Kimia Medisinal - spada.uns.ac.id

Kimia Medisinal(2 SKS)

P2: Hubungan struktur kimia dengan proses ADME

(Bagian 1: Absorpsi)

Genap | 2021

An important task of medicinal chemistry

is to understand and identify how ADME

causes loses to the bioavailability of the

drug molecules to the target site.

Dari kuliah sebelumnya...

Sifat kimia fisika sbg dasar aktivitas obat

Pada proses absorpsi dan distribusi obat

dipengaruhi oleh: sifat lipofilik molekul obat (kelarutan

dalam lemak/air) dan sifat elektronik molekul obat

(derajat ionisasi, suasana pH)

Pada proses interaksi obat dan reseptor

dipengaruhi oleh: tipe ikatan kimia, interaksi hidrofobik,

kerapatan elektron, ukuran molekul obat, dan efek

stereokimia sifat sterik dan elektrik molekul obat

Dari kuliah sebelumnya...

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 3

Pendahuluan

Obat masuk ke dalam tubuh: oral, parenteral, anal, dermal, atau cara lainnya dapat:

mengalami proses ADME (Absorpsi,

Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi).

Modifikasi fisika: perubahan bentuk

sediaan atau formulasi obat.

Modifikasi kimia: perubahan struktur

molekul obat

Hal ini dapat mempengaruhi respon biologis.


Setelah terjadi proses absorpsi

Obat masuk ke cairan tubuh dandidistribusikan ke organ dan jaringan: otot,lemak, jantung, dan hati.

Sebelum mencapai reseptor, obat melaluiberbagai macam sawar membran, pengikatanoleh protein plasma, penyimpanan dalamdepo jaringan, dan mengalami metabolisme.


4

Proses absorpsi dan distribusi obat


Fase kerja obat


5

Proses yang terjadi setelah obatdiabsorpsi ke peredaran darah

Obat disimpan dalam depo jaringan

Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin

Obat aktif dalam bentuk bebas berinteraksi denganreseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis

Obat mengalami metabolisme:

Bioaktivasi (tidak aktif aktif)

Bioinaktivasi (aktif tidak aktif)

Biotoksifikasi (aktif metabolit toksik)

Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan


Obat di dalam peredaran darah

Hanya sebagian kecil molekul obat yangtetap utuh dan mencapai reseptor (target).

Sebagian besar obat berubah atau terikatpada biopolimer.

Sisi kehilangan (site of loss) adalah tempatdimana obat berubah atau terikat sehinggatidak mencapai reseptor protein darah,depo penyimpanan, sistem enzim.


Depo penyimpanan

Sisi kehilangan yang berfungsi sebagai

tempat penyimpanan obat sebelum

berinteraksi dengan reseptor.

Ikatan obat-depo penyimpanan bersifat

terpulihkan (reversibel) bila kadar obat

menurun maka obat akan dilepas kembali ke

cairan darah.

Depo penyimpanan: jaringan lemak, hati,

ginjal, dan otot.


Cara pemberian obat

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019

Prosesabsorpsi obatberbeda

Oral

Tidakmelibatkanproses

absorpsi obat

Intravena

Intraarteri

Intraspinal

Intraserebal

Inhalasi

Hidung

Lokal

Kulit

Mata

11

Sublingual

Rektal

Intradermal

Intramuskular

Intraperitonial

Subkutan

Proses Absorpsi


ADME

Absorpsi obat melalui salurancerna


Bentuk sediaan

13

Sifat kimia fisika obat

Faktor biologis

Faktor lain

Bentuk sediaan

Berpengaruh terhadap kecepatan absorpsi obat respon biologis

Ukuran partikel sediaan juga mempengaruhikecepatan absorpsi

Formulasi sediaan juga mempengaruhikecepatan absorpsi.


Tablet Kapsul Suspensi

12

Serbuk LarutanEmulsi

Sifat fisika kimia obat

Bentuk asam, basa, ester, garam, kompleks atauhidrat, kristal (polimorf), lipofilisitas, ionisasi daribahan obat dapat mempengaruhi kelarutan danabsorpsi obat

Penisillin V dalam bentuk garam K lebih mudahlarut dibanding penisillin bentuk basa;Novobiosin bentuk amorf lebih cepat larutdibanding bentuk kristal.


Faktor biologis


14

16

Gerakan saluran cerna

Waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus

Banyaknya pembuluh

Sekresi cairan lambung

Variasi keasaman (pH) saluran cerna

Faktor lain


15

17

Diet (makanan)

Umur

Adanya interaksi obat dgn senyawa lain

Adanya penyakit tertentu

Faktor utama absorpsi obat dalamsaluran cerna


16

18

Ukuran molekul obat

Derajat ionisasi

Kelarutan obat dalam lemak/air

Prinsip absorpsi

Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk takterion yang akan menembus membran.

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 19Alirandarah

Prinsip absorpsi

Pada manusia:

pH lambung : ~ 2

pH usus : ~ 6


ASAM (lemah) BASA (lemah)

Lebih banyak bentuk tak

terion dalam lambung

Bentuk tak terion lebih

banyak di usus kecil

Sebagian besar absorpsi

terjadi di lambung, tapi bisa

terjadi juga di usus kecil,

karena permukaan absorpsi

sangat luas

Diabsorbsi dengan baik di

usus kecil, terlebih

didukung luas permukaan

absorpsi sangat besar

Hubungan pH dengan % bentuk molekul


19

21

Absorpsi obat melalui saluran cerna


20

22

21

Persamaan Henderson-Hasselbalch

Untuk asam lemah:

pH = pKa + log Ci/Cu

Contoh:

RCOOH RCOO- + H+

pH = pKa + log (RCOO-)/(RCOOH)

Untuk basa lemah:

pH = pKa - log Ci/Cu

Contoh:

RNH3+ RNH2 + H+

pKa = pH - log (RNH3+)/(RNH2)


L.J. Henderson

(1878–1942)

K.A. Hasselbalch

(1874 –1962)

Absorpsi beberapa obat


Obat pKa

%Absorpsi

Lambung tikus Usus halus tikus

pH 1 pH 8 pH 4 pH 8

Asam

Asam salisilat 3,0 61 13 64 10

Asetosal 3,5 35 - 41 -

Tiopental 7,6 46 34 - -

Fenol 9,9 40 40 - -

Asam benzoat 4,2 - - 62 5

Asam sulfonat - 0 0 0 0

Basa

Anilin 4,6 6 56 40 61

p-Toluidin 5,3 0 47 30 64

Aminopirin 5,0 - - 21 52

Kuinin 8,4 - 18 9 54

Benzalkonium klorida - 0 0 0 0

Hubungan koefisien partisi (P)dan absorpsi obat


23

25

Nama Obat P %Absorpsi

Tiopental 100 67

Anilin 26,4 54

Asetanilid 7,6 43

Asetosal 2,0 21

Asam barbiturat 0,008 5

Manitol <0,002 <2

Hubungan koefisien partisi lemak/airterhadap absorpsi obat


24

26

Terimakasih


Documents

Kimia Medisinal - spada.uns.ac.id