Univerzitet Sarajevo

Farmaceutski fakultet

Katedra za farmakokinetiku: prof. dr. Aida Mehmedagić

Intramuskularna i subkutana aplikacija lijeka

Mentor: prof. dr. Aida Mehmedagić

Studenti:

Hastor Benjamin

Mehović Semir

Sarajevo, 2013.

Sadržaj1. Intramuskularna aplikacija lijeka.........................................................................................................1

1.1. Faktori koji modificiraju apsorpciju..............................................................................................1

1.1.2. Faktori vezani za galenski oblik............................................................................................5

2. Subkutana aplikacija lijekova.............................................................................................................12

3. Rezime...............................................................................................................................................14

4. Literatura...........................................................................................................................................15

1

1. Intramuskularna aplikacija lijekaInstramuskularni put odgovara, kao što mu samo ime govori, primjeni lijekova u mišić. U

medicini, to je jedan od nekoliko alternativnih metoda za administraciju lijekova. Koristi se za

pojedine oblike lijekova koji se apliciraju u malim količinama. Ovisno o hemijskim svojstvima

lijeka, lijek može biti ili prilično brzo apsorbiran ili više postupno. Intramuskularne injekcije su

često aplicirane u mišiće ruku, nogu, i mišiće stražnjice.

U narednoj tabeli (tabela 1.) su prikazani preparati koji se najčešće primjenjuju intramuskularno.

Takođe, u tabeli su dati podaci o brzini početka djelovanja pojedinih farmaceutskih oblika, kao i

o dužini trajanja terapijskog efekta istih. Tako npr. vodena otopina, kao galenska forma lijeka,

postiže za najkraće vrijeme terapijski efekat, međutim, dužina trajanja efekta je najkraća. Kao

suprotnost ovoj galenskoj formi, imamo implantate i osmotske pumpe kojim treba mnogo

vremena do početka djelovanja, ali i sama dužina trajanja terapijskog efekta je veoma duga. (1)

Tabela 1. Glavne galenske forme korištene za parenteralni put primjene klasificirane u funkciji

brzine pojave djelovanja i njegovog trajanja

Brzina početka

djelovanja

Galenska forma Dužina trajanja

terapijskog efekta

vodena otopina

vodeno-organska otopina

vodena otopina sa makromolekulama

vodena suspenzija

suspenzija sa makromolekulama

uljna otopina

uljna otopina koja sadrzi metalne sapune

uljna suspenzija

uljna suspenzija koja sadrzi metalne sapune

implantati i osmotske pumpe

sporije

brže kraće

duže

2

1.1. Faktori koji modificiraju apsorpciju

Brojni biofarmaceutski faktori mogu uticati na farmakološku aktivnost lijekova primjenjenih

intramuskularno. Intramuskularna primjena se realizira u regiji tako lociranoj da lijek može

formirati depo odakle lijek dostiže u sistemsku (krvnu i limfnu) cirkulaciju permeacijom ili

penetracijom. Ovaj depo će predstavljati određeni broj karakteristika od kojih zavisi

bioraspoloživost aktivnog principa primjenjenog na ovaj način.

Faktori koji modificiraju ovakvu apsorpciju su gotovo isti kao i faktori koji utiču na oralnu

asporpciju, sa izuzetkom onih koji se tiču funkcionisanja gastrointestinalnog trakta.

Ovi faktori se mogu klasificirati u dvije skupine:

1) Oni koji su vezani za organizam primaoca i vezani za mjesto primjene aktivnog principa i

2) Oni koji su vezani za brzinu oslobađanja aktivnog principa iz različitih galenskih formi.

1.1.1. Faktori vezani za organizam

Prema Teorell-u, apsorpcija aktivnog principa iz depoa se realizira procesom I reda ili pseudo-I

reda: brzina je proporcionalna količini aktivnog principa koji zaostaje u depou. Apsorpcija je

najprije brza, a zatim se brzina progresivno smanjuje, ali ovo ovisi od više faktora.

1) Godine pacijenta

Na primjer, fenobarbital se manje dobro apsorbira nakon intramuskularne primjene kod djeteta,

nego nakon oralne primjene istog lijeka kod odraslih. Njegova bioraspoloživost je 50% u odnosu

na oralne doze kod odraslih.

2) Veličina i težina pacijenta

3) Tjelesna temperatura

Kada pada temperatura opaža se povećanje trajanja djelovanja; u slučaju povećanja temperature

imamo smanjenu brzinu apsorpcije. (1)

3

4) Jetreni protok krvi

Normalni intramuskularni protok krvi iznosi od 0,02-0,07 mL/min/g mišića. Kad ovaj protok

raste, apsorpcija, takođe, raste. To je slučaj npr. sa lidokainom koji se bolje apsorbira kad je

apliciran u nadlakticu nego u glutalni mišić. S druge strane, afuroksin i cefradin su bolje

apsorbirani kod čovjeka nego kod žene, iz razloga prisustva veće količine masnog tkiva kod

žena. Takođe, treba istaknuti da pokreti ubrzavaju i povećavaju apsorpciju aktivnog principa

zbog povećanja lokalnog krvnog protoka, naročito ako dijelovi za apsorpciju koriste i limfatični

put jer je limfatična cirkulacija u mirovanju gotovo nula. Ova činjenica je dokazana za proizvode

čija je relativna molekulska masa veća od 20 000. Korištenje rubefacijensa i vazodilatatora i

masaža povećava krvni protok i automatski povećava apsorpciju. Rubefacijensi posebno

favoriziraju razilaženje depoa olakšavajući na taj način razmjenu između aktivnog principa i

muskularnog tkiva. Suprotno, vazokonstriktori usporavaju krvnu apsorpciju. U stomatologiji,

npr., lokalni anestetici su udruženi sa noradrenalinom u cilju limitiranja apsorpcije i

prolongiranja njihovih efekata na mjestu injiciranja. Suprotno, metaholin koji posjeduje moćno

vazodilatacijsko djelovanje omogućava ubrzanu apsorpciju supstanci koje su date s njim (za

manje od 2 minute). Neke bolesti modificiraju krvni protok kao što su npr. stanje teške

hipotenzije i srčane bolesti.

5) Permeabilnost kapilara

Zid kapilara igra ulogu lipidne membrane koja, dakle, ne dopušta brzi prolaz, osim za

liposolubilne supstance, cijelom svojom površinom. Suprotno tome, hidrosolubilne supstance

prolaze kroz pore na membrani čija je površina manja u odnosu na onu od kapilara, zato što one

predstavljaju otprilike 0,2% ukupne površine vaskularnog endotela. Opaža se jedna potpuna

apsorpcija liposolubilnih supstanci i nepotpuno hidrosolubilnih supstanci.

6) Podioni koeficijent ulje/voda aktivnog principa

7) Molekulska težina

Pokazano je da nakon primjene manitola (molekulska težina 182 g/mol), saharoze (molekulska

težina 342 g/mol), inzulina (molekulska težina 3000-4000 g/mol) i dekstrana (molekulska težina

60 000-90 000 g/mol), male molekule, čija je molekulska težina ne prelazi 3000 g/mol, bivaju (1)

4

brže apsorbirane, dok je apsorpcija spora i nepotpuna za molekule većih molekulskih težina,

međutim, one u krvotok mogu doći putem limfatičnih kapilara (imaju veće pore).

To isto vrijedi i za toksine i koloide, liposolubilne makromolekule koje se ne filtriraju. Konačno,

fagocitoza i pinocitoza mogu doprinijeti apsorpciji slabo difuzibilnih supstanci, kao što je

oksitetraciklin i mokraćna kiselina, čije čestice su pronađene u formi mikrokristalne suspenzije,

nakon injekcije ovih supstanci.

8) pH sredine

PH sredine značajno utiče na topljivost iniciranog aktivnog principa. Tako, može se opaziti

precipitacija u funkciji muskularnog pH što provocira kristalizaciju aktivnog principa i sporu

redisoluciju, što proizvodi produženo djelovanje. Drugim riječima, nemogućnost detekcije

krvnih nivoa, kao što je slučaj sa fenitoinom i fenobarbitalom.

Dakle, bilo bi interesantno injicirati velike volumene otapala, gdje bi supstanca bila dobro

otopljena.

Ostaje problem puferiziranih otapala koji se mogu primjeniti da bi se izbjegla precipitacija,

međutim, njihovo injiciranje može izazvati bolove jer su drugačijeg pH od fiziološke tečnosti.

9) Viskoznost sredine

Nakon oslobađanja aktivnog principa iz slobodnog oblika- njegova brzina difuzije je u funkciji

viskoznosti tkiva u koje se injicira. Ta viskoznost je često heterogena i teško ju je procijeniti,

ipak, moguće ju je smanjiti inkorporiranjem u injekcijske otopine dodavanjem hijaluronidaze,

hidrolizirirajućeg agensa sastavnog djela tkiva.

10) Priroda korištenog otapala

U većini slučajeva, injektibilni preparati su na bazi vode, iako se ponekad prisegne korištenju

nevodenih otapala, koji se ili mješaju sa vodom ili ne mješaju. Kad govorimo o otapalima koja se

mješaju sa vodom, takva otapala se brzo eliminiraju iz mišića što može uzrokovati precipitaciju

aktivnog principa. Ako se upotrebljava otapalo sa visokim procentom NaCl, može se provocirati

jedan afluks vode prema mjestu injiciranja, što smanjuje brzinu apsorpcije. Ovaj fenomen je

opažen, posebno, nakon primjene sukcinil-holina. Sukcinil-holin primjenjen intramuskularno(1)

5

smanjuje jako volumen rezidualne vode. Ako se doda NaCl otapalu, ovo smanjenje je mnogo

manje, ali ovaj efekt se može inhibirati upotrebom hijaluronidaze.

11) Volumen i koncetracija inicirane otopine

Konstatirano je da se apsorpcija povećava kad je primjenjeni volumen relativno mali. Na taj

način se smanjuje mehanička kompresija kapilara primjenom velikog volumena unatoč velikoj

kontaktnoj površini. Šta više, prolaz molekula prema kapilarama je duži u velikom depou nego u

malom. Isto tako, npr., atropin je bolje apsorbiran iz malog volumena, koncentriranijeg, nego iz

velikog volumena. Istovremeno, treba naznačiti, da faktor koncentracije ima vrlo slab uticaj na

konstantu brzine apsorpcije. Treba zabilježiti, konačno, da volumeni koji mogu biti injicirani

intramuskularno su između 2 i 5 mL.

1.1.2. Faktori vezani za galenski oblik

Ako se radi o vodenoj ili uljnoj otopini, suspenziji ili emulziji, oslobađanje aktivnog principa

zavisi od mnogobrojnih faktora:

1) Hemijska forma aktivnog principa (kiselina, baza, sol,ester),

2) Koncentracije aktivnog principa u vehikulumu,

3) Volumen inicirane tečnosti,

4) Tip otapala (vodeno, organsko, uljno),

5) Viskozitet vehikuluma,

6) Odnos čvrsto/tečno za suspenzije,

7) Brzina disolucije aktivnog principa u suspenziji,

8) Brzina disolucije aktivnog principa precipitacijom u depou,

9) Veličina čestica i distribucija veličine pogotovo za aktivne principe u suspenzijama,

10) Kristalna forma i/ili polimorf aktivnih principa korištenih za suspenziju,

11) Otopljeni aktivni princip ili u suspenziji u ciljnoj otopini otopljeni ili u emulziji: podioni

koeficijent U/V i otapalo/tjelesna tečnost,

12) Prisustvo agenasa koji favoriziraju apsorpciju kao što je hijaluronidaza,

13) Prisustvo vazokonstriktora. (1)

6

Specifični podaci kinetike oslobađanja iz galenskog oblika su naznačeni na slici 1. (1)

Slika 1. Kinetika oslobađanja aktivnih principa ovisno o obliku doziranja

disocijacijaa

Vodene suspenzije+makromolekule

Vodene suspenzije

Aktivni princip u otopiniApsorbirani aktivni

principKompleksi

Emulzije Uljane otopine

Uljne suspenzije

Oslobađanje Oslobađanje

Disolucija

Ovisna o dijametru čestica

Disolucija

Ovisna o dijametru čestica i hemijskom obliku

Difuzija

Ovisna o viskozitetu

apsorpcija

Ovisno o podionom koeficijentu

7

1.1.2.1. Kinetika oslobađanja aktivnog principa sadržanih u različitim galenskim formama

1) Vodene otopine

Ako se ispituje kinetika oslobađanja od oblika do oblika, može se vidjeti da je apsorpcija,

inicirana u formi vodene otopine, jedino u mogućnosti difuzije molekula u elemente vezivnog i

intersticijskog tkiva iz depoa, pri čemu korak oslobađanja je suprimiran u ovom poslednjem

slučaju. Suprotno, sa drugim upotrebljenim vehikulumom fiziološki faktori nisu jedini koji

limitiraju apsorpciju: oslobađanje aktivnog principa iz galenske forme je najznačajniji faktor na

kojeg se dodaje struktura depoa koja postaje sve značajnija. Ustvari, depo se okružuje jednom

ljušturom koja odgovara reakciji tkiva i koja postaje sve šira. Ako se dodaju hidrosolobilne

supstance u vodene otopine, dobije se povećanje trajanja oslobađanja i, dakle, trajanja djelovanja

aktivnih principa koji su u nju inkorporirani. Na taj način, polivinilpirolidon prolongira aktivnost

inzulina i hloriogonadotropina. Slični efekti su dobiveni sa želatinom i karboksimetilcelulozom.

Ove makromolekule djeluju ili povećanjem viskoziteta depoa (iz sredine za difuziju), što

smanjuje brzinu migracije aktivnog principa u intersticijalnu tečnost, ili formirajući sa aktivnim

principom komplekse manje topivosti, dakle, one koje se resorbuju, koji najprije moraju

disocirati, ili na koncu, smanjujući metabolizam putem proteolitčkih enzima, supstanci koje su

joj srodne.

2) Vodene suspenzije

Injekcija vodenih suspenzija uzrokuje produženje trajanja djelovanja time više što je veličina

čestica veća. Ova veličina ne smije preći 100 mikrometara zato što veličine veće od ove

otežavaju injiciranje i uzrokuju veliki bol. U tabeli 2. Simonelli i Dresback opisuju vezu između

dijametra čestica, topivosti i dozi koja će se primjeniti. (1)

8

Tabela 2. Utjecaj varijabilnosti formulacije na oslobađanje aktivnih principa počevši od

suspenzija čija brzina otapanja je limitirajući faktor

Faktori oblika lijeka Efekti na oslobađanje

Topivost u vodi Veličina čestica Ukupna količina

aktivnog principa

u formuliranom

obliku

Konstanta brzine Trajanje

konstantna konstantna povećana nepromijenjena nepromijenjena

smanjena konstantna smanjena smanjena nepromijenjena

konstantna smanjena konstantna nepromijenjena smanjena

konstantna povećana konstantna smanjena povećana

povećana konstantna konstantna povećana smanjena

smanjena konstantna konstantna smanjena povećana

Dodatak hidrofilnih molekula u suspenziju povećava trajanje njenog djelovanja. Oni se

upotrebljavaju zbog svojih reoloških svojstava da bi povećali stabilnost suspenzije. Najkorišteniji

polimeri su metilceluloza, karboksimetilceluloza-natrij, natrij-alginat, želatina,dekstran. Ove

supstance modificiraju bioraspoloživost aktivnog principa zbog povećanja viskoznosti suspenzije

u depou, suspenzija koje moraju biti tiksotropne da bi se olakšalo injiciranje. Ustvari, one postaju

tečnije kad su izložene agitaciji npr. Flakona i lakše prolaze kroz iglu. One se posle toga

rekonstrukturiraju i na mjestu injiciranja dobiju injicijalna svojstva.

3) Uljne otopine/suspenzije

Oslobađanje aktivnog principa iz uljnih otopina ili suspenzija je mnogo sporije nego što se opaža

iz vodenih otopina. Ovaj efekt je posebno naglašen ako je viskoznost preparata povećana,

prisustvom npr. zemnoalkalnih sapuna koji se dodaju penicilinu. Oleat aluminija,monopalmitat

aluminij i stearat kalcija i magnezija imaju iste efekte. Opažaju se iste identične opservacije za

različite arilalkilfosfate aluminijuma koji sadrže 6-18 atoma karbona, za metilcelulozu i pektin.

9

4) Emulzije

Oslobađanje iz emulzija zavisi od koeficijenta raspodjele U/V aktivnog principa. Predlagane su

multiple emulzije za upotrebu i/ili za stabilizaciju

Trenutno se realiziraju mnoga istraživanja za upotrebu mikroemulzija.

5) Suspenzije u matriks polimerima

Suspenzije u matriksnim polimerima su relativno novi oblici ,praktično, eskperimentalni. Aktivni

princip je stavljen u suspenziju u jedan biodegradibilni polimer kao što je polilaktatna kiselina i

injiciran u suspenziji karboksimetilceluloze. Brzina oslobađadnja aktivnog principa iz sistema je

limitirano otapanjem matriksa kojeg sadrži i brzina oslobađanja je obrnuto proporcionalna

veličini čestica. Brzina oslobađanja iz ovog sistema se može kontrolisati u najmanju ruku

odgovarajućim modificiranjem oblika i veličine partikula polimera.

6) Mikrosfere

Ovaj termin koji pretenduje da uđe u upotrebu se odnosi na ono što zovemo vektorima lijekova

koji se mogu injicirati i da se dosegne ciljni organ. Ti vektori su različite priorde i više-manje

kompleksni. Princip vektorizacije je da se dobije distribucija i eliminacija aktivnog principa na

taj načinnezavisno, što je više moguće, od svojstva supstanci i da se podvrgne ovoj izabranoj od

strane vektora u funkciji cilja. Iako je do danas se uspjelo modulirati samo apsorpcija.

Vektori trenutnopredloženi se mogu podjeliti u 3 grupe na osnovu stepena starosti (kada su

pronađeni) vektori I,II i III generacije.

A) Vektori prve generacije

Ovo su sistemi za oslobađanje aktivnog principa usmjereno prema zacrtanom cilju: mikrosfere za

hemo-embolizaciju su vektori dosta velike veličine, 100-800 mikrometara,koji služe da oslobode

antitumorsku supstancu unutar tumora. Upotrebljeni sistemi su ili puni (mikrosfere) ili sa

ovojnicom (mikrokapsule). Oni ovijaju jednu antikancerogenu susptancu dispergovanu u

materijalu koji čini sistem. (1)

10

Upotrebljeni materijali su raličite prirode (vosak,etil celuloza,polilaktatna kiselina,kopolimeri

laktatne i glikolne kiseline),biodegradibilni su ili ne. Antikancerogeni lijekovi koji se značajno

koriste su metotreksat, cisplatin i 5-florouracil. U ovom postupku embolizira se sud koji

snadbjeva krvlju tumor. U toku embolizacije lijek se prati kamerom da bi se tačno odredila

arterija koja snadbijeva krvlju tumor. Nakon toga se postavlja kateter u vaskularni sud koji

snadbijeva tumor krvlju i iniciraju mikrokapsule ili mikrosfere sukcesivnim talasima sve do

usporenja cirkulacije u emboliziranoj arteriji. Mikrosfere ili mikrokapsule obleteriraju

(začepljavaju) arteriju i tako provociraju nnekrozu tumora. Na ovaj mehanički efekkt dodaje se

hemoterapeutski efekt koji nastaje zbog oslobađanja antikancerogene supstance u unutrašnjosti

tkiva.

Ovi sistemi imaju,dakle, koncetriranije antikancerogene supstance u tumoru i na taj način

povećavaju njenu efikasnost. Istovremeno, mogu efikasno smanjiti koncetraciju te iste supstance

u drugim tkivima ili organima i smanjiti njenu toksičnost.

B) Vektori druge generacije

Vektori druge generacije ili pasivni koloidalni vektori su vektori koji sa jedne strane imaju

veličinu manju od 1 mikrometar i s druge strane distribuciju u organizmu u potpunoj ovisnosti o

njihovim fizičko-hemijskim svojstvima. Razlikuju se dva tipa vektora: vezikularni i partikularni.

Vezikularni vektori-sačinjeni od jedne ili više šupljina okruženim jednim ili sa više zidova. U

ovaj tip spadaju lipozomi koji su vezikularni vektori sa jednim ili više fosfolipidnih zidova

(ovojnica). Tako se mogu izdvojiti lipozomi sa jednim ovojem čiji nazivi su ovisni o veličini

SUV (eng. small unilamellar vesicles) ili LUV (eng. large unilamellar vesicles) i lipozomi sa

više laminarnih zidova. Ovom tipu pripadaju nanokapsule koje su vezikularni vektori formirani

od šupljine u kojoj je ulje ovijeno zidom polimerne prirode.

Partikularni vektori-sačinjeni od punih partikula bez šupljina i zidova koji se mogu izdvojiti.

Ovom tipu vektora pripadaju nanosfere izgrađene uglavnom od polimera ali takođe i proteinskih

struktura. Terapijski kapaciteti koloidalnih pasivnih vektora primjenjenih in vivo su direktno

povezani sa sudbinom čestice, pod uslovom da su dovoljno stabilni u krvotoku, pasivni

koloidalni vektoru mogu biti upotrebljeni za koncetriranje aktivnog principa u makrofazima i

tkivima snadbjevenim krvlju sa diskontinuiranim endotelom (jetrena tkiva), u cilju dovođenja (1)

11

aktivnog principa na određeno mjesta koja nisu dostupna koloidalnih vektorima kao što je srce,

bubrezi, a sve u cilju prolongiranja djelovanja i povećala sistemska koncetracija određenih

lijekova. Čini se skladno prethodnom opisu, da koloidalni pasivni vektori primjenjeni

interstijalno ili unutar određenog kaviteta mogu biti koršiteni u različite svrhe. Ako se radi o

intersticijalnom načinu primjene (intramuskularno,subkutano) oni se mogu koristiti za povećanje

sistemskih koncetracija određenih lijekova konstruiranjem jednog oblika sa prolongiranim

oslobađanjem imajući na taj način depo efekat. Kad se radi o primjeni unutar kaviteta oni takođe

prolongiraju i povećavaju lokalnu koncetraciju (intraperitonealnu i intrapleuralnu) određenih

aktivnih principa smanjujući njihovu eliminaciju. Konačno kad imamo intersticijski ili

interkavitetni put primjene oni se mogu koristiti da povećaju ili prolongiraju koncetraciju

aktivnih principa u limfi, favorizirajući limfnu drenažu.

C) Vektori treće generacije

Ovo su vektori usmjereni monoklonalnim antitjelima. Predstavljeni su kao vezikularne forme

(liposomi,nanokapsule) ili partikularni (nanosfere) povezani sa monoklonalnim antitjelima koji

su sposobni da prepoznaju specifično predviđeni cilj. Sparivanjem se može dobiti kreiranjem

kovalentne veze između monoklonalnog antitjela i jedne konstituivne molekule vektora (npr.

fosfolipidne molekule u slučaju lipozoma). Ova veza se uspostavlja uz pomoć sparujućeg agensa

koji je bifunkcionalan SPDP (N-hidroksisukcidimidil 3-(2-piriditio)propionat). Takođe se može

dobiti uvođenjem hidrofobne veze u antitjelo (npr. palmitinska kiselina), zatim inkorporiranjem

dobivenih derivata u dvosloj prethodno formiranog lipozoma. Uprkos pilotaži sudbina in vivo

vektora, sudbina koloidnih vektora primjenjenih intravenski ostaje ista kao kod vektora koji nisu

vođeni (monoklonalnim antitjelom). Dakle, vektori vođeni kao i nevođeni su uglavnom kaptirani

od retikula endotelnog sistema,poimenice,makrofaga jetre pacova. Isto tako, između ostalog,

vođeni kao i oni koji nisu vođeni, nisu sposobni premostiti zid krvnog suda, osim ako se nađu u

krvnog sudu koji ima diskontinuirani endotel kao što su sinusoidi u jetri. (1)

12

2. Subkutana aplikacija lijekova

Subkutano, lijekovi se ubrizgavaju u masno, potkožno tkivo ispod kože. Stopa apsorpcije je

sporija nego pri intramuskularnoj i intravenskoj primjeni. Adrenalin 1:1000, koji se koristi u li-

ječenju akutne astme i drugih respiratornih oboljenja, u hitnim slučajevima, se primjenjuje go-

tovo uvijek subkutano, i to maksimalno 2 mL lijeka. Subkutana ubrizgavanja se vrše u svim

prostorima koji su relativno udaljeni od kostiju i glavnih krvnih žila, uključujući područje iznad

skapule, bočnim stranama nadlaktica i bedra i trbuha. Koža koja je bila izložena vatri, edema-

tozna koža, ili koža s ožiljcima se ne smije koristiti kao mjesto subkutane aplikacije , niti po -

dručje od 5 cm u promjeru oko pupka. Aspiracija subkutane injekcije može uzrokovati oštećenje

tkiva što bi moglo utjecati na apsorpciju lijeka negativno.(2)

Brojni spojevi se uobičajeno primjenjuju ovim putem posebno inzulin, vakcine, lokalni anestetici

u malim volumenima od 2-5 mL. Isti faktori koji modificiraju intramuskularnu apsorpciju utiču

takođe i na biološku raspoloživost nakon subkutane primjene. Prema apsorpciji aktivnog principa

sa injekcijskog mjesta funkcija depoa koji se tako realizira. Brzina apsorpcije aktivnog principa

sa injekcijskog mjesta je ovisna o depou koji se tako realizira. Širenje depoa ovisi o brojnim

faktorima: tipu tkiva,volumenu injiciranja, koeficijentu raspodjele lipidi/voda, prirode

vehikuluma i koncetracije aktivnog pincipa u vehikulumu i pokretima tijela vezana za injekciono

mjesto. Apsorpcija aktivnih principa primjenjenih subkutano je generalno sporija u odnosu na

intramuskularnu zbog slabije krvne cirkulacije. Supstancu male molekulske mase najprije su

apsorbirane putem kapilara dok su one visoke molekulske mase apsorbirane limfatičnim putem.

Hijaluronidaza koja razara mukopolisaharide se koristi za povećanje širenja otopina i poboljšanju

apsorpcije. Rubefacijensi takođe kao i tijelovježba utiču na brzinu apsorpcije; ovaj efekt nastaje

zahvaljujući modifikaciji uticaja pritisaka intersticijske tečnosti subkutanog tkiva na formirani

depo.

Terapijski efekt može biti prolongiran ako se injekcija daje duboko subkutano npr. vodena

otopina heparina i inzulina sa produženim djelovanjem. Koadministracija epinifrina sa lokalnim

anesteticima povećava trajanje njihove lokalne aktivnosti uzrokujući vazokonstrikciju u

13

apsorpcijskoj zoni. Hlađenje tako može uzrokovati lokalnu vazokonstrikciju što povećava

trajanje apsorpcije.

Svim farmaceutskim formama prethodno davanim i koji oslobađaju njihov aktivnog princip

istim mehanizmom, moramo dodati za ovaj konkretni put primjene implante koji su vrlo

korišteni za povećanu aktivnost djelovanja subkutanih injekcija. Postoje dvije grupe implanta-

biodegradibilni i nebiodegradibilni.

1) Biodegradibilni implanti

Predstavljaju idealnu klasu zato što se na mjestu gdje se dezintegriraju otapaju polahko u

subkutanim tečnostima u toku perioda implantacije. Sačinjeni su od čiste supstance ili smjese sa

pogodnim ekscipijensima i dobijeni su kompresijom ili kristalizacijom u antiseptičnim uslovima.

Njihovo trajanje djelovanja dostiže više sedmica ili mjeseci i kinetika oslobađanja se može

preciznije izračunati nego kod tečnih formi. Oni mogu provocirati tkivnu reakciju koja zahtjeva

vađenje. Među ovim implantima se nalaze sistemi gdje aktivni princip je inkorporiran u

biodegradibilni i biokompatibilni polimer ili kopolimer od koga su napravljene mikrokapsule ili

mikrogranule čiji dijametar se kreće od jednog do nekoliko desetina mikrona.

2) Nebiodegradibilni implanti

Oni se prave od polimera totalno netopivih u biološkoj sredini (umreženi polidimetilsiloksanom

ili kopolimer polihidroksietilmetakrilat ili dimetilakrilata i etilenglikola). Inkorporirane aktivni

principi napuštaju ove matriske uslijed difuzije. Ovi implanti mogu imati formu cilindra ili sfere.

Njihova primjena traži dvije intervencije,da se postave i uklone nakon iscrpljenja aktivnog

principa. Treba naglasiti da se brzina apsorpcije aktivnog principa iz ovih implanta može biti

određena vagajući implant nakon vađenja i brzina je u funkciji oblika (sferičnog ili ravnog).

Subkutani depo može tako da se okruži jednim ovojem koji može više usporiti difuziju. Ove

forme se koiste za steroidne hormone:benzilpenicilin,soli zlata,progesteron,sulfadiazin.

Jedan kontracepcijski sistem se satoji od šest štapića polidimetilsiloksana od kojih svaki sadrži

37 mg levonorgestrela i trenutno se nalazi na tržištu. Primjenjuje se subkutano na ruku pacijenta i

ima trajanje djelovanja od 5 godina.

14

Na kraju da spomenemo i osmotske mikropumpe (sistem ''Alzet'') čije performanse su posebno

obećavajuće. Takođe postoje mikropumpe inzulina koje se implantiraju pod kožu i zamjenjive

su, omogućavaju primjenu inzulina reguliranu ovisno o nivou glikemije.

15

3. Rezime

Što se tiče intramuskularne primjene lijekova, postoje mnogi preparati koji se veoma dobro

apsorbiraju nakon iste. Apsorpcija lijeka je povećana ukoliko se lijek distribuira u većem

volumenu mišića, a na samu distribuciju možemo uticati jednostavno masažom injekcionog

mjesta. Takođe, veoma je važno krvno snabdijevanje mišića, koje se, najjednostavnije, može

povećati tjelovježbom. Naprotiv, patološka stanja kao što su šok, depresija srca ili druga

oboljenja koja smanjuju protok krvi kroz mišiće, utiču negativno na apsorpciju lijekova datih

ovim načinom. Jedna od osnovnih prednosti ovih preparata je njihova mogućnost prolongiranja

djelovanja i otpuštanja u organizam relativno niskih doza, pa ovi preparati mogu trajati

obezbjediti adekvatnu terapiju godinama. Međutim, kao i svaki drugi način aplikacije, i

intramuskularna primjena lijeka ima svoje nedostatke:

- Bol, aplikacija većih volumena lijeka je bolna, zato količina apliciranog lijeka uglavnom

nije veća od 5 mL;

- Prilikom davanja injekcije u stražnjicu javlja se išijas, koji se može izbjeći davanjem

lijeka u gornji vanjski glutealni kvadrant,

- Sterilni apscesi na injekcionom mjestu,

- Povećana koncetracija u serumu kreatin-fosfokinaze, zbog oslobađanja enzima iz mišića,

može doći do konfuzije,

- Pojedine štetne reakcije se mogu produžiti, jer ne postoji način da se kontroliše apsorpcija

lijeka,

- Pojedini lijekovi se manje apsorbuju intramuskularnim putem nego oralnim i

- Formiranje hematoma

Subkutana primjena podliježe istim faktorima koji utiču i na apsorpciju intramuskularnih

preparata. Postoji značajna razlika u krvnom snadbjevanju ovih tkiva, pa je samim tim i

apsorpcija ovih lijekova sporija i dodatno se može usporiti hlađenjem na mjestu aplikacije.

Takođe, adrenalin inkorporiran u injekciju može usporiti apsorpciju uslijed uzrokovanja

vazokonstrikcije. Osnovna prednost ovih preparata je njihovo kontinuirano djelovanje kao npr.

kod liječenja inzulin ovisnih dijabetičara.(3)

16

4. Literatura

1) Jean-Marc Aiache (1997), Mise a la disposition de l'organisme des principes actifs a

partir de formes pharmaceutiques destinees a l'administration par la voie parenterale u

knizi ''Traite de biopharmacie et pharmacocine'tique'', treće izdanje: poglavlje V, str. 88-

96.

2) Administration of drugs: URL:

http://www.prenhall.com/divisions/ect/app/bradybooks/newbrady/catalog/content/

samplechapters/0131507117.pdf (datum pristupa 07.02.2013. godine)

3) James M. Ritter et al (2008), A textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics:

Drug absorption and routes of administration, edition V, str. 22-23.