KBH’DA D VİTAMİNİN BÖBREK VE İSKELET SİSTEMİ DIŞI ETKİLERİ

Prof. Dr. Faysal GökGATA Tıp Fakültesi ‐ Çocuk Nefrolojisi BD

ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ‐ANTALYA 2014

Neden D vitamini /hormonu?

1. Toplumda %30‐50 oranında düşük düzeyde bulunuyor

2. Fizyolojik etkileri nedeni ile bir çok hastalığın tedavisinde/korunmada

klinik uygulama alanı bulabilir?

3. Preklinik ve klinik çalışmalar; genel populasyonda ve KBH da vitamin D

eksikliği ile KVH ve infeksiyon hastalıklları arasında güçlü bir ilişiki

gösterilmiştir

4. Meta‐analiz verilerine göre, yeterli vitamin D desteği ile değişik

nedenlere bağlı bütün mortalitelerde %8 oranında azalma sağlamaktadır

Mehrotra R, Kidney Int. 2009; 76:977 – 83Health.Clinic.Rev.Bone.Miner.Metab.2009

Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:345‐53

Vitamin D formları

Vitamin D2  = Ergokalsiferol Vitamin D3  = Kolekalsiferol 25(OH)D3  = Kalsidiol

• Ölçülen vitamin D, rölatif olarak inaktif 1,25(OH)2D3  = Kalsitriol Aktif form Metebolitler; 1,24,25(OH)3D3, 24,25(OH)2D3

Deri

UV B

7 DHC

Pre‐vitamin D3

Vitamin D3

Diyet

KC

CYP2R1

BÖBREK

CYP27B1

25(OH) D3 1α25(OH)2 D3

25(OH)D / 1,25(OH)2D• 1α hidrokslaz ve VDR bütün dokularda vardır  

(Zitterman,2003)• Böbrek dışı dokularda lokal sentez ve inaktivasyonu

yapılmakta (GF ve sitokinlerle düzenlenir)• Renal üretimi Serum kalsiyum,fosfor,PTH,FGF23 ve diğer 

faktörlerle düzenlenir • Hedef organlarda 24 hidroksilaz ile 

1,24,25(OH)3D ve 24,25(OH)2D katabolize olur• Endokrin, parakrin ve otokrin etkileri ile steroid gibi bir 

hormondur

Am J Physiol Renal Physiol 2005DeLuca H. Am J Clin Nutr 2004

J cell Biochem 2003Curr Rheumatol Rep 2008

Değişik dokularda hücre fonksiyonlarını düzenleyici etkileri vardır

1,25(OH)2D Etki Mekanizması

1. Lipofiliktir ve hücre membranını kolaylıkla geçer2. Hedef hücrede

1. Genomik (transkripsiyon) etkisini nükleer reseptör süperailesinden VDR aracılığı ile gösterir

2. Genomik olmayanMARRS: hücre içinden Ca++ salınmasını sağlıyor, Endoplazmik retikülüm üzerinden de  MHC1 ekspresyonuna katkı (+)TGFR ve EGFR aracılığı ile hücre döngüsünü düzenler (proliferasyon,diferansiasyon,maturasyon ve apopitosis) 

Am J Physiol Renal Physiol 2005, 289:F8‐28

MARRS: membrane associated, rapid response steroid bindingTGF: Transforming Growth FactorEGF: Epidermal Growth Factor

D.A. Fernandes de Abreu et al. Psychoneuroendocrinology (2009)

VDR: Vitamin D Receptor, RXR: Retinoic acid X ReceptorMARRS: membrane associated, rapid response steroid bindingNGF: Nerve Growth Factor; p75NTR: low affinity neurotrophin receptorTGF: Transforming Growth Factor,TNF: Tumour Necrosis FactorEGF: Epidermal Growth Factor, MHC I: major histocompatibility complex class I.

1. Vitamin D bağlayan protein (DBP)2. Hücre içine alınması3. Hücre içindeki DBP bağlanması4. Mitokondride aktif metabolit veya inaktif metabolite

dönüşümü5. Nükleer VDR ile etkileşimi

6. Retinoid X receptor (RXR) ve DNA ile etkileşim ve regulatuvar gen transkripsyonun sağlanması

7. Genomik olmayan a putative membran vitamin D reseptör (mVDR) yolağın aktivasyonu

Am J Physiol Renal Physiol 2005, 289:F8‐28

Etki Mekanizması

Fizyolojik Etkileri

Fizyolojik Etkileri

Endokrin Etkileri• GIS’ten Ca transportu• Kemik metabolizması• Böbreklerden Ca reabsorbsiyonu• Kan basıncının düzenlenmesinde• İnsülin sekresyonu düzenlenmesinde

Otokrin/Parakrin Etkileri• Hücre proliferasyonunun inhibisyonu• Hücre diferansiyasyonu/ 

matürasyonunun düzenlenmesinde• İmmünhomeostazın sağlanmasında

Böbrekte renin üretimi B hücrelerinde insülin sekresyonu

Fizyolojik Etkileri• Bir çok hücre fonksiyonlarını düzenler

– 200’den fazla gen üzerinde transkripsiyon etki gösterir

Proliferasyonu [Hücre siklusunu G1/S fazında (p21 ve p27 gibi) 

kalmasını sağlayarak] kontrol eder

Anjiogenesis inhibe eder 

Apopitosisi indükleyebilir (DNA onarım)

Matürasyonu indükler 

Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:87‐98. 

Dokularda Karsiniogenezisten Koruyucu Etkisi Vardır

İmmünmodülatuvar Etkisi

Doğal ve adaptif immüniteyi düzenler 

İmmünhomeostazın devamlılığını sağlar

Endocrinol Metab Clin N Am 2010

D.A. Fernandes de Abreu et al. Psychoneuroendocrinology (2009)

Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376–387

Vitamin D Durumu

Serum 25(OH)D düzeyi

– Ölçüm kolaylığı, stabil olması ve üç haftadan uzun süren yarılanma süresi vardır  

Am J Clin Nutr 2004;79:362‐71.J Clin Endocrinol Metab 1988;67:644‐50.

Serum 25(OH)D düzeyinin Vitamin D eksikliğinin belirleyicisi konusunda görüş birliği olduğunu gösteren bir veri yoktur???

25(OH)D

Konsantrasyonu

10 ng/mL

11–20 ng/mL

>20 ng/mL

Değerlendirme

Yetmezliği

Eksikliği

Yeterli

Mayo Clin Proc 2011;86:50‐60

Düşük Vitamin D  Görülme Sıklığı

Kanada, Meksika, Avrupa, Yeni Zelanda, Avustralya toplumunda        %30‐50

Amerikan toplumunda          %61‐92 

Ülkemizde                               % 1,6‐19 

Health.Clinic.Rev.Bone.Miner.Metab.2009Pediatrics 2010

Hatun Ş. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları dergisi,2003

KBH’da Vitamin D  Durumu

• KBH’da GFR < 30 mL/min/1.73 m 2  düşene kadar serum 25(OH) D düzeyinin relatif olarak stabil kaldığı gösterilmiştir 

• serum 25(OH) D konsantrasyonu  eksikliği/yetersizliği                                     normal populasyonda ve KBH’larında aynı oranda saptandı                                    

Journal of Renal Nutrition, 2014 Levin A, Kidney Int. 2007

KBH/Aktif D vitamin ve analogları

• kalsyum homeostasın devamlılığı ve PTH süpresyonu sağlanır  

• Vitamin D nin parakrin ve otokrin etkileri için yeterli değildir 

• KBH’da 25(OH)D eksikliği bir çok sistemik hastalığa sebep olabilir

GFR < 30 mL/min/1.73 m 2  zaman  renal 1 α ‐hydroxylase  yetmezliğine bağlı 1,25(OH) 2 D eksikliği sonucu hipokalsemi ve sekonder hiperparatirod gelişir 

Annals of Medicine, 2011; 43: 273–282

Klinikte Uygulanabilirliği?

Holick, M (2006)

KBH’daki vitamin D eksikliği, ile KVH ve infeksiyon hastalıklları riski arasında güçlü bir ilişikinin varlığını göstermiştir 

Klinikte Uygulanabilirliği?

1. Hiperproliferatif hastalıklarda (Kanser, psöriazis)2. İmmün disfonksiyon durumlarında (Otoimmünhastalıklarda) 

3. Endokrin hastalıklarda (Hiperparatiroidi)

4. Etkili terapötik dozlar hiperkalsemi oluşturabilir D vitamini analogları

Etkili terapotik dozlar hiperkalsemi oluşturabilir bu nedenle aktif vitamin D terapotiketkinliğini gösterecek ve  hiperkalsemi riski az D vit analogları  geliştirilmiştir

Aktif Vitamin Dİmmün Hücre Fonksiyonların Düzenlenmesinde Etkilidir 

(Preklinik)

Otoimmün Hastalıklarda 

Aktif vitamin D desteğinin;

• Otoimmün hastalık modellerinde 

– Tip1 DM,MS, Artrit, IBD, SLE gibi otoimmün

Hastalıkların gelişminden/ korumada etkili 

olduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir

Nat Clin Pract Rheumatol 2008

Aktif vitamin D/analogları

Tip1DMNOD mice larda Tip 1 DM gelişimini önlediği/ortaya çıkışını geciktirdiği gösterilmiş–Periferal(immünomodulasyon;doğal,adaptif) 

–Santral düzeyde etki ile  (DC ve  T hücrelerin thymik farklılaşmalarını/maturasyonlarını) sağlamaktadır

Mathieu ve ark. (1994)Mathieu ve ark. (1995)Gregori ve ark. (2002)

Van Etten ve ark. (2003)

Aktif vitamin D/analoglarıMS

MS (EAE ;experimental allergic encephalomyelitis) modelinde

MS gelişimi önlediği gösterildi

Cantorna ve ark. (1996)Lemire ve Archer (1991)Mattner ve ark.(2009)

van Etten ve ark. (2007)

Aktif vitamin D/analogları Artrit modelinde  Vitamin D ve analogları artritprogresini durdurduğu gösterilmiştir

Cantorna ve ark. (1998)Larsson ve ark. (1998)

Lupus ve diğer otoimmün hastalıkların modellerinde hastalıkların gelişimini önlediği gösterilmiştir 1,24(OH)2D3 / OCT 

Koizumi ve ark., (1985)  Abe ve ark. (1990)

İBH modelinde hastalığın gelişmesinden koruduğu ve tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir

Cantorna ve ark. (2000)

Transplantasyon/ 1,25(OH)2D3

Solid organ allotransplantasyonlarda yararlı olduğu gösterilmiştir 

Allojenek adacık transplantasyon modelinde 1,25(OH)2D3 nunMMF ile kombine kulanımı greft rejeksyonunu azaltığıgösterilmiştir

Gregori S, Adorini ve ark. (2001)Adorini ve ark. (2005)

Johnsson ve ark. (1995)Veyron ve ark. (1993)

İmmün Hastalık Modeli ÇalışmalardaAktif Vitamin D ve Analoglarının Tedavi Etkinliği Gösterilmiş

Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376–387

Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376–387

İmmün Hastalık Modeli ÇalışmalardaAktif Vitamin D ve Analoglarının Tedavi Etkinliği Gösterilmiş

Klinik

Vitamin D / Kas Gücü

Çalışmaların çoğunda  Şiddetli kas güçsüzlüğü   25(OH)D; <20 ‐ <10 ng/ mL) İyi derecede kas gücü     25(OH)D (>20 ng/mL)

Am J Clin Nutr 2004; 80:752. Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571–594

Vitamin D / Mortalite

Meta‐analiz verilerine göre, 

yeterli vitamin D desteği ile 

değişik nedenlere bağlı bütün mortalitelerde

%8 

Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:345‐53

Randomize kontrolu çalışmalar  vitamin D destek tedavisinin  mortalite oranını azaltığı gösterilmiştir gösterilmiştir 

Kardiyovasküler Hastalıklar

Vitamin D eksikliğinde

– Kardiyovasküler mortalite arasında güçlü bir ilişki (+) 

– Ani kalp ölüm riskini 3‐5

– Hemodiyaliz hastalarda da  aynı bulgular (+)

– Metabolik sendrom ve hipertansiyon riski  

J Clin Endocrinol Metab 2008Kidney Int 2007

J Clin Endocrinol Metab 2011Endocrinol Metab Clin N Am 2012

Solunum Yolu Enfeksiyonları ve TBC 

– Vitamin D düşük çocuklarda ÜSYE 

– Vitamin D eksikliği olan annelerin çocuklarında 

wheezing gelişme risk 

Vitamin D destek tedavisi, TBC tedavi sonuçlarında düzelme sağladığı gösterilmiştir

Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571–594Nursyam EW, ve ark.,Acta Med Indones 2006

Otoimmun hastalıklar /vitamin D düzeyiİnsidansı

Epidemiyolojik çalışmalarda TİP 1 DM, SLE, MS ,IBD  ve RA  gibi otoimmunhastalıkların insidansı ile

Vitamin D düzeyi arasında ters bir korelasyon varlığı rapor edildi

Cantorna MT. ve ark. (2004)Kamen D. ve ark. (2008)

Ponsonby AL. ve ark. (2005)Kulie T. ve ark. (2009)

Cutolo M. ve ark. (2008)

Mevsimsel değişikliklerle, serum 25(OH)D3 düzeylerinin otoimmünhastalıkların ortaya çıkışı arasında bir ilişki varlığı gösterilmiştir

Vitamin D (1,25(OH)2D3) /MS/RA

Yüksek oran Vitamin D alan bayanlarda MS gelişme riski % 42

RA içinde aynı gözlemler  bildirilmiştirMS ataklarını % 23 gösterilmiştir ( küçük bir pilotçalışmada)

Neurol Neurosurg Psychiatry (2005)Clin Exp Rheumatol (1999)

SLE gibi B hücre ile ilgili otoimmun hastalıklarda etkiliolabileceğini düşündürmektedir (Chen et al., 2007)

Tip 1 DM– Hayatın erken dönemlerinde  

• Vitamin D eksikliği olan çocuklarda  Tip 1 DM riski 3• Vitamin D desteyi alan çocuklarda  Tip 1 DM riski %33 

– Erişkin (23000)• İnsulin rezistansı, vitamin D düzeyi ile ters orantılı 

Lancet, 2001

Diabetes Care, 2007Epidemiology, 2008

Arch Dis Child, 2008

Vitamin D/ Psoriasis

• Bir çok klinik çalışmada psoriasis tedavisinde vitamin D ve analoglarının başarı ile kulanıldığı rapor edilmiştir

• Topikal calcipotrio ( Dovonex, Daivonex, and Psorcutan)    • Avrupa ve ABD de psoryasis tedavisi için onay almıştır• Klinik çalışmalar OCT nin psoryasis tedavisinde etkili olduğunu 

göstermiştır (Barker et al., 1999), bu analog japonyada var 

Vitamin D ile tedavi edilen tek otoimmun hastalıktır/ Patogenezi tam anlaşılmamış olmakla birlikte Th1 ile ilişkili keratinosit hiperproliferasyonudur

Eur J Dermatol 2003 Br J Dermatol 2001

ViTAMiN D VE KANSER

Bütün kanser çeşitleri , düşük vitamin  D düzeyi ile ilişkili bulunmuştur (özelikle kolon Ca) 

VDR gene polimorfizim; yüksek kanser risk ile beraberlik gösterir 

VDR gen mutasyonu olan bayanlar yüksek oranda meme kanser riski taşır

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:422‐99

Lösemi– Lösemik hayvan model çalışmalarında etkili olduğu  gösterilmiştir

– Klinik çalışma yoktur

Myelodisplastik sendrom – İki çalışmada yararlı olduğu gösterilemedi– Myelodisplastik hastalarda 1,25(OH)2D3, 19‐NorD2 ve 1‐Alfa‐(OH)D2 devam etmekte olan klinik çalışma mevcuttur

Koeffler ve ark., 1985Richard ve ark., 1986

http://www.clinicaltrials.gov

Vitamin D/Lösemi

Vitamin D/kolorektal Ca

• Serum düzeyi düşük olanların yüksek oranda kolorektalkanser geliştirme riski taşıdıkları gösterilmiştir

• Serum konsantrasyonundaki her 4 ng/mL 25OHD artış% 6 kolorektal kanser gelişme riskini 

Spina ve ark., 2007J Clin Oncol, 2011;29:3775‐82

.

Kolon  kanseri Xenograft model  MC‐26  kolon kanserinde ; tümor büyümesini 

%50 oranında azaltığı ve metastası önlediği   gösterildi 

Çalışmanın başlangıcında Serum düzeyi; 25(OH)D (<12 ng/ mL )Serum düzeyi;25(OH)D ( >24 ng/ mL )

Meme kanseri

14 meme kanserli hasta

– Topikal calcipotriol ile 

• Üç hastada lezyon çapında %50

• Diğerlerinde daha düşük oranlarda cevap sağlandı

Bower ve ark., 1991

Vitamin D/Meme kanseri

– Prostat kanser Hücre kültüründe hücre büyümesini irreversibl inhibe ettiği gösterildi

– Hormon refrakter 11 metastatik prostat kanserli hastada (Faz 2) 1,25(OH)2D3 monoterapinin etkili olmadığı rapor edildi

– Androjen bağımsız prostat kanser tedavisinde 1,25(OH)2D3 ve docetaxel / docetaxel karşılaştırıldığında yaşam süresini biraz artırdığı rapor edildi

Peehl ve ark., 1994Osborn ve ark., 1995

Beer ve ark., 2007

Vitamin D/ Prostat kanseri

Pankreas Kanseri– İn vitro; pankreatik kanser hücre proliferasyonunu, 25(OH)D3 ile inhibe edildiği gösterildi

– Yeterli vitamin D desteği ile tümörün büyümesi yavaşlatabilir

Nöroblastoma (Ksenograft model) – Vitamin D analogları ile başarılı tedavi sağlandı 

Over veya akciğer kanser – Vitamin D analogları ile klinik çalışması yok

Schwartz ve ark., 2004

1. KBH’da Serum 25(OH)D konsantrasyonun yeterli düzeği olan 30 ng/mL (75 nmol/L) üstünde tutulması önerilmektedir

2. Vitamin D düzeyinin yeterli sınırlar içinde tutulabilmesi için tüm bebek ‐ çocuk ve adolesanların

3. hayatın ilk günlerinden itibaren  400IU/gün vitamin D desteği alınması önerilmektedir 

Annals of Medicine, 2011; 43: 273–282Misra M, review of current knowledge and

recommendations. Pediatrics 2008

SONUÇ