Kliniska prövningar

Kliniska prövningar

Helene Jacobsson

E-post: [email protected]

Tel: 046-177934


Vad är kliniska prövningar? • kliniska undersökningar • definieras på ett varierat sätt av olika personer och

organisationer genom tiden


”En klinisk prövning är en forskningsverksamhet som innebär administrering av en testbehandling till en försöksgrupp i syfte att utvärdera behandlingen.” (Meinert, 1986) ”En klinisk prövning är en delmängd av kliniska studier som utvärderar prövningsläkemedel i fas I, II, och III. De kliniska studierna kan vara olika vetenskapliga metoder att utvärdera medicinsk profylax, diagnosmetoder, och behandlingar.” (Spilker, 1991) ”En klinisk prövning är en undersökning på friska eller sjuka människor för att studera effekten av ett läkemedel eller behandlingsmetod.” (Wikipedia, 2013)


Tre viktiga nyckelord • försöksgrupp • behandling • utvärdering


Försöksgrupp • en grupp från en studiepopulation • specificerar den avsedda studiepopulationen • patienter, men kan även bestå av friska personer


Behandling • olika kombinationer av ex. ny farmaceutisk egenart (t.ex. en förening eller läkemedel), ny diet, kirurgisk metod, diagnostiskt test, medicinskt instrument, hälsoutbildningsprogram,eller ingen behandling • placebo


Utvärdering • effekt

• säkerhet

• livskvalité

• genetiska faktorer

• farmakoekonomi

• annan forskning associerad med behandlingen


Faser • I • II

• III

• IV


Fas I • en första introduktion av ett nytt läkemedel på människor • de primära målen är att bestämma metabolism och

farmakologiska aktiviteter av läkemedlet på människor, de biverkningar som förknippas med ökande doser, tidigt bevis av effektivitet och att få tillräcklig information om läkemedlets farmakokinetik och farmakologiska effekter för att möjliggöra utformning av välkontrollerade och vetenskapligt giltiga fas II studier


Fas I • involverar vanligtvis 20-80 normala frivilliga försökspersoner

eller patienter • protokoll för fas I studier är mindre detaljerade och mer flexibla

än för efterföljande faser, men de måste ge en beskrivning av undersökningen och även ange i detalj de faktorer som är kritiska för säkerheten

• granskning av fas I studier fokuseras på bedömningen av

säkerheten


Fas II • de första kontrollerade kliniska studier av läkemedel

• de primära målen är att utvärdera effektiviteten av ett läkemedel,

fastställa doseringsintervall och doser för fas III-studier, de kortsiktiga biverkningarna och riskerna med läkemedlet

• involverar vanligen inte mer än några hundra patienter, men

utökade fas II studier kan involvera upp till flera tusen patienter


Fas III • är utökade kontrollerade och okontrollerade studier • utförs efter det att preliminära bevis av effektiviteten av

läkemedlet har påvisats • de primära målen är att samla in ytterligare information om

effekt och säkerhet som krävs för att utvärdera den samlade nytta-risk-förhållandet för läkemedlet och för att ge en tillräcklig grund för märkning

• kan involvera flera hundra till flera tusen patienter


Fas IV • refererar generellt till studier utförda efter det att ett läkemedel

har godkänts för marknadsföring

• syftet är att ytterligare belysa förekomsten av biverkningar och bestämma effekten av ett läkemedel på morbiditet av dödlighet

• utförs också för att studera en ny patientgrupp, t ex barn

• brukar vara användbara marknadsorienterade jämförelsestudier mot konkurrerande produkter


Två olika typer av prövning • konfirmerande • explorativ


Konfirmerande studie • adekvat kontrollerad studie där hypoteser anges i förväg och

utvärderas • bevis av effekt och säkerhet


Explorativ studie • tydliga och exakta mål • utforskning av data • tester av hypoteser kan utföras, men valet kan bero på data • kan ha en mer flexibel design • ger inte bevis av effekt


Population Försöksgrupp

Slutsatser Slumpmässigt

Analyser urval

Försöksgrupp


Försöksgrupp • en önskan att maximera möjligheten att observera klinisk effekt

(fas I och II) • spegla målpopulationen (fas III och IV)


Urval

• inklusionskriterier, ex. normalt blodtryck (SBP mellan 90-140 mmHG och DBP 60-90 mmHG), normal hjärtfrekvens (BPM mellan 40-100)

• exklusionskriterier, ex. aktiv atopisk dermatit eller annan hudsjukdom, kvinnor, positiv graviditetstest


Reproducerbarhet • de kliniska resultaten i samma målpopulation är

reproducerbara från en plats (t.ex. studieplatsen) till en annan inom samma region (t.ex. USA eller Europa), eller

• de kliniska resultaten är reproducerbara från en region till en

annan region i samma målpopulation


Generaliserbarhet • de kliniska resultaten kan generaliseras från målpopulationen

(t.ex. vuxna) till en annan liknande men något annorlunda patientpopulation (t.ex äldre) inom samma region, eller

• de kliniska resultaten kan generaliseras från målpopulationen (t.ex. vita) i en region till en liknande men något annorlunda patientpopulation (t.ex. asiater) i annan region


Primär variabel • den variabel som är relaterad till det primära målet av studien • bör bara vara en primär variabel • bör vara den som används vid beräkning av försöksgruppernas

storlek • skall vara specificerad i protokollet


Sekundär variabel • variabel relaterad till det primära målet eller variabel/ler

relaterad/e till det/de sekundära målet/en • antalet variabler skall vara begränsade • skall vara specificerade i protokollet


Utfall

• mortalitet

• orsaks specifik mortalitet

• kliniska händelser

• symptom


Lubsens hierarki

• utfall kan rangordnas hierarkiskt • hierarkiska nivåer skall beaktas i analysen • förvanskning av analysen kan uppstå när information från högre

nivåer ignoreras


Symptoms, signs and paraclinical measures

Non-fatal clinical events

Cause-specific mortality

All-cause mortality

Hierarchical levels of outcome information

Level 4

Level 3

Level 2

Level 1


Kombinerade effektmått

• förvanskning kan bedömas genom att kombinera information från flera nivåer

• tillåter ofta en bättre förståelse av behandlingseffekter

• multiplicitet kan undvikas

• styrkan att upptäcka en behandlingseffekt kan förstärkas


Systematisk avvikelse • den systematiska tendensen av någon faktor associerad med

design, utförande, analys och utvärdering av resultatet av en klinisk studie som kan göra att skattningen av en behandlingseffekt skiljer sig från det sanna värdet


Designtekniker för att undvika systematisk avvikelse • maskering • randomisering • design, t.ex. specificera metoder i protokollet för att minimera olika typer av

protokollöverträdelser, tillbakadragande och saknade värden


Maskering

• begränsar förekomsten av medveten och omedveten systematisk avvikelse i genomförandet och tolkningen av en klinisk studie uppstående från den inverkan som vetskapen om behandling har på t.ex.

rekryteringen och tilldelning av patienter, deras efterföljande vård, patienters hållning till behandlingen, analysen av effektmått, hantering av tillbakadragande, uteslutningen av data från analys

• viktigaste målet är att förhindra identifiering av behandlingarna


Olika typer av maskering

• öppen

• enkel

• dubbel


Öppen • identiteten av behandling är känd för alla • är i en del studier bara i praktiken eller etiskt möjlig • en central randomiseringsmetod (ex. via internet) vid

tilldelningen av behandling skall övervägas • kliniska bedömningar skall om möjligt göras av medicinsk

personal som inte är involverad i behandlingen av patienter och som förblir maskerad för behandling

• alla försök skall göras för att minimera de olika kända källorna av systematisk avvikelse


Enkel • undersökaren och/eller hans personal är medveten om

behandlingen men patienten är det inte, eller tvärtom • en central randomiseringsmetod (ex. via internet) vid

tilldelningen av behandling skall övervägas • kliniska bedömningar skall om möjligt göras av medicinsk

personal som inte är involverad i behandlingen av patienter och som förblir maskerad för behandling

• alla försök skall göras för att minimera de olika kända källorna av systematisk avvikelse


Dubbel • varken patienten eller någon av undersökaren eller sponsor

personalen som är involverade i behandlingen eller klinisk utvärdering av patienter är medveten om mottagen behandling

• det optimala tillvägagångssättet • kräver att behandlingarna som skall användas under studien

inte går att skilja åt (utseende, smak, etc) varken innan eller under administreringen, och att maskeringen är bibehållen under hela studien


Randomisering

• slumpmässig tilldelningen av behandling till patienter

• ger en fullgod statistisk grund för den kvantitativa utvärderingen • tenderar att producera lika behandlingsgrupper avseende fördelningen av prognostiska faktorer, kända eller okända • i kombination med maskering undviks möjlig systematisk

avvikelse i selektionen och tilldelningen av patienter


Randomiseringsschema

• dokumenterar den slumpmässiga tilldelningen av behandlingar till patienter

• olika studiedesigner kommer att kräva olika metoder • skall vara reproducerbara • skall förvaras säkert av en sponsor eller en annan part på ett

sätt som försäkrar att maskeringen är ordentligt bevarad genom hela studien


Randomiseringsmetoder • en sekventiell lista • i block • stratifiering


En sekventiell lista

• en sekventiell lista av behandlingar (eller behandlingssekvenser i en crossover studie) eller motsvarande koder av patientnummer

• en obegränsade randomisering är ett acceptabelt sätt


I block

• hjälper att öka jämförbarheten av behandlingsgrupper

• en bättre garanti att behandlingsgrupperna kommer att vara nästan lika stora

• omtanke skall företas att välja blocklängder tillräckligt korta att begränsa möjlig obalans, men tillräckligt långa att undvika

förutsägbarhet


Stratifiering

• separata randomiseringsscheman

• stratifiera för center eller att tilldela flera hela block till varje center i multicenterstudier

• stratifiering av viktiga prognostiska faktorer mätta vid start kan främja balanserad tilldelning inom strata

• användningen av fler än två eller tre stratifieringsfaktorer är ibland behövligt, vilket kan medföra svårigheter att uppnå balans och logistiska besvär


Design former • parallell grupp • crossover • faktor


Parallell grupp design

• patienter är randomiserade till en, två eller flera armar, varje arm är tilldelade en olik behandling

• den mest vanliga designen för konfirmerande studier • antaganden underliggande denna design är mindre komplex än

för de flesta andra designer, men det kan vara andra faktorer i studien som komplicerar analysen och tolkningen

(ex. kovariater, upprepade mätningar över tid, interaktioner mellan variabler, protokoll överträdelser, bortfall och tillbakadragande)


Crossover design

• varje patient är randomiserad till en sekvens av två eller flera behandlingar, och följaktligen verkar som sin egen kontroll av behandlingsjämförelser

• reducerar antalet patienter och vanligen antalet analyser som behövs för att uppnå en specifik styrka • i den enklaste 2×2 crossover designen får varje patient två behandlingar i randomiserad ordning i två efterföljande behandlingsperioder, ofta separerade av en washout period • talrika variationer existerar


Crossover design

• har ett antal problem som kan ogiltigförklara deras resultat t.ex carryover, dvs, den återstående påverkan av behandlingarna i efterföljande behandlingsperioder

förlusten av försökspersoner svårigheter att tilldela biverkningar som uppträder i senare

behandlingsperioder till rätt behandling


Faktor design

• två eller flera behandlingar utvärderas samtidigt genom användning av varierande kombinationer av behandlingar

• 2×2 faktor design är det enklaste exemplet i vilket patienter slumpmässigt är tilldelade en av fyra möjliga kombinationer av två behandlingar, A och B (endast A, endast B, både A och B, varken A eller B)

• används ofta i syftet att undersöka interaktionen mellan A och B


Kontrollgrupp • skiljer patientutfall (t.ex. förändringar av symptomer, tecken,

eller andra morbiditeter) orsakade av testbehandlingen från utfallet orsakade av andra faktorer (t.ex. den naturliga progressionen av sjukdomen, observatör eller patient förväntningar, eller andra behandlingar)


Olika typer av kontroller • placebo • ingen behandling • dos-respons • aktiv (positiv) • extern (innefattande historisk)


Placebo kontrollerad studie

• patienterna är slumpmässigt tilldelade en testbehandling eller en identiskt-förefallande behandling som inte innehåller testläkemedlet

• kontrollerar för ”placebo” effekt, dvs. förbättringar i en patient resulterande av vetskapen att han eller hon tar ett läkemedel • kontrollerar för all eventuell inverkan på det faktiska eller märkbara förloppet av sjukdomen annat än de uppstående från

den farmakologiska verkan av testläkemedlet • den nya behandlingen och placebo kan båda vara tillagda en

vanlig standardbehandling


Ingen behandling-kontrollerad studie

• patienterna är slumpmässigt tilldelade testbehandling eller ingen testbehandling

• patienter och forskare är inte maskerade för tilldelning av

behandling • är troligen nödvändig och lämplig endast när det är svårt eller

omöjligt att dubbel-maskera (t.ex., behandlingar med lätt igenkännande toxicitet), det finns tillräcklig tillit att effektmått är objektiva, och resultaten av studien inte är influerade av andra faktorer (t.ex. patienter på aktivt läkemedel rapporterar mer fördelaktiga utfall)


Dos-respons studie

• är patienter randomiserade till en av flera bestämda dosgrupper

• patienterna kan antingen vara placerade på sin bestämda dos i början eller bli ökad till den dosen stegvist, men den avsedda jämförelsen är mellan grupperna på deras slutliga dos • är vanligen dubbel-maskerade • kan inkludera en placebo (noll dos) och/eller aktiv kontroll


Aktiv kontroll studie

• patienter är slumpmässigt tilldelade en testbehandling eller till en aktiv kontrollbehandling

• är vanligen dubbel-maskerade, men detta är inte alltid möjligt

(t.ex. olika led av administreringen, och olika toxiciteter). • kan ha olika skilda mål att visa verkan av testbehandlingen genom att visa att det är lika

bra som en känd effektiv behandling, att visa verkan genom att visa superiority av testbehandlingen

mot den aktiva kontrollen, och att jämföra verkan och/eller säkerhet av de två behandlingar


Extern kontroll studie (innefattar historisk kontroll studie)

• jämför en grupp av patienter mottagande testbehandlingen med en grupp av patienter utifrån till studien

• den externa kontrollen kan vara en grupp av patienter behandlade vid en tidigare tid (historisk

kontroll), eller en grupp behandlad under samma period men i annan miljö

definierad (en specifik grupp av patienter) eller icke-definierade (en jämförande grupp baserad på allmän medicinsk kunskap av utfall)


Kontrollgrupp

• valet av kontrollgrupp är alltid ett avgörande beslut i designen av en klinisk studie • valet påverkar bl.a. slutsatserna som kan dras från studien, den etiska acceptabiliteten av studien, graden till vilket systematisk avvikelse i genomförande och

analysering av studien kan minimeras, vilka patienter som kan rekryteras och takten av rekrytering, typen av effektmått som kan studeras, och den allmänna och den vetenskapliga trovärdigheten av

resultaten


Försöksgruppsstorlek • skall alltid vara tillräckligt stort för att ge ett tillförlitligt svar till

frågan ställd

• är vanligen beräknad på det primära målet av studien

• metoden med vilken försöksgruppsstorleken är beräknad skall vara given i protokollet, tillsammans med uppskattningen av storheter använda i beräkningen (t.ex. standardavvikelse, skillnad som skall upptäckas)

• grunden för dessa uppskattningar skall också uppges


Försöksgruppsstorlek

• användande den vanliga metoden för att bestämma lämplig försöksgruppsstorlek, bör följande anges

den primära variabeln, den statistiska testen, nollhypotesen, den alternativa hypotesen, sannolikheten att felaktigt förkasta nollhypotesen (typ I fel) sannolikheten att felaktigt misslyckas att förkasta nollhypotesen

(typ II fel), strategin att behandla tillbakadraganden och protokoll

överträdelser


Försöksgruppsstorlek • metoden med vilken försöksgruppsstorleken är beräknad skall

vara given i protokollet, tillsammans med uppskattningen av storheter använda i beräkningen (t.ex. standardavvikelse, skillnad som skall upptäckas)

• grunden för dessa uppskattningar skall också uppges


Förspecificering av analyser • statistikavsnittet i protokollet • den statistiska analysplanen


Statistikavsnittet i protokollet • de huvudsakliga dragen av den slutliga statistiska analysen av

data skall vara beskriven

• skall inkludera alla huvuddrag av protokollets konfirmerande analyser av den primära variabeln och på vilket sätt förutsedda analysproblem kommer att hanteras

• i fallet av explorativa studier skall mer generella principer och direktiv beskrivas


Den statistiska analysplanen

• kan skrivas som ett separat dokument som blir avslutat efter det slutgiltiga protokollet

• en mer saklig och detaljerad utveckling av huvuddragen framlagda i protokollet kan vara inkluderad

• kan innehålla detaljerade metoder för att utföra den statistiska analysen av primära och sekundära variabler och annan data

• skall granskas och möjligen uppdateras som ett resultat av den maskerade genomgången av data och skall vara slutförd innan maskeringen bryts


Maskerad genomgång

• när studien är genomförd och all data är tillgänglig är det bra att utföra en maskerad genomgång av den planerade analysen

• skall omfatta beslut angående, t.ex, exklusion av patienter eller data från analysmängden, möjliga transformationer, och användningen av parametriska eller icke-parametriska metoder kan vara på nytt övervägt

• ändringar som görs skall vara beskrivna i rapporten skild från de som statistikern gör efter det att behandlings koderna är brutna, eftersom maskerade beslut vanligen kommer att introducera mindre systematisk avvikelse


Den planerade analysen

• skall utföras enligt de fördefinierade planerna; desto mer dessa planer är vidhållna, desto större trovärdighet ges resultaten

• en noggrann förklaring skall ges för avvikelser från den planerade analysen


Oplanerade analyser

• nya frågor kan uppstå under den omaskerade analysen, vilket genererar ytterligare och kanske komplicerade statistiska analyser. Detta ytterligare arbete skall vara noggrant skiljt i rapporten från arbete som var planerat i protokollet

• slumpen kan leda till oförutsedd obalans mellan behandlingsgrupperna. Detta är bäst hanterat genom att visa att en ytterligare analys som tar hänsyn till dessa obalanser ger huvudsakligen samma slutsatser som den planerade analysen. Om detta inte är fallet, skall effekten av obalansen på slutsatserna diskuteras

• i allmänhet skall sparsam användning göras av oplanerade analyser


Patientflöde • alla patienter som gick in i studien ska redovisas i rapporten,

även om de inte är inkluderade i analysen

• alla skäl för exklusion från analysen skall vara dokumenterad

• effekten av alla förluster av patienter och data, tillbakadragande av behandling eller större protokoll överträdelser på huvudanalyserna av den primära variabeln(erna) bör övervägas noga

• patienter försvunna vid uppföljning, tillbakadragande vid behandling, eller med en allvarlig protokoll överträdelse skall indentifieras, och en beskrivande analys av dem skall lämnas, innefattande anledningarna till deras försvinnande och dess relation till behandling och utfall


Assessed for eligibility (n= )

Excluded (n= ) Not meeting inclusion criteria (n= ) Declined to participate (n= ) Other reasons (n= )

Analysed (n= )

Excluded from analysis (give reasons) (n= )

Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= )

Allocated to intervention (n= )

Received allocated intervention (n= ) Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= )

Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= )

Allocated to intervention (n= )

Received allocated intervention (n= ) Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= )

Analysed (n= )

Excluded from analysis (give reasons) (n= )

Allocation

Analysis

Follow-Up

Randomized (n= )

Enrollment

CONSORT 2010 Flow Diagram


Beskrivande statistik

• en nödvändig del av rapporter

• lämpliga tabeller och/eller grafiska presentationer skall åskådliggöra tydligt viktiga drag av de primära och sekundära variablerna, och av prognostiska och demografiska variabler

• resultaten av huvudanalyserna relaterande till målen av studien skall vara föremålet för särskild noggrann beskrivande presentation


Statistisk bedömning

• slutlig statistisk bedömning bör ges på analys, tolkning och presentation av resultaten av en klinisk prövning

• en statistiker bör vara en medlem av det team som ansvarar för

den kliniska studierapporten, och även godkänna den kliniska rapporten













Referenser • Chow SC, Liu JP. (2004). Design and analysis of clinical trials:

Concepts and methodologies. John Wiley & Sons Inc., Hoboken, New Jersey.

• Meinert, C.L. (1986). Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis. Oxford University Press, New York.

• Spilker, B. (1991). Guide to Clinical Trials. Raven Press, New York. • http://en.wikipedia.org/wiki/Main_Page • EMEA ICH Topic E 9, Statistical Principles for Clinical Trials. • Chow SC, Shao J. (2002). Statistics in Drug Research – Methodologies

and Recent Developments. Dekker, New York. • Lubsen J, Kirwan B-A. Combined endpoints: can we use them?.

Statist.Med. 2002;21:2959-2970. • EMEA ICH Topic E109, Choice of Control Group in Clinical Trials.

Documents

Kliniska prövningar