieningos nuomonės dėl trombolizėstaikymo hemodinamiškai stabiliems ligoniams, ku-riems yra vidutinė ir sunki dešiniojo skilvelio disfunk-cija, patvirtinta echokardioskopiškai. Nors plaučiųkraujotaka atsistato kur kas greičiau, nei gydant he-parinu, hospitalinis mirštamumas nesiskiria, dažniau

būna kraujavimas. 2 proc. ligonių būna intrakraniji-nis kraujavimas, didelis pavojingas kraujavimas pa-sitaiko 10–20 proc. trombolizės atvejų. Todėl spren-dimas taikyti trombolizę yra priimamas pasveriant ga-lima naudą ir kraujavimo pavojų. Gydant nefrakcio-nuotu heparinu, būtina sekti aktyvintą dalinį trom-boplastino laiką (ADTL), mažos molekulinės masėsheparinai dozuojami pagal kūno masę, rutiniškai ne-tiriant krešėjimo sistemos statuso. Gydymas hepari-nu arba mažos molekulinės masės heparinais skiria-mas mažiausiai penkias dienas. Esant galimybei, ne-sunkios PATE gydymui rekomenduojama rinktis ma-žos molekulinės masės heparinus. Antrinė PATE pro-filaktika – gydymas vitamino K antagonistais (VIT-KA) ar profilaktinėmis mažos molekulinės masės he-parinų dozėmis, siekiant užkirsti kelią kartotiniamsPATE atvejams. Mažos molekulinės masės heparinai(profilaktinė dozė) skiriami sergant vėžiu ar nėščio-sioms. VITKA pradedami skirti kartu su tiesioginioveikimo antikoaguliantais pirmą ar antrą gydymo die-ną. Tiesioginio veikimo antikoaguliantai nutraukia-mi, kai dvi dienas iš eilės protrombino kompleksoaktyvumas su SPA reagentu vartojant VITKA yra 15–25 proc. arba Tarptautinis normalizuotas santykis(TNS, angl. INR) yra 2,0–3,0. Nepaisant naujų anti-koaguliantų tyrimo ir įdiegimo į klinikinę praktiką,VTE kasdieniam gydymui galimybės skirti nėra.

(Literatûros sàraðas – redakcijoje)

2 PAV., A. NORMALI PERFUZINË PLAUÈIØ SCINTIGRAMA (ATLIKTA KMUK)

2 PAV., B. PERFUZINË PLAUÈIØ SCINTIGRAMA SERGANT PATE (ABIPUS DAU-GYBINIAI SEGMENTINIAI PERFUZIJOS DEFEKTAI)

1 PAV. SERGANÈIOJO PATE SPIRALINË KONTRASTINËKOMPIUTERINË TOMOGRAMA (ATLIKTA KMUK)


INTRAKARDINIS INTERVENCINIS ARITMIJØGYDYMAS IR TROMBOEMBOLIJOS

Gyd. Vilma Kozlovaitë, KMU Kardiologijos institutasProf. Pranas Grybauskas, KMU Kardiologijos institutas

Radiodažninė abliacija (RDA) yra plačiai taikomasir efektyvus metodas daugeliui širdies ritmo sutriki-mų (prieširdžių plazdėjimui, supraventrikulinėms ta-chikardijoms, ekstrasistolijoms) gydyti. Tačiau jostaikymą riboja komplikacijos, tarp jų ir tromboem-bolinės, kurios pasitaiko dažniau atliekant RDAkairiosiose širdies dalyse. Nurodoma, kad po RDAvaikams tromboembolinės komplikacijos pasitai-ko < 0,2 proc. [1], suaugusiesiems 0,6–1,3 proc.[2, 3], atliekant kairiosiose širdies pusėse 1,8–2proc., skilvelinės tachikardijos atveju iki 2,8 proc.[4], o gydant prieširdžių virpėjimą – 5–10,3 proc.[5, 6, 7]. Pasitelkus didžiausių duomenų bazių re-zultatus matyti, kad šioms komplikacijoms po RDAteikiamas nepakankamas dėmesys. Iki šiol diskutuo-jama ir nėra nuspręsta, ar tikslinga skirti prieš ir poprocedūrų krešėjimo sistemą slopinančių vaistų (an-tikoaguliantų ir/ar antiagregantų) apsaugai nuo ga-limos embolizacijos. Išsamių klinikinių tyrimų šiuoklausimu atlikta nepagrįstai mažai.

Tromboembolinės komplikacijos po RDA ski-riamos į ankstyvąsias ir vėlyvąsias. Ankstyvosios su-keliamos kateterio poveikio zonoje dėl hemostazėslokalaus sutrikimo, o vėlyvosios – dėl endotelio pa-žeidimų [2], kurios vystosi vėliau. Eksperimentuo-se histologiniais metodais nustatytas besiformuojan-tis trombas pirmą savaitę po RDA.

Tromboembolijų vystymosi mechanizmas RDAprocedūrų metu nėra visiškai aiškus. Krešėjimo sis-temą sudaro trys pagrindiniai komponentai: audi-niai (kraujagyslių ir audinių krešėjimo faktoriai),trombocitai (trombocitai ir jų sudėtyje esantys fak-toriai) ir humoraliniai faktoriai (plazmos krešėjimofaktoriai, koaguliacijos ir fibrinolizės aktyvintojaiir slopintojai).

Žinoma, kad, esant normaliai organizmo bū-senai ar tik nedideliam audinių pažeidimui, trin-kanti hemostazės fiziologinė funkcija kliniškai ne-pasireiškia ir išsilaiko dinaminė pusiausvyra tarpaktyvinančių ir slopinančių hemostazę mechaniz-mų. Tai yra greta hemostazės suaktyvėjimo vys-tosi ir fibrinolizė.

Taigi negalima paneigti fakto, kad termiškai pa-žeidus endokardo paviršių ir ten esančią mikrocir-kuliacinę sistemą ir atsiradus nekrozinėms medžia-

goms, nevyksta lokalaus krešėjimo proceso akty-vacija, ypač jos trombocitinės grandies. Kokios ap-imties bus ši aktyvacija, priklauso nuo pažeidimoapimties, organizmo reakcijos ir kitų predisponuo-jančių ir stimuliuojančių veiksnių [8]. Abliacijosvieta yra aktyvaus poveikio krešėjimo sistemai zo-na. Nors ši zona gali būti nedidelio ploto, jos star-tinis poveikis trombozei vystytis negali būti prog-nozuojamas, ypač kai pacientas turi tromboembo-lijų rizikos veiksnių. Neabejotina pastovi trombo-citų lokali aktyvacija abliacijos vietoje, kol paveiktaendokardo vieta visiškai neregeneruoja [11]. Trom-bocitų, kaip pirminės krešėjimo sistemos kompo-nentų reakcijos pradininko, funkcijos išaiškinimasir reguliacijos galimybių nustatymas yra svarbustromboembolijoms išvengti. Trombocitų prilipimąprie nepažeistų kraujagyslių sienelių slopina jų an-titrombogeninės savybės (išskiriami iš endoteliofaktoriai – NO, PGI

2, padidėjusi kraujo tėkmė ir

kt.). Nustatyti jau ir nauji faktoriai, veikiantys an-titrombogeniškai, ar žinomų faktorių savybės (en-dotelio reguliatorius Kruppel-like faktorius2 [15],endokardo endotelio ląstelės turi stipresnį antiag-regantinį poveikį nei koronarinių arterijų endote-lio ląstelės [14], viduląstelinis NO slopina labiaupilno kraujo agregaciją nei užląstelinis NO [13]).

Todėl galima teigti, kad trombų neaptikimą ab-liacijos vietoje sąlygoja ne tik maži RDA pažeidi-mai, antitrombogeniškai veikiančios medžiagos, betir didelė kraujo srovė, tekanti pro tą vietą [30], norsatliekant transezofaginę echokardioskopiją abliaci-jos procedūros metu nustatytas spontaninis kontras-tavimas [31, 32, 33]. Kitu atveju, atliekant RDA kai-riajame prieširdyje, trombai susiformavo ant trans-septalinio pravedėjo 10,3 proc. visų ligonių, nors irbuvo taikyta antikoaguliantų terapija [6]. Eksperi-mentuose su šunimis [28] makroskopiniu ir mikro-skopiniu būdu po RDA rasta 20 proc. trombozės at-vejų abliacijos vietose.

Nustatyta, kad, atliekant RDA ar intrakardinį elek-trofiziologinį tyrimą (iEFT), didesnis komplikacijųdažnis pasitaiko RDA nei iEFT metu, atitinkamai3,1% ir 1,1%, kaip ir didesnis komplikacijų dažnisvyresniame amžiuje nei jauniems žmonėms atliekantiEFT 2,2% : 0,5% ir RDA 6,1%: 2,0 % [10].

Temos aktualumas

Gyd. V. Kozlovaitë

Prof. P. Grybauskas


**

****

16141210864

2Prieð RDA Po RDA 24 val. po

RDA72 val. po

RDA

KolagenasADP

* -p<0,05 , ** - p<0,01 lyginant su rezultatais prieð RDA, (ttestas priklausomiems dydþiams).

2 PAV. TA KITIMO TROMBOCITØ GAUSIOJE PLAZMO-JE DËL RDA ÁTAKOS REZULTATAI

Fibr

inog

enas

, g/l D

-dimerai, m

g/l

3,6

Prieð RDA Po RDA 24 val. poRDA

72 val. poRDA

3,5

3,4

3,33,2

3,1

3

2,9

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

** ***

*

D-dimeraiFibrinogenas

3 PAV. FIBRINOGENO IR D-DIMERØ KITIMO DËL RDAÁTAKOS REZULTATAI

*p<0,05 , **p<0,01, lyginant su rezultatais prieð RDA, (t testaspriklausomiems dydþiams).

85807570656055504540

*

**

*

Prieð RDA Po RDA 24 val. poRDA

72 val. poRDA

ADP Epinefrinas Kolagenas

1 PAV. PILNO KRAUJO TA KITIMO DËL RDA ÁTAKOS RE-ZULTATAI

Kauno medicinos universiteto Kardiologijos insti-tuto Hemostazės ir miokardo pažeidimo žymenųtyrimo grupė atliko šiuos tyrimus. Ligoniams, ku-riems ritmo sutrikimai buvo gydomi RDA metodu,buvo tiriami kraujo krešėjimo rodikliai (tromboci-tų agregacija, fibrinogenas, D-dimerai). Visi ligo-niai buvo tiriami keturis kartus: 1) prieš RDA, 2)po RDA, 3) 24 val. ir 4) 72 val. po procedūros.Trombocitų agregacija (TA) buvo tiriama: 1) pilnokraujo turbidimetriniu metodu, sužadinimui nau-dojant adenozino difosfatą (ADP) ir kolageną; 2)gausioje trombocitų plazmoje (proc.) impedansometodu, sužadinimui naudojant ADP, epinefriną irkolageną. Fibrinogeno koncentraciją (g/l) tyrėmeKlauso, D-dimerų koncentraciją (mg/l) – imuno-turbidimetriniu metodu.

Rezultatai parodė, kad kraujo plazmoje ADP,kolagenu ir epinefrinu (p<0,01) sužadinta TA, su-mažėjusi iš karto po RDA, patikimai padidėjo poparos ir toliau didėjo po 3 parų, viršydama pradi-nes reikšmes prieš RDA (1 pav.). Pilno kraujo TA,beveik nepakitusi po RDA, po paros patikimai pa-didėjo, o trečią parą TA kiek sumažėjo ir liko di-desnė už pradinę reikšmę (2 pav.). Gauti rezultatairodo intensyvų antitrombozinių faktorių mobiliza-vimąsi iškart po RDA procedūros dėl akivaizdausaudinių pažeidimo, dėl to sumažėjo trombocitų ag-regacija, tačiau per 3 paras po RDA trombocitų ak-tyvumas padidėja.

Fibrinogeno koncentracija po RDA kito pana-šiai kaip ir trombocitų agregacija kraujo plazmoje(3 pav.). D-dimerų koncentracija kito atvirkščiai fib-rinogeno koncentracijai. Didžiausios D-dimerųreikšmės buvo iš karto po ir parą po RDA (p<0,01),kai trečią parą koncentracija sumažėjo (p<0,05), ta-čiau išliko didesnė už pradinę reikšmę. D-dimerų –fibrino degradacijos produkto padidėjęs kiekis at-spindi fibrinolizės aktyvaciją iš karto po RDA, kaifibrinogeno kiekis sumažėjo, o senkant fibrinolizi-niam procesui ir aktyvėjant koaguliacinei sistemai,po 1 ir 3 parų fibrinogeno padaugėjo.

Nepaisant sumažėjusios trombocitų agregacijosir padidėjusios fibrinolizės aktyvumo iškart po RDA,trombozės rizika padidėja kelios dienos po RDA.Todėl manome, kad tromboembolinių komplikacijųprofilaktikai reikėtų skirti antikoaguliantų ar anti-agregantų, tačiau neaišku, kaip ilgai reikėtų skirti irkokias dozes.

Atlikti tyrimai


ANTITROMBOZINIØ VAISTØ GRUPËS

Mechanizmas Inhibitoriai

1. Padaugëjæ cikliniø nukleotidø:� adenylat ciklazës aktyvavimas � PGE1 (alprostadilis)� fosodiesterazës inhibicija � PGI2 (Epoprostenolis)� guanilil ciklazës aktyvavimas � Prostaglandino analogai (Iloprostas)

� Teofilinas, dipiridamolis� NO, nitrato derivatas, izosorbido dinitratas, molsidominas

2. Sàveika su arachidono rûgðties metabolizmu� ciklooksigenazës inhibicija � Acetilsalicilo rûgðtis, sulfinpirazonas, indometacinas,

omega-3 riebalø rûgðtys� tromboksano sintetazës inhibicija � Dazoksibenas, ozargelis� TxA2 receptoriø antagonizmas � Ridogrelis, nidrogelis

3. Sàveika su receptoriø aktyvavimu:� ADF receptoriø blokada � Tiklopidinas, klopidogrelis� trombino receptoriø inhibicija � Peptido antagonistai� serotonino receptoriø inhibicija � Ketanserinas

4. Agregacijos inhibicija:� fibrinogeno receptoriø blokada (GP IIb/IIIa) � Abciximab (ReoPro)

� Integrilinas (Eptifibatidas)� Tirofibanas (Aggrastatas)� Lamifibanas� Ksemilofibanas, orbofibanas, gantofibanas, roksifibanas

5. Adhezijos inhibicija:� von Willebrand faktoriaus receptoriø � vWF fragmento rekombinatorius blokavimas� kolageno receptoriø (a2 b1) blokavimas � Antikûnai, peptidai

Antitromboziniai vaistai: Laikas

Aspirinas 7 dienos

Tiklopidinas 10–14 dienø

Klopidogrelis 7–14 dienø

Dipiridamolis 7–14 dienø

Abciximab 12–36 val

Tirofibanas (agrastatas) 4–6 val.

LAIKAS, PO KURIO GALIMA NEURGENTINË CHIRUR-GINË INTERVENCIJA

Didelë rizika (TE-3)(embolizacijos į smegenis rizika per metus 8–12 proc.):� ligoniai, kuriems buvo tranzitinės smegenų išemi-

jos atakos arba insultas, sisteminė embolizacija;� vyresni nei 75 metų, sergantys cukriniu diabetu

arba arterine hipertenzija asmenys;� ligoniai, turintys vožtuvų ar skydliaukės pato-

logiją, širdies nepakankamumą ir/arba echos-kopiškai nustatytą kairiojo skilvelio funkcijossutrikimą.

Gydymas – varfarinu (TNS 2,0–3,0).

Tromboemboliniø (TE) komplikacijø rizikos ir gydymo antikoaguliantais indikacijø nustatymasligoniams, kuriems yra nereumatinës kilmës prieðirdþiø virpëjimas

Vidutinë rizika (TE-2)(embolizacijos į smegenis rizika per metus – 4 proc.ligonių iki 65 metų, sergantieji cukriniu diabetu,arterine hipertenzija, išemine širdies liga;� ligoniai virš 65 metų amžiaus, neįeinantys į

didelės rizikos grupę.

Gydymas varfarinu arba aspirinu parenkamasindividualiai.

Maþa rizika (TE-1)(embolizacijos į smegenis rizika per metus – 1 proc.ligonių iki 65 metų, neturintieji rizikos veiksnių.

Gydymas – aspirinu 75–300 mg/dieną.

1. Epstein MR, Knapp LD, Martindill M, Lulu JA, Triedman JK,Calkins H,et al.Embolic complications associated with radiofrequency catheterablation. Am J Cardiol 1996;77:655-658.

2. SasanoT, Hirao K, Yano K, Kawabata M, Okishige K, Isobe M. De-layed thrombogenesis following radiofrequency catheter ablation. CircJ 2002;66:671-676.

3. Michelucci A, Antonuci E, Conti AA, Liotta AA, Fedi S, Padeletti L, etal. Electrophysiologic procedures and activation of the hemostaticsystem. Am Heart J 1999;138:128-132.

4. Zhou L, Keane D, Reed G, Ruskin J.Thrombembolic complications ofcardiac radiofrequency catheter ablation: a review of the reportedincidence, pathogenesis and current research directions. J CardiovascElectrophysiol 1999;10:611-620.

LITERATÛRA

(Visas literatûros sàraðas – redakcijoje)


TROMBOFILIJA AKUÐERIJOJE, ARBA KODËLMIRÐTA GIMDYVËS. PROFILAKTIKOS ANTI-KOAGULIANTAIS NAUDA

Išsivysčiusios ekonomikos šalyse dažniausia nėščių-jų ir gimdyvių mirties priežastis yra venų tromboem-bolija (VTE). Krešėjimo sutrikimų ir jų genetinių va-riantų laboratorinės diagnostikos pažanga įgalino pla-čiai tirti moteris dėl VTE ir nustatyti šios patologijospriežastis. Nustatyta, kad net iki 80 proc. gimdyvių,patiriančių VTE, turi įgimtą trombofiliją, t. y. krešėji-mo proceso būklę, sąlygojančią hiperkoaguliaciją artrombozę. Praėjusio dešimtmečio viduryje unifika-vus ir plačiai pradėjus taikyti VTE profilaktikai inje-kuojamuosius antikoaguliantus, mirčių nuo VTE nėš-tumo metu, gimdant ir po gimdymo sumažėjo dau-giau nei du su puse karto. Lietuvoje VTE profilakti-ka heparino grupės antikoaguliantais nėščiosioms irpo gimdymo pradėta taikyti nuo 2000 metų.

Trombofilija nemažai lemia nėštumo patologiją beikartotinius persileidimus. Profilaktika antikoagulian-tais įgalino efektyviai spręsti ir šiuos reprodukcinėssveikatos sutrikimus. Iki 2006 m. balandžio mėn. pa-gimdė 260 moterų, kurioms buvo diagnozuota trom-

Dr. Vytautas Abraitis, KMU Akuðerijos ir ginekologijos klinika

bofilija, praeityje patyrusios kartotinius persileidimus.Jų sėkminga nėštumo baigtis siejama su profilaktiniuantikoaguliantų vartojimu. Taip pat sėkmingai pagim-dė 76 moterys, profilaktiškai vartojusios antikoagulian-tus, anamnezėje turėjusios kitokią nėštumo patologiją.Dažniausiai profilaktikai naudojamas nefrakcionuotasheparinas po 5000 veikimo vienetų du kartus per parąpo oda, mažos molekulinės masės heparinas (MMMH)enoksaparinas – 20 arba 40 mg vieną kartą per parą įpoodį, dalteparinas po 2500 arba 5000 veikimo viene-tų vieną kartą per parą į poodį, nadroparinas po 0,3 mlvieną kartą į poodį. Kartotinių persileidimų atvejais he-parinas arba MMMH dažniausiai derinti su aspirinu.

Pasaulyje nepriklausomai nuo šalies ekonomi-nio išsivystymo kiekvieną minutę vidutiniškai mirštamoteris nuo nėštumo sukeltų komplikacijų. Lietu-vos gimdyvių mirtingumo rodikliai išties yra geri(3,3–21,7/100 000 gimdymų), lyginant su daugumaEuropos Sąjungos šalių (1 pav.).

Bendroje statistikoje dažniausia nėščiųjų ir gimdy-

IslandijaÐvedija

SlovakijaIspanijaAustrija

DanijaAirijaItalija

PortugalijaKanadaSuomija

Naujoji ZelandijaÐveicarija

KroatijaVokietija

AustralijaGraikija

ÈekijaBelgija

JaponijaSerbija ir Juodkalnija

Jungtinë KaralystëLietuvaLenkija

VengrijaOlandija

NorvegijaJAV

SlovënijaPrancûzija

MaltaLiuksemburgas

Bosnija ir HercogovinaBulgarija

LatvijaRumunija

AlbanijaEstija

02

344

5555

66

77

888

99

1010

11131313

161616

171717

2128

3132

4249

5563

10 200 30 40 50 60

1 PAV. NËÐÈIØJØ IR GIMDYVIØ MIRÈIØ 100 000 GIMDYMØ PASAULYJE [JUNGTINËS TAUTOS, STATISTIKOS DI-VIZIONAS, 2005]

Dr. V. Abraitis


vių mirties priežastis tebėra nukraujavimas, tačiau išsi-vysčiusiose šalyse akivaizdžiai pirmauja VTE. Ji išlie-ka dažniausia priežastis ir Lietuvoje (42 proc.) (2 pav.).

Nėštumo metu mechaniškai trikdoma kraujota-ka. Lėtėja kraujo tėkmė apatinės tuščiosios venosbaseine. Ją spaudžia padidėjusi gimda, o kairiąją klu-bo veną (v. iliaca sinistra) spaudžia dešinioji kluboarterija (a. iliaca dextra). Todėl labai padidėja krau-jo sąstovio kairiosios kojos giliosiose venose pavo-jus, formuojasi santykinis giliųjų venų vožtuvų ne-pakankamumas dėl hormonų pokyčių bei didėjan-čio bendrojo cirkuliuojančio kraujo kiekio. Net irvisiškai normalaus nėštumo metu kinta krešėjimobei antikoaguliacinės sistemos: didėja krešėjimo fak-torių (I, II, VII, VIII, IX, XII) koncentracija kraujoplazmoje, mažėja antikoaguliantinio S baltymo kie-kis, keičiasi C baltymo aktyvumas (formuojasi va-dinamasis įgytasis atsparumas aktyvintam C balty-mui). Visi išvardyti pokyčiai didina kraujo kreša-mumą. P. G. Lindquist [Lindqvist et al, Factor VQ506 mutation (activated protein C resistance) as-sotiated with reduced intrapartum blood loss – pos-sible evolutionary selection mechanism. Haemost.1998; 79; 69-73] nuomone, šie pokyčiai yra evoliu-cijos eigoje susiformavęs biologinis mechanizmas,apsaugantis gimdyvę nuo gyvybei grėsmingo nu-kraujavimo pavojaus. Tačiau tai kartu didina VTEtikimybę. Nėštumas, kurio metu vystosi trombofili-ja ar yra pagrindiniai jos rizikos veiksniai, iš esmėsyra ypač nepalanki klinikinė situacija. Pastaruojumetu vis dažnesnis nėštumo ir onkologinių ligų ry-šys, kurio diagnostika ir gydymas reikalauja ne tikdidelės gydytojo kompetencijos, bet ir šiuolaikiškųvaistų bei diagnostinių priemonių.

Trombofilija – organizmo polinkis į trombozes– skiriama į dvi dideles grupes pagal jos kilmę: įgim-tos trombofilijos (Leideno faktorius, protrombinomolekulės genetinis polimorfizmas G20210A, S irC baltymo, antitrombino stokos, hiperhomocistei-nemija, metiltetrahidrofolatreduktazės mutacija irkt.) bei įgytos trombofilijos (antifosfolipidinis sin-dromas, ilgųjų kaulų lūžiai, onkologinės ligos, ilga-laikė imobilizacija, širdies vožtuvų protezai bei or-topedinė chirurgija).

Atsiradus galimybei Lietuvoje laboratoriniais ty-rimais patvirtinti trombofilijos genezę, gydymui tai-kant antikoaguliantus bei iš esmės pasikeitus sam-pratai apie antikoaguliantų keliamus pavojus, nėš-čiųjų ir gimdyvių nuo tromboembolijų miršta vis ma-žiau (tiksliai įvertinti yra per mažas laikotarpis). Taippat jau yra pasiekta gerų profilaktikos antikoagu-liantais rezultatų, kurie įgalina tikėtis palankesniųnėštumo baigčių. Didžiausią patirtį šioje srityje turiAnglijos klinicistai ir mokslininkai (3 pav.).

Nors jau kuris laikas profilaktinės ir gydomo-sios antikoaguliantų dozės koreguojamos, įtraukia-mos naujos profilaktikos antikoaguliantais indika-cijos, tobulėja laboratorinė diagnostika, vis dėlto nėš-čiųjų ir gimdyvių mirčių nuo VTE skaičius mažaikeičiasi ir tebėra stabilus. Šio palyginti nemažo mir-čių skaičiaus priežastys yra besivystančios patolo-gijos nenuspėjamumas ir mikroembolizacijos simp-tomų nespecifiškumas, tromboembolijos rizikosveiksnių buvimas ir negebėjimas ar neryžtas juosšalinti ar bent mažinti.

Kauno medicinos universiteto klinikų Akuše-rijos ir ginekologijos klinikoje per pastarąjį dešimt-metį mirė šešios gimdyvės ir nėščiosios: keturiosnuo VTE, viena dėl embolijos vaisiaus vandeni-mis. Dėl vienos gimdyvės mirties priežasties kolkas nesutarta (diferencijuojama ūminė nėščiųjų he-patozė ir pogimdyminis anaerobinis sepsis). 2003m. birželio 3 d. KMU Akušerijos ir ginekologijosklinikos posėdyje buvo priimtas profilaktikos an-tikoaguliantais protokolas nr. 19/3 (parengė V. Ab-raitis, N. Zubruvienė, L. Valiokienė) nėščiosioms

Pasaulyje Lietuvoje

7

13

20

8

12

15

25

151

42

59

16

12

2 PAV. NËÐÈIØJØ IR GIMDYVIØ PROPORCINË MIRTIN-GUMO STRUKTÛRA [JUNGTINËS TAUTOS, STATIS-TIKOS DIVIZIONAS, 2005; STATISTIKOS DEPARTA-MENTAS PRIE LR VYRIAUSYBËS]

Kitos tiesioginësprieþastys Abortas VTE

Patologinistyrimas Eklampsija Sepsis

Kraujavimas1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

4445

40

35

30

25

20

15

10

5

0

25,5

21,3

29,3

17,9

23,8

18,9

13,8

11,812,9

20,4

7,7

3,3

50

3 PAV. MIRÈIØ NUO VTE SKAIÈIUS 100 000 GIMDY-MØ DIDÞIOJOJE BRITANIJOJE (GINSBERG J. S., GRE-ER I., HIRSCH J. USE OF ANTITRIMBOTIC AGENTSDURING PREGNANCY. CHEST 2005; 119; 122-31)


ir gimdyvėms, kurioms yra padidėjusi VTE rizika.Tai įgalino unifikuoti vaistų skyrimo principus.Dažniausiai buvo skiriamas nefrakcionuotas hepa-rinas, tačiau pastaruoju metu populiarėja mažosmolekulinės masės heparinai (MMMH): enoksa-parinas, nadroparinas, dalteparinas. Šiemet stacio-nare profilaktika atliekama tik MMMH.

Kaip matyti iš 4 paveiksle pateiktų duomenų, apiedešimtmetį mirčių skaičius mažėja labai lėtai. Pana-šu, kad priartėta prie skaičiaus, kada prognozuoti pa-vojingai patologijai ir imtis adekvačių profilaktikosbei gydymo priemonių, objektyvių kriterijų nėra.

Išvados1. Dažniausia nėščiųjų ir gimdyvių mirties priežas-

tis Lietuvoje tebėra VTE.2. Pradėta taikyti profilaktika antikoaguliantais esti

veiksminga tiek VTE profilaktikai, tiek nėštumo

išeičių gerinimui. Mirčių skaičius Lietuvoje permažas, kad būtų galima atlikti statistinę analizę,tačiau manome, kad, tinkamai taikant profilakti-ką antikoaguliantais, Lietuvoje nuo VTE mirtin-gumas 100 000 gimdymų neturėtų viršyti 3.

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

12

10

8

6

4

2

0

skaièius

4 PAV. GIMDYVIØ IR NËÐÈIØJØ MIRTINGUMO 100 000GIMDYMØ DINAMIKA LIETUVOJE (STATISTIKOS DE-PARTAMENTAS PRIE LR VYRIAUSYBËS)


ANTIKOAGULIACIJOS NAUDA VYSTANTISTROMBOFILIJAI AR TROMBOZEI

Daugumai ambulatorinių ar stacionaro ligonių ran-damas vienas ar daugiau veninių tromboembolijų(VTE) rizikos veiksnių (1 lentelė). Neatlikus tokiemsligoniams trombozių profilaktikos, VTE dažnis vi-dutiniškai tarp terapinių ligonių siekia 10–40 proc.,o po didžiųjų ortopedinių operacijų – net 40–60 proc.(2 lentelė). Nuo 1/4 iki 1/3 trombų formuojasi gilių-jų venų proksimaliosiose dalyse, kurie ir pasireiškiatipiškais simptomais ir dažniausiai sukelia plaučiųarterijos trombinę emboliją (PATE). Nuo šios kom-plikacijos miršta per 10 proc. ligonių.

Jautriais VTE diagnostikos metodais išaiškinta,kad dažniausiai trombų aptinkama galūnių pavirši-nėse venose, ir jie paprastai nesukelia pavojingų pa-sekmių. Bet per 10–20 proc. šių trombų išplinta įproksimaliąsias dalis, pasireiškia giliųjų venų trom-bozės (GVT) klinikiniais simptomais ir gali sukeltiPATE. Nėra jokių būdų, kaip realiai tokios evoliuci-jos tikimybę nustatyti. Tarp 70–80 proc. ligoninėsemirusiųjų nuo PATE jos diagnozė iki mirties nebu-vo nustatyta. Neretai VTE simptomatika pasireiškiajau po ligonio išrašymo iš ligoninės.

VTE rizikos veiksniai: chirurginės operacijos irtraumos (ypač sunkios arba kojų), imobilizacija (>3parų), navikai, navikų gydymas (hormoninis, che-

Prof. Pranas Grybauskas, KMU Kardiologijos institutas

mo- ar radioterapija), buvusi VTE, amžius > 65 me-tų, nėštumas ir pogimdyminis periodas (ypač kom-plikuoti), geriamieji kontraceptikai (ypač turintysestrogenų), pakaitinė hormonų terapija, selektyviejiestrogenų receptorių moduliatoriai, ūminės terapi-nės ligos, širdies ar kvėpavimo nepakankamumas,uždegiminės šlapimo pūslės ligos, nefrozinis sin-dromas, mieloproliferacinės ligos, paroksizminėnaktinė hemoglobinurija, nutukimas, rūkymas,vaistai, įgytos ar paveldėtos koagulopatijos, vari-kozinės venos, pasikartojantys persileidimai, au-toimuninės ligos, padidėjusi kraujo klampa, įsta-tytas centrinis veninis kateteris.

Vykdant trombų profilaktiką visada turi būti su-balansuotas rizikos ir naudos santykis, nes dažniau-siai, siekiant geresnės naudos ir vartojant bet kokioantikoagulianto (nefrakcionuoto heparino – NFH,mažos molekulinės masės heparinų – MMMH, vi-tamino K antagonistų –VITKA ar naujųjų antikoa-guliantų), gali išsivystyti kraujavimas.

VTE rizikos veiksnių stratifikacija. Teisingai pa-rinkti VTE prevencijos taktiką padeda rizikos veiks-nių stratifikacija, kuri grindžiama dviem pagrin-diniais teiginiais:1. Reikia VTE riziką vertinti kiekvienam ligo-

niui, išaiškinus individualius bei bendrinius ri-zikos veiksnius, nulemtus ligos ar atsiradusiuspo kai kurių procedūrų. 3 lentelėje pateiktiGVT ir PATE dažniai esant skirtingai rizikosišraiškai ir priemonės, kuriomis galima šią ri-ziką sumažinti.

2. Būtina įvertinti specifinių tam tikroms ligoniųgrupėms tinkamų profilaktinių priemonių veiks-mingumą, priskyrus ligonį vienai iš konkrečiųdidžiausio poveikio grupių.

Situacija Apibûdinimas

VTE paplitimas � Dauguma hospitalizuotø ligoniø turi VTErizikos veiksniø

� Giliøjø venø trombozë (GVT) nustatomadaugumai hospitalizuotø ligoniø

� Ligoninëje atsiradusi GVT ar PATE daþniau-siai kliniðkai besimptomë

� Sudëtinga nuspëti, kada, esant VTE rizikosveiksniams, vystysis PATE

� Medicininë ar neintervencinë ligoniø ste-bësena neefektyvi ir brangi

Pasekmës, kai � Simptominë GVT ar PATEVTE prevencija � Mirtina PATEnetaikoma � Brangus ligos simptomø patvirtinimas

� Kraujavimo rizika, brangus ligoniø gydymasnetaikytos VTE prevencijos atvejais

� Didëja kartotinës VTE rizika� Lëtinis potrombinis sindromas

Trombø profi- � Trombø profilaktika labai efektyvi, uþkertalaktikos nauda kelià proksimaliajai GVTir efektyvumas � Trombø profilaktika labai efektyvi, uþkerta

kelià simptominei VTE ir mirtinai PATE� GVT prevencija uþkerta kelià ir PATE� Maþëja tolesnio gydymo kaðtai

1 LENTELË. TROMBØ PROFILAKTIKOS HOSPITALI-ZUOTIEMS LIGONIAMS TIKSLINGUMAS [1]

Ligoniø grupës GVT, %

Vidaus ligos 10–20Bendroji chirurgija 15–40Didþiosios ginekologinës operacijos 15–40Didþiosios urologinës operacijos 15–40Neurochirurginës operacijos 15–40Smegenø insultas 20–50Klubo ir kelio sànariø artroplastika 40–60Ðlaunikaulio lûþis 40–60Didelë trauma 40–80Stuburo smegenø trauma 60–80Intensyviosios terapijos ligoniai 10–80

2 LENTELË. ABSOLIUTI GVT RIZIKA HOSPITALIZUO-TIEMS LIGONIAMS (KAI PROFILAKTIKA NEVYKDOMA)

Prof. P. Grybauskas


Sudėtingesni diagnostiniai GVT nustatymo būdai (fib-rinogeno sunaudojimo mėginys, kontrastinė venografi-ja, doplerinė venų echografija ir kt.) turi tam tikrų apri-bojimų. Didesnį dėmesį reikėtų skirti mechaninėms pro-filaktikos priemonėms (graduotos kompresijos kojinės,kintama pneumatinė kompresija, pėdos venų siurblys),kurios pagerina venų kraujotaką ir mažina veninę stazę.

Antikoaguliacija yra pagrindinis giliųjų venųtrombozės (GVT) kompleksinio gydymo komponen-tas. Gydymo tikslas – užkirsti kelią trombų išpliti-mui ir ankstyvoms ar vėlesnėms grįžtamosioms GVTir PATE. Kol nebuvo taikoma antikoaguliacija, VTEir PATE buvo pagrindinė ligonių mirties priežastis.Mirštamumas daugiausia mažėja priklausomai nuolaiko, kaip anksti pradedama gydyti heparinais, netnelaukiant tikslios diagnozės patvirtinimo.

Aspirinas ir kiti antitrombocitiniai vaistai veiks-mingai mažina didžiųjų kraujagyslinių įvykių dažnįesant rizikos veiksniams ar progresuojant atero-sklerozei. Nerekomenduojama vartoti VTE profilak-tikai tik aspirino, jį reikėtų derinti su kitomis profi-laktinėmis priemonėmis, bet vengiant galimybės su-kelti hemoragiją ar atsparumą aspirinui. Skiriant betkokio antitrombozinio vaisto reikėtų įvertinti kepe-nų ir inkstų funkciją metabolizmo ir eliminacijos pro-cesams užtikrinti ir perdozavimui išvengti, taip pat,kad būtų pasiekta pakankama vaisto dozė.

DVT gydymui galima pasirinkti šiuos variantus:1) mažos molekulinės masės heparinai (MMMH) į

poodį, dozuojant pagal vaisto instrukciją be la-boratorinės kontrolės;

2) nefrakcionuotas heparinas (NFH) i/v;3) NFH į poodį pagal laboratorijos rodiklius sure-

guliuotomis dozėmis.

Pagrindinė rekomendacija šiam laikotarpiui yra:pradėti antitrombozinę terapiją heparinais kartu suvitamino K antagonistais (VITKA), nutraukiant he-parino infuzijas pasiekus tarptautinį normalizuotąsantykį (TNS) > 2,0 (tai vidutiniškai pasiekiamaper 5–7 heparinoterapijos metu dienas). PradinėVITKA dozė numatyta vaisto vartojimo instrukci-joje, bet ne didesnė kaip 5 mg (TNS turi būti pa-kartotas ketvirtą gydymo dieną, laukiamas rezul-tatas TNS 2–3,5).

NFH pripažintas geriausiu gydyti GVT vaistu,jeigu jis yra gerai dozuojamas ir kontroliuojamaspagal ADTL rezultatus. Šis mėginys nekoreliuojasu antikoaguliantiniu NFH veikimu, nes heparinokoncentracija mažėja padidėjus kitų ūminės fazėsbaltymų koncentracijoms (pvz., fibrinogeno, CRB).Kai nustatomas atsparumas heparinui vartojant netdideles jo dozes, terapinį efektą būtina kontroliuotipagal anti-Xa aktyvumą. Pradinė heparino dozė yraboliusas 5000 VV, tęsiant i/v infuziją 30 000 VVper 24 val., arba boliusas 80 VV/kg, tęsiant infuziją180 VV/kg/val. Toliau gydoma pagal heparino sky-rimo nomogramą, laikantis terapinių ribų. Nereko-menduojamos intermituojančios i/v ar poodinės NFHdozės, nes toks gydymo būdas dažniau sukelia krau-javimus ir nepasiekiama terapinė NFH koncentra-cija tarp injekcijų.

Kaip alternatyvą i/v heparino infuzijai galimapasirinkti ir poodines injekcijas du kartus per die-ną. Studijose nustatyta, kad toks gydymo režimasyra saugus ir efektyvus, jeigu pasirenkama adek-vati pradinė dozė ir sureguliuota tolesnio gydymoschema. Gydymas pradedamas boliusu 5000 VVir tęsiamas sušvirkščiant vaistą du kartus per dienąpo 17 500 VV. ADTL nustatomas tik po 6 val. po

Rizikos laipsnis Blauzdos ve- Proksimali- PATE esant klin. PATE leta- Sëkminga prevencijos strategijanø GVT, % niø GVT, % poþym., % liðkumas, %

Maþa rizika – 2 0,4 0,2 <0,01 Be specifinës profilaktikos, ankstyva irmaþa operacija, am- „agresyvi“ mobilizacijaþius < 40 m., nëra RV

Vidutinë rizika – 10–20 2–4 1–2 0,1–0,4 Maþos NFH dozës (kas 12 val.), MMMHmaþa operacija, yra RV; (<_ 3400 VV kasdien), GKK, KPKchirurginiai ligoniai, am-þius 40–60 m., nëra RV

Didelë rizika – 20–40 4–8 2–4 0,4–1,0 Maþos NFH dozës (kas 8 val.), MMMHchirurginiai ligoniai, am- (>3400 VV kasdien) arba KPKþius > 60 m., arba am-þius 40–60 m., yra RV(buvusi VTE, navikai, hi-perkoaguliacija)

Didþiausia rizika – 40–80 10–20 4–10 0,2–5,0 MMMH (>3400 VV kasdien), fondapa-chirurginiai ligoniai, yra rinuksas, VITKA (TNS 2–3) arba KPK/daugybë RV (amþius GKK kartu su maþomis NFH dozëmis/> 40 m., navikai, bu- MMMHvusi VTE)

3 LENTELË. TROMBOEMBOLIJOS RIZIKOS CHIRURGINIAMS LIGONIAMS LYGIAI BE VTE PROFILAKTIKOS

Santrumpos: RV – rizikos veiksniai, GVT – giliøjø venø trombozë, PE – plauèiø arterijos embolija, NFH – nefrakcionuotas heparinas,MMMH – maþos molekulinës masës heparinai, KPK – kintama pneumatinë kompresija, GKK – graduotos kompresijos kojinës.


paskutinės heparino injekcijos, o jo aktyvumaskraujotakoje palaikomas pagal ADTL duomenis1,5–2,5 karto virš normos.

MMMH pasižymi geriau prognozuojama far-makokinetika ir turi privalumų prieš NFH. Esminiųskirtumų tarp NFH ir MMMH GVT prevencijos irpradinio gydymo prasme nerasta, jeigu jie teisingaidozuojami ir laikomasi gydymo schemos. Skiriantpagal kūno masę sureguliuotas dozes 1–2 kartus perdieną laboratorinė kontrolė nereikalinga. Sergantie-siems inkstų nepakankamumu ar nėščioms moterimsbūtina patikrinti MMMH veiksmingumą pagal anti-Xa aktyvumą 4 val. po vaisto sušvirkštimo. Varto-jant MMMH kraujavimų pasitaiko mažiau, kaip irgrįžtamosios VTE atvejų. Vartojant MMMH namuo-se gydymas yra pigesnis, o efektyvumas nesumažė-ja, lyginant su poodinėmis NFH injekcijomis.

Teoriškai trombolitikų vartojimas venų trom-bams tirpinti ir kraujotakai atstatyti yra raciona-liausias ligonių, sergančių GVT, gydymo būdas. Betkliniškai pasiekti ankstyvą kraujotakos atstatymątrombolitikais nepavyksta, o kraujavimo rizika pa-didėja. Anksti pradedant gydymą tinkamomis an-tikoaguliantų dozėmis pasiekiamas panašus rezul-tatas. Pagrindinis argumentas trombolizės naudaiyra tas, kad galima esant pirminei GVT apsaugotiligonį nuo potrombinio sindromo (GVT kompli-kacija, pasireiškianti pastoviu vožtuvų nepakanka-mumu ir/ar venų obstrukcija). Ūminės GVT atve-jais trombolizė tinkama esant masyviai ileo-femo-ralinei GVT, nepaisant, ar pradėta heparinoterapi-ja, bet gelbėjant besivystančią galūnės gangreną.Vartojami greiti trombolitikai: urokinazė arba t-PA.Kateterinė trombo ekstrakcija, kaip ir chirurginėtrombektomija, taikoma tik jauniems (iki 40 m.)pacientams dėl potrauminės, pooperacinės, pogim-dyminės trombozės. Jos nauda nėra didelė, nes la-bai anksti komplikuojasi grįžtamąja tromboze, to-dėl daugumai tokių ligonių atliekama antrinė dila-tacija, reintervencija ar pradedama ilgalaikė anti-koaguliacija. Trombektomija nerekomenduojamaesant proksimalinei GVT.

Filtro implantacija į apatinę v. cava atliekamadažniau nei jos perrišimas. Kokį filtrą įstatyti, stu-dijomis kol kas nepatvirtinta. Pagrindinė indikacija– kontraindikacijos antikoaguliantams esant proksi-malinei GVT, negalimas gydymas heparinais dėl HITsindromo pavojaus, lėtinė grįžtamoji PATE ir kartuplaučių hipertenzija bei konkurencija tarp plaučiųembolektomijos ir plaučių endarterektomijos. Anti-koaguliacija turi būti pradėta nedelsiant po atliktosfiltro implantacijos.

Naujausių antikoaguliantų vartojimui aiškių re-komendacijų dar nėra, bet minimi dažniausiai du išjų: fondaparinuksas (sintetinis selektyvus Xa fakto-riaus inhibitorius) ir ksimelagatranas (tiesioginis

trombino inhibitorius), kurie tiriami DVT gydymuiklinikinėse studijose.

Tradiciškai ramybės režimas kelių dienų laiko-tarpiu rekomenduojamas pažaboti galimam trom-bo atitrūkimui ir PATE ir kai ligonis yra gydomasheparinu infuzijų būdu (kol bus pakeista į MMMH).Mažose studijose nustatyta, kad lovos režimas žen-kliai nesumažino PATE įvykių. Aktyvus ligonių re-žimas sumažina skausmą ir tinimą anksčiau nei ra-mybės sąlygos. Kompresinis bandažas kartu su an-tikoaguliacija NFH ar MMMH sumažina PATEskaičių. Tai liudija, kad aktyvi elgsena yra veiks-mingesnė nei ramybė.

Ūminės GVT atvejais būtina ilgalaikė antikoa-guliacija, siekiant pažaboti trombozės išplitimą (15–50% atvejų) bei kartotines tromboembolijas. Labiau-siai ši pagalba yra tinkama esant proksimalinių ve-nų (v. poplitiea, v. femoralis, v. iliaca) ar patvirtintaigiliųjų blauzdos venų trombozei. Pirmaeilis būdaskojų venų trombozei gydyti yra ilgalaikis VITKAskyrimas. Parinktos NFH ar terapinės MMMH do-zės vartojamos tik esant VITKA kontraindikacijai(pvz., nėštumui) ar onkologiniams ligoniams, kaiMMMH yra efektyvesni ir saugesni.

Siūloma laikytis trijų taisyklių:1) parinkti optimalią ilgalaikės antikoaguliacijos

gydymo trukmę,2) parinkti optimalų intensyvumą vartojant VITKA,3) pasinaudoti alternatyviomis galimybėmis, varto-

jant naujus antikoaguliantus.

Pagal tikslinės antikoaguliacijos trukmę, pacientaiskiriami į šias grupes:1) pirmas GVT epizodas, kurį sukėlė trumpalaikis

rizikos veiksnys,2) pirmas GVT epizodas ir onkologinė liga,3) pirmas idiopatinės GVT epizodas (kai nenusta-

tytas joks rizikos veiksnys),4) paveldėtos trombofilijos ar krešėjimo faktorių

genų mutacijos,5) grįžtamoji GVT (du ar daugiau VTE epizodų).

Ilgalaikis VTE gydymas VITKA yra ypač efekty-vus, jeigu vaisto dozė ir dieta gydymo metu yragerai sureguliuoti, nustatytas tinkamas ligonio at-sakas į antikoaguliantą. Nepasiteisino mažo inten-syvumo VITKA terapija (TNS 1,5–1,9): grįžtamų-jų VTE buvo dvigubai daugiau, nei gydant stan-dartinėmis VITKA dozėmis (TNS 2–3). Didelio in-tensyvumo VITKA terapija (TNS 3,1–4,0) visadasukelia daugiau kraujavimų. Gydymo VITKA truk-mė priklauso nuo DVT pradžios, jos klinikos irkomplikacijų. Priklausomai nuo šių duomenų truk-mė varijuoja nuo 3 mėn. iki metų ir ilgiau. Esanttrombofilinėms būsenoms gydymo trukmė aptaria-


ma kiekvienam atvejui individualiai ir tęsiama ne-ribotą laiką (gal ir visą gyvenimą).

NFH yra labai efektyvus vaistas ilgalaikiamGVT gydymui, bet pastaruoju metu jis pakeičia-mas MMMH. Ilgalaikis GVT gydymas MMMH yraypač efektyvus onkologiniams ligoniams. Grįžta-moji VTE pasikartoja rečiau, nei vartojant VITKA.Palyginamojoje studijoje, gydant GVT onkologi-niams ligoniams dalteparinu (Fragmin) ir VITKAstandartinėmis dozėmis, nustatyta, kad daltepari-no grupėje GVT pasikartojo 8 proc. ligonių, o VIT-KA grupėje – 15,7 proc.

Potrombinis (poflebitinis) sindromas (PTS) iš-sivysto apie 20–50 proc. po patvirtintos GVT. Kaiįrodymų nėra ar jų nepakanka, tuomet sindromasvadinamas „lėtiniu venų nepakankamumu“. Klini-kiniam sindromo aprašymui dažniausiai taikomaPrandoni klasifikacija, apjungianti graduotus po-žymius (tinimas ir skausmas, priklausantis nuo kū-no padėties) bei vietinį diskomfortą. Klinikos sun-kumas priklauso nuo laiko, o didžiausia išraiška –opos kulkšnies srityje. Patvirtinta, kad elastinėskompresinės kojinės, lyginant su placebo kojinė-mis, PTS prevencijai po GVT epizodų yra ganaefektyvios ir didina galimybę judėti. Kintanti pneu-matinė kompresija žemiau kelio sąnario (spaudi-mas apie 20–30 mm Hg) buvo efektyvesnė nei ma-žesnė kompresija.

Išsivysčius lėtinei tromboembolinei plaučių hi-pertenzijai, trombarterektomija yra vienintelis gy-vybės gelbėjimo būdas. Nors studijomis nepatvir-tinta, bet klinikiniai duomenys rodo, kad operaci-nis mirtingumas siekia 5–25%. Dažniausiai išima-ma tik trombozinė medžiaga. Sunkiausia proble-ma yra išslaugyti ligonius po operacijos, nes daž-

niausiai šį periodą lydi kraujavimai, reperfuzinėplaučių edema, persistuojanti plaučių hipertenzija.Net išsaugojus ligonį tuo metu, reikėtų intensyviaijį stebėti ir gydyti dar mažiausiai 2 metus. Visaiskitais atvejais, be simptominio, siūlomas gydymasvazodilatatoriais ir privalomai – VITKA. Pastara-sis gydymas būtinas ir po chirurginės intervenci-jos, bet jo trukmė nėra reglamentuojama (nėra stu-dijų duomenų). Filtro implantacija į tuščiąją venąir suboptimali ilgalaikė antikoaguliacija VITKA di-dina plaučių hipertenzijos pasikartojimą ir reope-racijos būtinybę.

Dažniausia paviršinių venų tromboflebito prie-žastis – nesaugios infuzijos, nors jis gali vystytis irspontaniškai. Siūlomi diklofenako ar piroksikamogeliai iki 60% ligonių sumažina skausmą ir uždegi-minę reakciją. Bet koks gydymas turi būti ilgesnisnei viena savaitė. Nustatyta, kad taikant tik kom-presiją arba v. saphena perrišimą, rezultatai buvo ge-resni, nei rekomendavus kitokį gydymą, tarp jų irgydymą heparinais.

Dažniausia rankų GVT priežastis – išorinė kom-presija ar kateterizacijos pasekmė. Klinikinė išraiš-ka – edema, kolateralinės cirkuliacijos dilatacija irskausmas. Pagrindinis gydymo tikslas – neleisti plistitrombozei ir pažaboti embolizaciją. Pagrindinis gy-dymas – heparinai, kiekvienas pagal nustatytą do-zavimo schemą. Atokieji rezultatai priklauso nuo to,kaip bus atliekama vėlesnė apsauga nuo reokliuzi-jos. Kartais naudojami ir veniniai filtrai.

Straipsnyje panaudota medžiaga iš Amerikos Krū-tinės gydytojų kolegijos Septintos konferencijos „An-titrombozinė ir trombolizinė terapija: įrodymais pa-grįstos nuorodos“ (Chest, 2004, 126).


KAUNO KRAÐTO KARDIOLOGØ DRAUGIJOS KONFERENCIJOS

Posëdþio pavadinimas Numatoma Atsakingi

data organizatoriai

1. Prieðirdþiø virpëjimas – iððûkis XXI amþiaus kardiologijai 2006 09 26 Doc. A. Puodþiukynas

2. Aplinkos ir profesiniø veiksniø átaka ðirdies ir kraujagysliø sistemai 2006 10 31 Prof. P. Zabiela

KKKD sekretorë dr. G. Ðakalytë

K O N F E R E N C I J Ø T V A R K A R A Ð T I S

2006 m.Kauno kraðto kardiologø draugijos ir KMU Kardiologijos klinikos

mokslinës konferencijos vyks Kauno medicinos universiteto Posëdþiø

salëje, MLK. Registracija nuo 14 val, konferencijø pradþia – 15 val.

skirtà kardiologams, klinikiniams fiziologams, internistams,bendrosios praktikos ir kitø specialybiø gydytojams, kuri vyks 2006 m. geguþës 30 d.

Kauno medicinos universiteto Posëdþiø salëje.

KAUNO KRAÐTO KARDIOLOGØ DRAUGIJA IRKAUNO MEDICINOS UNIVERSITETO KARDIOLOGIJOS KLINIKA

ORGANIZUOJA KONFERENCIJÀ

„Gydymas antikoaguliantais ir antiagregantais:naujienos, nesëkmiø prieþastys ir jø diagnostika“,

PROGRAMA

Nr. Praneðimo pavadinimas Trukmë Praneðëjas

1. Ûminiø iðeminiø sindromø prieðtrombozinis gydymas 15 min. Prof. Pranas Grybauskas

(sëkmës, nesëkmës ir jø prieþastys)

2. Tienopiridinø klinikiniø tyrimø naujovës 15 min. Prof. Albinas Naudþiûnas

3. Gydymo vitamino K antagonistais valdymas: per dideliø 15 min. Dr. Julius Ptaðekas

ir nepakankamø doziø pasekmiø prevencija

4. Vitamino K antagonistø laboratorinë kontrolë ir gydymo komplikacijos 15 min. Gyd. Joana Kaþanienë

5. Tiesioginiai trombino inhibitoriai kardiologijoje: privalumai ir abejonës 15 min. Gyd. Audronë Veikutienë,

gyd. Vincentas Veikutis

6. Ar teisingai diagnozuojame ir gydome plauèiø arterijos trombinæ embolijà 15 min. Dr. Skaidrius Miliauskas

7. Intrakardinis intervencinis aritmijø gydymas ir tromboembolijos 15 min. Gyd. Vilma Kozlovaitë,

prof. Pranas Grybauskas

8. Trombofilija akuðerijoje, arba kodël mirðta gimdyvës. Profilaktikos 15 min. Dr. Vytautas Abraitis

antikoaguliantais nauda

9. Antikoaguliacijos nauda vystantis trombofilijai ar trombozei 15 min. Prof. Pranas Grybauskas

Documents

KP 2006 4 · 2016-03-25 · 2 kardiologijos praktika 2006 / 4 turinys PRANEÐIMØ TEZËS 3 11 12 20 Lëtinës iðeminës ligos rizikos grupës ir optimalaus medikamentinio gydymo