Kimia MedisinalBambang Tri Purwanto

PustakaSiswandono, Soekardjo B, 2000, Kimia medisinal, ed ke 2, Airlangga University PressKorolkovas, 2000, Essentials Of Medicinal Chemistry, 3rd ed, Wiley Interscience.Foye,ED, 2007, Principles of medicinal chemistry, 4th ed, lippincott comp.

Batasan Kimia MedisinalBurger (1970)Cabang Ilmu Kimia dan BiologiUntuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obatKimia Medisinal melibatkan isolasi, karakterisasi dan sintesis senyawa-senyawa yang digunakan dalam bidang kedokteranUntuk mencegah, mengobati penyakit dan pemeliharaan kesehatan

Batasan Kimia MedisinalIUPAC (1974)Penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif pada tingkat molekulKimia Medisinal : melibatkan studi, identifikasi dan sintesis produk metabolisme obat dan senyawa yang berhubungan

Batasan Kimia MedisinalTaylor dan Kennewell (1981)Studi kimiawi senyawa atw obat dengan efek menguntungkan di sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dng aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pd sistem biologis untuk memperoleh efek yang maksimal dan memperkecil efek samping

Ruang Lingkup Kimia MedisinalIsolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yg secara empirik telah digunakan untuk pengobatan2. Sintesis struktur analog dr bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik (secara semi sintesis)4. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya5. Mengembangkan rancangan obat6. Mengembangakan HKSA melalui sifat fisika kimia scr statistik

Nama lain kimia medisinalKimia farmasiKimia terapiFarmako kimia

Hubungan dengan ilmu lain :Kimia MedisinalKimia Analisis, Organik, fisik dan biokimiaBiologi, mikrobiologi, fisiologiFarmakologiFarmasetika, biofarmasetikaToksikologi, PatologiKedokteran klinik

Penggolongan senyawa obat berdasar padasumber nyaObat alamiah : obat yang terdapat dialam, contoh : atropin, kuinin, minyak ikan, hormon dan mineralObat semi sintetik : hasil sintesis yg bahan nya terdapat di alam, contoh ; morfin yg diubah menjadi kodein, diosgenin menjadi progesteronObat sintetik murni : obat yg bahan dasar nya tdk berkhasiat, setelah di modifikasi br berkhasiat, contoh : analgesik, antihistamin, dll

Perkembangan senyawa obatObat dr alamSdh dibuat sintetik, contoh : metilsalisilat, kamfer, mentolSenyawa asli alamiahlTidakbs dibuat scr sintetik, contoh : glikosida jantung, kuinin, atropin

Pembagian senyawa obat berdasar pd struktur kimia dan aktivitas biologik nyaSenyawa dng gugus fungsional sama aktivitas jg samaContoh : turunan fenol sebagai anti bakteri, turunan sulfonamidaSenyawa dng struktur beda tp aktivitas samaContoh : senyawa anestetik sistemik, obat diuretikMengapa demikian ????Mengapa demikian ????

Antibakteri

Contoh :Senyawa struktur kimia berbedaRespon biologis samaTidak tergantung pada struktur kimia yang spesifikTergantung pada sifat fisika kimia senyawa (Kelarutan, aktivitas termodinamika)Obat anestesi sistemik (struktur tidak spesifik)

Anestesi SistemikDiuretik

Contoh :Senyawa struktur kimia samaAktivitas biologik berbedaTurunan SulfonamidaAntibakteriAnti lepraurikosurikAnti diabetesdiuretikAnti malaria

Contoh :Senyawa gugus fungsi samaAktivitas biologik samaBekerja pada reseptor yang samaBerpengaruh pada proses biokimia yang samaSenyawa turunan fenolGugus fungsi hidroksiDenaturasi dan koagulasi protein sel bakteri

Contoh :Senyawa struktur kimia berbedaRespon biologis samaTidak tergantung pada struktur kimia yang spesifikTergantung pada sifat fisika kimia senyawa (Kelarutan, aktivitas termodinamika)Obat anestesi sistemik (struktur tidak spesifik)

Contoh :Senyawa struktur kimia berbedaRespon biologis samaObat diuretikaProses biokimia berbedaMekanisme kerja berbedaMekanisme kerja obat pada tingkat molekul dapat melalui berbagai jalan

Contoh :Senyawa unit struktur kimia samaRespon biologik berbedaPerubahan unit struktur kimia dapat berinteraksi dengan reseptor yang berbedaSenyawa sulfonamida

Sifat fisika kimiaSifat fisika kimia menjadi penting krn berkaitan dengan penentuan respons biologis senyawa obatPengangkutan molekul obat mencapai reseptorMelalui berbagai macam sawar/membran biologisBerinteraksi dng senyawa di cairan internal/eksternal sel dan biopolimerBerpengaruh pada absorpsi dan distribusi molekul obatMolekul obat dng sifat tertentu dan ke khasan yg tinggi dpt berinteraksi dng reseptor12Merancang molekul obat baru dengan aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah

Sifat fisika kimiaSifat fisika kimia penting yg berkaitan dengan penentuan respons biologis senyawa obatKelarutanKoefisien partisiAdsorpsiAktivitas permukaanDerajat ionisasiisosterismeIkatan KimiaJarak antar atom gugus fungsionalPotensial redoksPembentukan kelatisomerisasi

Faktor-faktor yg berpengaruh thdp respons biologisPenembusan ke dalam membranSifat lipofil molekul obatSifat elektronik molekul obatLog PDerajat ionisasi, pHDistribusi molekul obatKelarutan molekul obatInteraksi molekul obat dng cairan sel / sistem carrierInteraksi molekul obat dengan reseptor khasTipe ikatan kimia molekul obatUkuran molekul obatStereokimia molekul obatKerapatn elektron molekul obat123

Hubungan Kuantitatif Struktur dan AktivitasSifat lipofilik molekul obatSifat elektronik molekul obatSifat sterik molekul obatHubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA) Inti dari Kimia MedisinalMerancang molekul obat baru dengan aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendahPengembangan obat

Pengembangan obat 8000 -10000 percobaan & penapisan farmakologi2500 Uji tosisitas akut & uji farmakologi50 Uji toksisitas kronik & uji klinik1 Senyawa obat terpilihPengembangan obat secara trial and errorWaktu : kurang lebih 10 tahunBiaya : 1 trilyun

Rancangan obatPengembangan obat secara trial and errorWaktu : kurang lebih 10 tahunBiaya : 1 trilyunRANCANGAN OBATrasionalUsaha pengembangan obat yang telah ada, sudah diketahui struktur dan aktivitas nya dng dasar penalaran sistematik dan rasional, mengurangi faktor coba-cobaMerancang molekul obat baru dengan aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah

Langkah-langkah merancang obatMencari senyawa penuntun (lead compound)Manipulasi molekul / modifikasi molekulUji farmakologis dengan hewan cobaUji toksisitas akut dan kronis Uji klinis pada manusia12345

Mencari senyawa penuntun (lead compound)Mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound)Penapisan acak senyawa alamPenemuan secara kebetulanHasil uji metabolit obatEfek samping obatHasil antara proses sintesis obatPenapisan hasil sintesis kimiaStudi biomolekul dan endrokrinologiStudi perbandingan biokimiaAnalisis senyawa multipoten

Penapisan acak senyawa alamSumber produk senyawa alamBerasal dari tanamanBerasal dari hewanAntibiotika, vitaminhormonPenapisan acak senyawa alam secara masalDiisolasi dan di murnikanSenyawa penuntun

Contoh senyawa penuntun yang diperoleh dari penapisan acak senyawa alamDikumarolSenyawa anti pembekuan darahkokainCNS depresan diperoleh dari tanaman E. cocaMorfinCNS depresan diperoleh dari tanaman P. somniferum

Penemuan secara kebetulanCahn dan Hepp (1886)Penemuan asetanilid (antipiretik), kesalahan pemberian jenis obatFlemming (1929)Penemuan penisilin (efek antibakteri), pengotoran media jamurFox ( 1952)Iproniazid (anti tuberkulosis) , ternyata punya efek anti depresiSprague dan Beyer (1958)Penemuan klorotiazid (diuretik), kekeliruan dalam sintesis

Contoh senyawa dengan aktivitas biologis secara kebetulan ditemukanReserpinPargilinProbenesidantihipertensiTranquilizer dan sedatifAnti depresiAnti hipertensiMemperpanjang masa kerja penisilinMenghambat transpor tubular dan reabsorpsi asam uratAlopurinolleukimiaurikosurik

Hasil uji metabolit obatMetabolisme obat Aktivitas farmakologisSenyawa penuntun Protonsil rubrumSulfanilamid (antibakteri)sulfadiazinsulfaguanidinsulfametoksazolSenyawa penuntun

Studi biomolekul dan endrokrinologiProses biokimiawi dalam tubuh yang sangat kompleks ternyata dapat digunakan untuk mencari senyawa penuntun, antara lain, berupa neurotransmitter, hormon, vitamin dll

Beberapa hasil metabolisme ternyata juga dapat digunakan untuk menjadi senyawa penuntun , kemudian perlu dilakukan modifikasi terhadap molekul nya.

Studi perbandingan biokimia.Mempelajari proses biokimiawi yang terjadi pada mahluk hidup kemudian membandingkan nya untuk bisa memperoleh senyawa penuntunContoh : Penisilin dapat menghambat pembentukan sel dinding bakteri tetapi aman bagi sel manusia

Sulfonamida sebagai anti bakteri berperan seperti p aminobenzoat utnuk pembentukan asam dehidropteroat untuk pembentukan molekul DNA penting untuk pertumbuhan sel bakteri, tp aman bagi sel manusia

Analisis senyawa multipotenSenyawa multipoten adalah senyawa dengan kemampuan aktivitas famakologis yang lebih dari satu dan berbeda, memiliki mekanisme berbeda dan reseptor yang berbeda

Adanya aktivitas farmakologis yang berbeda dapat dijadikan titik tolak penemuan senyawa penuntun

Efek Samping obatDengan memplajari efek samping obat, dapat pula ditemukan senyawa penuntun yang dengan modifikasi tertentu dapat dijadikan senyawa lain dengan khasiat yang unggul.Contoh : antihistamin Prometazin dikembangkan menjadi klorpromazin

Uji hasil antara proses sintesis obatDengan mempelajari senyawa antara (intermediat) dalam suatu reaksi sintesis secara kimia atw biokimia maka dapat ditemukan senyawa penuntun

Ciri senyawa antara pada umum nya memiliki struktur dengan gugus fungsi yang mirip dengan senyawa akhir (produk)Contoh : penemuan anti tuberkulosis tiosemikarbason (senyawa antara) pada sintesis sulfametizol

Merancang struktur kimia baru dan penapisan Aktivitas biologisDasarnya adalah melakukan sintesis secara murni kemudian diuji aktivitas biologis nya scr acak, diharapkan ada senyawa tertentu yang memiliki aktivitas biologis yang diharapkanPenemuan klorokuin, dilakukan setelah reaksi sintesis dari berbagai macam senyawa dengan uji aktivitas dari masing-masing senyawa tersebut

Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound)Senyawa penuntunAktivitas farmakologisDikembangakn menjadi senyawa lainTujuan :Senyawa lain yang lebih poten, spesifik, aman, efek samping minimalPerubahan spektrum aktivitas farmakologisModulasi farmakokinetik

Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound)Pengembangan Senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimalContoh :Amfetamin metamfetaminpotensulfanilamidaSulfadiazin, sulfametokzasolSulfaguanidin, sulfaptalilsulfatiazolAsam salisilatDiflunisal, karbetilsalisilatTidak merangsang lambung1

Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound)Pengubahan spektrum aktivitasContoh :Mengubah senyawa agonis menjadi senyawa antagonis spesifikHormon mjd anti hormon, metabolit mjd anti metabolit, dllPengubahan komponen utama mjd komponen lain dng spektrum aktivitas farmakologis baruKombinasi aktivitas dari obat yg berbeda (lidokain dan adrenalin)Memperkecil efek samping obatSelektif terhadap organ / spesies tertentu2

Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound) Modulasi farmakokinetikMengatur ketersediaan biologis dan fisiologia senyawa bioaktifModulasi hubungan dosis dan efekPengubahan potensi obatPengubahan benzilpenisilin mjd ampisilinModulasi hubungan waktu dan kadarSediaan lepas lambat/depoSediaan injeksi (wkt yg cepat)Modulasi distribusi obat pd berbagai kompartemenObat dibuat hidrofilik kuat (tdk nembus membran), efektif pd kompartemen tertentu3

Prosedur pengembangan obatBerdasarkan perubahan struktur dan perubahan sifat fisika kimia pembuatan seri senyawa homolog memperpanjang rantai hidrokarbon yg akan merubah sifat fisika kimia dan secara otomatis akan merubah aktivitas farmakologis contoh : pengembangan senyawa turunan alkil resorsinol Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping contoh : perubahan tranil sipromin (MAO inh) mjd amfetamin (cns depresan)12

mengganti bag yg krg penting dan mempertahankan gugus fungsi yg ada contoh :pengembangan turunan penisilin dan sulfonamida melakukan penyederhanaan struktur contoh : penyederhanaan struktur kokain mjd benzokain dan prokain konversi produk alami pengubahan senyawa agonis mjd senyawa antogonis kompetitif dng tetap mempertahankan afinitasnya modifikasi dng petunjuk sifat kimia fisika substituen/gugus pengembangan turunan kloramfenikol penggunaan prinsip isosterik mengubah gugus tanpa mengbah sifat fisika kimia23456

pemisahan campuran isomerSenyawa dng spesifikasi tinggi pembentukan senyawa kembar modifikasi molekul secara alami Transformasi mikroba 891011

****