KOLESTAZ OLGU SUNUMLARI

6 Mart 2008

Dr.Murat Akyıldız

Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi

• N.Ö. 23 yaş, kadın, İstanbul

• Şikayeti: – Kaşıntı– Gözlerinde ve tüm vücudunda sararma

• Hikayesi:– Bilinen hastalık öyküsü yok.

– 10 gün önce başlayan kaşıntı, idrar renginde koyulaşma, dışkı renginde beyazlaşma ve sarılık nedeniyle basvurdu. Ateşi olmamış.

– Yaklaşık 3 ay kadar önce doğum yapmış.

• Özgeçmiş: – 3 ay önce doğum– 20 gündür oral kontraseptif kullanımı

• Soygeçmiş:– Babada hipertansiyon– Annede diyabetes mellitus

• Alışkanlıkları:– Sigara ve alkol: yok – İlaç: Diane tb 1x1

• Fizik Muayene: – Verdin ikter ve tüm vücutta yaygın kaşıntı izleri

mevcut. Hepatoselüler yetersizliğin periferik bulgusu yok. Hepatosplenomegali ve asit yok.

ÖZET

• 23 yaş, kadın

• Sarılık ve kaşıntı

• 3 ay doğum ve 20 gündür oral kontraseptif kullanımı

• Fizik muayenede verdin ikter, kaşıntı izleri dışında özellik

yok.

Laboratuvar• ALP 304 U/L (40-150)• GGT 45 U/L (9-36)• AST 133 U/L (5-34)• ALT 238 U/L (0-55)

• Total bilirubin 15 mg/dl• Direkt bilirubin 11 mg/dl• Kolesterol 268 mg/dl• Trigliserid 418 mg/dl

• Hemogram, PT ve protein elektroforezi normal• Otoantikorlar (ANA-ASMA-LKM-SLA) negatif• HBsAg ve Anti HCV negatif

• USG ve MRKP de safra yolları normal

KARACİĞER BİYOPSİSİ

• Hafif sinüzoidal dilatasyon,

• prolifere hepatositler,

• safra birikimi.

Tiroid Fonksiyon Testleri:

• TSH: 0,01 (0,35- 4,94)• FT4: 3,39 (0,7- 1,48)• Anti-tiroglobulin: 1083 (0-40)• Anti-Tiroid peroksidaz: >1000 (0-35)

• Tiroid USG: Boyutlar normal, Her iki tiroid parankimi heterojen görünümde ve mikst ekojenitededir (Tiroidit).

• Tiroid Sintigrafisi: Aktivite dağılımı heterojen olup uptake’i azalmıştır. Tiroidit ile uyumlu bulgular.

ÖZET

• 23 yaş, kadın

• Sarılık-kaşıntı ve 20 gündür OKS kullanımı

• Mikst tipte enzim yüksekliği, GGT normale yakın

• Viral ve otoimmun seroloji negatif

• USG ve MRKP de safra yolları normal

• KC Biyopsisi kolestazla uyumlu bulgular

• Postpartum tiroidit-hipertiroidik dönem

• Sonuç; OKS kullanımı+postpartum tiroidite bağlı

intrahepatik kolestaz

• H.A, 54 yaş, kadın, Sakarya

• Şikayeti – Kaşıntı– Gözlerinde ve tüm vücudunda sararma

• Hikayesi– Bilinen hastalık öyküsü yok. Yaklaşık 1 ay önce kaşıntı,

gözlerde ve cildinde sararma, idrar renginde koyulaşma ve dışkı renginde açılma yakınması basvurdugu hastanede 10 gün yatırılmış.

– Batın USG de safra yolları normal ve viral göstergeler negatif saptanmış.

– Ateşi olmamış. Kilo kaybı yok. Devamlı kullandığı ilaç ya da bitkisel tedavi yok.

OLGU-2

• Özgeçmiş: Özellik yok• Soygeçmişi:Özellik yok• Alışkanlıkları:

– Sigara ve alkol yok.– İlaç: Ilaç karnesi incelendiğinde son 3 ayda minoset-

geralgine-metpamid-muscoril reçete edilmiş.

• Fizik Muayene– Verdin ikter ve ciltte kaşıntı izleri mevcut.– Hepatoselüler yetersizliğin periferik bulgusu yok.– Hepatosplenomegali ve asit yok.

ÖZET

• 54 yaş, kadın

• Yaklaşık 1.5 aydır olan sarılık ve kaşıntı

• USG de safra yolları normal

• Viral seroloji negatif

• Fizik muayenede verdin ikter, kaşıntı izleri

Laboratuvar

• ALP 475 U/L (40-1500• GGT 32 U/L (9-36)• AST 45 U/L (5-34)• ALT 37 U/L (0-55)

• Total bilirubin 25 mg/dl• Direkt bilirubin 15 mg/dl• Kolesterol 270 mg/dl• Trigliserid 300 mg/dl

• Idrar Tetkiki: (++++) bilirubin• ESH: 40 mm/saat• Hemogram, PT ve protein elektroforezi normal• Otoantikorlar (ANA-AMA-ASMA-LKM-SLA) negatif• HBsAg ve Anti HCV negatif; TSH ve sT4 normal.

• USG ve MRKP de safra yolları normal

Karaciğer biyopsisi

• Kanaliküllerde ve hepatositlerde yaygın şiddetli safra birikimi, intrahepatik kolestaz

İLAÇ HEPATOTOKSİSİTELERİ

• Hepatoselüler• Mikst• Kolestatik

– Saf kolestaz (kanalikuler)• Safra kanalikulu, kupffer hüc ve hepatositte safra retansiyonu• Seks steroidleri, anabolik steroidler

– Kolanjitle birlikte kolestatik hepatit• Amoksisilin klavulonik asit, sulfonamidler, ketokenazol,

griseofulvin, tamoksifen, warfarin, ibuprofen, …

– Kronik kolestaz• Vanishing bile duct sendromu• Biliyer striktür

Kolestatik Tip (ALP + TBL)

• Anabolik steroidler• Klorpromazin • Oral kontraseptifler• Östrojenler• Amoksisilin–klavulonik asid • Clopidogrel• Eritromisin• Irbesartan• Mirtazapine• Fenotiyazinler• Terbinafine• Trisiklik antidepresanlar

Steroide Bağlı Kolestaz

• Oral Kontraseptifler – 2.5/10 000 kadın– Doza bağımlı ve genetik yatkınlık– Gebelik kolestazı olanlarda risk %50 – Östrojenik komponent sorumlu– Bulantı-kusma-halsizlik----ikter ve kaşıntı– ALP orta derecede, geçici ALT– GGT--- N– İyileşme hızlı olup kronikleşme nadir

• Anabolik steroidler– Yüksek dozda 1-6 ay içinde reversibl saf kolestaz– Uzamış sarılık ve duktopeni nadir bir komplikasyon

KLORPROMAZİN• 1950 lerde tanımlanmış

• %20-50 hastada asemptomatik enzim yükseklikleri

• Kolestatik hepatit – insidansı %0.2– tedaviye başladıktan 1-6 hafta sonra– Non-spesifik semptomlar ve ateş prodromal belirtiler ---Gİ

belirtileri ve ikter– Kaşıntı daha sonra– ALT-ALP ve bil– %10-40 hastada eosinofili– İlaç kesildikten sonra 1/3 hasta 4 hafta-1/3 hasta 8 hafta- 1/3

hasta 8 hafta sonrasında – %7 hastada 6 aya kadar tam düzelme olmamaktadır

Amoksisilin-Klavulonik Asid

• 1-2/100 000 olgu– Erkek, >55 yas, uzun süre kullanım

• Klavulonik asid esas sorumlu faktör• Tedaviye baslangıçtan ort 18 günde, 6 ay içinde• %30-60 olguda hipersensitivite reaksiyonu

– Ateş, deri döküntüsü ve eosinofili

• KC biyopsisi – kolestaz ve hafif portal inflamasyon– Safra kanal hasarı, perivenuler bilirubin stazı– Hepatik granülom, duktopeni

• 4-16 haftada duzelme

• HLRADRB1*1501-DRB5*0101-DBQB18062 ile yakın ilişki. HLA class 2 antijenler patogenezde rol alabilir

Safra Kanal Hasarı ile Birlikte Kolestatik Hepatit

– Bakteriyel kolanjit benzeri tablo ve kolestaz

• Klorpromazin• Flucloxacillin• Karbamezepin• Arsphenamine• Dextropropoxyphene• Methylendiamine

İlaca Bağlı Kronik Kolestaz

• >3 ay enzim yüksekliği

• Akut kolestatik hepatiti takip eder

• Histolojide yamalı küçük safra kanal harabiyeti, portal inflamasyon, kolestaz----irreversibl hasar ve vanishing bile duct sendromu

• Biliyer siroza ilerleme nadir

• 45 den fazla ilaçla bildirilmiş– Klorpomazin %7, eritromisin %5, flucloxacillin %10-30, tetrasiklin,

amoksisilin-klavulinok asid, ibuprofen, sulfonamid, ciprofloksasin

İlaca Bağlı Fibrotik Safra Kanal Striktürü

• Hepatik kist hidatiklerin formalin ile tedavisi

• Metastatik kolorektal Tm tedavisinda uygulanan intraarteryel floxuridine

• Floxuridine infüzyonundan sonra %25-50 olguda– Patogenezde iskemi ve biliyer epitel toksisitesi– Toksik hepatit, safra kanal hasarı– ERCP striktürleri gosterir

25 y., bayan, İstanbul

YAKINMASI: Halsizlik, sarılık, kaşıntı, bulantı, kilo kaybı

ÖYKÜSÜ: 5 yıl önce ilk gebeliğinin 3. ve 4. ayında sarılık, kaşıntı yakınması olmuş, kaşıntı doğuma kadar değişen şiddette devam etmiş, doğumla beraber kaybolmuş.

1 yıl sonra sarılık ve kaşıntı yakınması tekrarlamış, başvurduğu doktor mikrobik bir olay olmadığını ifade etmiş. Sarılık 5-6 ayda gerilemiş.

2 yıl sonra sarılık ve kaşıntısı tekrarlamış ve tetkiklerde:

ALP 306 U/L (N 90-260)

GGT 11 U/L (N 5-85)

AST 53 U/L (N 5-42)

ALT 52 U/L (N 5-45)

Kolesterol 248 mg/dl

Trigliserid 145 mg/dl

Total bilirubin 3.38 mg/dl

Direkt bilirubin 2.1 mg/dl

Albumin 4.4 g/dl

Gamma globulin 1.3 g/dl

PT 12.5” (N, 13”)

Hemogramda özellik yok

HBsAg (-)

Anti HCV (-)

ANA (-)

LKM-1 (-)

AMA (-)

SMA (-)

MR kolanjiografi normal bulunmuş

Sarılık 5 ayda gerilemiş

2 yıl sonra 1 aydır devam eden kaşıntı ve 15 gündür

başlayan sarılık ve halsizlik yakınması ile başvurdu.

ÖZGEÇMİŞ: 5 yıl önce sezeryan

SOYGEÇMİŞ: Özellik yok

Sigara, alkol ve ilaç kullanmıyor

Verdin ikter ve tüm vücutta yaygın kaşıntı izleri mevcut

Hepatoselüler yetersizliğin periferik bulgusu yok

2 cm, ağrılı hepatomegali alınıyor, splenomegali ve asit yok

FİZİK MUAYENE

ÖZET

• 25 yaş, bayan

• 4 kez sarılık atağı, ataklar tedavisiz gerilemiş

• İlk atak gebelikte (ilk trimestr sonunda)

• Fizik muayenede verdin ikter, kaşıntı izleri, 2 cm

hepatomegali mevcut ve kronik karaciğer hastalığını

düşündürecek bulgu yok

ALP 466 U/L

GGT 23 U/L

AST 49 U/L

ALT 40 U/L

Total bilirubin 11 mg/dl

Direkt bilirubin 10 mg/dl

Kolesterol 235 mg/dl

Trigliserid 185 mg/dl

Hemogram, PT ve protein elektroforezi normal

Otoantikorlar (ANA-ASMA-LKM-SLA) negatif

HBsAg ve Anti HCV negatif

LABORATUVAR

KARACİĞER BİYOPSİSİ, santral ve midzonal bölgedeki hepatosit ve

kanaliküllerde az safra birikimi

ÖZET

• Normal GGT, yüksek ALP, direkt hiperbilirubinemi

• Safra yolları MRCP’de normal

• Viral ve otoimmun göstergeler negatif

• Transaminazlar ve GGT normal, ALP yüksek, direkt hiperbilirubinemi

• Karaciğer biyopsisinde, santral, midzonal intrahepatik kolestaz

UDKA (Ursofalk) 15 mg/kg/gün

Hidroksizin (Vistaril) 3x25 mg

Rifampisin (Rifadin) 2x300 mg

1 hafta sonra total bilirubin 7 mg/dl

2 ay sonra hastanın yakınması yoktu ve transaminazlar,

ALP, GGT ve bilirubin düzeyleri normal idi

TEDAVİ

Benign intrahepatik kolestaz tanı kriterleriTygstrup, 1969

• Aralarında semptomsuz dönem bulunan en az iki sarılık atağı

• İntrahepatik kolestazı destekleyen laboratuvar bulguları

• Kolestaza bağlı ciddi kaşıntı

• Karaciğer bx.de santrlobuler kolestaz

• Kolanjiyografide normal intrahepatik ve ekstrahepatik safra yolları

• İlaç, gebelik gibi kolestaz ile ilgili ilişkisi bilinen faktörlerin

bulunmaması

Klinik özellikler

• Başlama yaşı : 10-30 yıl

• Erkeklerde fazla

• Atak süresi : 3 ay (2 hafta-18 ay)

• Ataklar arası : 2 yıl (1 ay-33 yıl)

• Bir hastada yaşam boyu 30 atak

• Şiddetli kaşıntı (% 25 hastada yok) ve sarılık

• Sarılıktan 2-4 hafta önce kaşıntı başlayabilir

• Bulantı, kusma, irritabilite, iştahsızlık, yorgunluk sık

• Ateş, artralji, başağrısı nadir, dermatografizm, ürtiker

• Uzayan ataklarda kilo kaybı

• Ataklar, aralık ve ilkbahar aylarında daha sık

• Atakları, gastroenterit ve gripal infeksiyon veya gebelik

ve oral kontraseptif alımı tetikleyebilir.

• Fizik muayene, sağ üst kadranda hassasiyet (% 50),

hepatomegali, splenomegali (nadir)

• Ataklarda ilk düzelen semptom iştah

Herediter intrahepatik kolestaz

• ATP8B1 (FIC1) :Kromozom 18q21-22, P tip ATPaz, aminofosfolipid

flippaz

– PFIC 1

– RFIC 1 (BRİC)

• ABCB11 : Kromozom 2q24, BSEP (bile salt export protein),

SPGP (sister of P-glycoprotein)

– PFIC 2

• ABCB4 (MDR3) : Kromozom 7, fosfolipid flippaz

– PFIC 3

• Allagielle sendromu : Jagged1

• Lenfödem-kolestaz sendromu

• North American Indian childhood cirrhosis

• Gebeliğin intrahepatik kolestazı

RFIC (BRİC), PFIC’e döner mi?

• 4 hastada 10.-22.-27. ve 35. yaşta süregen kolestaz başlamış

van Ooteghem, J Hepatol. 2002;36:439-443.

Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı

• Genellikle gebeliğin üçüncü trimesterinde, ortalama 30’uncu haftada ortaya çıkmaktadır.

• Karakteristik semptomu, kaşıntıdır.

• Kaşıntı, şiddetli olabilmekte ve geceleri artmaktadır.

• Kaşıntıdan 1-4 hafta sonra hastaların %20-60’ında sarılık ortaya çıkmaktadır.

• Sarılık ve kaşıntı doğuma kadar sürmektedir ve doğumdan sonra hızla ortadan kalkmaktadır.

• Gebeliğin intrahepatik kolestazı aile öyküsü varsa ya da oral kontraseptif kullanımı sırasında kolestaz oluştuysa daha sık görülmektedir.

• Patogenez ?

– Hormonal, çevresel ve genetik faktörler

– En yaygın görüş, östrojenin kolestatik etkilerine hassasiyet

– %50 olguda kolestaz OKS kullandığında da gelişmektedir.

– İndeks vakaların kadın akrabaları da risk altındadırlar.

– Safra tuzu sentezi veya transportu ile ilgili diğer genetik defektler

– biliyer kanalikuler fosfolipid translocator olan MDR3 geninin mutasyonu ile beraber görülebilmektedir

– Dietten düşük selenyum alımı da sorumlu tutulmaktadır.

Gebeliğin intrahepatik kolestazı-2

• Serum bilirubini artmış olabilir fakat, 6 mg/dl’yi geçmemektedir.

• ALP normalin 4 katına kadar yükselebilmektedir,

• GGT genellikle normal.

• Aminotransferazlar normalin 2-10 katına kadar yükselebilmektedir.

• Total safra asitlerinin serum konsantrasyonu 10-100 kat

• Artmış prematurite ve ölü doğum riski

• Post-partum kanama----Vit K

• Ursodeoksikolik asid

Gebeliğin intrahepatik kolestazı-3

Gebelikte Kolestaz

Hiperemesis gravidarum

Gebeliğin intrahepatik kolestazı

İlaçların hepatotoksik etkileri

Primer bilyer siroz

Hiperemesis gravidarum

Gebeliğin intrahepatik kolestazı

İlaçların hepatotoksik etkileri

İntrahepatik kolestaz nedenleri

Hepatitler

Endotoksin

Postnekrotik siroz

Familyal benin rekürrent k., ilaçlar

Hormonlar, hamilelik

İlaçlar

PBS, GVH, biliyer atrezi, idiopatik yetişkin duktopeni, allograft rejection

Primer veya sekonder sklerozan kolanjit