Opas lääkkeiden myyntilupa- vaatimuksistaTuotekehitysnäkökulma Suomessa ja EU:ssa

DRA Consulting Oy

KATS

AUS

327

/201

6

2

Tekes Report 1/2015Helsinki 2015

3

DRA Consulting Oy

Opas lääkkeiden myyntilupavaatimuksista

Tuotekehitysnäkökulma Suomessa ja EU:ssa

Tekesin katsaus 327/2016Helsinki 2016

4

Tekes – rahoitusta ja asiantuntemusta

Tekes on innovaatiorahoittaja. Rahoitamme kasvuun ja uuteen liiketoimintaan tähtäävien innovaatioiden kehittämistä ja uuden osaamisen luomista. Kannustamme edelläkävijyyteen. Asiakkaitamme ovat yritykset, tutkimusorganisaatiot ja julkisten palvelujen tarjoajat. Tekesillä on vuosittain käytettävissä avustuksina ja lainoina noin 550 miljoonaa euroa tutkimus- ja kehitysprojektien rahoitukseen.

Tekesin ohjelmat – valintoja suomalaisen osaamisen kehittämiseksi

Tekesin ohjelmat ovat laajoja monivuotisia kokonaisuuksia, jotka on suunnattu elinkeinoelämän ja yhteiskunnan tulevaisuuden kannalta tärkeille alueille. Ohjelmilla luodaan uutta osaamista ja yhteistyöverkostoja.

DRA Consulting Oy on suomalainen lääkealan asiantuntijapalveluyritys, joka tarjoaa lääkealan myyntilupa-asioihin, hinta- ja korvattavuusprosesseihin, lääketurvaan, tukkukauppatoimintaan ja markkinointiin liittyviä palveluita ja konsultointia Pohjoismaissa ja Euroopassa. Yritys auttaa 60 asiantuntijan voimin kansainvälisiä yrityksiä tuomaan uusia lääkkeitä nopeasti potilaiden ulottuville. DRA:n asiakkaina on yli 200 lääkealan yritystä Suomessa ja ulkomailla.

Copyright Tekes 2016. Kaikki oikeudet pidätetään. Tämä julkaisu sisältää tekijänoikeudella suojattua aineistoa, jonka tekijänoikeus kuuluu Tekesille tai kolmansille osapuolille. Aineistoa ei saa käyttää kaupallisiin tarkoituksiin. Julkaisun sisältö on tekijöiden näkemys, eikä edusta Tekesin virallista kantaa. Tekes ei vastaa mistään aineiston käytön mahdollisesti aiheuttamista vahingoista. Lainattaessa on lähde mainittava.

ISSN 1797-7339ISBN 978-952-457-615-4

Kannen kuvat: FotoliaPiirroskuvat: Kirsi NikkolaTaitto: DTPage Oy

5

Esipuhe

Terveysalan tutkimus- ja innovaatiotoiminnan kasvustrategiassa (toteutus yhteistyössä TEM, STM, OKM, Suomen Akatemia ja Tekes) tavoitteeksi on asetettu, että Suomesta tulee kansainvälisesti tunnettu terveysalan tutkimuksen, investointien ja uuden liiketoiminnan edelläkävijä, mikä hyödyttää ihmisten terveyttä ja toimintakykyä. Strategiatyön keskiössä ovat bioteknologia, lääketeollisuus ja terveysteknologia. Genomistrategian ehdotuksessa esitetään myös keskeiset toimenpiteet, joilla varmistetaan genomitiedon tehokas hyödyn-täminen terveydenhuollossa sekä terveyttä ja hyvinvointia edistävässä päätöksenteossa vuonna 2020.

Lääketutkimus ja -kehitys on kallista ja hidasta. Lääkeaihioiden kehittämiseen ja uusien ja monimutkaisten teknisten ongelmien ratkaisuun menee parhaimmillaankin monia vuo-sia. Osa alan tutkimus- ja kehitystoiminnan kalleudesta ja hitaudesta johtuu lisääntyvästä regulaatiosta, joka hidastaa entisestään uusien tuotteiden markkinoille saattamista.

Tiukan kilpailutilanteen lisäksi lainsäädännön asettamat tuotekehityksen lähtövaati-mukset ovat tiukat. Euroopan unionin direktiivit, USA:n FDA-vaatimukset ja monien maiden omat, paikalliset viranomaisvaatimukset pitää osata ottaa huomioon jo suunnittelussa ja valmistuksessa sekä osata dokumentoida oikein. Lisäksi regulaatiokentässä tapahtuu jat-kuvasti myös muutosta niin EU:ssa kuin USA:kin, joten muutosten ennakointi on tärkeää.

Suomella on potentiaalia ja pitkät perinteet lääketutkimuksessa ja lääkekehityksessä. Perustana ovat yliopistojen ja tutkimuslaitosten vahva osaaminen sekä hyvin toimiva ja koordinoitu terveydenhuoltojärjestelmä yhdistettynä alan teollisuuteen. Lääketutkimus tuottaa lisää terveyttä, hyvinvointia ja työpaikkoja Suomeen. Suomalaisilla bio- ja life science -yrityksillä on kansainvälisestikin vertailtuna teknologista huippuosaamista. Useat yrityk-set ovat myös kehittäneet kilpailukykyisiä ja innovatiivisia liiketoimintamalleja. Lääkeinno-vaatioiden syntymistä ja hyödyntämistä on edelleen edistettävä ja yritysten tietoisuutta sääntelystä ja standardeista parannettava, koska regulaatio-osaaminen antaa merkittävän kilpailuedun yritykselle.

Terveysalan kasvustrategian tiekartan yhtenä toimenpidesuosituksena on pyrkimys vahvistaa terveysalan tuotteiden ja lääkkeiden tutkimus- ja kehitystoimintaa koskevaa en-nakoivaa valvontaa kehittämällä yritysten neuvolatoimintaa, josta hyvänä mallina voidaan käyttää Fimean tieteellistä neuvontaa ja lääkeneuvolatoimintaa. Myös rahoittajien on hyö-dyllistä olla selvillä regulatorisista vaatimuksista, jolloin niiden oma riski vähenisi ja toisaalta myös lisäisi yritysten panostusta näihin asioihin jo tuotekehityksen varhaisessa vaiheessa. Lääkkeiden ja bioteknisten tuotteiden tuotekehitykseen liittyvä regulaatio-osaaminen ja myyntilupa-asiat tulisikin saattaa myös alkavien yritysten kilpailuvaltiksi.

Lääkevalvonta ja sen asettamat vaatimukset on otettava huomioon jo tuotekehityksen varhaisvaiheesta lähtien. Tämä opas tarjoaa kootun perustietämyksen lääkealan regulatii-visista asioista ja nähtävissä olevista toimintaympäristön keskeisistä muutoksista. Opas on suunnattu erityisesti lääkealalla toimiville nuorille lääkekehitysyrityksille ja tutkimuspalvelu-yrityksille, joilla Regulatory Affairs -aihealueen tuntemus on vielä rajallinen.

Opasta jaetaan veloituksetta mm. Tekesin ja alan keskeisten toimijoiden verkkosivujen välityksellä. Oppaan on kirjoittanut DRA Consulting Oy, joka on suomalainen life science -alan asiantuntijayritys.

Elokuu 2016

Tekes

6

Tiivistelmä

Lääkkeiden tuotekehitys on innostavaa, mutta myös erit-täin kallista ja aikaa vievää. Tämä oppaan tarkoituksena on sujuvoittaa ja tehostaa tuotekehitysprosessia ja nopeuttaa lääkkeen markkinoille tuloa.

Tuotekehityksen tulosta, uutta lääkevalmistetta, voi-daan tuoda markkinoille vasta, kun sillä on alaa valvovien viranomaisten myöntämä myyntilupa. Myyntilupaa varten lääkkeen teho, turvallisuus ja laatu on osoitettava erilaisin tut-kimuksin sekä dokumentoitava standardoidusti. Ensi arvoisen tärkeää on, että nämä tutkimukset tehdään alusta alkaen niin, että ne voidaan sellaisenaan hyödyntää myyntilupahakemuk-sessa. Tutkimustyö ja seuranta eivät pääty myynti luvan myön-tämiseen, vaan säädeltyjä toimenpiteitä vaaditaan myös tä-män jälkeen. Ylimääräiset markkinoilta poisvedot ja toimitus-katkokset vältetään, kun lääkkeen ylläpitovaiheen säädökset tunnetaan ja niitä noudatetaan huolella.

Tässä oppaassa keskitytään synteettistä alkuperää oleviin humaanilääkevalmisteisiin ja luodaan yleiskatsaus keskeisiin viranomaisvaatimuksiin ja toimintatapoihin Suo-messa ja EU:ssa tuotekehityksen näkökulmasta.

Lukijalle avataan alan peruskäsitteitä, käsitellään far-maseuttisia, prekliinisiä, kliinisiä ja hallinnollisia dokumen-taatiovaatimuksia ja kuvataan myyntilupahakemusproses-seja. Lisäksi kerrotaan, mitä velvollisuuksia ja toimenpiteitä lääkevalmisteen kauppaantuontiin ja myyntiluvan yllä-pitoon liittyy.

Keskeiset ohjeet ja lähdeaineisto löytyvät kunkin kap-paleen alusta ja lyhenteet ja hyödylliset yleislinkit maini-taan oppaan lopussa.

Tämän oppaan on laatinut suomalainen lääkealan asiantuntijapalveluyritys DRA Consulting Oy.

Toivomme onnea ja menestystä kaikille lääkekehitystyöhön ryhtyville yrityksille.

7

Abstract

Pharmaceutical product development is an inspiring yet very expensive and time-consuming process. The purpose of this guide is to promote smoother and more effective product development processes and shorten the time to market of pharmaceutical products.

Before the end result – a new medicinal product – can be placed in the market, it must first be granted a marketing authorisation by regulatory authorities. For the marketing authorisation, the efficacy, safety and quality of the product must be demonstrated in various studies and documented in a standardised manner. It is of primary importance to de-sign and conduct the studies in such a way that they can be utilised as such in the marketing authorisation application. Research and surveillance do not stop once the marketing authorisation has been granted; regulatory measures are also required post authorisation. Knowledge of and compliance with regulations applying to the maintenance phase help avoid unnecessary market recalls and supply interruptions.

This guide focuses on synthesised human medicinal products and provides an overview of key regulatory re-quirements and procedures in Finland and the European Union from the perspective of product development.

The guide explains basic industry concepts and de-scribes the pharmaceutical, pre-clinical, clinical and ad-ministrative documentation requirements. In addition to a description of the different application processes, the guide also provides information on the obligations and measures related to the introduction to market of medicinal products and the maintenance of marketing authorisations.

Key guidelines and source material are listed at the beginning of each chapter. The abbreviations used in this guide and useful links are listed at the end of the guide.

This guide was prepared by DRA Consulting Oy, a Finn-ish pharmaceutical industry consultancy company.

We wish all new pharmaceutical product developers the best of luck and success.

8

Sisältö

Esipuhe ............................................................................................................................................................................................. 5

Tiivistelmä .................................................................................................................................................................................... 6

Abstract ........................................................................................................................................................................................... 7

1 Johdanto .......................................................................................................................................................................... 11

2 Taustaa lääkkeiden luokittelusta ja lääkealan toimijoista .................................... 14

2.1 Lääkkeen määritelmä ja rajapintatuotteet ..................................................................................... 14

2.2 Lääkkeiden luokittelutapoja .................................................................................................................... 14

2.2.1 Hoidollinen luokittelu ....................................................................................................................... 14

2.2.2 Hallinnollinen luokittelu .................................................................................................................. 14

2.2.3 Muu luokittelu ....................................................................................................................................... 16

2.3 Lääkealan keskeiset toimijat .................................................................................................................... 16

2.3.1 Toimivaltaiset lääkeviranomaiset ............................................................................................... 16

2.3.2 Muut toimijat .......................................................................................................................................... 16

3 Hyvät toimintatavat (GxP) ........................................................................................................................... 17

3.1 Lääkkeiden hyvät tuotantotavat (GMP) ........................................................................................... 17

3.2 Lääkkeiden hyvät jakelutavat (GDP) ................................................................................................... 18

3.3 Hyvä laboratoriokäytäntö (GLP) ............................................................................................................ 18

3.4 Hyvä kliininen tutkimustapa (GCP) ..................................................................................................... 18

3.5 Hyvä lääketurvatoiminta (GVP) .............................................................................................................. 19

4 Viranomaisneuvonta ......................................................................................................................................... 20

4.1 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea ................................................................. 20

4.2 Euroopan lääkevirasto (EMA, European Medicines Agency) ............................................ 21

5 Farmaseuttinen tuotekehitys .................................................................................................................. 23

5.1 Johdanto................................................................................................................................................................. 23

5.2 Vaikuttava aine ................................................................................................................................................... 24

5.2.1 Myyntilupaan tarvittavat tiedot .................................................................................................. 25

5.2.1.1 Yleiset tiedot ......................................................................................................................... 25

5.2.1.2 Valmistus ................................................................................................................................. 26

5.2.1.3 Karakterisointi eli tunnistus ......................................................................................... 26

5.2.1.4 Vaikuttavan aineen laatuvaatimukset ja analyysimenetelmät ............... 26

5.2.1.5 Pakkaus .................................................................................................................................... 26

5.2.1.6 Säilyvyys .................................................................................................................................. 26

5.3 Apuaineet .............................................................................................................................................................. 27

5.3.1 Myyntilupaan tarvittavat tiedot .................................................................................................. 27

9

5.4 Lääkevalmiste ..................................................................................................................................................... 27

5.4.1 Preformulaatiokehitys ....................................................................................................................... 28

5.4.2 Formulaatiokehitys ............................................................................................................................. 29

5.4.3 Valmistusprosessin kehitys ............................................................................................................ 29

5.4.4 Valmistusprosessin validointi ....................................................................................................... 29

5.4.5 Laatuvaatimukset ja analyysimenetelmät ............................................................................ 30

5.4.6 Pakkauksen valinta .............................................................................................................................. 30

5.4.7 Säilyvyystutkimukset ......................................................................................................................... 31

6 Prekliininen tuotekehitys ............................................................................................................................. 33

6.1 Johdanto................................................................................................................................................................. 33

6.1.1 Eläinkokeet............................................................................................................................................... 33

6.1.2 Prekliinisen tutkimussuunnitelman laatiminen ................................................................ 34

6.1.3 Tutkimusten ajoittaminen .............................................................................................................. 34

6.1.4 Laboratorion valinta ........................................................................................................................... 35

6.2 Farmakologiset tutkimukset .................................................................................................................... 35

6.3 Toksikokineettiset tutkimukset .............................................................................................................. 35

6.4 Toksikologiset tutkimukset ....................................................................................................................... 35

6.4.1 Toistetun annoksen toksisuus ...................................................................................................... 35

6.4.2 Genotoksisuustutkimukset ............................................................................................................ 36

6.4.3 Karsinogeenisuustutkimukset ..................................................................................................... 36

6.4.4 Lisääntymistoksikologia ................................................................................................................... 37

6.4.5 Paikallinen siedettävyys ................................................................................................................... 38

6.4.6 Muita toksisuustutkimuksia ........................................................................................................... 38

7 Kliininen tuotekehitys ...................................................................................................................................... 39

7.1 Johdanto................................................................................................................................................................. 39

7.1.1 Lastenlääketutkimusohjelma ....................................................................................................... 39

7.1.2 Riskinhallinta kliinisessä tuotekehityksessä ......................................................................... 41

7.1.3 Lainsäädäntö .......................................................................................................................................... 42

7.1.4 Lääkevalvonnan viranomainen ja eettinen toimikunta ............................................... 42

7.1.5 Hyvät toimintatavat, tutkimussuunnitelma, suostumusasiakirja, tutkijan tietopaketti ja riippumaton seurantaryhmä ..................................................... 43

7.1.6 Tietokannat .............................................................................................................................................. 43

7.1.7 Haittatapahtumien raportoiminen ........................................................................................... 44

7.1.8 Myyntilupadokumentaatio ............................................................................................................ 44

7.2 Farmakologiset tutkimukset (Faasi I) .................................................................................................. 44

7.2.1 Yhteisvaikutukset ................................................................................................................................. 45

7.2.2 Bioekvivalenssi ....................................................................................................................................... 45

7.3 Terapeuttisen aktiivisuuden tutkiminen (Faasi II) ..................................................................... 45

7.4 Tehon ja turvallisuuden tutkiminen (Faasi III) .............................................................................. 46

7.5 Kliiniset tutkimukset myyntiluvan myöntämisen jälkeen (Faasi IV) ............................. 46

8 Myyntiluvan hakeminen ............................................................................................................................... 47

8.1 Hakemustyypit ................................................................................................................................................... 47

8.2 Myyntilupaprosessit ....................................................................................................................................... 49

8.2.1 Keskitetty menettely (CP) ............................................................................................................... 49

8.2.2 Hajautettu menettely (DCP) .......................................................................................................... 49

8.2.3 Kansallinen hakemus (NP) ja tunnustamismenettely (MRP) ..................................... 50

8.2.4 Myyntilupahakemuksen maksut ................................................................................................ 50

10

8.3 Hakemuksen sisältö ........................................................................................................................................ 51

8.3.1 Moduuli 1 – Hakemuksen hallinnolliset tiedot (Regional Administrative Information) ................................................................................... 51

8.3.2 Tuoteinformaatio (Moduuli 1.3.) ................................................................................................. 52

8.3.3 Raportti ympäristöön kohdistuvista riskeistä (ERA) ........................................................ 53

8.3.4 Lääketurvajärjestelmän kantatiedoston yhteenveto (Summary of PSMF) ...... 53

8.3.5 Riskinhallintasuunnitelma (RMP)................................................................................................ 53

8.3.6 Moduuli 2 ................................................................................................................................................. 53

8.4 Hakemuksen kokoaminen ja toimitus viranomaisille ............................................................ 54

8.4.1 Elektroninen hakemus, eSubmission ...................................................................................... 54

8.5 Myyntilupahakemuksen käsittelyajat ja -vaiheet ...................................................................... 55

8.5.1 Keskitetty menettely (CP) ............................................................................................................... 55

8.5.2 Hajautettu menettely (DCP) sekä tunnustamismenettely (MRP) .......................... 56

8.5.3 Kansallinen menettely (NP) ........................................................................................................... 57

8.5.4 Ehdollinen myyntilupa ..................................................................................................................... 57

8.6 Materiaalien julkisuus ja dokumentaatiosuoja ........................................................................... 58

8.6.1 Dokumentaatiosuoja-aika .............................................................................................................. 58

8.6.2 Harvinaislääkkeet (Orphan drugs) ............................................................................................. 58

8.6.3 Pienet ja keskisuuret yritykset (SME) sekä PRIME-järjestely........................................ 58

8.6.4 Lastenlääkeasetus (PIP + PUMA) ................................................................................................ 59

9 Myyntiluvan ylläpito (yleisesittely ja keskeiset ohjeistot) .................................... 60

9.1 Lääketurvatoiminta ........................................................................................................................................ 60

9.2 Muutoshakemukset ........................................................................................................................................ 61

9.3 Uudistamishakemukset ............................................................................................................................... 61

10 Lääkevalmisteen kaupassapito ............................................................................................................. 62

10.1 Kauppaantuonti ................................................................................................................................................ 63

10.2 Hinta ja korvattavuus .................................................................................................................................... 63

10.3 Jakelukanavat (tukkukauppa, apteekit ja sairaala-apteekit) ............................................. 63

10.4 Eräkohtainen valvonta .................................................................................................................................. 63

10.5 Markkinointi ......................................................................................................................................................... 64

10.6 Haittavaikutusseuranta/Lääketurvatoiminta ............................................................................... 64

10.7 Tuotevirheet ......................................................................................................................................................... 64

10.8 Lääketietokannat .............................................................................................................................................. 64

10.9 Medical info .......................................................................................................................................................... 64

10.10 Velvoitevarastointi ........................................................................................................................................... 64

11 Loppusanat ................................................................................................................................................................... 65

12 Lyhenteet ......................................................................................................................................................................... 66

13 Hyödylliset linkit ..................................................................................................................................................... 69

Tekesin katsaukset .......................................................................................................................................................... 70

11

1Johdanto

h Lääketeollisuus ry, Tilastot

h European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, The Pharmaceutical Industry in Figures, Key Data 2015

h PhRMA Annual Membership Survey 2015

Lääkekehitykseen liittyy riskejä. Tutkimusvaihe voi kestää 10–15 vuotta ja myyntilupaan asti yltää keskimäärin yksi molekyyli kymmenestä. Kehitysvaiheen monivaiheisuutta ja pituutta suhteessa patentin voimassaoloon on havain-nollistettu kuvassa 1.1. Kehityskustannukset ovat kymmen-kertaistuneet 30 vuodessa. Yhden lääkkeen kehitys maksaa tänä päivänä jopa yli miljardi euroa. Ei siis ole ihme, että uusia lääkkeitä tulee markkinoille yhä vähemmän, vaikka tuotekehitysinvestointien osuus myynnistä on lääketeol-lisuudessa peräti n. 15 %. Elektroniikkateollisuudessa vas-taava luku on n. 5 %.

Alan pelikenttä on täynnä ohjeita ja siinä liikkuminen on erittäin kallista. Vuosi vuodelta lääkkeiden myyntilu-paan tarvittavien tutkimusten ja valmistamiseen liittyvien vaatimusten määrä on lisääntynyt. Myös lääkkeiden kor-vattavuus, jakelu ja markkinointi ovat tarkoin säädeltyä. Eri viranomaisten ohjeet, määräykset, direktiivit, asetukset jne. asettavat rajat ja minimivaatimukset kaikille lääkealan toi-mijoille. Näitä vaatimuksia on syytä noudattaa, onhan viime kädessä kyseessä potilasturvallisuus.

Myyntilupahakemuksessa lääkkeen teho, turvallisuus ja laatu on todistettava asianmukaisten tutkimusten avulla. Tutkimusten tulokset toimitetaan myyntilupahakemuksessa viranomaisille, jotka arvioivat ja hyväksyvät dokumentaa-tion ennen kuin lääkettä voidaan tuoda markkinoille. Lääk-keelle voi hakea lupaa vain yhteen EU-maahan, useampaan EU-maahan tai vaikka kaikkiin EU-maihin kerralla. Koko maa-ilman kattavaa arviointijärjestelmää ei vielä ole olemassa, jo-ten muihin maihin pitää hakea omat myyntilupansa.

0 5 10

10 vuotta tutkimusta

aika

So

piv

an

mo

lek

yy

lin

ets

imin

en

(1

0 0

00

mo

lek

yy

liä

)

Patentt

ihak

emus

Aku

utti t

oksis

uus

Kroonin

ento

ksis

uus

(5-1

0m

oleky

yliä

)Fa

asi I

–kl

iinis

et tutk

imuks

et

(2-5

mole

kyyl

iä)

Faas

i II

Faas

i III

Myy

ntilupa

(1m

oleky

yli)

Perusk

orvat

tava

tukk

uhinta

Erity

isko

rvat

tavu

us

Lääk

keen

turv

allis

uudense

uranta

Farm

akolo

gia

2-3 vuottahallinnollisiamenettelyjä

Patenttiumpeutuu

Lisäsuojatodistusmax. 5 vuotta

15 20 25

Kuva 1.1. Uuden lääkeaineen tutkimus- ja tuotekehitysprosessi. Lähde: Lääketeollisuus ry, alkuperäislähde: Recherche & Vie, LIM (AGIM)

12

Myyntilupahakemuksessa on esitettävä tutkimustu-loksia farmaseuttisista (fysikaalis-kemialliset, biologiset ja mikrobiologiset), prekliinisistä (toksikologiset ja farmako-logiset) ja kliinisistä kokeista, arvioitava lääkevalmisteen mahdolliset ympäristöön kohdistuvat riskit sekä esitettävä yhteenveto ja riskinhallintasuunnitelma lääketurvatoimin-nasta. Uusille lääkevalmisteille vaaditaan myös suunnitelma lapsilla tehtävästä tutkimuksesta tai perustelut tutkimuk-sen lykkäykselle tai siitä luopumiselle. Myyntilupahakemus koostuu kuvassa 1.2 esitetyistä Moduuleista 1–5.

Tämän oppaan tarkoituksena on selventää lääkealan pelikenttää, pelaajia ja sääntöjä, niin että tuotekehitysvai-he johtaisi mahdollisimman tehokkaasti myyntilupaan ja siten uudet valmisteet nopeasti potilaiden saataville. Op-paassa keskitytään kemiallisia vaikuttavia aineita sisältävien humaanivalmisteiden tuotekehitys- ja myyntilupa-asioihin, mutta soveltuvin osin sitä voidaan käyttää myös biologisiin, kasviperäisiin tai eläimille tarkoitettuihin valmisteisiin, eten-kin myyntilupaprosesseihin liittyvissä asioissa. Biologisille, kasviperäisille ja eläimille tarkoitetuille valmisteille on ole-massa monia ainoastaan näille valmisteille tarkoitettuja ohjeistoja, joita ei yksityiskohtaisemmin käsitellä tässä op-paassa.

Oppaassa edetään lääkevalmisteen elinkaaren mukai-sessa järjestyksessä, ks. kuva 1.3.

Kappaleessa 2 lukija johdatellaan aiheeseen esittele-mällä lääkkeiden ja rajapintatuotteiden olennaiset erot, lääkkeiden luokittelutapoja sekä lääkealan keskeiset toimi-jat lyhyesti.

Osaltaan lääketurvallisuutta varmistavat ns. hyvät toimintatavat (GxP), jotka ovat kaiken tutkimustoiminnan tärkeä perusta. GxP-vaatimuksista kerrotaan oppaan kap-paleessa 3.

Tutkimussuunnitelmista kannattaa keskustella viran-omaisten kanssa jo kehityskaaren alkuvaiheessa. Tutki-mukset ovat erittäin kalliita ja ne on syytä tehdä kerralla niin laadukkaasti, että niitä voi hyödyntää myyntilupa-hakemuksessa. Kehitystyöhön aikovan on siis hyödyllistä tietää viranomaisilta saatavista neuvontapalveluista jo en-nen varsinaisiin tutkimuksiin ryhtymistä, ks. kappale 4.

Kappaleessa 5 syvennytään farmaseuttiseen tuote-kehitykseen. Tämän tutkimusvaiheen lopputulos kiteyte-tään viranomaisille myyntilupahakemuksen Moduulissa 3 (”laatu”).

Moduuli 1

Hallinnolliset jakansalliset tiedot

Mo

du

uli

2

CTD-rakenteensisällysluettelo 2.1

CTD-rakenteenjohdanto 2.2

Laatu-yhteenveto

2.3

Prekliininenasiantuntija-lausunto 2.4

Kliininenasiantuntija-lausunto 2.5

Prekliinisetyhteenvedot

2.6

Kliinisetyhteenvedot

2.7

Moduuli 3

Laatu

Moduuli 4

Prekliinisettutkimus-

raportit

Moduuli 5

Kliinisettutkimusraportit

Tietojenkokoaminen

Kuva 1.2. Kaaviokuva myyntilupahakemuksen sisällöstä.

13

Prekliinisessä tuotekehitysvaiheessa (kappale 6) saa-daan tietoa ennen kaikkea lääkevalmisteen toksisuudesta ennen kliinisiä tutkimuksia. Nämä tulokset kootaan myynti-lupahakemuksen Moduuliin 4 (”turvallisuus”). Tuotekehitys-kustannuksista noin 21 % arvioidaan kuluvan prekliinisiin tutkimuksiin, ks. kuva 1.4.

Kliinisissä tutkimuksissa todennetaan lääkkeen turval-lisuus ja teho. Niitä käsitellään kappaleessa 7. Myyntilupa-hakemusta tukevat tutkimustulokset kootaan viranomaisia varten hakemuksen Moduuliin 5 (”teho”). Kliiniset tutki-mukset (faasi I-III) ovat tuotekehityksen kallein osa ja vievät melkein puolet kehityskustannuksista. Turvallisuusseuranta jatkuu vielä myyntiluvan myöntämisen jälkeen (faasi IV) ja vie noin 15 % kehityskuluista (kuva 1.4).

Jos kaikki tutkimukset ovat sujuneet hyvin, voidaan edetä myyntiluvan hakemusprosessiin, jotka on esitelty kappaleessa 8. Tässä yhteydessä esitellään myyntilupa-hakemukseen liitettävät muut osat: hallinnolliset ja kan-salliset tiedot (Moduuli 1) sekä yhteenvedot ja asiantun-tijalausunnot (Moduuli 2). Moduulissa 1 esitetty valmis-teyhteenveto on kaiken tuotekehitystyön ja tutkimuksen kiteymä. Myyntilupavaiheen arvioidaan vievän noin 11 % tuote kehityskuluista (kuva 1.4).

Onnistuneen myyntilupaprosessin lopputuloksena on päätös myyntiluvasta. Myyntilupaa on myös ylläpidettävä (kappale 9). Kauppaantuontiin ja kaupassapitoon liittyviä vastuita ja velvollisuuksia esitellään kappaleessa 10.

Kappaleessa 11 luodaan katsaus näköpiirissä oleviin uudistuksiin.

Koska alan terminologia vilisee lyhenteitä, oppaan kappaleeseen 12 on koottu listaus tekstissä esiintyneistä lyhenteistä. Kunkin kappaleen alussa on esitetty oppaan kirjoitushetkellä voimassa olevat, ko. kappaleessa käytetyt lähteet linkkeineen. Lisäksi hyödylliset yleislinkit on koottu kappaleeseen 13.

Kuva 1.3. Kaaviokuva oppaan rakenteesta.

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Prekliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Lääkevalmisteenkaupassapito

Lyhenteet

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

LoppusanatFarmaseuttinen

tuotekehitysKliininen

tuotekehitysMyyntiluvan

ylläpitoHyödylliset

linkit

Kuva 1.4. Kustannusten jakautuminen (%) eri tuotekehitys-vaiheiden välillä. Lähde: PhRMA Annual Membership Survey 2015, Table 4 R&D Function, PhRMA Member Companies: 2013

Muut kulut7,1 %

Myyntilupa10,5 %

Lääketurva (Faasi IV)14,7 %

Kliininen47,0 %

Prekliininen20,8 %

Faasi III29,5 %

Faasi II10,4 %

Faasi I7,1 %

14

2.1 Lääkkeen määritelmä ja rajapintatuotteet

Lääkelain mukaan lääkkeellä tarkoitetaan valmistetta tai ai-netta, jonka tarkoituksena on sisäisesti tai ulkoisesti käytet-tynä parantaa, lievittää tai ehkäistä sairautta tai sen oireita ihmisessä tai eläimessä.

Terveydenhuollon laitteita, ravintolisiä, biosidejä ja myös kosmeettisia valmisteita käytetään samankaltaisiin tarkoituksiin, ja ne usein jopa näyttävät samanlaisilta kuin lääkkeet. Tavallisen kuluttajan on lähes mahdotonta erot-taa, minkälaisten standardien mukaisesti tutkitun valmis-teen on ostamassa, jos ne sisältävät samoja tehoaineita, ja vielä sijaitsevat samalla apteekin hyllyllä vierekkäin.

Olennainen ero edellä mainittujen valmisteryhmien välillä on vaikutusmekanismi ja käyttötarkoitus eli indikaa-tio. Taulukossa 2.1 on esitetty lääkkeen, terveydenhuollon laitteen, ravintolisän, kosmetiikan ja biosidin olennaiset erot sekä vaikutusmekanismin ja käyttötarkoituksen että viranomaisvalvonnan ja ennakkohyväksynnän osalta Suo-messa.

Fimea päättää viime kädessä onko valmiste lääke vai ei. Luokittelua voi hakea Fimeasta kirjallisesti ja luokittelupää-tökset julkaistaan Fimean verkkosivuilla. Suomessa lääk-keellisessä käytössä olevat aineet ja rohdokset on koottu Fimean toimesta lääkeluetteloon.

2.2 Lääkkeiden luokittelutapoja

Lääkkeiden sisältämät vaikuttavat aineet voivat olla epäor-gaanisia, kemiallisesti tai biologisesti valmistettuja tai kasvi-rohdoksia. Yleisimpiä ovat synteettiset ja puolisynteettiset kemialliset lääkeaineet. Kasviperäisille perinteisille rohdos-valmisteille ja biologisille lääkkeille on ohjeistoissa erityis-

vaatimuksia. Homeopaattiset valmisteet tai lääkkeelliset kaasut ovat myös lääkelainsäädännön alaisia ja niille vaadi-taan viranomaisrekisteröinti tai myyntilupa.

2.2.1 Hoidollinen luokittelu

Lääkkeet voidaan luokitella eri ATC-luokkiin (ATC = Anatomi-cal Therapeutic Chemical) sen mukaisesti, mihin elimeen tai elinjärjestelmään ne vaikuttavat ja mitkä niiden kemialliset, farmakologiset ja terapeuttiset ominaisuudet ovat. Luoki-tus on kansainvälinen ja sitä ylläpitää WHO.

2.2.2 Hallinnollinen luokittelu

Hallinnollisesti lääkkeet voi luokitella alkuperäisiin, rinnak-kaisvalmisteisiin eli geneerisiin tai rinnakkaistuotuihin ja rin-nakkaisjaeltuihin lääkkeisiin. Ensimmäinen myyntiluvan saanut, uutta vaikuttavaa ainetta sisältävä lääkevalmiste on ns. alkuperäisvalmiste. Tällaisen valmisteen myyntilupa-hakemuksen on sisällettävä kaikki direktiivin 2001/83/EY artiklassa 8 mainitut asiakirjat, eli hakemuksen on oltava täy-dellinen. Alkuperäisvalmisteelle myönnetään dokumentaa-tio- ja markkinointisuoja-ajat (10–11 vuotta), jolloin valmiste on kaupan yksinoikeudella. Katso lisätietoja kappaleesta 8.

Kun alkuperäisvalmiste on ollut kaupan jossakin EU:n alueella vähintään kahdeksan vuotta, seuraavan sa-maa vaikuttavaa ainetta sisältävän valmisteen myyntilu-pahakemuksen voi jättää viranomaisille. Myyntiin tämä ns. rinnakkaisvalmiste ei saa kuitenkaan tulla ennen kuin alkuperäisvalmisteen suoja-aika on umpeutunut. Rinnak-kaisvalmisteen hakemuksen voi jättää lyhennettynä, eli direktiivin 2001/83/EY artiklan 13 vaatimusten mukaisesti. Tällaisen valmisteen tuotekehitysvaiheessa ei tarvitse enää tehdä samoja prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia kuin mitä alkuperäisvalmisteelle on tehty, koska kyseisen vaikuttavan

2Taustaa lääkkeiden luokittelusta ja lääkealan toimijoista

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

15

aineen turvallisuus ja teho on jo osoitettu. Rinnakkaisval-misteen biologinen samanarvoisuus eli bioekvivalenssi ver-tailuvalmisteen kanssa pitää kuitenkin osoittaa kliinisessä tutkimuksessa. Bioekvivalenssitutkimuksessa rinnakkaisval-misteen imeytymisominaisuuksia verrataan alkuperäisval-misteen imeytymisominaisuuksiin.

Biologisista rinnakkaisvalmisteista käytetään nimeä biosimilaari. Koska biologisten valmisteiden valmistus ja vaikutusmekanismit ovat paljon monimutkaisempia kuin kemiallisten valmisteiden, vaaditaan biosimilaareilta laa-jempia kliinisiä tutkimuksia kuin kemiallisilta rinnakkaisval-misteilta.

Rinnakkaistuontivalmiste on kyseessä, jos kohdemaas-sa myyntiluvan omaavan lääkevalmisteen tuo maahan joku muu kuin myyntiluvan haltija tai tämän valtuuttama edustaja. Rinnakkaistuontivalmisteelle on anottava rinnak-kaistuontimyyntilupa viranomaisilta, ja Suomessa se myön-netään vain ETA-alueeseen kuuluvasta valtiosta tuotavalle lääkevalmisteelle. Rinnakkaistuontia tehdään halvemman kustannustason maasta kalliimpaan. Rinnakkaisjaellusta valmisteesta puhutaan silloin kun rinnakkaistuontiluvan myöntää EMA.

Valmiste-ryhmä

Vaikutusmekanismi Käyttötarkoitus Ennakkohyväksyntä Valvova viranomainen Suomessa

Lääke *) Farmakologinen, immunologinen tai metabolinen.

Parantaa, lievittää tai ehkäisee sairautta tai palauttaa, korjaa tai muuttaa elintoimintoja ihmisillä tai eläimillä.

Kyllä. Kaikki toiminnot valvonnan piirissä (GCP, GMP, GLP, GVP, GDP).

Fimea

CE-merkitty terveyden-huollon laite

Vaikutus saavutetaan pääasiassa muulla tavoin kuin farmakologisen, immunologisen tai metabolisen vaikutuksen avulla.

Ihmisten sairauden, vamman tai toimintarajoitteen diagnosointi, ehkäisy, tarkkailu, hoito tai lievitys. Vamman tai toimintarajoitteen kompensointi. Anatomian tai fysiologisen taikka patologisen toiminnon tai tilan tutkiminen, korvaaminen tai muuntaminen. Tietojen saaminen ihmiskehon ulkopuolella (in vitro) suoritettavien tutkimusten avulla ihmiskehosta otetuista näytteistä, mukaan lukien elinten, veren ja kudosten luovutukset.

Kyllä ja ei.Notified Body tai oma-valvonta laitteen luokasta riippuen.

Valvira

Ravintolisä**) Täydentää ruokavaliota tai vaikuttaa ihmisen ravitsemuksellisiin tai fysiologisiin toimintoihin.

Ei saa esittää mitään lääkkeellisiä väittämiä tai sairaanhoidollisia käyttötarkoituksia tai viittauksia. Sallittuja ovat EU:n hyväksymät terveys- tai ravitsemusväitteet, esim. yhdiste vahvistaa luustoa.

Ei ennakkohyväksyntää, mutta tehtävä ilmoitus Eviralle.Valmistajat valvovat laatua itse viranomaisten hyväksymän omavalvonta-suunnitelman pohjalta.

Evira

Kosmetiikka Ulkoinen käyttö. Ei saa nauttia, hengittää, injektoida tai istuttaa ihmiskehoon.

Ihmiskehon ulkoisten osien tai hampaiden ja suuontelon limakalvojen puhdistus, tuoksun tai ulkonäön muuttaminen, suojaaminen tai pitäminen hyvässä kunnossa.

Ei.Laadusta ja turvallisuudesta on vastuussa vastuuhenkilö, joka on yleensä valmistaja tai maahantuoja, sekä osaltaan myös jakelija.

Tukes (markkinoilla olevat valmisteet)Tulli (maahan-tuonti ETA-alueen ulkopuolelta)

Biosidi Tuhota, torjua tai tehdä haitattomaksi haitallisia eliöitä, estää niiden vaikutusta tai rajoittaa niiden esiintymistä.

Ihon ja pintojen desinfiointi, tuholaistorjunta ja teollisuudessa säilytykseen ja puunsuojaukseen tarkoitettu käyttö. Alusten kiinnittymisenestoaineet.

Kyllä.Biosidivalmisteelle on haettava lupa Euroopan kemikaalivirastolta ennen ensimmäistä markkinoille saattamista ja myös niiden tehoaineiden on oltava EU-tasolla hyväksyttyjä.

Tukes

*) Vaikuttava aine voi olla kemiallinen, biologinen tai kasviperäinen.**) Tietoa muista elintarvikkeisiin kuuluvista tuoteryhmistä, ks. Eviran verkkosivut.

Taulukko 2.1. Lääkkeen, terveydenhuollon laitteen, ravintolisän, kosmetiikan ja biosidin olennaiset erot.

16

2.2.3 Muu luokittelu

Kuluttajille lääkkeitä saavat luovuttaa vain apteekit tai eläinlääkärit. Poikkeuksena säännöstä ovat nikotiinival-misteet, joita saa myydä myös muissa kaupoissa kunnan myöntämän vähittäismyyntiluvan perusteella, perinteiset kasvirohdosvalmisteet, joita voidaan myydä myös muualla kuin apteekissa sekä lääkkeelliset kaasut, joita valmistaja tai maahantuoja voi myydä myös suoraan potilaille.

Jos lääkkeen ostamiseen ei tarvita lääkemääräystä, eli reseptiä, puhutaan itsehoitovalmisteesta erotuksena resep-tivalmisteesta. Lääkeviranomainen päättää myyntilupaa myöntäessään onko valmiste itsehoitolääke, reseptilääke vai lisäneuvontaa vaativa itsehoitolääke. Myöhemmin re-septivalmiste on mahdollista hakea itsehoitovalmisteeksi, jos soveltuvuus pystytään osoittamaan viranomaiselle.

Osa lääkevalmisteista on käytössä vain sairaaloissa tai muissa vastaavissa hoitolaitoksissa, jolloin puhutaan yleisesti sairaalavalmisteista. Sairaala tai terveyskeskus voi tietyissä tapauksissa luovuttaa lääkkeitä myös suoraan po-tilaalle, esimerkiksi turvatakseen avohoitoon siirrettävän potilaan lääkehoidon jatkuvuuden ilman keskeytyksiä. Lääkkeiden myyminen sairaalasta potilaille ei ole sallittua.

2.3 Lääkealan keskeiset toimijat

Lääkkeiden valmistus teollisesti on luvanvaraista ja tarkoin säädeltyä toimintaa. Kaikki valmistukseen osallistuvat tahot ilmoitetaan viranomaisille.

Lääketehdaslupa vaaditaan sekä vaikuttavien aineiden että lopputuotteiden valmistukseen. Lääkkeiden valmistuk-sessa voidaan käyttää alihankintaa, ns. sopimusvalmistusta tai sopimusanalysointia toisessa lääketehtaassa. Valmistu-serät EU-alueella myyntiin vapauttava lääketehdas ilmoite-taan pakkausselosteessa valmistajana, vaikka se ei muutoin olisi osallistunut varsinaiseen lääkkeen valmistusprosessiin.

Lääkkeiden maahantuonti ja myynti on lainsäädän-nössä rajoitettu tietyille toimijoille. Ammattimainen lääk-keiden hankkiminen ja hallussapito niiden toimittamiseksi edelleen alan toimijoille vaatii lääketukkukauppaluvan. Vaa-timus koskee myös ilmaisten lääkenäytteiden luovutusta lääkäreille tai muille lääkenäytteen vastaanottamiseen oi-keutetuille henkilöille.

Lääkkeiden myyntilupahakemuksessa ilmoitetaan myyntiluvan haltija, joka on käytännössä usein ko. myynti-luvan hakija. Tällä yrityksellä on erityinen vastuu ko. lääke-valmisteesta ja paljon velvollisuuksia myyntilupaan liittyen. Valmisteen markkinoija voi olla eri yritys kuin myyntiluvan haltija.

2.3.1 Toimivaltaiset lääkeviranomaiset

Euroopan talousalueella kussakin jäsenmaassa on lääke-virasto, joka valvoo ihmis- ja eläinkäyttöön tarkoitettujen lääkevalmisteiden laatua, tehoa ja turvallisuutta. Nämä kansalliset lääkevirastot vastaavat eurooppalaisten lääke-valvonnasta yhteistyössä Euroopan lääkeviraston (EMA) ja Euroopan komission kanssa. Euroopan kansallisten lääke-virastojen verkosto (HMA) kehittää ja ohjeistaa kaikkia myyntilupaprosesseja. HMA:n toiminnassa ovat mukana myös Norja ja Islanti, mutta ei Sveitsi.

Viranomaisohjeistus on erinomaisella tasolla ja pitkälti harmonisoitua EU:ssa. Talousalueeseen kuulumattomissa Euroopan maissa voi olla käytössä kansallista ohjeistusta ja hakemusprosesseja, jotka poikkeavat yleisestä EU-ohjeis-tuksesta. Huomattavasti enemmän eroja dokumentaatio-vaatimuksissa ja hakemuskäytännöissä on tietysti Euroo-pan ulkopuolisissa maissa. Jos myyntilupaa haetaan EU:n ulkopuolisiin maihin, on kansalliset viranomaisvaatimukset syytä selvittää jo tuotekehitysvaiheessa.

Hakijan on pääsääntöisesti noudatettava viranomais-ohjeistusta tai perusteltava hakemuksessaan, miksi näin ei ole voitu toimia. Viranomainen arvioi poikkeusten vaiku-tukset laatuun, tehoon ja turvallisuuteen ja päättää, ovatko perustelut hyväksyttäviä, vaaditaanko lisäselvityksiä vai on-ko poikkeama sellainen, ettei sitä voi missään olosuhteissa hyväksyä.

2.3.2 Muut toimijat

Alan käytäntöjen ja ohjeiden harmonisointia tehdään maa-ilmanlaajuisesti esimerkiksi ICH:n (International Conference of Harmonisation of Technical Requirements for Registrati-on of Pharmaceutical for Human Use) toimesta. Tavoite on tärkeä ja kannatettava sekä lääketurvallisuuden että kus-tannusten hillitsemisen kannalta. ICH:n toimintaan osallis-tuvat sekä viranomaiset että lääketeollisuus kattojärjestö-jensä kautta seuraavista maista: Euroopan unioni, Japani, USA, Kanada ja Sveitsi. Vaikka monista asioista on jo päästy sopuun ko. maiden kesken, on vaatimuksissa silti yhä eroja, jotka kannattaa ottaa huomioon mahdollisimman varhai-sessa vaiheessa. Lisäksi aivan oma lukunsa ovat muut isot talousalueet kuten Venäjä, Kiina ja muut Aasian maat.

Toinen merkittävä alan harmonisoija on EDQM (Euro-pean Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare), joka vastaa mm. Euroopan farmakopeasta ja lääkeaineiden laadun viranomaisarviointia helpottavien sertifikaattien myöntämisestä. Varsinaisia jäsenvaltioita on 37 kpl, uusim-pana Ukraina, ja lisäksi melkein 30 valtiota on tarkkailija-jäsenenä.

17

GxP:llä tarkoitetaan lääkeaineiden ja lääkevalmisteiden kohdalla hyviä toimintatapoja liittyen niiden

• valmistukseen (GMP, Good Manufacturing Practice)

• jakeluun (GDP, Good Distribution Practice)

• laboratoriotutkimuksiin (GLP, Good Laboratory Practice)

• kliinisiin tutkimuksiin (GCP, Good Clinical Practice)

• lääketurvatoimintaan (GVP, Good Pharmacovigilance Practice).

Lääkevalmisteen on oltava GxP:n periaatteiden mukainen saadakseen myyntiluvan. GxP:n periaatteiden toteutumista valvotaan viranomaisen tekemin tarkastuksin.

3.1 Lääkkeiden hyvät tuotantotavat (GMP)

h Fimean määräys 5/2012 Lääkkeiden hyvät tuotantotavat

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2003/94/EY ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden ja ihmisille tarkoitettujen tutkimuslääkkeiden hyvien tuotantotapojen periaatteista ja yleisohjeista

h Euroopan komissio, EudraLex Volume 4 Good Manufacturing Practice

h Lääkelaki 395/1987

GMP:llä tarkoitetaan niitä lääkevalmistuksen ja laadunvar-mistuksen järjestelyjä ja menettelytapoja, joilla varmiste-taan, että lääkkeet täyttävät valmistuksen osalta kaikki niille asetetut vaatimukset (Fimean määräys 5/2012 Lääkkeiden hyvät tuotantotavat). Fimean GMP-määräys koskee lääk-keiden teollisen valmistuksen lisäksi lääkkeiden valmistus-ta kliinisiin lääketutkimuksiin sekä Euroopan talousalueen ulkopuolella valmistettujen lääkevalmisteiden tuontia.

Lääkevalmisteen valmistajan on myös varmistuttava siitä, että lääkevalmisteissa käytettävät apuaineet on valmistettu GMP:tä noudattaen.

Jokaisesta markkinoille tai kliinisiin tutkimuksiin va-pautettavasta lääkevalmiste-erästä varmistetaan, että erä on valmistettu myyntiluvan mukaisesti ja GMP:tä noudat-taen. Lääke-erän vapauttamisen voi tehdä vain kelpoi-suusehdot täyttävä henkilö (QP, Qualified Person) ja erän vapauttaminen on dokumentoitava.

Lääkkeiden valmistuksen yleisohjeet on esitetty Euroo-pan komission direktiivissä 2003/94/EC (ihmisille tarkoite-tut lääkevalmisteet).

Euroopan komission julkaisemissa GMP-ohjeissa (EudraLex Volume 4) ohjeistetaan yksityiskohtaisemmin, miten direktiivien asettamia periaatteita ja ohjeita tulisi tulkita sekä miten järjestää lääkeaineen ja lääkevalmisteen tuotannon ja laadunvarmistuksen toiminnot. EMAn (Euroo-pan lääkeviraston) sivuilta löytyy GMP:tä koskeva kysymys & vastaus -dokumentti.

Ei-sitovaa hyödyllistä ohjeistusta ja käytännön esi-merkkejä GMP:n toteuttamisesta löytyy mm. seuraavilta verkkosivuilta:

• Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

• WHO.

Lääkkeiden valmistus EU-alueella on luvanvaraista. Suo-men lääkelain (359/1987) mukaan lääkkeitä saa valmistaa teollisesti ainoastaan hyväksyttävät tuotantotilat ja laitteet käsittävässä lääketehtaassa Fimean luvalla. Myös toimijalla, joka maahantuo lääkevalmisteita Euroopan talousalueen ulkopuolelta, on oltava lupa lääkkeiden valmistamiseen. Ohjeet toimiluvan hakemiseksi löytyvät Fimean verkko-sivuilta.

Tiedot EU-alueella myönnetyistä GMP-luvista ja -serti-fikaateista löytyvät EudraGMDP-tietokannasta.

3Hyvät toimintatavat (GxP)

Johdanto GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Taustaa

2.

18

3.2 Lääkkeiden hyvät jakelutavat (GDP)

h Fimean määräys 5/2013 Lääkkeiden hyvät jakelutavat

h Euroopan parlamentin ja neuvoston ohje 2013/C 343/01 ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hyvistä jakelutavoista

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä

h Euroopan parlamentin ja neuvoston ohje 2015/C 95/01 ihmisille tarkoitetuissa lääkkeissä käytettäviä vaikuttavia aineita koskevan hyvän jakelutavan periaatteista

GDP:llä tarkoitetaan sitä laadunvarmistuksen osaa, jolla varmistetaan, että lääkkeiden laatu säilyy toimitusketjun kaikkien vaiheiden ajan valmistajan tiloista apteekkiin tai muulle toimijalle, jolla on lupa tai oikeus lääkkeiden vähit-täisjakeluun (Fimean määritelmä, Fimean määräys 5/2013 Lääkkeiden hyvät jakelutavat). Lääkkeiden jakelijalla voi-daan tarkoittaa lääketukkukauppoja tai lääketehtaita, jotka jakelevat omia lääkkeitään. Lääkkeiden jakelijan on varmis-tettava aukottomasti lääkevalmisteiden tehon, laadun ja turvallisuuden säilyminen jakeluketjun kaikissa vaiheissa ja estettävä lääkeväärennösten pääsy lailliseen valmistus- ja jakeluketjuun. Jakelijan vastuulla on myös huolehtia lääke-valmisteiden asianmukaisista varastointi- ja kuljetusolosuh-teista sekä lääkkeiden saatavuudesta, toimitusnopeudesta ja toimitettujen tilausten oikeellisuudesta. Jakelijalla on myös oltava asianmukainen lääkkeiden jakelun seurantajär-jestelmä, jotta virheelliset lääkevalmisteet tai mahdolliset lääkeväärennökset saadaan tehokkaasti jäljitettyä ja tar-vittaessa vedettyä pois markkinoilta. Lääkevalmisteita saa hankkia vain laillisilta lääkealan toimijoilta ja lääkevalmistei-den on täytettävä EU-lainsäädännön vaatimukset. Jokainen saapuva lääke-erä on tarkastettava ennen sen hyväksymistä edelleen jaeltavaksi.

Lääkevalmisteiden jakelua koskeva EU GDP-ohje 2013/C 343/01 perustuu komission direktiiviin 2001/83/EC. Komission verkkosivuilta löytyy myös EU GDP-ohjetta koskeva kysymys & vastaus -dokumentti.

Lääkeaineiden jakelu on ohjeistettu komission GDP-ohjeessa 2015/C 95/01, joka kattaa lääkeaineiden hankki-misen, maahantuonnin, hallussapidon, toimittamisen ja maastaviennin.

Lääkkeiden tukkukauppatoiminta on Suomessa luvan-varaista ja vaatii Fimean luvan. Ohjeet toimiluvan hakemi-seksi löytyvät Fimean verkkosivuilta.

Tiedot EU-alueella myönnetyistä GDP-luvista ja -sertifi-kaateista löytyvät EudraGMDP-tietokannasta.

3.3 Hyvä laboratoriokäytäntö (GLP)

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2004/9/EY hyvän laboratoriokäytännön (GLP) tarkastamisesta ja todentamisesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2004/10/EY hyvän laboratoriokäytännön periaatteiden noudattamista kemiallisten aineiden kokeissa ja periaatteiden noudattamisen todentamista koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä

GLP:llä tarkoitetaan laatujärjestelmää, jota tulee noudattaa ei-kliinisissä tutkimuksissa, jotka toteutetaan kemikaalien, lääkkeiden, torjunta-aineiden, elintarvikkeiden ja rehujen lisäaineiden tai kosmeettisten aineiden rekisteröintiä tai hyväksyntää varten. GLP:tä tulee noudattaa ei-kliinisten kokeiden suunnittelun, suorittamisen, seurannan, tulosten kirjaamisen, raportoinnin ja arkistoinnin aikana.

GLP-ohjeita:

• Euroopan komission direktiivit 2004/9/EC ja 2004/10/EC

• OECD:n verkkosivut

• Euroopan komission verkkosivut

• Fimean verkkosivut.

3.4 Hyvä kliininen tutkimustapa (GCP)

h Guideline for Good Clinical Practice ICH E6(R1)

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/20/EY hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2005/28/EY ihmisille tarkoitettujen tutkimuslääkkeiden hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteista ja yksityiskohtaisista ohjeista sekä kyseisten valmisteiden valmistus- tai tuontilupaa koskevista vaatimuksista

GCP on kansainvälinen eettinen ja tieteellinen laatujär-jestelmä, joka koskee kliinisten kokeiden suunnittelua ja tulosten tallentamista ja raportointia. Kliinisissä lääke-tutkimuksissa selvitetään lääkkeen vaikutuksia (tehoa tai turvallisuutta) ihmisessä tai lääkkeen farmakokinetiikkaa (imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai eritty-mistä) ihmiselimistössä. GCP:tä noudattamalla suojataan tutkittavan henkilön oikeuksia, turvallisuutta ja hyvinvoin-tia sekä varmistetaan kliinisen datan luotettavuus. EU-tason GCP-ohjeistus on kuvattu EMAn verkkosivuilla.

19

3.5 Hyvä lääketurvatoiminta (GVP)

h Lääkelaki 395/1987

h Fimean määräys 4/2013 Lääketurvatoiminta

h Fimean ohje 2/2013 Lääkkeiden haittavaikutusten ilmoittaminen

h Fimean määräys 2/2012 Kliiniset lääketutkimukset

GVP on lääketurvatoimintaa koskeva laatujärjestelmä. Kun lääkevalmisteelle haetaan myyntilupaa, on sen teho ja tur-vallisuus osoitettava kliinisistä kokeista saatavien tulosten perusteella. Kaikkia lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia ei välttämättä havaita ennen kuin lääkevalmistetta on käy-tetty laajemmin ja pidemmällä aikavälillä, sillä myyntilupaa haettaessa tehoa ja turvallisuutta on tutkittu suhteellisen

pienellä potilasmäärällä rajoitetun ajan. Jotta lääkkeen tur-vallisuusprofiilista saadaan tietoa myyntiluvan myöntämisen jälkeenkin, on myyntiluvan haltijan seurattava lääkkeen tur-vallisuutta ja ryhdyttävä tarvittaessa toimenpiteisiin, jos lääk-keen riski-hyötysuhteessa havaitaan muutoksia. Lääketurva-toimintaa toteutetaan mm. lääkkeisiin kohdistuvan haitta-vaikutusseurannan ja riskienhallinnan kautta. Toteutuksesta vastaavat lääkealan toimijat ja viranomaiset yhdessä.

Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden lääketurvalainsää-däntö löytyy EMAn verkkosivuilta ja lääketurvatoiminnan yleisohjeet on esitetty Euroopan komission direktiivissä. Tarkemmat ohjeet lääketurvatoiminnasta annetaan EMAn GVP-ohjeistossa.

Suomen kansallinen lääketurvaa koskeva lainsäädäntö ja määräykset sekä ohjeet löytyvät Fimean verkkosivuilta.

20

h Euroopan lääkeviraston (EMA) ohje User guide for micro, small and medium-sized enterprises

h Viranomaisneuvonta voi parantaa lääkekehitysprojektin ennustetta, Pekka Kurki ja Juha Kolehmainen, SIC 4/2014

h Viranomaiset ja lääkkeen saatavuuden pullonkaulat, Pekka Kurki, SIC 2/2014

h Sosiaali- ja terveysministeriön julkaisu Lääkepolitiikka 2020, 2011

h Fimean tieteellinen neuvonta ja lääkeneuvola, Esa Heinonen, Fimean verkkosivut, 2011

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 141/2000/EC (harvinaislääkkeet)

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus 2049/2005 Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisista, mikroyritysten sekä pienten ja keskisuurten yritysten Euroopan lääkevirastolle suorittamia maksuja ja siltä saamaa hallinnollista apua koskevista säännöistä

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus 1901/2006 lastenlääkkeistä sekä asetuksen (ETY) N:o 1768/92, direktiivin 2001/20/EY, direktiivin 2001/83/EY ja asetuksen (EY) N:o 726/2004 muuttamisesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus 1902/2006 lastenlääkkeistä annetun asetuksen (EY) N:o 1901/2006 muuttamisesta

Kansallisilta lääkevirastoilta ja Euroopan lääkevirastolta voi pyytää tieteellistä neuvontaa lääkekehitysprojektin eri vaiheissa liittyen laatuun, tehoon ja turvallisuuteen (kuva 4.1). Viranomaisen antama tieteellinen neuvonta on tärkein lääkekehityksen tukimuoto ja sitä kannattaa hakea etenkin silloin, kun voimassa olevista määräyksistä, ohjeista tai oh-jeistoista ei löydy vastausta kysymyksiin tai jos lääkeyritys haluaa jollain tavalla poiketa ohjeista. Lisäksi tieteellistä neuvontaa hakemalla pyritään

• selvittämään mahdollisimman varhaisessa vaiheessa lääkkeen mahdollisuudet päästä markkinoille

• parantamaan myyntilupahakemuksen hyväksymisen ennustetta

• välttämään tarpeettomia tutkimuksia ja pienentämään sitä kautta kustannuksia

• osoittamaan suunniteltujen teho- ja turvallisuustutki-musten riittävyys.

Tieteellisen neuvonnan merkitys korostuu etenkin uusien terapiamuotojen, kuten geeniterapian kohdalla, sillä niitä koskeva ohjeistus on vielä osittain keskeneräistä. Neuvon-nan tärkeys korostuu myös pienten ja keskisuurten lääke-yritysten kohdalla, jolloin neuvonnalla voidaan parantaa lääkekehitysprojektin onnistumisen ennustetta etenkin, jos sitä haetaan jo kehitystyön varhaisessa vaiheessa.

Viranomaiset ovat kehittäneet aloitteleville ja pienille sekä keskisuurille yrityksille tarjottavaa erityisneuvontaa edistääkseen innovaatioita ja uusien lääkevalmisteiden kehitystä. Ohjeistusta tarjotaan tieteelliseen neuvontaan, myyntilupahakemukseen ja viranomaistarkastuksiin liit-tyen.

4.1 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Sosiaali- ja terveysministeriön (2011) Lääkepolitiikka 2020 -julkaisussa yhtenä lääkepoliittisena päätavoitteena on, että lääketutkimus tuottaisi lisää terveyttä, hyvinvointia ja uusia työpaikkoja Suomeen. Tuohon tavoitteeseen pyritään mm. edistämällä lääkeinnovaatioiden syntymistä ja hyö-dyntämistä. Fimea antaa kansallista tieteellistä neuvontaa, lääkeneuvolaohjausta, kehittää GxP-valvontaa ja -koulutus-ta sekä osallistuu EMAn kautta tapahtuvaan neuvontaan ja on aktiivisesti mukana EMAn eri komiteoissa ja työryhmissä (kuva 4.1).

Fimealta voi hakea vapaamuotoisella kirjallisella pyyn-nöllä tieteellistä neuvontaa lääkevalmisteen laatuun, tehoon tai turvallisuuteen liittyen, ja neuvontapyyntö voi koskea

4Viranomaisneuvonta

Johdanto GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Taustaa

2.

21

joko suunnitteilla olevia tai jo tehtyjä tutkimuksia. Fimean antama tieteellinen neuvonta tapahtuu yleensä kasvotus-ten ja on epävirallisempaa sekä edullisempaa kuin EMAn antama tieteellinen neuvonta. Fimealta haetaan kansallista neuvontaa yleensä lääkekehitysprosessin alkuvaiheessa, rinnakkaislääkkeitä kehitettäessä, sekä myyntiluvan saa-neiden valmisteiden turvallisuuskysymyksiin liittyen (Kurki ja Kolehmainen, 2014). Lisätietoja Fimean antamasta tie-teellisestä neuvonnasta ja sen hakemisesta löytyy Fimean verkkosivuilta.

Fimeassa toimii lääkeneuvola paikallisia aloittelevia, pieniä ja keskisuuria lääkeyrityksiä varten. Lääkeneuvo-lan tarkoituksena on antaa tietoa sekä regulatorisista että lääkekehitykseen liittyvistä viranomaisohjeista (ohjeistot, GxP, tieteellinen neuvonta) sekä tarjota yleistä ohjeistusta viranomaisvaatimuksiin liittyen. Lääkeneuvolatoiminta on luonteeltaan keskustelevaa, ja lääkeneuvolaa kannattaa hyödyntää mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

4.2 Euroopan lääkevirasto (EMA, European Medicines Agency)

EMAssa toimii tieteellisen neuvonnan työryhmä (Scientific Advice Working Party, SAWP), joka antaa tieteellistä neuvon-taa. EMAn antama tieteellinen neuvonta pätee useimpien jäsenvaltioiden kansallisiin ohjeistuksiin ja perustuu laajaan asiantuntemukseen. Neuvonta on yleensä virallisempaa ja kalliimpaa kuin kansallisten viranomaisen antama neuvon-ta ja tapahtuu harvoin kasvotusten. EMA on mukana myös rinnakkaisessa tieteellisessä neuvonnassa, jossa toisena osapuolena voi olla toinen lääkeviranomainen, kuten FDA (Food and Drug Administration, USA:n valvova viranomai-nen). Ohjeistusta EMAn tieteellisen neuvonnan hakemiseksi löytyy EMAn verkkosivuilta.

EMAlta voi pyytää myös tapaamista ennen keskitetyn myyntiluvan jättämistä ja hakea neuvoja hakemusproses-siin, hakemuksen laillisiin perusteisiin ja viranomaisvaati-muksiin liittyen, ellei vastausta löydy voimassa olevasta oh-jeistuksesta. EMA suosittelee hyödyntämään sen tarjoa maa maksutonta keskustelumahdollisuutta noin 6–7 kk ennen myyntilupahakemuksen toimittamista. Tarkempaa ohjeis-tusta löytyy EMAn verkkosivuilta.

Euroopan komission asetuksen (2049/2005) mukai-sesti, EMA antaa erityisneuvontaa ja tarjoaa kannustimia mikro-, pienille ja keskisuurille yrityksille (SME, micro-, small- and medium-sized-enterprises), jotka kehittävät lääkkeitä ihmisille tai eläimille. Asetuksen tavoitteena on edistää innovointia ja uusien lääkkeiden kehittämistä SME-yrityksissä. EMA on mm. julkaissut neuvonantoprosesseja ja maksualennuksia käsittelevän SME-yrityksille suunnatun oppaan (ks. tarkemmin kappale 8 Myyntiluvan hakeminen).

EMAn GxP-ohjeistus ja ohjeita GxP-neuvonnan hake-miseksi löytyvät EMAn verkkosivuilta. EMAn verkkosivuilta löytyy myös innovaatioihin, lääkevalmisteiden luokitteluun, kehittyneiden terapiamuotojen (ATMP) luokitteluun ja ser-tifiointiin sekä harvinaislääke- ja lastenlääketutkimusoh-jelmaan liittyvää ohjeistusta. Lastenlääkkeiden kehittäjille on tarjolla erilaisia kannustimia, kuten lääkkeen suoja-ajan pidentäminen, ja viranomaisneuvontaa. Harvinaislääke-statuksen saaneille lääkkeille on tarjolla tieteellisen ja hal-linnollisen neuvonnan lisäksi helpotuksia myyntilupa- ja muihin lääkevalvonnan maksuihin (ks. tarkemmin kappale 8 Myyntiluvan hakeminen). Kuvassa 4.2 on esitetty erilaisia mahdollisuuksia hakea EMAlta neuvontaa lääkevalmisteen kehityksen eri vaiheissa.

FIMEAN TIETEELLINEN NEUVONTA

EUROOPAN LÄÄKEVIRASTON TIETEELLINEN NEUVONTA

MYYNTILUPAHAKEMUSLÄÄKEIDEAFARMASEUTTINEN

TUOTEKEHITYSPREKLIININEN

TUOTEKEHITYS

KLIININENTUOTEKEHITYS

FIMEAN LÄÄKENEUVOLA

Kuva 4.1. Neuvonta eri vaiheissa.

22

TAPAAMINENENNEN

MYYNTILUVANJÄTTÄMISTÄ

SME-STATUS

– kannustimet– regulatorinen tuki– tapaamiset

INNOVAATIOT (lääke, teknologia…)

– tapaamiset– ohjaus varhaisessa

kehitysvaiheessa

TUTKIMUS,FARMASEUTTINEN JAPREKLIININEN KEHITYS

KLIININEN KEHITYS ARVIOINTI MYYNTILUPA

MYYNTILUPA-HAKEMUS

PIP (lastenlääkintätutkimusohjelma)

– pakollinen vaatimus toimittaa PIP– poikkeuslupa tai lykkääminen– neuvonta, kannustimet

ATMP:N SERTIFIOINTIPROSESSI

TIETEELLINEN NEUVONTA– laatuun, tehoon ja turvallisuuteen

liittyvät kysymykset

HARVINAISLÄÄKE-STATUS– neuvonta, kannustimet

LÄÄKEVALMISTEEN/ ATMP:N LUOKITTELU– varmistetaan, että tuote täyttää

lääkevalmisteen/ ATMP:n määritelmän

Kuva 4.2. EMAn tarjoamat keskustelumahdollisuudet lääkevalmisteen kehitysprosessin aikana.

23

h Vol 2 B Notice to Applicants Eudralex Volume 2B

h Vol 6 Notice to Applicants and Regulatory Guidelines for Medicinal Products for Veterinary Use Eudralex Vol 6

h EMA scientific quality guidelines

h ICH quality guidelines

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/82/EY eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä

h Farmaseuttinen tuotekehitys parantaa lääkkeen tehoa ja turvallisuutta, Peltoniemi ja Juppo, SIC 2/2014

h Euroopan lääkeviraston (EMA) ohje User guide for micro, small and medium-sized enterprises

h European Pharmacopoeia, current edition

5.1 Johdanto

Lääkevalmisteen kehitystä EU:ssa säätelee lainsäädännön, Euroopan farmakopean, erilaisten ohjeistojen ja määräys-ten asettamat vaatimukset. Ohjeistoilla pyritään harmo-nisoimaan lääkevalmisteiden arviointikriteereitä EU:ssa ja EU:n ulkopuolella sekä ennakoimaan paremmin viran-omaisvaatimuksia.

EU-alueen ja ICH:n harmonisoidut tieteelliset ohjeet löytyvät EMAn verkkosivuilta. Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden myyntilupaan liitettävän dokumen-taation esittämistä ja muotoa on ohjeistettu komission julkaisemassa dokumentissa Vol 2 B Notice to Applicants, johon tässä osiossa mainitut myyntilupadokumentaatio-vaatimukset perustuvat yhdessä EMAn laatuohjeistojen kanssa.

Viranomaisvaatimusten lisäksi lääkevalmisteelle asete-taan asiakas-, tuotanto- ja markkinalähtöisyyteen liittyviä

vaatimuksia. Yleisiä lääkevalmisteille asetettuja tavoitteita ovat:

• tuotannollisuus

• korkea laatu

• käyttäjäystävällisyys

• tehokkuus

• turvallisuus

• kustannustehokkuus.

Ennen tuotekehitysprojektin aloittamista on otettava huo-mioon biofarmaseuttiset näkökohdat (mitkä tekijät vaikut-tavat lääkeaineen imeytymiseen, jakautumiseen, meta-boliaan ja erittymiseen), vaikuttavan aineen kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet sekä terapeuttiset näkökohdat (mihin sairauteen ja millaiselle potilaalle/populaatiolle lää-kevalmiste on tarkoitus kehittää).

5Farmaseuttinen tuotekehitys

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

24

Lääkevalmisteelle luodaan tavoiteprofiili, jossa määritellään mm.

• indikaatio

• potilastyyppi

• antoreitti

• annos ja annosväli

• lääkemuoto ja lääkkeen vahvuudet

• valmistusprosessi

• pakkausmateriaalit

• kustannukset.

Tavoiteprofiilia täydennetään ja päivitetään tarvittaessa kehitysprojektin aikana. Tuotekehitysprojektille laaditaan alustava aikataulu, jossa huomioidaan eri kehitysvaiheisiin kuluva aika ja määritellään alustava tavoite lanseeraus-ajankohdalle. Geneerisen lääkekehitysprojektin aikana on huomioitava erityisesti patenttikysymykset. Lääkekehitys-projektin suunnitteluvaiheessa arvioidaan myös, onko ke-hitystyötä mahdollista tai tarpeellista ulkoistaa. Koko tuo-tekehitysprosessi dokumentoidaan.

Farmaseuttisen tuotekehityksen aikana selvitetään lääkeaineiden fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia, ja ke-hitetään lääkeformulaatioita alkaen yksinkertaisista pre-kliinisiä kokeita varten kehitetyistä formulaatioista aina lo-pulliseen formulaatioon. Kehitystyöhön kuuluu myös mm. valmistusprossien kehitys mahdollisimman optimaaliseksi, valmistusprosessin validointi ja mittakaavan kasvattaminen laboratoriomitasta tuotantomittakaavaan.

Lääkevalmisteen laatu rakentuu kahdesta pääosiosta: vaikuttavasta aineesta ja lopullisesta lääkevalmisteesta. Farmaseuttisen tuotekehityksen tavoitteena on kehittää koostumus, joka soveltuu valittuun käyttöön, vapauttaa lääkeainetta johdonmukaisesti vaikutuskohdassaan vaadi-tulla annoksella ja säilyy tuotteen kestoajan loppuun saak-ka. Farmaseuttinen tuotekehitys ja valmistuksesta kertynyt tieto ja kokemus luovat pohjan laaturiskien tunnistamiselle ja niiden hallinnalle; valmisteen laatu rakennetaan riskin-hallinnalla ja syvällisellä valmistusprosessin ymmärryksellä.

Farmaseuttisen tuotekehityksen vähimmäisvaatimuk-sena on määrittää vaikuttavan aineen, apuaineiden, pak-kauksen ja valmistusprosessin ne ominaisuudet, jotka ovat kriittisiä lopputuotteen laadun kannalta ja esittää miten niitä hallitaan. Mitä paremmin myyntiluvan hakija tuntee valmisteen, materiaalit ja prosessin ja pystyy myyntilupa-dokumentaatiossa osaamisensa osoittamaan, sitä enem-män myyntiluvan hakijalla on mahdollisuuksia saada liik-kumavaraa myyntilupadokumentaatiossa (design space).

Myyntilupadokumentaatioon tarvittava tieto muodos-tuu lääkevalmisteen kehitysprosessin aikana ja se kootaan vaadittavaan muotoon viranomaiselle toimitettavaa myyn-tilupahakemusta varten. Sen vuoksi on tärkeää pitää koko kehitysvaiheen ajan myyntilupahakemusta varten tarvitta-

va tieto mielessä, ettei puutteellinen dokumentaatio aiheu-ta myyntiluvan arviointivaiheessa viivästyksiä ja lisäkuluja. Lääkevalmisteiden lääkemuoto, antoreitti ja pakkaukset tulee ilmoittaa käyttäen Euroopan farmakopeakomission hyväksymiä standarditermejä.

Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden vaikuttavan ai-neen sekä lääkevalmisteen kemiallinen ja farmaseuttinen laatudokumentaatio esitetään Moduuli 3 -osiossa (Quali-ty). Seuraavissa kappaleissa tarkastellaan farmaseuttista tuotekehitystä ja paneudutaan sen eri osa-alueisiin ottaen huomioon myyntilupahakemuksen Moduuli 3 -osioissa esi-tettävät tiedot.

5.2 Vaikuttava aine

h ICH Guideline Q11 on Development and Manufacture of Drug Substances EMA/CHMP/ICH/425213/2011

h Guideline on Summary of Requirements for Active Substance in the Quality Part of the Dossier CHMP/QWP/297/97 Rev. 1

h Guideline on Active Substance Master File Procedure CHMP/QWP/227/02, EMEA/CVMP/134/02

h European Pharmacopoeia, current edition

Vaikuttavalla aineella (API, active pharmaceutical ingredi-ent) tarkoitetaan ainetta, joka on fysiologisesti tai farmako-logisesti aktiivinen ja aikaansaa lääkevalmisteelle ilmoitetun kliinisen vaikutuksen. Vaikutus voi olla terapeuttinen, pro-fylaktinen tai diagnostinen. Vaikuttavien aineiden alkupe-rästä riippuen ne voidaan luokitella epäorgaanisiin, kemial-lisiin (synteettinen tai puolisynteettinen, kasvirohdoksesta tai mikro-organismista eristetty) ja biologisiin vaikuttaviin aineisiin sekä kasvirohdoksiin ja kasvirohdosvalmisteisiin.

Varsinainen lääketutkimus alkaa sen jälkeen, kun kohdeproteiini/-geeni, jonka toimintaa estämällä tai kiih-dyttämällä on mahdollista saavuttaa haluttu vaste tutkitta-vaan sairauteen tai oireeseen on löydetty ja validoitu. Lää-kevalmisteen kehitysprosessin aikana lähdetään liikkeelle usein jopa tuhansien potentiaalisten molekyylien joukosta (hit), joista seulotaan ja valitaan ns. lead-molekyylit jatko-kehitystä ja -testausta varten (kuva 5.1). Prekliiniseen vai-heeseen mentäessä on tavoitteena löytää muutama mah-dollisimman tehokas ja turvallinen lääkeainekandidaatti prekliinisiä kokeita varten.

Jotta pystytään kehittämään ja valmistamaan stabiili ja tehokas lääkevalmiste, on tunnettava tarkasti vaikutta-van aineen kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet, kuten liukoisuus, partikkelikoko, kideominaisuudet ja stabiilisuus sekä biologiset ominaisuudet, kuten imeytyminen, jakau-tuminen, metabolia ja erittyminen (ADME-ominaisuudet). Vaikuttavan aineen fysikaalis-kemiallisten ja biologisten

25

ominaisuuksien lisäksi lääkeaineiden valintaan vaikuttavat myös niiden teho ja turvallisuus. Vaikuttavan aineen omi-naisuuksien tutkiminen on tärkeää myös tuotannollisista näkökohdista, jotta pystytään selvittämään, miten vaikut-tava aine käyttäytyy lääkevalmisteen valmistusprosessin aikana, ennakoimaan vaikuttavan aineen mahdollisesti aiheut tamia ongelmia lääkevalmisteen tuotantoprosessissa ja pohtimaan, olisivatko ongelmat vältettävissä toisenlaisel-la koostumuksella.

Kun vaikuttava aine on valittu, lääkevalmisteen eli lopputuotteen valmistaja voi joko itse valmistaa eli synte-tisoida vaikuttavan aineen tai se voidaan hankkia valmiina. Mikäli mahdollista, vaikuttavalla aineella tulisi olla useam-pia, vaihtoehtoisia valmistajia, jolloin vaikuttavan aineen saatavuus pystytään turvaamaan paremmin.

Jos kyseessä on uusi vaikuttava aine, on suositeltavaa hakea vaikuttavalle aineelle INN-nimeä (International non-proprietary name) WHO:lta mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

Vaikuttavaa ainetta koskevat ohjeistot ja vaatimukset riippuvat siitä, onko kyseessä

• uusi vaikuttava aine

• tunnettu vaikuttava aine, jolla ei ole monografiaa farma-kopeassa

• tunnettu vaikuttava aine, jolla on monografia farmako-peassa.

5.2.1 Myyntilupaan tarvittavat tiedot

Myyntilupaa haettaessa vaikuttavan aineen laatudokumen-taatio voidaan esittää jollakin seuraavista kolmesta vaihto-ehtoisesta tavasta:1. Koko vaikuttavan aineen dokumentaatio esitetään myyn-

ti lupahakemuksessa2. Vaikuttavan aineen tiedot esitetään erillisessä ASMF:ssa

(Active Substance Master File) – ASMF koostuu avoimesta (ei-luottamuksellisesta) ja

suljetusta (luottamuksellisesta) osiosta sekä ASMF:n haltijan allekirjoittamasta ”käyttöluvasta” (Letter of Access), jolla valtuutetaan viranomainen arvioimaan myyntilupahakemusta ASMF:ssa esitettyjen tietojen pohjalta.

– Avoin osa liitetään myyntilupadokumentaatioon. – Suljettu osa toimitetaan suoraan viranomaiselle

API-valmistajan/ASMF:n haltijan toimesta. Suljettu osa sisältää luottamuksellista tietoa esim. valmistus-prosessista.

– ASMF:ää voidaan käyttää sekä uusille että tunnetuille vaikuttaville aineille.

– ASMF:ää ei voida käyttää biologisille vaikuttaville aineille.

– ASMF:n lisäksi lopputuotteen valmistajalta vaaditta-vat tiedot (kuten laatuvaatimukset ja eräanalyysitu-lokset) tulee esittää myyntilupadokumentaatiossa.

3. Vaikuttavalla aineella on CEP (Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia)

– Jos vaikuttavalla aineella on monografia Euroopan farmakopeassa (Ph. Eur.), vaikuttavan aineen valmis-taja voi hakea EDQM:ltä (European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare) sertifiointia.

– Vaikuttavan aineen laaduntarkastus voidaan kat-tavasti suorittaa Ph. Eur.:n kokein ja tarvittaessa lisäkokein.

– Jos API-valmistajalla on vaikuttavalle aineelleen voimassa oleva CEP, voi lopputuotteen valmistaja toi-mittaa vain ne Moduuli 3.2.S.-osiot, joita CEP ei kata (esim. lopputuotteen valmistajan laatuvaatimukset ja eräanalyysitulokset).

– CEP on esitettävä Moduuli 1- ja 3.2.R -osioissa. – API-valmistajan on ilmoitettava kaikista muutoksista

alkuperäiseen hakemukseen verrattuna EDQM:lle ja toimitettava päivitetty CEP lopputuotteen valmista-jalle.

– CEP ei ole yleensä mahdollinen biologisille vaikutta-ville aineille.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.S Drug Substance

5.2.1.1 Yleiset tiedot

Vaikuttavasta aineesta esitetään myyntilupadokumentaa-tiossa tietoja mm. sen nimistöstä, rakenteesta, molekyyli-kaavasta ja molekyylipainosta sekä fysikaalis-kemiallisista

Kuva 5.1. Lääkevalmisteen alkuvaiheen tutkimus- ja kehitysprosessi.

KOHDELEAD-OPTIMOINTI

KANDIDAATTI

HIT

LEADÔHIT

PREKLIINISETJA KLIINISET

KOKEET

26

ominaisuuksista, kuten liukoisuudesta, partikkelikoosta ja kideominaisuuksista. Biologisille vaikuttaville aineille on esitettävä mm. aminohapposekvenssi ja biologinen aktii-visuus.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.S.1 General Information

5.2.1.2 Valmistus

Vaikuttavan aineen valmistaja(t) ja valmistajan käyttämät alihankkijat, valmistuspaikat/välivalmistuspaikat ja vaikut-tavan aineen analyysipaikat, samoin kuin valmistusprosessi on esitettävä myyntilupadokumentaatiossa. Valmistuspro-sessista on esitettävä riittävästi vaiheita (lähtöaineiden määrittely), jotta prosessin eri vaiheissa syntyvät poten-tiaaliset epäpuhtaudetkin voidaan arvioida.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.S.2 Manufacture

5.2.1.3 Karakterisointi eli tunnistus

Tämä osio esitetään vain, jos vaikuttavan aineen valmistus-prosessi kuvataan ainoastaan myyntilupadokumentaatiossa.

Vaikuttava aine ja sen mahdolliset isomeerit ja poly-morfiamuodot on karakterisoitava jo kehitysvaiheessa ja tarvittaessa uudelleen merkittävän valmistusprosessimuu-toksen jälkeen, jotta vaikuttavalle aineelle pystytään luo-maan laatuvaatimukset. Biologisesti vaikuttavalle aineelle on myyntilupadokumentaatiossa esitettävä tarkan raken-teen ja puhtauden lisäksi biologinen aktiivisuus ja immu-nokemialliset ominaisuudet.

Vaikuttavan aineen puhtautta tutkitaan määrittämällä sen sisältämät epäpuhtaudet, jotka voivat olla peräisin mm. valmistusprosessista tai muodostua säilytyksen aikana tai hajoamisen seurauksena. Myyntilupadokumentaatiossa on kuvattava mahdolliset epäpuhtaudet ja niiden muo-dostuminen, esitettävä hyväksymisrajat epäpuhtauksien määrälle ja otettava kantaa, ylittävätkö epäpuhtauksien määrät niille asetetut raja-arvot, jolloin epäpuhtauksilla voi olla vaikutusta tuotteen turvallisuuteen. Vaikuttavan aineen sisältämien epäpuhtauksien turvallisuus on todistettava myyntilupadokumentaatiossa.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.S.3 Characterisation

5.2.1.4 Vaikuttavan aineen laatuvaatimukset ja analyysimenetelmät

Myyntilupadokumentaatiossa on esitettävä ja perusteltava vaikuttavalle aineelle asetetut laatuvaatimukset ja hyväksy-

misrajat, jotka perustuvat mm. kehitysvaiheen aikana, säi-lyvyystutkimuksista sekä prekliinisistä ja kliinisistä kokeista saatuihin tietoihin. Laatuvaatimukset on asetettava niin, et-tä tuotteen kriittisiä ominaisuuksia testaamalla pystytään varmistamaan tuotteen haluttu laatu sekä valmistuksen jälkeen että säilyvyyden aikana ja tarvittaessa myös ennen lääkevalmisteen valmistusprosessin alkua. Kriittisiä laatu-ominaisuuksia määriteltäessä ja hyväksymisrajoja asetta-essa on oltava ymmärrys vaikuttavan aineen luonteesta, miten se käyttäytyy valmistusprosessissa ja mitkä tekijät vaikuttavat ja millä on merkitystä vaikuttavan aineen laa-tuun tai käyttäytymiseen.

Myyntilupadokumentaatiossa on kuvattava kriittisten laatuominaisuuksien mittaamiseen käytettävät menetel-mät, osoitettava että menetelmät ovat validoituja ja esitet-tävä laatuvaatimusten mukaisesti analysoitujen erien tu-loksia. Myös vaikuttavan aineen testaamisessa käytettävät viitestandardit tai -materiaalit on esitettävä.

Jos vaikuttavalla aineella on monografia farmakopeas-sa, laatuvaatimukset asetetaan sen mukaisesti ja tarvitta-essa asetetaan lisäkokeet. Haettaessa myyntilupaa EU:ssa, tulee käyttää Euroopan farmakopean monografiaa, mikäli monografia on olemassa, tai perustella poikkeaminen siitä.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.S.4 Control of Drug Substance3.2.S.5 Reference Standards or Materials

5.2.1.5 Pakkaus

Vaikuttavan aineen pakkauksen valinta on perusteltava. Vai-kuttavalle aineelle sopivaa primääripakkausta valittaessa on tutkittava mm. sen yhteensopivuus vaikuttavan aineen kanssa, turvallisuus sekä kosteuden- ja valonsuojaominai-suudet.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.S.6 Container Closure System

5.2.1.6 Säilyvyys

h Stability Testing of a New Drug Substances and Products ICH Topic Q 1 A (R2), CPMP/ICH/2736/99

h Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products CPMP/QWP/122/02

Jotta vaikuttavalle aineelle pystytään määrittämään säily-tysolosuhteet ja uudelleentestausaika (re-test period), on tutkittava miten vaikuttavan aineen laatu pysyy asetettujen laatuvaatimusten rajoissa säilytyksen aikana ja eri olosuh-teissa (lämpötilan, kosteuden ja valon vaikutus). Myynti-lupadokumentaatiossa on esitettävä mitä on tutkittu ja mitkä ovat tutkimusten tulokset ja johtopäätökset. Yleensä

27

myyntilupaan vaaditaan tuloksia kahdesta tai kolmesta vai-kuttavan aineen erästä, jotka on valmistettu lopullista val-mistusprosessia käyttäen ja pakattu lopulliseen pakkauk-seen tai lopullista pakkausta simuloivaan pakkaukseen. Mikäli saatavilla olevat säilyvyystutkimustulokset eivät kata koko uudelleentestausaikaa myyntiluvan hakemusvaihees-sa, on myyntilupadokumentaatioon sisällytettävä sitoumus, jossa vakuutetaan säilyvyystutkimusten loppuun saattami-nen. Esimerkki myyntilupadokumentaatioon liitettävistä säilyvyystutkimustuloksista on kuvattu taulukossa 5.1.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.S.7 Stability

5.3 Apuaineet

h Guideline on Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product EMEA/CHMP/QWP/396951/2006

h Farmaseuttinen tuotekehitys parantaa lääkkeen tehoa ja turvallisuutta, Peltoniemi ja Juppo, SIC 2/2014

Lääkkeitä annostellaan harvoin pelkkänä vaikuttavana ai-neena; yleensä annostelu tapahtuu lääkevalmisteena, jossa vaikuttavan aineen lisäksi on käytetty erilaisia apuaineita (mm. täyteaine, sideaine, väriaine, pH:n säätäjä). Apuainei-ta ovat kaikki lääkkeen valmistusprosessissa käytettävät tai lopulliseen lääkemuotoon sisältyvät turvallisiksi ja tar-peellisiksi arvioidut materiaalit, mutta eivät fysiologisesti aktiiviset lääkeaineet ja/tai niiden aihiomuodot (prodrug). Apuaineiden on oltava turvallisia, eikä niillä saa olla farma-kologista vaikutusta. Niitä käytetään mm. lääkevalmisteen valmistusprosessin helpottamiseksi ja mahdollistamiseksi, säilyvyyden ja turvallisuuden takaamiseksi, lääkeaineen vapautumisen ja imeytymisen säätelyyn sekä valmisteen tunnistettavuuden ja hoitomyöntyvyyden parantamiseksi. Erilaisilla lääkemuodoilla ja apuainevalinnoilla on mahdol-lista esim. helpottaa nielemistä (esim. suussa hajoavat val-misteet), parantaa ja nopeuttaa lääkeaineen imeytymistä (esim. itse-emulgoituvat valmisteet), harventaa annostelua (esim. depot-valmisteet), estää tai vähentää haittavaikutuk-sia (esim. depot-valmisteet) ja kohdentaa lääkkeen vaiku-tusta (esim. enterovalmisteet).

Apuaineen on oltava

• fysikaalisesti ja kemiallisesti yhteensopiva lääkeaineen ja muiden apuaineiden kanssa

• fysiologisesti inertti

• mikrobiologisesti puhdas

• vaikuttamatta haitallisesti biologiseen hyötyosuuteen

• viranomaisten hyväksymä kaikilla tuotteen markkina-alueilla.

Apuaineita on saatavilla useita eri laatuja. Euroopan alueella pyritään käyttämään Euroopan farmakopean mukaisia apu-aineita. Apuaineen valintaan vaikuttavat sen tarpeellisuu-den ja turvallisuuden lisäksi mm. saatavuus, laatu ja hinta. Apuaineiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, kuten polymorfia, kiteisyys, partikkelikoko, huokoisuus ja kosteus-pitoisuus on huomioitava apuaineita valittaessa.

5.3.1 Myyntilupaan tarvittavat tiedot

Myyntilupadokumentaatiossa esitetään käytetyt apuaineet, niiden määrät ja laatuviitteet sekä perustellaan, miksi juuri kyseisiä apuaineita käytetään lääkevalmisteessa, ja todis-tetaan apuaineiden yhteensopivuus vaikuttavan aineen ja muiden apuaineiden kanssa. Myyntilupadokumentaatiossa on myös käsiteltävä lääkevalmisteen käyttäytymiseen, ku-ten säilyvyyteen tai hyötyosuuteen mahdollisesti vaikutta-vat apuaineet sekä niiden ominaisuudet. Apuaineille pitää asettaa laatuvaatimukset, jotka esitetään ja perustellaan. Laatuvaatimusten täyttyminen todennetaan esittämällä analyysituloksia, jotka on saatu validoituja analyysimene-telmiä käyttäen. Mikäli apuaine on farmakopean mukainen, myyntilupadokumentaatiossa voi viitata kyseiseen farma-kopean monografiaan.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product3.2.P.2 Pharmaceutical Development3.2.P.4 Control of Excipients3.2.A.3 Excipients

5.4 Lääkevalmiste

Lääkemuodon valinnalla sekä lääkkeen koostumuksella ja valmistustekniikalla voidaan vaikuttaa lääkkeen käyttäjäys-tävällisyyteen (pyrkimys helppoon ja harvaan annosteluun), tehoon ja turvallisuuteen. Tarkoituksenmukainen ja toimiva lääkevalmiste edesauttaa potilaan hoitoon sitoutumista ja lääkehoidon onnistumista.

Lääkevalmisteen tuotekehitysprosessin eri vaiheet on esitelty kuvassa 5.2. Prekliinen ja kliininen (faasit I-IV) tutki-mus on esitetty tarkemmin kappaleissa 6 ja 7.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P Drug Product3.2.A Appendices3.2.R Regional Information

28

5.4.1 Preformulaatiokehitys

h ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development EMA/CHMP/ICH/167068/2004

Preformuloinnin aikana selvitetään lääkeaineen sekä lääke-aineen ja siihen yhdistettyjen apuaineiden fysikaalisia ja ke-miallisia ominaisuuksia, jotta lääkevalmisteen koostumusta pystytään kehittämään, ennakoimaan formulaatiovaiheen haasteita ja ongelmia sekä varmistamaan valitun lääkemuo-don soveltuvuus. Preformuloinnin aikana selvitetään myös mm. apuaineiden yhteensopivuuksia vaikuttavan aineen kanssa erilaisissa rasitusolosuhteissa. Preformulointikokei-den tarkoituksena on saada oleellista tietoa formulointikehi-tystä varten, jotta pystytään kehittämään mahdollisimman stabiili ja turvallinen lääkevalmiste, jolla on hyvä biologinen hyötyosuus. Koska preformulointivaiheessa vaikuttavaa ai-netta on yleensä vain rajallinen määrä käytettävissä, on mää-riteltävä, mitkä tutkimukset ovat todella tarpeellisia.

Preformuloinnin aikana tutkittavia lääkeaineen ominai-suuksia ovat mm.

• liukoisuus

• sulamispiste

• säilyvyys

• kiteisyys

• polymorfia

• partikkelikoko

• valuvuus

• puristuvuus- ja pintaominaisuudet

• yhteensopivuus apuaineiden kanssa.

Preformuloinnin aikana kehitetään myös analyyttisiä mene-telmiä, jotta vaikuttavan aineen määrä pystytään määrittä-mään eri koejärjestelyissä.

Optimaalisen lääkeainemolekyylin, lääkeaineen sopi-van suolamuodon ja partikkelikoon valinnassa sekä kiinteil-le lääkemuodoille sopivan lääkeainekuljettimen (vehicle) etsinnässä hyödynnetään preformuloinnin aikana saatua vertailevaa dataa eri lääkeainekandidaateista.

Alkuperäislääkkeillä preformulaatiovaiheen tiedot ohjaavat formulointityötä ja vaikka geneerisillä lääkeval-misteilla tavoite (referenssivalmiste) on jo olemassa, on preformulointitiedoista hyötyä formulaatiota kehitettäes-sä. Preformulointieto päivittyy yleensä vielä formulaatioke-hityksen aikana.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.2 Pharmaceutical Development

Kuva 5.2. Lääkevalmisteen kehitysprosessin eri vaiheet.

BIOFARMASEUTTISET TUTKIMUKSET(ADME)

PREFORMULOINTI

LÄÄKEAINEENOMINAISUUDET

FAASI Ifarmakologia

FAASI IIterapeuttinen

aktiivisuus

FAASI IIIteho ja

turvallisuus

MYYNTILUVAN ARVIOINTI LANSEERAUS

FORMULOINTI JAFORMULOINNIN

OPTIMOINTI

– KRIITTISETLAATUPARAMETRIT

– TUOTTEEN PROFIILI– KOOSTUMUS– RAAKA-AINEIDEN JA

KOMPONENTTIENLAATUVAATIMUKSET

PROSESSIKEHITYS JA-OPTIMOINTI

SUUNNITTELU / DOKUMENTOINTI

LÄÄKEAINE

– KUVAUS– LAITTEET– PROSESSIKONTROLLIT

JA -PARAMETRIT– LÄÄKEVALMISTEEN

LAATUVAATIMUKSET

PROSESSIN

FAASI IV turvallisuuden seuranta

MITTAKAAVANSUURENTAMINEN

KLIINISIIN KOKEISIIN

MITTAKAAVANSUURENTAMINENTUOTANTOON

PROSESSI-VALIDOINTI

MYYNTILUPA-HAKEMUS

KAUPALLINENVALMISTUS

PREKLIININEN

29

5.4.2 Formulaatiokehitys

h Guideline on Manufacture of the Finished Dosage Form EMA/CHMP/QWP/245074/2015

h ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development EMA/CHMP/ICH/167068/2004

Formulaatiokehityksen tavoitteena on kehittää valmisteel-le käyttäjäystävällinen koostumus, joka vapauttaa lääkeai-netta elimistössä oikean määrän oikea-aikaisesti oikeassa paikassa. Formulaatiokehitys tapahtuu pääasiassa labora-toriomittakaavassa ja alkuvaiheessa yrityksellä voi olla tut-kimuksen alla useita mahdollisia kehityspolkuja sekä koos-tumuksen että valmistusprosessin suhteen, joista valitaan lupaavimmat jatkokehitykseen. Preformuloinnista saatu tieto on merkittävässä roolissa formulaatiokehityksessä.

Formulaatiokehityksessä määritetään formulaation kriittiset tekijät. Formulaatiokehityksessä hyödynnetään systemaattista koesuunnittelua, jonka avulla tutkitaan eri muuttujien vaikutuksia formulaatioon standardoiduissa ja kontrolloiduissa olosuhteissa. Näin muutosten vaikutukset ja voimakkuus havaitaan mahdollisimman luotettavasti.

Myyntilupadokumentaatiossa kuvataan lääkevalmis-teen kehitystä; esitetään vaikuttavan aineen yhteensopi-vuutta valittujen apuaineiden kanssa, perustellaan sekä apuaineiden että lopullisen formulaation (koostumus + pakkaus) valinta ja määritellään mitkä fysikaalis-kemialliset parametrit vaikuttavat oleellisesti lääkevalmisteen käyttäy-tymiseen. Koostumus ja valmistusprosessi muuttuvat hyvin usein tuotekehityksen aikana ja poikkeavat kliinisessä ko-keessa käytetystä koostumuksesta ja valmistusprosessista. Eroavaisuudet myyntilupadokumentaatiossa haettavan ja kliinisissä kokeissa käytetyn lääkevalmisteen välillä on esi-teltävä ja osoitettava lääkevalmisteiden samanarvoisuus.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product3.2.P.2 Pharmaceutical Development

5.4.3 Valmistusprosessin kehitys

h Guideline on Manufacture of the Finished Dosage Form EMA/CHMP/QWP/245074/2015

h ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development EMA/CHMP/ICH/167068/2004

Prosessikehityksen tavoitteena on aikaansaada valmistus-prosessi, joka tuottaa tasalaatuista lääkevalmistetta luotet-tavasti; optimaaliset apuaineet optimaalisessa suhteessa optimaalisella valmistusmenetelmällä.

Prosessikehityksen aikana identifioidaan valmistus-prosessin kriittiset tekijät, tehdään kartoituskokeita, sekä määritellään prosessiparametrien ja prosessikontrollien ra-ja-arvot pilot- tai tuotantomittakaavassa. Formulointitutki-

muksista saatu tieto on erittäin tärkeää prosessikehityksen onnistumisen kannalta. Prosessikehitykseen liittyy vahvasti riskinhallinta ja riskiarviot sekä systemaattinen koesuunnit-telu ja tilastollinen tietojen analysointi.

Prosessikehitysvaiheessa koe-eriä ja -sarjoja voidaan tehdä eri mittakaavoissa. Valmistuksen mittakaavat, erä-koot, voidaan määritellä prosentteina tuotantoerästä:

• < 10 % laboratorioerä

• 10 % (tai vähintään 100 000 tablettia) pilot-erä

• 10–100 % mittakaavamuutos tuotannon eräkokoon

• > 100 % elinkaari (muutosten hallinta).

Prosessikehitykselle asetetut laatutavoitteet voivat olla kvantitatiivisia (esim. raekoko, valuvuus, tabletin paino), jotka pystytään helposti määrittämään ja mittaamaan pro-sessikontrollikokeina, tai kvalitatiivisia (esim. tarttuminen painimiin tabletoinnin aikana), jolloin tavoitteiden asetta-minen ja määrittäminen voi olla hankalampaa. Prosessi-parametreillä tarkoitetaan tekijöitä, jotka vaikuttavat tuot-teen laatuun ja prosessin toimivuuteen (esim. tabletointi-koneen nopeus, jauheseoksen sekoitusnopeus).

Myyntilupadokumentaatiossa on kuvattava valmistus-prosessi vaihe vaiheelta pakkaamiseen saakka päävalmis-tuslaitteineen. Valmistusprosessin kriittiset vaiheet on iden-tifioitava ja esitettävä miten niitä kontrolloidaan ja mitkä ovat hyväksymiskriteerit sekä relevantit prosessiparametrit kullekin valmistusvaiheelle. Valmistusprosessin kuvaamisen lisäksi on esitettävä kaikki tahot, jotka osallistuvat loppu-tuotteen valmistukseen, pakkaamiseen, analysointiin ja eränvapautukseen. Myös lääkevalmisteelle haettava eräko-ko, eräkoot tai eräkoon vaihteluväli on esitettävä. Jos kliini-sissä kokeissa tai primäärisäilyvyystutkimuksissa käytetyn valmisteen valmistusprosessi eroaa myyntilupadokumen-taatiossa kuvatusta, on eroavaisuudet kuvattava ja osoitet-tava niiden mahdolliset vaikutukset mm. lääkevalmisteen laatuun ja valmistettavuu teen.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.2 Pharmaceutical Development3.2.P.3 Manufacture

5.4.4 Valmistusprosessin validointi

h Guideline on Process Validation for Finished Products EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012

Kun lopullinen valmistusprosessi on kehitetty, se validoi-daan erillisen validointisuunnitelman mukaisesti. Prosessi-validoinnilla osoitetaan, että prosessi tiettyjen parametrien sisällä pysyessään toimii tehokkaasti ja toistettavasti tuot-taen laatuvaatimukset täyttävää lopputuotetta. Prosessiva-

30

lidointi ei ole kertaluonteinen tapahtuma, vaan koko lääke-valmisteen elinkaaren ajan jatkuva prosessi.

Prosessivalidoinnin tulee kattaa kaikki lääkevalmisteen valmistuspaikat, mutta eri pakkauskokojen, vahvuuksien ja eräkokojen validoinnissa voidaan käyttää braketointia (ana-lysoidaan esim. vain äärivahvuudet ja -pakkauskoot), jolloin validointien määrää on mahdollista vähentää.

Prosessivalidointi voidaan suorittaa perinteisellä taval-la, jatkuvan verifioinnin periaatteella tai näitä kahta tapaa yhdistäen. Perinteinen prosessivalidointi tehdään yleensä prosessikehityksen jälkeen, mittakaavan muutoksissa ja en-nen myyntiluvan saantia. Jatkuvassa verifioinnissa valmis-tusprosessin toimivuutta seurataan ja arvioidaan jatkuvasti. Jatkuva verifiointi edellyttää riittävää prosessin tuntemusta ja ymmärrystä, riskiperusteista ja tieteellistä lähestymista-paa ja jatkuvaan prosessinseurantaan soveltuvia työkaluja.

Myyntilupahakemusdokumentaatioon on liitettävä vähintään validointisuunnitelma, mutta validointituloksia voidaan toimittaa hakemuksen jättämisen jälkeen. Prosessi-validointi on oltava suoritettuna ennen kuin lääkevalmistet-ta voidaan tuoda markkinoille.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.3 Manufacture3.2.R Regional Information

5.4.5 Laatuvaatimukset ja analyysimenetelmät

h ICH Topic Q 6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances CPMP/ICH/367/96

h Specifications and Control Tests on the Finished Product 3AQ11a

h ICH Topic Q 3B (R2) Impurities in New Drug Products CPMP/ICH/2738/99

Lääkevalmisteelle asetetaan laatuvaatimukset, jotka sen on täytettävä ennen kauppaan vapauttamista sekä koko lääkevalmisteelle ilmoitetun säilyvyyden ajan. Lääkkeen valmistaja arvioi, mitkä parametrit ovat kriittisiä valmis-teen laadun, tehon, turvallisuuden ja säilyvyyden kannalta, ja perustelee, miksi kyseiset parametrit katsotaan tuotteen kannalta kriittisiksi ja millä perusteella rajat kriittisille pa-rametreille on asetettu. Laatuvaatimuksia ja niiden rajoja määriteltäessä ja asetettaessa on viranomaismääräysten ja ohjeiden lisäksi huomioitava tuotteen valmistusprosessin sekä käytettävien analyysimenetelmien kyvykkyys.

Laatuvaatimusten asettaminen pohjautuu tuotekehi-tyksen aikana lääkeaineesta ja lääkevalmisteesta kerättyyn tietoon ja kokemukseen. Tuotekehityksen aikana saadun tiedon pohjalta voidaan osoittaa mitkä testit ovat olennai-sia ja mitkä voidaan suorittaa esim. periodisena tietyin ai-kavälein (esim. kiinteiden lääkevalmisteiden mikrobiologi-

sen puhtauden tai liuotinjäämien määrittäminen) tai jättää tekemättä (esim. synteesiepäpuhtaudet, jotka testataan jo vaikuttavasta aineesta).

Kaikkien lääkevalmistemuotojen laatuvaatimusten tulee sisältää ainakin seuraavat testit:

• fysikaalinen kuvaus

• tunnistaminen

• pitoisuus

• hajoamistuotteet.

Muut vaadittavat testit määräytyvät lääkemuodon mukaan (esim. tableteille lääkeaineen vapautuminen/hajoamisaika, lu-juus ja kuluvuus ja parenteraalisille mikrobiologinen puhtaus).

Analyysimenetelmien kehitystyö alkaa jo lääkevalmis-teen ollessa Faasi I -tutkimuksissa. Lääkevalmisteelle tulee tällöin olla asetettuna alustavat laatuvaatimukset analyy-simenetelmineen. Laatuvaatimukset tarkentuvat Faasi II:n aikana. Faasi II:ssa laatuvaatimusten tulee olla jo lopulliset ja käytettävien analyysimenetelmien validoituja.

Jos lääkevalmisteella on monografia farmakopeassa, laatuvaatimukset asetetaan sen mukaisesti ja tarvittaessa asetetaan lisäkokeet. Haettaessa myyntilupaa EU:ssa, tulee käyttää Euroopan farmakopean monografiaa, mikäli mono-grafia on olemassa, tai perustella poikkeaminen siitä.

Myyntilupadokumentaatiossa on laatuvaatimusten ja niille asetettujen raja-arvojen lisäksi kuvattava käytettävät analyysimenetelmät ja esitettävä menetelmien validoinnit. Menetelmien validointia ei tarvitse suorittaa farmakopean mukaisille menetelmille. Laatuvaatimusten ja analyysime-netelmien kehitystyötä ei yleensä dokumentoida myyntilu-pahakemuksessa. Lisäksi hakemukseen on liitettävä eräana-lyysituloksia, kuvattava lääkevalmisteessa esiintyvät epäpuh-taudet ja analyyseissä käytettävät referenssimateriaalit.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.5 Control of Drug Product3.2.P.6 Reference Standards or Materials

5.4.6 Pakkauksen valinta

h ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development EMA/CHMP/ICH/167068/2004

h Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials CPMP/QWP/4359/03

Kliinisessä Faasi I -vaiheessa lääkevalmisteella tulee olla tutkimuslääkepakkaus, jos lopullista pakkausta ei vielä ole päätetty. Lopullinen pakkaus päätetään Faasi II:n lopussa.

Sopivan pakkauksen valinnassa käytetään formulointi-vaiheessa saatuja säilyvyystutkimustuloksia. Tyypillisin pak-kaus tablettivalmisteelle on purkki (lasi- tai muovipurkki) tai läpipainopakkaus (alumiinia ja/tai muovia).

31

Pakkaukselle asetettaviin vaatimuksiin vaikuttavat

• lääkeaineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet (esim. hygroskooppisuus)

• lääkevalmisteen asettamat vaatimukset

• asiakaslähtöisyys – indikaatiot, potilasryhmä, tyypilliset käyttötilanteet – markkina-alueet ja niiden ilmasto-olosuhteet

• tuotantolähtöisyys – standardimateriaalit ja -pakkaukset – pienin mahdollinen purkkikoko (säilyvyys) – sama purkkikoko eri pakkauskoissa (tuotannon

sujuvuus)

• markkinalähtöisyys – brändi/geneerinen valmiste.

Myyntilupadokumentaatiossa on esitettävä primääripak-kauksen kuvaus, laatuvaatimukset ja pakkauksen analy-sointiin käytettävät menetelmät. Lisäksi on perusteltava pakkausmateriaalin valinta ja soveltuvuus ottaen huo-mioon lääkevalmisteen käyttötarkoitus sekä säilytys- ja kuljetusolosuhteet. Pakkausmateriaalin yhteensopivuus lääkevalmisteen tai muiden komponenttien kanssa, tiiviys, suojaavuus kosteutta ja valoa vastaan sekä pakkausmate-riaalin turvallisuus on myös osoitettava asianmukaisin tut-kimuksin ja selvityksin.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product3.2.P.2.4 Container Closure System3.2.P.7 Container Closure System

5.4.7 Säilyvyystutkimukset

h Stability Testing of a New Drug Substances and Products ICH Topic Q 1 A (R2), CPMP/ICH/2736/99

h Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products CPMP/QWP/122/02

h Guideline on Declaration of Storage Conditions CPMP/QWP/609/96

Lääkevalmisteen säilyvyys koko sen kestoajan on osoitet-tava säilyvyystutkimuksin olosuhteissa, jotka vastaavat lääkevalmisteen säilytyksen, kuljetuksen ja käytön aikaisia olosuhteita. Lisäksi lääkevalmisteen säilyvyyttä on tutkit-tava erilaisissa rasitusolosuhteissa, joissa selvitetään mm. lääkevalmisteen kosteusherkkyys. Säilyvyystutkimuksissa on testattava niitä lääkevalmisteen ominaisuuksia, jotka ovat herkkiä muuttumaan säilytyksen aikana tai joilla voi olla vaikutusta lääkevalmisteen laatuun, tehoon tai turval-lisuuteen.

Lääkevalmisteen säilyvyystutkimukset ja -suunnitel-mat perustuvat tietoon lääkeaineen käyttäytymisestä, omi-naisuuksista ja säilyvyydestä sekä kokemukseen kliinisessä vaiheessa käytettyjen valmisteiden säilyvyydestä. Myynti-lupadokumentaatiossa esitetään lääkevalmisteen kestoaika ja säilytysolosuhteet saatuihin tuloksiin perustuen. Näiden on oltava linjassa valmisteyhteenvedossa, pakkausselos-teessa sekä pakkauksessa esitettävän kestoajan ja säilytys-olosuhteiden kanssa.

Lääkevalmisteet on asetettava säilyvyysseurantaan voimassa olevien ohjeistojen mukaisesti. Myyntilupaa varten tarvitaan tuloksia yleensä kahdesta tai kolmesta erästä pitkäkestoisissa ja kiihdytetyissä olosuhteissa. Säi-lyvyystutkimukset on tehtävä lopullisella koostumuksella, valmistusprosessilla ja pakkauksella. Mikäli mahdollista, säilyvyystutkimuksiin käytetään useampaa vaikuttavan aineen erää. Myyntilupadokumentaatiossa on esitettävä säilyvyystutkimustuloksia jokaisesta lääkevalmistevahvuu-desta ja -pakkauskoosta, mikäli braketointia (analysoidaan esim. vain äärivahvuudet ja -pakkauskoot) tai matriksointia (analysoidaan vain osa eristä/vahvuuksista/pakkauskoista kussakin aikapisteessä) ei käytetä.

Esimerkki myyntilupahakemuksessa esitettävistä säi-lyvyystutkimustuloksista on kuvattu taulukossa 5.1. Lääke-valmisteen kestoaikaa on myös mahdollista ekstrapoloida myyntiluvan hakemisvaiheessa, mikäli ekstrapoloinnin eh-dot täyttyvät.

Kliinisissä kokeissa käytettävien lääkevalmisteiden kes-toajan on oltava vähintään yhtä pitkä kuin kliinisen kokeen arvioidun keston.

Mikäli myyntilupahakemusdokumentaatiossa ei ole esitetty tuloksia koko lääkevalmisteen kestoajalta, on esitet-tävä sitoumus säilyvyyskokeiden suorittamisesta kestoajan loppuun saakka. Mikäli lääkevalmistetta säilytetään ennen sen pakkaamista loppupakkaukseen, on myyntilupadoku-mentaatiossa esitettävä myös bulk-säilyvyystutkimustulok-sia. Myös mm. annosjakeluun tarkoitetuille pakkauksille, moniannospakkauksille sekä biologisille lääkevalmisteille on olemassa omat vaatimuksensa säilyvyystutkimusten suhteen. Yleensä myös valoherkkyys on testattava vähin-tään yhdellä erällä.

Myyntilupadokumentaatiossa:3.2.P.8 Stability

32

Taulukko 5.1. Esimerkki myyntilupadokumentaatioon liitettävistä vaikuttavan aineen ja lopputuotteen säilyvyystutkimusten olosuhteista ja kestosta.

Tutkimus Olosuhde Säilyvyystutkimustulosten vähimmäismäärä Uusi vaikuttava aine (lopputuote)

Säilyvyystutkimustulosten vähimmäismäärä Tunnettu vaikuttava aine (lopputuote)

Pitkäkestoinen* 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH tai30 °C ± 2 °C/65 % RH ± 5 % RH

12 kk (12 kk) 6 kk (6 kk)6 kk (12 kk)

Väliolosuhde** 30 °C ± 2 °C/65 % RH ± 5 % RH 6 kk (6 kk) 6 kk (6 kk)

Kiihdytetty 40 °C ± 2 °C/75 % RH ± 5 % RH 6 kk (6 kk) 6 kk (6 kk)

* Myyntiluvan hakija päättää kummassa olosuhteessa pitkäkestoiset säilyvyystutkimukset suoritetaan. Jos 30 °C ± 2 °C/65 % RH ± 5 % RH on pitkäkestoinen olosuhde, väliolosuhdetta ei tarvita.

** Tutkitaan ainoastaan, jos tulokset eivät täytä laatuvaatimuksia kiihdytetyissä olosuhteissa.

33

6.1 Johdanto

h Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and marketing Authorization for Pharmaceuticals ICH M3(R2)

h The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety ICH M4S(R2)

h Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals ICH S6(R1)

Prekliinisen tutkimusohjelman tavoitteena on tuottaa ar-vio lääkevalmisteen farmakodynaamisista ja toksikologisis-ta ominaisuuksista ennen kliinisen tutkimusohjelman aloit-tamista. Lisäksi tulosten perusteella pitäisi voida ennustaa mahdollisia ongelmia lääkkeen turvallisuudessa. EMA tar-joaa tieteellistä neuvontaa tuotekehityksen vaiheesta tai aiotusta myyntiluvan hakuprosessista riippumatta. Ajan ja rahan säästämiseksi tutkimusohjelman esittely EMAlle voisi olla suositeltavaa, erityisesti silloin kun on kyse uu-desta innovaatiosta. Geneerisille lääkevalmisteille riittää usein julkaistuun kirjallisuuteen perustuva prekliininen yhteenveto.

ICH ja EMA ovat julkaisseet lukuisia tieteellisiä ohjeita koskien prekliinisiä tutkimuksia, joissa käsitellään tutkimuk-sia yleisellä tasolla tai johonkin tiettyyn osa-alueeseen ra-jautuen esim. terapialuokka- tai indikaatiokohtaisesti. Me-netelmät ovat sekä in vitro-, ex vivo- että in vivo -tutkimuksia. Menetelmien kuvaus ei ole tämän oppaan tarkoitus; niitä löytyy eri lähteistä, esimerkiksi OECD:n online-kirjastosta. Myyntilupadokumentaatiota (Moduulit 2 ja 4) laadittaessa kannattaa tutustua ICH M4S(R2)-ohjeeseen ja EMAn viran-omaisarvioitsijoille antamiin raportointiohjeisiin.

Prekliiniset tutkimukset jaetaan karkeasti 3 ryhmään:

• Farmakologiset tutkimukset

• Farmakokineettiset ja metaboliatutkimukset

• Toksikologiset tutkimukset.

6.1.1 Eläinkokeet

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2010/63/EU tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten suojelusta

h Laki tieteellisiin tai opetustarkoituksiin käytettävien eläinten suojelusta 497/2013

h Asetus tieteellisiin tai opetustarkoituksiin käytettävien eläinten suojelusta 564/2013

h Replacement of Animal studies by in vitro models CPMP/SWP/728/95

Koe-eläimiä tulisi käyttää rajoitetusti kuitenkaan lääketur-vallisuutta heikentämättä. 3R-säännöllä (Reduction, Refine-ment, Replacement) tarkoitetaan tehtävien eläinkokeiden määrän vähentämistä, paranneltujen menetelmien käyt-tämistä ja eläinkokeille vaihtoehtoisten menetelmien ke-hittämistä. Periaate koe-eläinten käyttämisessä on se, että kokeen saa suorittaa vain jos tutkimus on tärkeä ja tarpeel-linen ja jos tutkimustuloksesta odotettava hyöty on hyväk-syttävässä suhteessa eläimille koituvaan haittaan.

6Prekliininen tuotekehitys

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

34

Suomessa koe-eläinlaitosten ja eläinkokeiden valvon-ta on oppaan kirjoitushetkellä keskitetty Etelä-Suomen ja Itä-Suomen aluehallintovirastoihin. Koe-eläintutkimuksia suorittavalla taholla pitää olla asianmukaiset tilat, laitteet, välineet ja ammattitaitoinen henkilökunta, jotta sille voi-daan myöntää toimintalupa. Tieteellisiin tai opetustarkoi-tuksiin käytettävien eläinten suojelun neuvottelukunta on Etelä-Suomen aluehallintoviraston yhteydessä.

6.1.2 Prekliinisen tutkimussuunnitelman laatiminen

h Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products EMEA/CHMP/SWP/28367/07

h Guideline on bioanalytical method validation EMEA/CHMP/EWP/192217/2009

Taulukko 6.1. Kysymyksiä prekliiniseen tutkimussuunnitelmaan liittyvien riskien arvioinnin avuksi.

Vaikutustapa – Tunnetaanko se hyvin? – Liittyykö siihen seikkoja, jotka voivat vaikeuttaa tuloksen tulkintaa? – Mitä haittoja on odotettavissa lääkeaineen terapeuttisen tai kemiallisen ryhmän perusteella?

Vaikutuksen kohde – Liittyykö siihen itsessään riskejä kliinisessä vaiheessa?

Tutkimusvalmiste – Käytetäänkö prekliinisissä kokeissa vastaavaa valmistetta (apuaineet/epäpuhtaudet), jota aiotaan antaa ihmiselle?

– Jos tutkimusvalmisteen koostumus muuttuu prekliinisen tai kliinisen tuotekehityksen aikana, tarvitaanko uusia tutkimuksia?

– Jos tutkimusvalmisteessa on pieni pitoisuus lääkeainetta, onko turvallisuuden yliarviointi mahdollista?

– Onko antotapa sama kuin aiottu antoreitti ihmiselle? – Onko eläinkokeissa käytetty annos rinnastettavissa ihmiselle aiottuun annokseen?

Koe-eläimet – Vastaavatko farmakokineettiset ominaisuudet ihmistä? – Tuottaako koe-eläin saman farmakodynaaminen vasteen kuin ihmisessä oletetaan muodostuvan? – Onko koe-eläinten sukupuolijakauma ohjeistojen mukainen? – Onko lajien lukumäärä ohjeistojen mukainen? – Ehkäistäänkö tai lievitetäänkö eläimille koituvaa kipua tai stressiä?

Otoskoko – Onko otoskoko riittävän suuri luotettavan tieteellisen tulkinnan tekemiseksi? – Onko otoskoko eläinkokeissa eettiseltä kannalta mahdollisimman pieni? – Ovatko verrokkiryhmät asianmukaisia?

Menetelmä – Tuottaako se saman vasteen kuin ihmisessä? – Tunnistaako se toksiset haitat? – Onko ihmiselle turvallisen aloitusannoksen määrittämiseen käytettävä menetelmä luotettava? – Onko valittu menetelmä nykyteknologian mukainen? – Onko valittu menetelmä perusteltavissa? – Onko valittu menetelmä validoitu?

Hyvä laboratoriokäytäntö – Jos käytetyllä laboratoriolla ei ole GLP-todistusta (tai vastaavaa) noudattaako se hyvää laboratoriokäytäntöä? Voidaanko valitun laboratorion käyttö perustella pitävästi?

Dokumentointi – Onko tutkimusten kirjaaminen ja arkistointi asianmukaista?

Koeasetelma – Mitkä ovat ne tutkimusohjelman eri vaiheille asetettavat kriteerit, joiden mukaan kallista tutkimusohjelmaa joko jatketaan, muutetaan tai se lopetetaan?

– Onko kaikki mahdolliset tutkimukset yhdistetty, jotta koe-eläimiä käytettäisiin mahdollisimman vähän?

Alla olevaan taulukkoon on kerätty vinkkejä kaikista osiossa 6 mainituista ICH:n ja EMAn ohjeista prekliinisen tutkimusohjelman laatimiseen.

6.1.3 Tutkimusten ajoittaminen

Kaikkia prekliinisiä tutkimuksia ei tarvitse saada valmiiksi ennen kliinisen vaiheen aloittamista, eikä kaikkia tutkimuk-sia tarvitse tehdä erikseen. ICH:n ja EMAn ohjeissa neuvo-taan mitä tutkimuksia voi joissain tapauksissa yhdistää ja mitkä tutkimustulokset on oltava saatavilla ennen kliinisen vaiheen aloittamista.

35

6.1.4 Laboratorion valinta

Tutkimukset on ensisijaisesti suoritettava hyvää laborato-riokäytäntöä (GLP) noudattavissa tutkimuspaikoissa. Labo-ratoriolla on oltava todistus siitä, että heidän toimintansa on asianmukaista ja tämä on osoitettava myös myynti-lupahakemusdokumentaatiossa. Hyvin poikkeuksellisen koeasetelman vuoksi tällaisen laboratorion käyttö ei ehkä aina ole mahdollista. Jos GLP-todistuksen (tai vastaavan) omaavaa laboratoriota ei ole mahdollista käyttää, ICH:n ja EMAn ohjeista on tarkistettava milloin poikkeus voisi olla mahdollinen. Tällaisessa tapauksessa on kuitenkin varmis-tuttava, että laboratorio toimii hyvän laboratoriokäytännön mukaisesti. Myyntilupadokumentaatiossa on kyettävä pe-rustelemaan viranomaiselle miksi voitaisiin hyväksyä sel-laisen laboratorion käyttö, jolla ei ole laatutodistusta (GLP tai vastaava). Myyntilupahakemusta arvioiva viranomainen voi vaatia tehtäväksi viranomaistarkastuksen laboratorioon.

6.2 Farmakologiset tutkimukset

h Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals ICH S7A

Farmakologisissa tutkimuksissa selvitetään ehdotettuun käyttötarkoitukseen liittyviä eli toivottuja farmakodynaa-misia vaikutuksia sekä ei-toivottuja vaikutuksia. Tavoitteena on tunnistaa ei-toivottuja vaikutuksia, joilla on merkitystä ihmiselle ja tutkia haitan mekanismia. Antotapa pitäisi olla sama kuin suunniteltu antotapa ihmiselle. Myös tutkittavan aineen metaboliitit ja mahdolliset raseemiset muodot pitäi-si ottaa huomioon näissä tutkimuksissa.

Farmakologiset tutkimukset eivät ole aina pakollisia. Poik-keuksia voivat olla:

• Paikallisesti annosteltavat valmisteet, jos tutkittavan ai-neen farmakologia tunnetaan hyvin ja on osoitettu, että sen systeeminen vaikutus ja sen jakautuminen muihin elimiin tai kudoksiin on vähäistä

• Sytotoksiset valmisteet, joita on tarkoitus antaa termi-naalivaiheen syöpäpotilaalle ja jos vaikutustapa ei ole uusi

• Uusi suolamuoto, jos sen farmakokinetiikka ja -dyna-miikka on samankaltainen kuin olemassa olevalla suo-lamuodolla.

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics4.2.1.3 Safety Pharmacology4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions

6.3 Toksikokineettiset tutkimukset

h Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies ICH S3A

Farmakokineettisten ominaisuuksien tunteminen on erit-täin tärkeää farmakologisten ja toksikologisten tutkimus-tulosten tulkinnan kannalta.

Toksikokineettisiä tutkimuksia on mahdollista yhdistää toksisuustutkimuksiin.

Tutkittavia ominaisuuksia ovat mm.: • Imeytyminen • Jakautuminen kudoksiin • Jakautumistilavuus • Sitoutuminen plasman proteiineihin • Hyötyosuus • Metaboloituminen • Puoliintumisaika • Eliminoituminen • Farmakokineettiset interaktiot

Ennen ensimmäisten kliinisten tutkimusten aloittamis-ta on tunnettava vähintään lääkeaineen metabolia ja plas-man proteiineihin sitoutuminen. Muut farmakokineettiset ominaisuudet on oltava tiedossa viimeistään ennen kuin tutkimusvalmistetta annetaan suurelle määrälle tutkittavia tai pitkäaikaisesti.

Ihmisessä muodostuvan metaboliitin tutkiminen prek-liinisin kokein on aiheellista, jos vähintään 10 % kokonais-altistuksesta muodostuu kyseisestä metaboliitista.

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports4.2.2.2 Absorption4.2.2.3 Distribution4.2.2.4 Metabolism4.2.2.5 Excretion4.2.2.6 Pharmacokinetic Drug Interactions (nonclinical)4.2.2.7 Other Pharmacokinetic Studies

6.4 Toksikologiset tutkimukset

6.4.1 Toistetun annoksen toksisuus

h Guideline on repeated dose toxicity EMEA/CPMP/SWP/1042/99

Kerta-annoksen toksisuutta ei vaadita enää tutkittavaksi, koska koe-eläinten käyttöä pyritään vähentämään. Toiste-tun annoksen toksisuustutkimuksissa pyritään mm. tun-nistamaan elimet, joihin toksiset vaikutukset kohdistuvat,

36

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.3.3.1 In vitro Genotoxicity4.2.3.3.2 In vivo Genotoxicity

selvittämään annoksen ja vasteen suhde sekä toksisen vai-kutuksen mahdollinen korjaantuminen.

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.3.1 Single-Dose Toxicity 4.2.3.2 Repeat-Dose Toxicity

6.4.2 Genotoksisuustutkimukset

h Guidance on Genotoxicity testing and Data interpretation for Pharmaceuticals intended for Human Use ICH S2(R1)

Genotoksisuuden in vitro- ja in vivo -tutkimukset perustu-vat olettamukseen, että genotoksiset yhdisteet aiheuttavat DNA-vaurion, joka voi johtaa kasvaimen muodostumiseen. In vitro -testien tiedetään toisinaan antavan vääriä negatii-visia ja positiivisia tuloksia. Alla olevat esimerkit testivalikoi-mista on suunniteltu vähentämään riskiä vääriin tuloksiin, mutta ne eivät pysty osoittamaan karsinogeeneja, jotka eivät ole genotoksisia. ICH:n ja EMAn ohjeet tarjoavat apua menetelmien valintaan ja tulosten tulkitsemineen.

6.4.3 Karsinogeenisuustutkimukset

h Need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals ICH S1A

h Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals ICH S1B

Karsinogeenisuustutkimukset vaaditaan yleensä silloin, kun lääkettä aiotaan käyttää pitkäaikaisesti tai toistuvasti. Vaikka tutkimuksia ei tarvitsisi tehdä aiotun käytön perusteella, ne on tehtävä jos karsinogeenista potentiaalia on aihetta epäillä.

Taulukko 6.2. Erityisesti toistetun annoksen toksisuutta tutkittaessa huomioon otettavia seikkoja ovat:

Tutkimusasetelma – Yleensä 3 annoskokoa: pieni, keskisuuri, suuri – Annostiheyttä määritettäessä on otettava huomioon suunniteltu annoskoko ja valmisteen

farmakokineettiset ja -dynaamiset ominaisuudet – Systeemisen toksisuuden lisäksi on tutkittava toksiset vaikutukset antopaikassa – Vaatimukset koskien ruumiinavausta sekä kudosten ja elinten tutkimista – Geneettiseltä kannalta toivottavaa olisi, että eläimet olisivat samaa lajia ja sukujuurta

toksisuustutkimuksissa

Tutkittava valmiste – Tunnistettavat erät vaikuttavaa ainetta – Vaikuttavan aineen säilyvyys tunnettava – Valmisteen säilyvyys tunnettava – Toksisuuskokeissa käytetyn valmisteen epäpuhtauksien pitäisi vastata kliinisiin tutkimuksiin

aiotun valmisteen epäpuhtauksia – Valmisteen apuaineet tutkittava

Taulukko 6.3. Kaksi genotoksisuustutkimuksissa yleisimmin käytettyä testivalikoimaa.

Vaihtoehto 1 Vaihtoehto 2

1. Geenimutaatiotesti bakteereilla (Ames)

2. Sytogeneettinen in vitro -testi nisäkässoluilla

3. In vivo -testi jyrsijän hematopoeettisilla soluilla tai metafaasi-vaiheen soluilla

1. Geenimutaatiotesti bakteereilla (Ames)

2. In vivo -testi kahden eri kudoksen soluilla (esim. hematopoeet-tisilla soluilla ja maksasoluilla)

Milloin tehdään? Miten yleensä tutkitaan?

– Muiden saman ryhmän lääkkeiden karsinogeeniset ominaisuudet

– Rakenne viittaa karsino-geenisiin ominaisuuksiin

– Toistetun annoksen toksi-suuskokeissa todettiin kasvaimen esiasteeseen viittaavia muutoksia

– Vaikuttavan aineen tai sen metaboliitin aiheuttama paikallinen kudosreaktio tai jokin muu patofysiologinen muutos

– Tutkimuksissa selvästi genotoksiseksi todetut yhdisteet

– Pitkäkestoinen tutkimus yleensä jyrsijöillä

– Lisätietoa antava tutkimus:

• Lyhyt tai keskipitkä in vivo -tutkimus jyrsijöillä (esim. hiirellä) tai

• Pitkäkestoista tutkimusta tukeva toinen pitkäkestoinen tutkimus jyrsijöillä

Taulukko 6.4. Yleistietoa karsinogeenisista tutkimuksista.

Arvioitaessa karsinogeenista potentiaalia pitäisi ottaa huomioon esimerkiksi kasvainten esiintymistiheys, oireet-tomuus sekä farmakokineettiset erot koe-eläinten ja ihmi-sen välillä.

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.3.4.1 Long-term carcinogenicity studies4.2.3.4.2 Short- or medium-term carcinogenicity studies4.2.3.4.3 Other carcinogenicity studies

37

6.4.4 Lisääntymistoksikologia

h Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products & Toxicity to Male Fertility ICH S5(R2)

h Guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals of pharmaceuticals for paediatric indications EMEA/CHMP/SWP/169215/2005

Lisääntymistoksikologisten tutkimusten tavoitteena on saada selville valmisteen vaikutus lisääntymisen eri vaihei-siin. Välittömien ja piilevien vaikutusten selvittämiseksi on tutkittava koko elinkierto hedelmöittymisestä seuraavaan sukupolveen. Sen voisi jaksottaa esimerkiksi kuvassa 6.1. esitetyllä tavalla.

Usein kolmen tutkimuksen yhdistelmä riittää, jos ne kattavat edellä mainitut ajanjaksot. Mahdollisia yhdistelmiä on esitetty taulukossa 6.5.

Tutkimuksissa käytettävien eläinten tulisi olla vertai-lukelpoisia iän, painon ja synnyttäneisyyden suhteen eri tutkimusten välillä.

Ns. pediatrisen indikaation saamiseksi on esitettävä lääketurvallisuuteen ja farmakokineettiseen tietoon pe-rustuva riski-hyöty -arvio aiotussa ikäryhmässä. Aiemmin lasten annostusta on ennustettu aikuisilla saadun kliinisen kokemuksen perusteella, mutta se on ongelmallista koska aikuiset ja lapset voivat saada erilaisen vasteen lääkkeistä. Itsestään selvien erojen lisäksi, kuten koko ja kehittyneisyys, eroja voi olla esimerkiksi

• farmakokineettisissä ja -dynaamissa vasteissa

• kohde-elinten toiminnassa

• reseptoreiden toiminnassa

• immuunivasteessa.

Nuorilla eläimillä tehtäviä toksisuustutkimuksia pitää har-kita, jos jo tehtyjen eläinkokeiden tai aikuisilla tehtyjen tur-vallisuustutkimusten perusteella ei pystytä arvioimaan tur-vallisuutta lapsille aiotussa ikäryhmässä. Nuorilla eläimillä tehtävät toksisuustutkimukset voisivat olla perusteltuja, jos tutkimusvalmiste vaikuttaa kehittyviin elimiin tai jos preklii-nisissä tutkimuksissa havaitaan systeemistä toksisuutta tai haitallisia vaikutuksia

• kehittyvissä elimissä

• kasvulle tai kehittymiselle.

Aikaennenparittelua

Hedel-möitty-minen

Hedelmöit-tyneenmunasolunkiinnitty-minen

Kovansuulaenumpeu-tuminen

Raskaudenloppu/syntymä

Vieroitus Suku-kypsyys

FEA B C

Kuva 6.1. Lisääntymistoksikologisten tutkimusten jaksottaminen.

Taulukko 6.5. Esimerkki kolmen lisääntymistoksikologisen tutkimuksen yhdistelmästä.

Vaiheet A–B – Haitalliset vaikutukset sukusolujen kypsymiseen, parittelukäyttäytymiseen, hedelmällisyyteen, alkion kehitykseen

– Altistuksen kesto naarailla vähintään hedelmöityneen munasolun kiinnittymiseen saakka ja uroksilla lopettamiseen saakka

– Vähintään yksi laji (esim. rotta) – Tarvittaessa lisätutkimuksia saatujen tulosten mukaan

Vaiheet C–F – Haitalliset vaikutukset jälkeläisten kuolleisuuteen ennen synnytystä ja sen jälkeen, kasvuun ja kehitykseen, jälkeläisten toimintoihin (esim. puberteetti, lisääntyminen)

– Altistuksen kesto hedelmöittyneen munasolun kiinnittymisestä imetyksen päättymiseen – Vähintään yksi laji (esim. rotta)

Vaiheet C–F – Haitalliset vaikutukset kasvuun ja rakenteisiin, alkio-ja sikiökauden kuolemat – Altistuksen kesto hedelmöittyneen munasolun kiinnittymisestä kovan suulaen sulkeutumiseen – Yleensä kahdella lajilla, joista vain toinen voi olla jyrsijä

38

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.3.5.1 Fertility and early embryonic development4.2.3.5.2 Embryo-fetal development4.2.3.5.3 Prenatal and postnatal development, including maternal function4.2.3.5.4 Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated

6.4.5 Paikallinen siedettävyys

h Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products EMA/CHMP/SWP/2145/2000

Paikallisen siedettävyyden tutkimisvaatimus koskee kaik-kia lääkevalmisteita lukuun ottamatta suun kautta otetuksi tarkoitettuja päällystettyjä tai päällystämättömiä tabletteja tai oraaliliuosta, joiden kohdalla tutkiminen ei ole aina vält-tämätöntä. Tutkittava kudos tai elin on se, joka on suorassa kosketuksissa valmisteeseen, kun sitä otetaan/käytetään.

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.3.6 Local Tolerance

6.4.6 Muita toksisuustutkimuksia

h Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals ICH S6(R1)

h Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals ICH S8

h Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals ICH S10

h Guideline on the non-clinical investigation of the dependence potential of medicinal products EMEA/CHMP/SWP/94227/2004

Antigeenisuuden tutkiminen

Tarvittaessa on tutkittava, saako lääkevalmiste aikaan vasta-aineiden muodostumista. Tämä koskee erityisesti biologisia lääkevalmisteita.

Immunotoksisuuden tutkiminen

Näiden tutkimusten tavoitteena on tunnistaa yhdisteet, jot-ka saattavat olla immunotoksisia silloin kun immuunijärjes-telmään ei ole tarkoitus vaikuttaa. ICH:n ohjeen piiriin eivät kuulu autoimmuunireaktiot ja yliherkkyys lääkkeelle, vaan se keskittyy immuunivasteen heikkenemiseen tai voimistu-miseen. Asiaa pitäisi tutkia silloin kun:

• kehitetään uutta lääkettä

• haetaan uutta indikaatiota markkinoilla olevalle lääke-valmisteelle

• kliinisissä tutkimuksissa todetaan merkkejä immunotok-sisuudesta

• perustoksisuuskokeissa todetaan merkkejä immunotok-sisuudesta

• farmakologiset ominaisuudet viittaavat immuunijärjes-telmän toimintaan kohdistuvaan vaikutukseen

• lääke on tarkoitettu immuunivajepotilaille

• lääkeaine tai sen metaboliitti sitoutuu suurina määrinä immuunijärjestelmän soluihin

• lääkkeellä on rakenteellinen samankaltaisuus tunnettu-jen immuunivasteen muuntajien kanssa.

Mekanistiset tutkimukset

Mekanistiset tutkimukset voivat olla hyödyksi arvioitaes-sa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittujen kasvaimien merkitystä ihmiselle.

Riippuvuuden tutkiminen

Kaikkien uusien keskushermostoon vaikuttavien uusien lää-kevalmisteiden kykyä aiheuttaa riippuvuutta on tutkittava. Jos uusi lääkeaine vaikuttaa samalla tavalla kuin saman ryhmän lääkeaineet, jotka todistetusti eivät aiheuta riippu-vuutta, voi olla perusteltua olla tutkimatta riippuvuuden muodostumista.

Auringonvaloon liittyvät reaktiot

Valolla voi olla toksisia, allergisia, genotoksisia tai karsino-geenisia vaikutuksia lääkevalmisteen käyttäjälle. Näitä on tutkittava uuden lääkeaineen, uuden paikalliseen käyttöön tarkoitetun apuaineen sekä fotodynaamisten hoitojen osalta.

Myyntilupadokumentaatiossa:4.2.3.7.1 Antigenicity Studies4.2.3.7.2 Immunotoxicity Studies4.2.3.7.3 Mechanistic studies (if not included elsewhere)4.2.3.7.4 Dependence Studies4.2.3.7.5 Metabolites 4.2.3.7.6 Impurities4.2.3.7.7 Other Studies4.3 Literature references

Kehittyviä elimiä ovat: • Aivot • Hengityselimet • Immuunijärjestelmä • Luusto • Munuaiset • Sukuelimet

39

7.1 Johdanto

h General Considerations for the Clinical Trials ICH E8

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) N:o 536/2014 ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisistä lääketutkimuksista ja direktiivin 2001/20/EY kumoamisesta

h Euroopan komissio, Eudralex Volume 10 Clinical trials

h Laki lääketieteellisestä tutkimuksesta 1999/488

h Fimean määräys 2/2012 Kliiniset lääketutkimukset

Kliinisen tuotekehitysvaiheen tarkoitus on osoittaa annos-vaste-suhde, teho ja turvallisuus myyntilupahakemuksen tukemiseksi. Ennen kliinisen tutkimusohjelman käynnistä-mistä prekliinisistä tutkimuksista saadun tiedon on osoitet-tava, että lääkettä voi riittävän turvallisesti tutkia ihmisillä. Kertyvää tietoa on tarkasteltava ja arvioitava koko tutki-musohjelman ajan ja tarvittaessa tehtävä muutoksia tutki-musohjelmaan.

ICH ja EMA ovat julkaisseet lukuisia yksityiskohtaisia tieteellisiä ohjeita koskien kliinisiä tutkimuksia, joissa kä-sitellään tutkimuksia yleisellä tasolla tai johonkin tiettyyn osa-alueeseen (esim. lääkemuoto tai indikaatio) rajautuen. EMA suosittelee ohjeiden seuraamista ja että mahdollisista poikkeuksista neuvoteltaisiin heidän kanssaan (tieteellisen neuvonnan kautta) ennen tutkimuksen aloittamista. Poik-keaminen annetuista ohjeista on kyettävä perustelemaan myyntilupahakemuksessa. Tieteellinen neuvonta on muu-toinkin suositeltavaa ajan ja rahan säästämiseksi.

7.1.1 Lastenlääketutkimusohjelma

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 1901/2006 lastenlääkkeistä sekä asetuksen (ETY) N:o 1768/92, direktiivin 2001/20/EY, direktiivin 2001/83/EY ja asetuksen (EY) N:o 726/2004 muuttamisesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 1902/2006 lastenlääkkeistä annetun asetuksen (EY) N:o 1901/2006 muuttamisesta

h Guideline on the role of pharmacokinetics in the development of medicinal products in the paediatric population EMEA/CHMP/EWP/147013/2004

Lapsilla on yhtäläinen oikeus hyvin tutkittuihin lääkkeisiin kuin aikuisilla. EU-asetus lastenlääkkeistä pyrkii tilantee-seen, jossa lasten lääkinnässä käytettyjen lääkkeiden tehoa ja turvallisuutta olisi tutkittu lapsilla eettisten periaatteiden mukaan, jolloin voitaisiin välttyä esimerkiksi epäasianmu-kaisilta annosteluohjeilta.

Toisinaan voi olla vaikeaa osoittaa tehoa ja turvalli-suutta lapsilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Farma-kokineettisiä tietoja voidaan käyttää ennustamaan tehoa ja turvallisuutta. Lasten farmakokinetiikan erityispiirre on imeytymiseen, jakautumiseen ja eliminaatioon vaikutta vien elinten nopea kehittyminen, mikä voi aiheuttaa tarpeen muuttaa annosta lapsen elimistön kehittyessä.

7Kliininen tuotekehitys

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

40

Taulukko 7.1. Tutkimusten määritelmiä.

Viite Kliininen tutkimus Kliininen lääketutkimus Alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus1

Non-interventiotutkimus

Asetus 536/2014

– Lääkkeen kliinisen, farmakologisen tai dynaamisten vaikutuksen osoitta-minen

– Lääkkeen haitta-vaikutusten selvittäminen

– Lääkkeen imeytymisen, jakautumisen, aineenvaihdunnan ja erittymisen tutkiminen

– Ennalta määrätty erityinen hoitokäy-tännöstä poikkeava hoito-ohjelma

– Päätös tutkittavan tutkimukseen mukaan ottamisesta on päätös tutkimuslääkkeen mää-räämisestä

– Hoitokäytännöstä poikkeavat ylimää-räiset diagnostiset tai seurantamenetelmät

– Tutkimuslääkkeellä on myyntilupa3

– Tutkimuslääkettä käytetään myyntiluvan ehtojen mukaisesti

– Tutkimuslääkkeen käyttö perustuu näyttöön ja sitä tukee julkaistu tieteellinen tieto

– Hoitokäytännöstä poikkeavien ylimääräisten diagnostisten tai seurantamenetelmien riski tai rasitus on minimaalista

– Muu kliininen tutkimus kuin kliininen lääketutkimus

Laki 488/1999

– Tutkimus, jossa puututaan ihmisen tai ihmisen alkion tai sikiön koskemattomuuteen ja jonka tarkoituksena on lisätä tietoa tervey-destä, sairauksien syis-tä, oireista, diagnostii-kasta, hoidosta, ehkäisystä tai tautien olemuksesta yleensä2

– Ihmiseen kohdistuva interventiotutkimus, jolla selvitetään lääkkeen vaikutuksia ihmisessä sekä lääk-keen imeytymistä, jakautumista, aineen-vaihduntaa tai eritty-mistä ihmiselimistössä

– –

Määräys 2/2012

– – Ihmiseen kohdistuva interventiotutkimus, jolla selvitetään lääkkeen vaikutuksia (tehoa tai turvallisuut-ta eli farmakodyna-miikkaa) ihmisessä tai lääkkeen farmakokine-tiikkaa (imeytymistä, jakautumista, aineen-vaihduntaa tai eritty-mistä) ihmiselimistössä, tai molempia

– – Lääke tai lääkkeet määrätään tavanomai-seen tapaan markki-noille saattamista kos-kevassa luvassa määri-teltyjen edellytysten mukaisesti. Tutkimus-suunnitelmassa ei etukäteen määrätä potilaan erityisestä hoitostrategiasta, joka on tavanomaisen lääke-tieteellisen käytännön mukainen, ja päätös lääkkeen määräämi-sestä tehdään selvästi erillään potilaan tutkimukseen mukaan ottamista koskevasta päätöksestä. Potilaisiin ei saa soveltaa ylimää-räisiä diagnostisia tai seurantamenetelmiä, ja koottujen tietojen analysoimisessa käyte-tään epidemiologisia menetelmiä.

1 Asetuksessa 536/2014 esitetty käsite2 Laissa käytetty termi on lääketieteellinen tutkimus3 Lumelääkkeellä ei tarvitse olla myyntilupaa

41

EU-asetuksen mukaan lastenlääketutkimussuunnitel-ma (Paediatric investigation plan, PIP) on toimitettava kai-kille uusille lääkkeille ja patentilla tai lisäsuojatodistuksella suojatuille myyntiluvan saaneille lääkkeille. Lastenlääketut-kimussuunnitelman tavoite on varmistua siitä, että lapsilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista saadaan tarvittava tieto tukemaan myyntilupahakemuksen annostelua lapsille. Suunnitelma kannattaa toimittaa EMAn Lastenlääkekomi-tealle (Paediatric Committee, PDCO) jo varhaisessa tuote-kehitysvaiheessa. EMAn verkkosivulla on mallilomakkeita viranomaisen kanssa käytävään kirjeenvaihtoon. Vaatimus ei koske geneerisiä tai samankaltaisia biologisia lääkkeitä. Tietyissä tapauksissa EMAn Lastenlääkekomitealta voi ha-kea vapautusta lastenlääketutkimusohjelmasta tai lykkäys-tä sen aloittamiselle.

Vapautusta voi hakea, jos

• lääke ei todennäköisesti tehoa tai ei ole turvallinen lapsille

• lääkkeen käyttöaihe esiintyy vain aikuispopulaatiossa

• lääkkeestä ei ole odotettavissa huomattavaa hyötyä verrattuna olemassa olevaan lastenlääkkeeseen.

7.1.2 Riskinhallinta kliinisessä tuotekehityksessä

h Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products EMEA/CHMP/SWP/28367/07

Alla olevaan taulukkoon on kerätty joitain vinkkejä kappa-leessa 7 mainituista ICH:n ja EMAn ohjeista kliinisen tutki-musohjelman laatimiseen ja suorittamiseen.

Potilasryhmä – Pitäisikö tutkimukseen rekrytoida terveitä vapaaehtoisia vai potilaita, joilla on sairaus, johon lääkettä kehitetään?

– Mitä tutkittavalle aiheutuvia riskejä lääkkeeseen liittyy? – Onko tarvittavat erityispotilasryhmät huomioitu? – Käyttävätkö tutkittavat potilaat muita lääkkeitä? – Osallistuuko potilas toiseen kliiniseen tutkimukseen?

Antotapa – Onko antotapa valittu prekliinisen tiedon perusteella?

Ensimmäisen annoksen koko

– Onko kaikki prekliininen tieto otettu huomioon annoksen valinnassa? – Onko annos oletettavasti pienin mahdollinen, jolla vaste voidaan saavuttaa? – Onko annoksen laskentaan käytetty yleisesti hyväksyttyä tieteellistä menetelmää?

Koeasetelma – Mitkä ovat ne tutkimusohjelman eri vaiheille asetettavat kriteerit, joiden mukaan kallista tutkimusohjelmaa joko jatketaan, muutetaan tai se lopetetaan?

– Jos tutkimuskeskuksia on useita, onko tiedonvälitys riittävän nopeaa keskusten välillä? – Annetaanko tutkimuslääkettä porrastetusti, kun sitä annetaan ensimmäistä kertaa ihmisille? – Onko tarkkailuaika riittävän pitkä ensimmäisen annoksen jälkeen? – Onko seuranta-aika riittävän pitkä? – Onko kohortin koon arvioinnissa otettu huomioon erot farmakodynamiikassa ja -kinetiikassa? – Ovatko edellisen kohortin tulokset arvioitu, kun annetaan tutkimuslääkettä seuraavalle kohortille? – Saadaanko rekrytoitua riittävästi potilaita?

Annoksen suurentaminen – Ovatko prekliinisissä tutkimuksissa todetut merkit riskeistä otettu huomioon? – Ovatko tiedot edellisen annoksen tehosta ja turvallisuudesta otettu huomioon?

Haittatapahtumat – Pidetäänkö haittatapahtumista kirjaa? – Noudatetaanko haittatapahtumien raportoinnissa viranomaisen asettamia aikarajoja? – Miten haittatapahtumia seurataan? – Osaako tutkimushenkilökunta tunnistaa odotettavissa olevat haitat? – Onko tutkimussuunnitelmassa kuvattu odotetun haittavaikutuksen hoito?

Tutkijat ja tutkimuskeskukset

– Soveltuuko tutkimushenkilökunta kokemuksen ja/tai koulutuksen perusteella tehtäväänsä? – Soveltuuko tutkimuskeskus tilojen ja laitteiden perusteella tutkimuksen suorituspaikaksi?

Hyvä laboratoriokäytäntö – Jos käytetyllä laboratoriolla ei ole GLP-todistusta (tai vastaavaa), noudattaako se hyvää laboratoriokäytäntöä? Voidaanko valitun laboratorion käyttö perustella pitävästi?

Hyvä tutkimustapa – Ovatko suostumusasiakirjaan liittyvät toimenpiteet asianmukaiset? – Tunteeko tutkimushenkilökunta hyvän tutkimustavan periaatteet?

Tutkimuslääke – Sisältääkö tutkijan tietopaketti kaiken tarpeellisen? – Päivitetäänkö tietopakettia riittävän usein?

Valvovan viranomaisen ja eettisen toimikunnan lupa

– Onko asianmukaiset luvat hankittu ennen tutkimuksen aloittamista? – Onko tutkimussuunnitelman huomattavasta muutoksesta ilmoitettu?

Taulukko 7.2. Kysymyksiä kliiniseen tutkimussuunnitelmaan liittyvien riskien arvioinnin avuksi.

42

7.1.3 Lainsäädäntö

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/20/EY hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) N:o 536/2014 ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisistä lääketutkimuksista ja direktiivin 2001/20/EY kumoamisesta

h Delivery time frame for the EU portal and EU database EMA/760345/2015

h Laki ja asetus lääketieteellisestä tutkimuksesta 488/99 ja 986/99

h Lääkelaki 395/1987

h Laki potilaan asemasta ja oikeuksista 785/1992

h Henkilötietolaki 523/1999

h Geenitekniikkalaki-ja asetus 377/95 ja 821/1995

h Laki ihmisen elimien, kudoksien ja solujen lääketieteellisestä käytöstä 101/2001

h Fimean määräys 2/2012 Kliiniset lääketutkimukset

Tämän oppaan kirjoitushetkellä moni asia on muuttumassa kliinisten tutkimusten maailmassa, eikä kaikista yksityiskoh-dista ole vielä varmuutta. Direktiivi 2001/20/EY on kumottu EU-asetuksella 536/2014, mutta asetuksessa sanotaan, et-tä sen soveltaminen alkaa aikaisintaan toukokuussa 2016. EMAn joulukuussa 2015 julkaiseman aikataulun mukaan soveltaminen alkanee lokakuussa 2018, kun uudet IT-jär-jestelmät ovat toiminnassa.

Sosiaali- ja terveysministeriön asettama työryhmä aloitti syyskuussa 2015 EU-asetuksen edellyttämien sää-dösmuutosten valmistelun. Yksi tarvittava muutos on kliinisten lääketutkimusten eettisen arvioinnin uudelleen järjestäminen, sillä Suomen eettisen arvioinnin järjestelmä ei nykymuodossaan pysty noudattamaan EU-asetuksessa 536/2014 annettuja aikarajoja.

7.1.4 Lääkevalvonnan viranomainen ja eettinen toimikunta

h Fimean määräys 2/2012 Kliiniset lääketutkimukset

h Guidance document for sponsors for a Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) for the assessment of multinational Clinical Trial Applications CTFG//VHP/2013/Rev2

h Valtakunnallisen lääketieteellisen tutkimuseettisen toimikunnan toimintaohje

h Komission tiedonanto – Yksityiskohtaiset ohjeet toimivaltaisille viranomaisille toimitettavasta lupahakemuksesta, joka koskee ihmisille tarkoitettuun lääkkeeseen liittyvää kliinistä tutkimusta, ilmoitusta huomattavista muutoksista sekä ilmoitusta kliinisen tutkimuksen lopettamisesta (CT-1) 2010/C 82/01

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) N:o 536/2014 ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisistä lääketutkimuksista ja direktiivin 2001/20/EY kumoamisesta

Oppaan kirjoittamishetkellä tutkimuslupaa haetaan jokai-selta tutkimukseen osallistuvan maan viranomaiselta erik-seen. Suomessa tutkimusilmoitus tehdään Fimeaan; myös silloin kun kansainvälisen tutkimuksen ilmoitusta on käsi-telty vapaaehtoisessa keskitetyssä harmonisaatioprosessis-sa (Voluntary Harmonisation Procedure, VHP). Lisäksi ennen tutkimuksen aloittamista tarvitaan eettisen toimikunnan lupa, mikä Suomessa haetaan TUKIJA:n (Valtakunnallinen lääketieteellinen tutkimuseettinen toimikunta) kaksivaihei-sen menettelyn kautta. Katso yllämainituista ohjeista kuin-ka ilmoitusmenettely käytännössä tapahtuu.

Kun asetusta 536/2014 ryhdytään soveltamaan, kaikki tutkimusilmoitukset liitteineen toimitetaan perustettavan EU-portaalin kautta arvioitavaksi. Jos tutkimusta tullaan tekemään monessa EU-maassa, raportoivaksi jäsenvaltiok-si nimitetyn maan viranomainen arvioi aineiston ja antaa siitä arviointiraportin (osa I) muille jäsenmaille. Samanaikai-sesti muut jäsenvaltiot laativat kansallisen arvion (arvioin-tiraportti, osa II) asetuksessa luetelluista asioista, joita ovat esimerkiksi

• tietoon perustuva suostumus

• tutkijoiden ja tutkimuspaikkojen soveltuvuus

• vahinkovakuutus

• tietosuoja.

Kun tutkimussuunnitelmaan tulee huomattavia muutoksia (substantial amendment), siitä pitää ilmoittaa viranomaisel-le ja eettiselle toimikunnalle siihen tarkoitetulla lomakkeel-la. Komission yksityiskohtainen ohje lupahakemuksista tai sen muutoksista määrittelee ja antaa esimerkkejä siitä mikä on huomattava muutos.

Tutkimuksen päättymisestä on ilmoitettava sekä val-vovalle viranomaiselle (Fimea) että eettiselle toimikunnalle siihen tarkoitetulla lomakkeella 90 päivän kuluessa tutki-muksen päättymisestä. Jos tutkimus lopetetaan ennen-aikaisesti, siitä on ilmoitettava 15 päivän kuluessa. Lisäksi tutkimustulokset on toimitettava kirjallisesti vuoden ku-luessa tutkimuksen päättymisestä. Jos tutkimuksessa on ollut mukana alle 18-vuotiaita henkilöitä, määräaika on 6 kuukautta.

43

7.1.5 Hyvät toimintatavat, tutkimus-suunnitelma, suostumusasiakirja, tutkijan tietopaketti ja riippumaton seurantaryhmä

h Guideline for Good Clinical Practice ICH E6(R1)

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/20/EY hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamisesta ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) N:o 536/2014 ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisistä lääketutkimuksista ja direktiivin 2001/20/EY kumoamisesta

h Reflection paper on ethical and GCP aspects of clinical trials of medicinal products for human use conducted outside of the EU/EEA and submitted in marketing authorisation applications to the EU Regulatory Authorities EMA/121340/2011

h Guideline on data monitoring committees EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr

h Valtioneuvoston asetus 65/2016 lääketieteellisestä tutkimuksesta annetun asetuksen muuttamisesta

Hyvää tutkimus- ja valmistustapaa on noudatettava kliinis-ten tutkimusten suorittamisessa. Hyvää tutkimustapaa pi-tää noudattaa myös EU/EEA-alueen ulkopuolella suoritetta-vissa tutkimuksissa. Kliinisiä tutkimuksia koskee sama ohje kuin prekliinisiä; hyvää laboratoriokäytäntöä on noudatet-tava, vaikka käytetyllä laboratoriolla ei olisi virallista GLP-to-distusta (tai vastaavaa). Poikkeus pitää kyetä perustelemaan myyntilupadokumentaatiossa. ICH:n ja EMAn ohjeista pitää tarkistaa milloin poikkeus voisi olla mahdollinen.

ICH E6(R1)-ohjeessa kuvataan tarkasti, mitä tietoa tutki-mussuunnitelmaan ja tutkijan tietopakettiin (Investigator’s

brochure) pitää sisällyttää. Läheskään kaikissa tutkimuk-sissa ei tarvita riippumatonta seurantaryhmää, joka on tutkimuksen etenemistä, turvallisuustietoja ja kriittisiä tu-losmuuttujia seuraava ryhmä toimeksiantajasta ja tutkijas-ta riippumattomia asiatuntijoita ja joka tarvittaessa antaa suosituksia tutkimuksen jatkamisesta, muuttamisesta tai lopettamisesta. Se voi kuitenkin olla tarpeellinen esimer-kiksi silloin kuin kyse on hengenvaarallisesta sairaudesta tai lastenlääketutkimuksesta.

Suostumusasiakirja (Informed consent) on tutkittavalle annettava asiakirja, jossa selitetään hänen oikeutensa, tut-kimuksen tarkoitus, tutkimuksessa käytettävät menetelmät sekä mahdolliset riskit ja hyödyt. Asiakirjan sisällöstä ja sen allekirjoitustilanteesta ohjeistetaan hyvään kliiniseen tutki-mustapaan pohjautuen direktiivissä 2001/20/EY ja EU-ase-tuksessa 536/2014. Suomen lainsäädännössä tutkittavan suostumuksesta on säädetty mm. asetuksessa 65/2016. Sekä Lääketeollisuus ry että TUKIJA ovat julkaisseet malleja suostumusasiakirjasta.

7.1.6 Tietokannat

Tietoa kliinisistä tutkimuksista löytyy internetistä mm. alla olevassa taulukossa listatuista julkisista tietokannoista.

Taulukko 7.3. Tutkimusilmoitusten käsittelyajat.

Ilmoitus kliinisestä lääketutkimuksesta Tutkimussuunnitelman huomattava muutos

Fimea1 60 tai 902 päivää 35 päivää

Vapaaehtoinen keskitetty harmonisaatioprosessi

60 tai 903 päivää + kansallinen vaihe4

35 päivää + kansallinen vaihe4

Eettinen toimikunta1, 5 60 tai 902 päivää 35 päivää

Asetuksen 536/2014 mukainen menettely

– Arviointiraportin osa I – Arviointiraportin osa II

45 tai 952 päivää45 tai 766 päivää

38 tai 952 päivää38 tai 696 päivää

1 Käsittelyaikaan ei sisälly lisäselvitysten toimittamiseen varattu aika2 Koskee pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä tutkimuslääkkeitä, geeniterapiaan tarkoitettuja lääkkeitä, somaattiseen soluterapiaan tarkoitettuja lääkkeitä tai

geenimuunneltuja organismeja sisältäviä lääkkeitä3 Jos enemmistö osallistuvista maista vaatii 90 päivän käsittelyaikaa4 Kansallisen viranomaisen on annettava kansallinen päätös 10 tai 7 päivän kuluessa kansallisen ilmoituksen vastaanottamisesta5 Eettinen arviointi oppaan kirjoitushetkellä6 Enimmäisaika, jos toimeksiantajan on toimitettava lisäselvityksiä

Taulukko 7.4. Tietokannat, joista voi etsiä tietoa tutkimus-suunnitelmista ja -tuloksista.

EU clinical trials register

– EudraCT-tietokantaan syötetyt tutkimukset • EU-alueella tehtävät tutkimukset

aikuisilla • Koko maailmassa tehdyt EU-asetuksen

mukaiset lastenlääketutkimukset

Clinical.Trial.gov

– Kansainväliset tutkimukset, erityisesti silloin jos raportti halutaan julkaista yhdysvaltalaisessa julkaisussa

44

7.1.7 Haittatapahtumien raportoiminen

h Fimean määräys 2/2012 Kliiniset lääketutkimukset

h Valtakunnallisen lääketieteellisen tutkimuseettisen toimikunnan toimintaohje

h Komission tiedonanto – Yksityiskohtaiset ohjeet ihmisille tarkoitettuihin lääkkeisiin liittyvien tutkimusten aikana ilmenneitä haittatapahtumia ja haittavaikutuksia koskevien ilmoitusten laatimisesta, varmentamisesta ja esittämisestä 2011/C 172/01

h Development Safety Update Report ICH E2F

Kaikista haittatapahtumista on pidettävä kirjaa. Haitta-tapahtuma on tutkittavalla henkilöllä ilmenevä haitallinen tapahtuma, joka ei välttämättä johdu lääkkeestä. Haitta-vaikutus on lääkkeen aiheuttama haitallinen tai tahaton vaikutus. Alla olevassa taulukossa annetaan aikarajat va-kavien, odottamattomien haittavaikutusten raportointiin Fimealle.

7.1.8 Myyntilupadokumentaatio

h Euroopan komissio, EurdaLex, Volume 2B Notice to Applicants Medicinal products for human use Presentation and format of the dossier, Common Technical Document (CTD)

h The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy, ICH M4E(R1) (Päivitetty versio R2 on luonnosvaiheessa)

h Guideline on bioanalytical method validation EMEA/CHMP/EWP/192217/2009

h Structure and Content of Clinical study report ICH E3

Dokumentaatiota (Moduulit 2 ja 5) laadittaessa kannattaa tutustua yllämainittuihin ICH-ohjeisiin sekä EMAn viran-omaisarvioitsijoille antamiin raportointiohjeisiin. Jos tutki-muskeskus on auditoitu viranomaisen toimesta, tarkastuk-sesta on annettava tiedot myyntilupadokumentaatiossa. Kliinisissä tutkimuksissa kerättyjen näytteiden tutkimuk-sessa käytettävistä menetelmistä on esitettävä validointi-raportit myyntilupadokumentaatiossa.

Kliinisen myyntilupadokumentaation koostumus pääotsikoittain:5.2 Tabular Listing of All Clinical Studies 5.3.1 Reports of Biopharmaceutic Studies5.3.2 Reports of Studies Pertinent to Pharmacokinetics using Human Biomaterials5.3.3 Reports of Human Pharmacokinetic (PK) Studies5.3.4 Reports of Human Pharmacodynamic (PD) Studies5.3.5 Reports of Efficacy and Safety Studies5.3.6 Reports of Post-Marketing Experience5.3.7 Case Report Forms and Individual Patient Listings5.4 Literature References

7.2 Farmakologiset tutkimukset (Faasi I)

h General Considerations for the Clinical Trials ICH E8

h Ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data ICH E5(R1)

h Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products EMEA/CHMP/SWP/28367/07

h Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired hepatic function CPMP/EWP/2339/02

h Note for guidance on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired renal functions CPMP/EWP/225/02

Prekliiniset tutkimukset voivat ennustaa mahdollisia riske-jä ihmiselle, mutta niiden kyky ennustaa lääkkeen turvalli-

Taulukko 7.5. Fimean aikarajat yksittäisten vakavien, odotta-mattomien haittavaikutusten raportoinnille.

7 päivän sisällä tiedon saamisesta

15 päivän sisällä tiedon saamisesta

– Kuolemaan johtaneet, odottamattomat haittavaikutukset

– Hengenvaaralliset, odottamattomat haittavaikutukset

– Muut kuin kuolemaan johtaneet tai hengenvaaralliset, vakavat, odottamattomat haittavaikutukset

Ilmoitus tehdään EudraVigilancen -verkkosivun kaut-ta. Ei-kaupalliset toimeksiantajat voivat tehdä ilmoituksen myös kirjallisesti Fimeaan CIOMS-lomakkeella (Council for International Organizations of Medical Sciences).

Tutkimuksesta vastaavan henkilön on tehtävä vuosit-tain valvovalle viranomaiselle ja eettiselle toimikunnalle selvitys tutkittavien turvallisuudesta. Lausunnon lisäksi on toimitettava luettelo tutkimuksessa ilmenneistä vaka-via haittavaikutuksia koskevista epäilyistä (Serious Adverse Reactions, SAR). Listaus on osa DSUR:ia (Development Safe-ty Update Report) ja joillekin viranomaisille, kuten Fimeal-le, riittää DSUR:n sijaan pelkkä listaus haittavaikutuksista.

Tutkimuksista kertyvän lääkkeen turvallisuuteen liitty-vän tiedon säännöllinen arviointi on erittäin tärkeää tutkit-taville aiheutuvan riskin arvioinnissa. Jos tutkimuslääkkeen turvallisuudesta tehdään merkittäviä uusia havaintoja, tut-kijoille ja valvovalle viranomaiselle on tiedotettava havain-noista viipymättä.

45

suutta voi olla rajallista. Siksi tieteeseen perustuva päätös siirtymisestä kliinisiin tutkimuksiin on tehtävä ja perustelta-va tapauskohtaisesti. Tunnistamalla riskitekijät voi ennustaa mahdollisia vakavia haittoja annettaessa valmistetta ihmi-selle. Tutkimuslupahakemuksessa pitää käsitellä vähintään seuraavat riskitekijät:

• vaikutustapa

• vaikutuksen kohde

• käytettyjen eläinten ja eläinmallien asianmukaisuus

• ensimmäisen ihmiselle annettavan annoksen määrittä-minen

• tutkimusvalmisteen laatuun liittyvät tekijät.

Ensimmäisissä ihmisillä suoritettavissa tutkimuksissa ei yleensä odoteta saatavan terapeuttista hyötyä. Alla olevas-sa taulukossa on esimerkkejä tutkimusten tavoitteista ja tutkimuksista.

7.2.1 Yhteisvaikutukset

h Guideline on the investigation of drug interactions CPMP/EWP/560/95

Uuden lääkkeen mahdollisia yhteisvaikutuksia myyntiluvan saaneiden lääkkeiden kanssa on tutkittava. Yhteisvaikutuk-set voivat olla farmakodynaamisia tai -kineettisiä. Lisäksi on tutkittava samanaikaisesti nautitun ruoan vaikutus. Lää-keyhteisvaikutuksia tutkitaan usein ensin in vitro -kokeilla ja sen jälkeen in vivo -kokein. Tietoa mahdollisista yhteis-vaikutuksista pitäisi hankkia mahdollisimman varhaisessa vaiheessa ennen faasi II:n ja III:n tutkimuksia.

7.2.2 Bioekvivalenssi

h Guideline on the investigation of bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98

h Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1 EMA/CHMP/600958/2010

Kahden samaa vaikuttavaa ainetta sisältävän lääkevalmis-teen katsotaan olevan biologisesti samanarvoisia eli bio-ekvivalentteja, jos

• lääkkeet ovat farmaseuttisesti samanarvoiset

• lääkkeet ovat farmaseuttiset vaihtoehdot

• lääkkeiden hyötyosuus on ennalta asetettujen rajojen sisällä.

Lääkeaineen imeytymisen nopeutta ja määrää havainnol-listetaan usein kuvaajalla, jossa esitetään lääkeaineen pitoi-suus plasmassa ajan funktiona. Mitattavia farmakokineet-tisiä parametreja ovat mm. lääkeaineen pitoisuuskuvaajan pinta-ala (AUC), suurin pitoisuus plasmassa (Cmax) ja suu-rimman pitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika (tmax). Tar-vittavien tutkimusten määrä ja tutkimusasetelma riippuvat vaikuttavan aineen fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista.

7.3 Terapeuttisen aktiivisuuden tutkiminen (Faasi II)

h General Considerations for the Clinical Trials ICH E8

h Dose-Response Information to Support Drug Registration ICH E4

Faasi II:n tutkimusten ensisijainen tavoite on tutkia lääk-keen terapeuttista tehoa potilaissa. Näissä tutkimuksissa voidaan päätetapahtumana käyttää varsinaisen terapeut-tisen vasteen sijaan myös toissijaista lyhyemmässä ajassa

Taulukko 7.6. Esimerkkejä faasi I:n tutkimusten tavoitteista ja tutkimuksista.

Tutkimuksen tavoite Esimerkkejä

– Siedettävyyden arviointi – Farmakokinetiikan ja

-dynamiikan arviointi – Lääkeainemetabolian

ja -interaktioiden selvittäminen

– Aktiivisuuden arviointi

– Annos-siedettävyys-tutkimukset

– Kerta-annoksen ja toistuvan annoksen farmakokineettiset ja -dynaamiset tutkimukset

– Lääkeinteraktio- tutkimukset

Farmakokineettisiä tutkimuksia erityisryhmillä, kuten henkilöillä joilla on heikentynyt maksan tai munuaisten toi-minta, suositellaan tehtäväksi silloin kun

• lääkettä todennäköisesti käytettäisiin näissä potilaspo-pulaatioissa

• heikentyneellä toiminnalla todennäköisesti on vaikutus lääkkeen farmakokinetiikkaan

• PK/PD-suhteen (farmakokineettinen/farmakodynaa-minen suhde) perusteella annoskokoa voidaan joutua muuttamaan näissä potilaspopulaatioissa.

Tutkimuksen tekemättä jättäminen pitäisi pystyä peruste-lemaan myyntilupadokumentaatiossa.

Jos kehitettävää lääkevalmistetta suunnitellaan maa-ilmanlaajuiseen käyttöön, on selvitettävä onko valmiste herkkä etnisille tekijöille, kuten metabolian geneettiselle monimuotoisuudelle ja ympäristötekijöille. EU/EEA-alueen ulkopuolella tehdyille tutkimuksille tarvitaan usein täy-dentävä tutkimus (Bridging study) sovellettavalla etnisellä alueella osoittamaan, mitkä ovat tutkittavan lääkkeen far-makodynaamiset ominaisuudet eri etnisissä ryhmissä.

46

todettavaa vastetta. Annos-vaste-tutkimusten tarkoitus on löytää pienin annos, jolla saadaan paras vaste.

Pitkäaikaiseksi käytöksi katsotaan lääkitys, joka

• on pysyvä

• kestää yli 6 kuukautta ja sen käyttö toistuvaa.

Lääkettä tulisi tutkia kaikissa ikäryhmissä, joille lääke on tarkoitettu, mukaan lukien iäkkäät (yli 65-vuotiaat) potilaat. Iäkkäiden potilaiden ryhmän pitäisi olla riittävän suuri, jotta heidän vasteitaan voitaisiin verrata nuorempien potilaiden vasteisiin. Lähes yksinomaan iäkkäillä esiintyvien sairauk-sien hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä tutkittaessa potilas-populaation on koostuttava suurimmalta osaltaan iäkkäistä potilaista. Jos sairauden esiintyvyydessä ei ole huomatta-vaa ikään liittyvää eroa, vähintään 100 iäkästä potilasta pi-täisi olla riittävä määrä.

Satojen potilaiden rekrytoiminen lastenlääketutkimuk-siin tai harvinaisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen lääk-keiden tutkimuksiin ei aina ole mahdollista. Pienille potilas-populaatioille ei ole erityistä menetelmää tai koeasetelmaa, vaan niihin pätevät samat säännöt kuin normaalikokoisiin potilasryhmiinkin. Tutkimusasetelmaa on muokattava ta-pauskohtaisesti luotettavan tuloksen saamiseksi. Tällaisessa tilanteessa on suositeltavaa ottaa yhteyttä EMAn tieteelli-seen neuvontaan ja hakea apua tutkimussuunnitelman laatimiseen.

7.5 Kliiniset tutkimukset myyntiluvan myöntämisen jälkeen (Faasi IV)

h General Considerations for the Clinical Trials ICH E8

Faasi IV-tutkimukset liittyvät myyntilupahakemuksessa hyväksyttyyn indikaatioon ja niiden tavoitteena on saada lisätietoa lääkkeen hyödyistä ja haitoista laajemmassa po-tilasjoukossa.

Taulukko 7.7. Esimerkkejä faasi II:n tutkimusten tavoitteista ja tutkimuksista.

Taulukko 7.8. Esimerkkejä faasi III:n tutkimusten tavoitteista ja tutkimuksista.

Taulukko 7.9. Esimerkkejä faasi IV:n tutkimusten tavoitteista ja tutkimuksista.

Tutkimuksen tavoite Esimerkkejä

– Soveltuvuus aiottuun indikaatioon

– Annoskoon arviointi jatkotutkimuksia varten

– Perustan luominen faasi III:n tutkimuksille

– Ensimmäiset, melko lyhytkestoiset tutkimukset pienillä tarkkaan rajatuilla potilaspopulaatioilla

– Annos-vaste-tutkimus

7.4 Tehon ja turvallisuuden tutkiminen (Faasi III)

h General Considerations for the Clinical Trials ICH E8

h The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions ICH E1

h Studies in Support of Special Populations: Geriatrics ICH E7

h Guideline on clinical trials in small populations CHMP/EWP/83561/2005

Yleisin tavoite faasi III:n tutkimuksissa on faasi II:n tutki-muksissa todetun tehon ja turvallisuuden varmistaminen suuremmassa potilasryhmässä.

Tutkimuksen tavoite Esimerkkejä

– Tehon osoittaminen ja varmistaminen

– Turvallisuusprofiilin osoittaminen

– Riittävän tiedon tuottaminen hyöty-riski-suhteen arviointia varten myyntilupahakemuksen tukemiseksi

– Annos-vaste-suhteen osoittaminen

– Kontrolloitu tutkimus tehon osoittamiseksi

– Satunnaistetut annos-vaste-tutkimukset

– Kliiniset turvallisuustutkimukset

– Kuolleisuuden tai sairastuvuuden tutkiminen

– Isot yksinkertaiset tutkimukset

– Vertailevat tutkimukset

Nykytiedon valossa haittavaikutuksia esiintyy useim-miten muutaman ensimmäisen kuukauden ajan hoidon aloittamisesta. Sen perusteella on arvioitu, että 6 kuukau-den hoitojakso 300–600 potilaalla olisi riittävän pitkä aika kuvaamaan lääkkeen haittavaikutuksia. Pitkäaikaiseen ei-hengenvaarallisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kohdalla vaaditaan kuitenkin vähintään vuoden mittainen hoitojakso vähintään 100 potilaalla.

Tutkimuksen tavoite Esimerkkejä

– Annos-vaste-suhteen parempi ymmärtäminen yleisellä tasolla tai tietyssä potilas-ryhmässä

– Harvinaisempien haittavaikutusten tunnistaminen

– Annostusohjeen tarkentaminen

– Vertailevat tehotutkimukset – Kuolleisuuden tai

sairastuvuuden tutkiminen – Tutkimukset, joissa

päätetapahtuma on eri kuin aikaisemmissa tutkimuksissa

– Isot yksinkertaiset tutkimukset

– Farmakoekonomiset tutkimukset

Terveystaloustutkimusten näkökantoja on suositelta-vaa ottaa huomioon mahdollisimman aikaisessa vaiheessa kliinisen tuotekehityksen aikana. Lue lisää terveystaloustut-kimuksista tämän oppaan kappaleesta 10.

47

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä

h Lääkelaki 395/1987

h Lääkeasetus 693/1987

h Fimean määräys 3/2015 Lääkevalmisteen myyntiluvan ja rekisteröinnin hakeminen ja ylläpitäminen

h Best Practice Guide for Decentralised and Mutual recognition procedures CMDh/068/1996

h Euroopan komissio, EudraLex Volume 2, Notice to Applicants

8.1 Hakemustyypit

Myyntilupahakemusten lailliset perusteet määräytyvät di-rektiivin 2001/83/EC (lääkedirektiivi) mukaisesti.

Laillinen peruste määrää hakemusdokumentaation laajuuden ja sisällön. Taulukossa 8.1 on esitetty eri myyn-tilupahakemustyypit.

Direktiivin 2001/83/EY artikla 8(3) mukaiset täydelliset ha-kemukset

• Voidaan käyttää uusille tai tunnetuille vaikuttaville aineille.

• Täydellinen dokumentaatio Moduulien 3–5 dokumen-taation osalta.

• Käytetään myös hakemuksessa, jossa on sekä hakijan omia tutkimuksia että kirjallisuusviitteitä.

• Dokumentaatiosuoja-aika 8+2+1 vuotta (ks. tarkemmin tämän oppaan kappale 8.6.1).

Lyhennetyt hakemukset (Direktiivi 2001/83/EY artikla 10)

• Lyhennetyissä hakemuksissa voidaan viitata soveltuvin osin vertailuvalmisteen prekliinisiin ja kliinisiin tutkimus-tuloksiin.

• Hakemuksiin on kuitenkin aina liitettävä hallinnollinen osio, yhteenveto tai asiantuntijalausunnot ja täydelliset laatutiedot.

Määritelmän mukaisesti geneerisen lääkevalmisteen ja vertailuvalmisteen* tulee olla

• koostumuksiltaan samanlaisia (vaikuttavien aineiden laadun ja määrän osalta)

• lääkemuodoltaan samanlaisia

• biologisesti samanarvoisia. * Vertailuvalmisteen on oltava hankittu EU-alueelta.

8Myyntiluvan hakeminen

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

48

Taulukko 8.1. Myyntilupahakemustyypit.

Artikla 8(3): Täydelliset hakemukset* Voidaan käyttää uusille tai tunnetuille vaikuttaville aineille.Täydellinen dokumentaatio Moduulien 3–5 dokumentaation osalta. Käytetään myös hakemuksessa, jossa on sekä hakijan omia tutkimuksia että kirjallisuusviitteitä. Dokumentaatiosuoja-aika 8+2+1 vuotta.**

Artikla 10: Lyhennetyt hakemukset:

Artikla 10.1 Rinnakkaisvalmisteet eli geneeriset valmisteet

Edellytys rinnakkaisvalmisteen myyntiluvalle on, että vertailuvalmisteella on tai on ollut myyntilupa Suomessa tai jossain toisessa ETA-jäsenvaltiossa.

Artikla 10.3 Sekamuotoiset lyhennetyt hakemukset Tätä hakemustyyppiä käytetään, jos geneerisen lääke-valmisteen ehdot eivät täyty ja jos biologista saman-arvoisuutta ei voida osoittaa biologista hyväksikäytettävyyttä (bioekvivalenssia) koskevissa tutkimuksissa (mm. kaikki paikallisesti annosteltavat lääkemuodot). Valmisteiden terapeuttinen samanarvoisuus on osoitettava.

Artikla 10.4 Hakemukset samankaltaisille biologisille valmisteille

Hakemustyyppi ns. biosimilaareille (biologinen lääke, joka on samanlainen kuin biologinen vertailuvalmiste, mutta ei vastaa geneerisen määritelmän ehtoja). Hakemuksessa on osoitettava, ettei sisäinen vaihtelu tai mahdolliset erot biosimilaarin ja alkuperäisen viitelääkkeen välillä vaikuta tehoon tai turvallisuuteen.Laaja ohjeistus on julkaistu EMAn verkkosivuilla.

Artikla 10a: Vakiintunut lääkinnällinen käyttö (ns. kirjallisuushakemukset)*

Jos haettavaa vaikuttavaa ainetta on käytetty järjestelmällisesti ja dokumentoidusti lääkevalmisteena yhteisössä vähintään 10 vuoden ajan, voidaan käyttää tätä hakemustyyppiä. Ehtona on vakiintunut asema, tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso lääkinnällisessä käytössä.Huom! Hakemuksessa ei saa olla mukana mitään omaa tutkimusdokumentaatiota.

Artikla 10b: Yhdistelmävalmisteet* Tätä hakemustyyppiä voidaan soveltaa, jos lääkemuodossa on tunnettuja vaikuttavia aineita, joita ei ole aiemmin käytetty yhdistelmänä terapeuttisiin käyttötarkoituksiin. Nämä ovat ainutlaatuisia ja itsenäisiä myyntilupia, joiden ei katsota kuuluvan ”yleisen myyntiluvan” käsitteen piiriin. Huom. dokumentaatiosuoja-aika on uusille yhdistelmille 8+2+1 vuotta.**

Artikla 10c: Suostumus viitata referenssivalmisteen dokumentaatioon*

Hakemuksen edellytyksenä on, että hakija on saanut suostumuksen viitata toisen myyntiluvanhaltijan/referenssivalmisteen dokumentaatioon. Tätä hakemustyyppiä käytetään, jos dokumentaatiosuoja on vielä voimassa referenssivalmisteelle. Valmisteen, jota haetaan ja valmisteen, johon viitataan, tulee olla identtisiä.Hakemuksessa viitataan referenssivalmisteen farmaseuttiseen, prekliiniseen ja kliiniseen dokumentaatioon. Käytännössä hakijan yleensä toimitettava päivitetyt versiot Moduuleista 1, 2 ja 3 (Fimean vaatimus).

* Voidaan käyttää referenssivalmisteina, dokumentaatio täydellinen. ** Mahdollinen 1 vuoden lisämarkkinointisuoja-aika.

49

8.2 Myyntilupaprosessit

h Euroopan komissio, EudraLex Volume 2, Notice to Applicants

h HMAn verkkosivut, CMD(h):n ohjeet

h Fimean maksuasetus 210/2016

h Euroopan komission maksuasetus Council Regulation (EC) No 297/95 and its implementing rules, as well as the pharmacovigilance fee Regulation (Regulation (EU) No 658/2014)

Lääkkeelle voidaan hakea myyntilupaa eri prosessien kaut-ta (Taulukko 8.2). Kansallinen, vain yhdessä maassa tehtävä hakemus on nykyään harvinainen. EU:n alueella, ETA-maat mukaan lu kien, voidaan hakea myyntilupaa joko keskitetyn menettelyn kautta, jolloin myyntilupa myönnetään koko ETA-alueelle yhtäaikaisesti, tai tunnustamis- tai hajautetun menettelyn kautta, jolloin lupaa haetaan vain hakijan valit-semissa valtioissa. Hakija voi osittain päättää, mitä menet-telyä käyttää, mutta EU-lainsäädäntö määrittelee, millaisille valmisteille keskitetty lupa on pakollinen. Kaikille uusille in-novatiiviselle lääkevalmisteille on haettava EU:n kattava, ns. keskitetty myyntilupa.

8.2.1 Keskitetty menettely (CP)

Keskitettyä myyntilupamenettelyä koordinoi Euroopan Lääkevirasto EMA. Kansallisten lääkeviranomaisten asian-tuntijat arvioivat hakemuksen, ja EMAn tieteelliset komi-teat antavat myyntiluvasta lausunnon. Prosessin päätyttyä Euroopan komissio (EC) myöntää myyntiluvan koko EU/ETA-alueelle.

Keskitetty menettely on pakollista seuraaville lääkeval-misteille:

• Biologiset lääkevalmisteet

• Uudet vaikuttavat aineet seuraavien sairauksien hoidossa. – HIV/AIDS – Syöpä

– Neurodegeneratiiviset sairaudet – Diabetes – Immunologiset sairaudet

• Kaikki viruslääkkeet

• Ns. harvinaislääkkeet (Orphan drugs).

Keskitetty menettely on vapaaehtoista seuraaville lääke-valmisteille:

• Uusi vaikuttava aine

• Merkittävä tieteellinen tai tekninen innovaatio (uusi käyttöaihe tai antotapa)

• Erityinen kiinnostus potilaiden kannalta: itsehoitoval-misteet ja keskitetyn menettelyn kautta myyntiluvan saaneen valmisteen rinnakkaisvalmisteet.

Keskitetyssä menettelyssä yksi myyntilupa on voimassa ja ylläpidetään koko EU:n ja ETAn (Islanti, Liechtenstein ja Norja) alueella. Tuoteinformaatio (valmisteyhteenveto, pakkausseloste ja myyntipäällysmerkinnät eli Annex I-III) on oltava saatavilla kaikilla EU:n kielillä sekä norjaksi ja is-lanniksi.

8.2.2 Hajautettu menettely (DCP)

Hajautettua menettelyä käytetään silloin, kun valmisteella ei ole myyntilupaa missään EU/ETA-jäsenvaltiossa ja hakija haluaa hakea myyntilupaa useampaan kuin yhteen jäsen-valtioon samanaikaisesti. Tarkoituksena on välttää päällek-käistä työtä jäsenvaltioissa. Menettelyssä hakemus jätetään yhtä aikaa viitejäsenvaltioksi valittuun jäsenvaltioon (RMS, Reference Member State) ja osallistuviin jäsenvaltioihin (CMS, Concerned Member States). Viitejäsenvaltio arvioi hakemuksen muiden jäsenvaltioiden puolesta. Osallistuvat jäsenvaltiot pääsevät kommentoimaan hakemusta viite-jäsenvaltion arviointilausunnon perusteella.

Taulukko 8.2. Myyntilupamenettelyt EU:ssa, ETA-maat mukaan lukien.

Prosessi Lyhenne (englanniksi) Myyntiluvan myöntävä viranomainen

Menettelyn osallistujat

Kansallinen menettely NP (National Procedure) Suomessa Fimea esim. Suomi

Tunnustamismenettely MRP (Mutual Recognition Procedure)

Jäsenvaltioiden viranomaiset Viitejäsenvaltio, Osallistuva(t) jäsenvaltio(t)

Hajautettu menettely DCP (Decentralised Procedure)

Jäsenvaltioiden viranomaiset Viitejäsenvaltio, Osallistuva(t) jäsenvaltio(t)

Keskitetty menettely CP (Centralised Procedure) Euroopan komissio (EC) Kaikki EU/ETA-maatEMA koordinoi

50

8.2.3 Kansallinen hakemus (NP) ja tunnustamismenettely (MRP)

Kansallisesti, vain yhteen maahan tehtävä myyntilupaha-kemus on myös mahdollista ja noudattaa DCP-prosessin ohjeistusta.

Kansallisen hakemuksen voi laajentaa tunnustamis-menettelyllä (MRP) myös muihin EU/ETA-jäsenvaltioihin. Tunnustamismenettelyssä osallistuvat jäsenvaltiot (CMS) tunnustavat viitejäsenvaltion (RMS) aikaisemmin myön-tämän kansallisen myyntiluvan. MRP-prosessin voi toistaa useasti, jos halutaan lisätä uusia osallistuvia jäsenvaltioita ja laajentaa myyntilupa myös näihin maihin. Tällöin puhutaan Repeat use -prosessista (rMRP). Jos tunnustamismenettelyn pääsee aloittamaan pian kansallisen myyntiluvan myöntä-misen jälkeen, prosessi voi olla hyvinkin nopea ja jouheva.

Käytännössä MRP-prosessin ja kansallisen hakemus-prosessin käyttö on vähenemässä.

8.2.4 Myyntilupahakemuksen maksut

Jokaisesta haettavasta myyntiluvasta on suoritettava ha-kemusmaksu. Kansallisen, tunnustamis- ja hajautetun me-nettelyn osalta myyntiluvan haltijoiden on maksettava ha-kemusmaksu prosessiin osallistuville viranomaisille kunkin maan kansallisen maksuasetuksen mukaisesti. Maksut vaih-televat eri maissa ja niissä voi olla isojakin eroja. Keskitetyn menettelyn maksut maksetaan EMAlle. EMA myöntää mak-suhelpotuksia mm. pienille yrityksille ja harvinaislääkkeille (ks. tämän oppaan kappale 8.6). Taulukossa 8.3 on esitetty esimerkkejä EMAlle ja Fimealle suoritettavista maksuista.

Viranomaiset perivät lisäksi maksuja mm. myyntiluville tehtävistä muutoksista (variaatiot), sekä vuosimaksun kusta-kin myyntiluvasta. Vuosimaksulla Fimea kattaa kustannukset rekistereiden ylläpidosta, tuottamastaan lääkeinformaatios-ta, haittavaikutusseurannasta siihen liittyvine turvallisuuskat-sauksineen, tuotevirheiden käsittelystä, myyntiluvan uudis-tamisesta, tyypin IA-hakemusten käsittelystä, markkinoinnin valvonnasta sekä ATC-luokitus- ja DDD-annosrekisterien yllä-pidosta ja lääkekulutustilastoinnista.

Taulukko 8.3. Esimerkkejä ihmislääkkeiden EMAlle ja Fimealle suoritettavista myyntilupahakemusten maksuista (1.4.2016 voimassa olevat hinnat).

EMA Keskitetty menettely (CP)

FIMEA Kansallinen menettely

(NP)

Tunnustamis- tai hajautettu menettely (DCP/MRP)

Suomi osallistuvana

(CMS)

Suomi viitejäsenvaltiona

(RMS)

Myyntilupahakemus

(yksi vahvuus, yksi lääkemuoto, yksi pakkaustyyppi)

alkaen 278 200 €

Myyntilupahakemukset (art 8, 10 (a), (b) 10.4.)

– Ensimmäisen haettavan myyntiluvan osalta

– Seuraavat lääkemuodot tai vahvuudet

13 000 €

8 000 €

10 000 €

6 000 €

Prosessimaksu

– DCP * 12 000 €

– MRP **12 000 €

Myyntiluvan laajennus (taso I)

83 500 €Myyntiluvan uudistaminen (Renewal)

N/A N/A – DCP *2 000 €

Tyyppi II muutos

83 500 €

Tyyppi II muutos (EY) N:o 1234/2008)

– Käyttöaiheen lisäys – Muut tyypin II muutokset

4 000 €1 000 €

3000 €800 €

Prosessimaksu** – 2 000 € – Työnjakomenettely:

4 000 €

Tyyppi IB muutos 450 € 360 € 900 €

Vuosimaksu (taso I) 99 800 €

VuosimaksuLääkelain 21–21c ja 21e §:ssä tarkoitetut lääkevalmisteet ***

1 350 €

* Prosessimaksu sisältää saman kauppanimen kaikki lääkemuodot ja/tai vahvuudet. Maksu peritään jokaisesta prosessista erikseen.** Prosessimaksun lisäksi perusmaksu NP mukaisesti. Prosessimaksu sisältää saman kauppanimen kaikki lääkemuodot ja/tai vahvuudet.

Maksu peritään jokaisesta prosessista erikseen. *** Maksu peritään jokaisesta myyntiluvasta ja rekisteröinnistä.

51

8.3 Hakemuksen sisältö

h HMAn verkkosivut, CMD(h):n prosesseihin liittyvät ohjeet (MRP/DCP)

h EMAn ohjeet, humaanivalmisteet ja eläinlääkkeet (keskitetty menettely)

h Fimean verkkosivut, Myyntilupiin liittyvät hakemukset ja ilmoitukset

h HMA:n verkkosivut, MRP/DCP-hakemuksiin liittyvät lomakepohjat

h Fimean SPC-tiedoston laatimisohje

h Euroopan komission ohje A guideline on summary of product characteristics

h EMAn ohjeistus SPC:n laatimisesta, How to prepare and review a summary of product characteristics

h EMAn mallipohjat, Ihmislääkkeiden QRD-dokumentit

h Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use EMEA/CHMP/SWP/4447/00 corr 2

h Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), Module II – Pharmacovigilance system master file (Rev 1) EMA/816573/2011 Rev 1

Tässä kappaleessa käsitellään myyntilupahakemuksen CTD- rakenteen Moduulit 1 ja 2. Moduulit 3–5 on jo käsitelty op-paan aiemmissa osioissa.

8.3.1 Moduuli 1 – Hakemuksen hallinnolliset tiedot (Regional Administrative Information)

Myyntilupahakemuksen Moduuli 1 sisältää hakemuksen hallinnolliset ja kansalliset/alueelliset tiedot.

1.0 Cover Letter

(CMD(h):n laatima mallipohja)

(1.1 Comprehensive Table of Contents)

ei elektronisessa hakemuksessa

1.2 Application Form + annexes

CMDh:n verkkosivuilta löytyy mallipohja sekä ohjeistus saatekirjeelle (1.0).

Kaikissa myyntilupa- ja rekisteröintihakemuksissa, ha-kemusmenettelystä riippumatta, käytetään elektronista EU-hakemuslomaketta (1.2). Se sisältää hakemuksen hal-linnolliset tiedot, hakemustyypin, sekä yksityiskohtaiset tiedot valmisteesta ja myyntiluvan haltijasta vaadittuine liit-teineen (Taulukko 8.4). Hakemuslomake on julkaistu Notice to Applicants (NtA) -ohjeiston osassa 2B.

Taulukko 8.4. Hakemuslomakkeen tiedot.

Moduuli 1 (Hallinnollinen osio): saatekirje, hakemuslomake, tuoteinformaatio, QP-deklaraatio ym. EU:n omat vaatimukset

Moduuli 2: Tiivistelmät laatu-, prekliinisestä ja kliinisestä osiosta

Moduuli 3: Laatuosio

Moduuli 4: Prekliininen osio

Moduuli 5: Kliininen osio

Hallinnolliset tiedot – Kauppanimi, vahvuus, vaikuttava aine, lääkemuoto – Hakija, hakijan edustaja – Vahvistus allekirjoituksella, että kaikki oleellinen tieto toimitettu hakemuksessa

Hakemustyyppi – Menettely (keskitetty, hajautettu/tunnustamismenettely, kansallinen), osallistuvat maat – Laillinen peruste – Tutkimukset /tutkimussuunnitelma lapsilla tai poikkeuslupa/lykkäys

Hakemuksen yksityiskohtaiset tiedot

– Valmisteen nimi ja ATC-koodi – Vaikuttava aine, lääkemuoto, koostumus, antoreitti, pakkaukset – Toimittamisluokitus (reseptilääke vai käsikauppalääke) – Myyntiluvan haltija ja edustaja – Valmistajat

Saatu tieteellinen neuvonta – Neuvonnan ajankohta, viitetiedot, viranomainen – Kopio neuvosta

Muut hakemukset – Tieto, onko samalle valmisteelle jo myönnetty myyntilupa jossain EU-maassa tai onko hakemus/hakemuksia vireillä.

Liitteet – mm. erilaisia todistuksia ja valtakirjoja

52

8.3.2 Tuoteinformaatio (Moduuli 1.3.)

Taulukko 8.5. Tuoteinformaatiodokumentit.

Lyhenne Tuoteinformaatio Kieli (Suomessa)

SPC Valmisteyhteenveto (Summary of Product Characteristics)

Suunnattu terveydenhuollon ammattilaisille. HUOM! Kaiken tuotteesta annettavan informaation tulee perustua viranomaisen hyväksymään valmisteyhteenvetoon.

suomi

Labelling Myyntipäällysmerkinnät Valmisteen sisä- tai ulkopakkaukseen tai etikettiin painettu tuoteinformaatio.

suomi, ruotsi

PL Pakkausseloste (package leaflet) Suunnattu potilaalle, liitetään pakkaukseen. suomi, ruotsi

Annex I-III Keskitetyn menettelyn tuoteinformaatio

Tuoteinformaatiotekstit sisältäen valmisteyhteenvedon, pakkausselosteen ja myyntipäällysmerkinnät, tiedot eräkontrollista vastaavasta valmistajasta sekä mahdolliset myyntilupaan liittyvät ehdot ja rajoitukset.

suomi,PL ja labelling myös ruotsi

QRD Quality review document Tuoteinformaatiotekstien rakenne perustuu EMAn julkaisemiin QRD-mallipohjiin.

Osana myyntilupaprosessia hakijan on laadittava ehdotus tuoteinformaatiosta (valmisteyhteenveto, pakkausseloste ja myyntipäällysmerkinnät):

• Valmisteyhteenveto on sopimus myyntiluvan haltijan ja lääkevalvontaviranomaisen välillä siitä, mihin ja miten valmistetta käytetään.

• Pakkausseloste toimitetaan lääkepakkauksen mukana, ja se sisältää lääkevalmisteen käyttäjälle tarpeelliset tiedot valmisteesta. Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden pakkausselosteen ymmärrettävyys on varmistettava käyttäjätestein, joista on annettu oma EU-ohjeisto.

• Myyntipäällysmerkinnöistä on laadittava vedoksen-omainen ehdotus jokaiselle pakkaustyypille ja -vah-vuudelle tai selvitys miten eri vahvuuksien myyntipääl-lysmerkinnät eroavat toisistaan. Pakkauksen päällä on lisäksi oltava valmisteen nimi, vahvuus ja lääkemuoto pistekirjoituksella. Pistekirjoitusvaatimus ei koske sai-raalavalmisteita eikä eläinlääkkeitä.

Lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedolle, pakkausselos-teelle ja myyntipäällysmerkinnöille on olemassa kaikilla EU-kielillä yhteisesti sovittu perusrakenne otsikkoluette-loineen, ns. QRD-mallitemplaatti. Tuoteinformaatiotekstejä ja mallitemplaatin käyttöä koskevia tarkempia ohjeita on julkaistu sekä EMAn että Fimean verkkosivuilla.

Keskitetyn, hajautetun- ja tunnustamismenettelyn ai-kana viranomaiset hyväksyvät valmisteelle englanninkie-lisen tuoteinformaatiotekstin. Hakijan tulee kääntää tämä hyväksytty tuoteinformaatioteksti prosessiin osallistuvien maiden virallisille kielille. Fimealle tulee toimittaa pakkaus-selosteesta ja myyntipäällysmerkinnöistä suomen- ja ruot-sinkielinen käännös, valmisteyhteenvedosta riittää pelkkä suomenkielinen käännös.

Kansallisessa prosessissa toimitetaan luonnollisesti tuoteinformaatiotekstit ainoastaan kansallisilla kielillä (Suo-messa suomi + ruotsi).

Hyväksytyt suomenkieliset valmisteyhteenvedot sekä suomen- ja ruotsinkieliset pakkausselosteet julkaistaan Fi-mean verkkosivuilla (NP, DCP, MRP). Keskitetyssä menette-lyssä hyväksyttyjen valmisteiden tuoteinformaatio julkais-taan EMAn sivuilla.

1.3 Product Information (PI)

• 1.3.1 SPC, Labelling and Package Leaflet • 1.3.2 Mock-up • 1.3.3 Specimen• 1.3.4 Consultation with Target Patient Groups – luettavuustesti, voidaan korvata ns. Bridging reportilla• 1.3.5 Product Information already approved

in the Member States • 1.3.6 Braille – Pistekirjoitus

1.4 Information about the Experts

• 1.4.1 Quality • 1.4.2 Non-Clinical • 1.4.3 Clinical

1.5 Specific Requirements for Different Types of Applications

• 1.5.1 Information for Bibliographical Applications • 1.5.2 Information for Generic, ‘Hybrid’ or Bio-similar

Applications• 1.5.3 (Extended) Data/Market Exclusivity • 1.5.4 Exceptional Circumstances • 1.5.5 Conditional Marketing Authorisation

53

8.3.3 Raportti ympäristöön kohdistuvista riskeistä (ERA)

Environmental risk assessment report (ERA) on raportti mahdollisista ympäristöön kohdistuvista riskeistä. Se liite-tään myyntilupahakemuksen kohtaan 1.6. Raportin pitää pohjautua valmisteen ominaisuuksiin, potentiaalisiin ym-päristöriskeihin, -tuhoihin ja -vaikutuksiin sekä esittää mah-dolliset riskienhallintatoimenpiteet. Raportin päätelmien tulee perustua tieteelliseen arviointiin ja tutkimustuloksiin.

Joissain tapauksissa ERA-tutkimuksen voi jättää perus-tellusti pois, esimerkiksi geneerisen valmisteen myyntilupa-hakemuksessa. Tällöin asiantuntijalausunnossa tulee esittää riittävät perustelut ja ottaa kantaa mahdolliseen ympäris-töriskin suurenemiseen myyntiluvan myöntämisen myötä.

8.3.4 Lääketurvajärjestelmän kantatiedoston yhteenveto (Summary of PSMF)

Lääketurvajärjestelmän kantatiedoston, eli Pharmacovigi-lance System Master Filen (PSMF) lyhennelmä liitetään uu-den myyntilupahakemuksen osioon 1.8.1. Lyhennelmässä kuvataan seuraavat asiat:

• Vakuutetaan, että hakijalla on nimetty lääketurvasta vastaava henkilö

• Maa, jossa vastuuhenkilö toimii

• Vastuuhenkilön yhteystiedot

• Vakuutus siitä, että henkilöllä on riittävät edellytykset toteuttaa vaaditut tehtävät ja vastuut

• Tieto siitä, missä PSMF kokonaisuudessaan sijaitsee.

8.3.5 Riskinhallintasuunnitelma (RMP)

Riskinhallintasuunnitelma, eli Risk Management Plan (RMP), tulee sisällyttää jokaiseen myyntilupahakemukseen osioon 1.8.2. Siinä myyntiluvan hakija kuvaa jo lääkekehityshank-keen kuluessa havaitut potentiaaliset riskit. Havaittujen riskien minimoinnista on esitettävä toimenpidesuunnitel-ma, joka voi sisältää lääkkeen määrääjälle ja käyttäjälle tar-koitettuja koulutus- ja tietopaketteja. Usein nämä kohdat heijastavat valmisteyhteenvedossa kuvattuja vasta-aiheita ja varoituksia.

Riskinhallintasuunnitelmassa on julkinen yhteenveto-osio. Se pitää toimittaa Fimeaan 60 päivän kuluessa myyn-tiluvan myöntämisestä suomen-, ruotsin- ja englanninkieli-senä. Fimea julkaisee ne verkkosivuillaan.

1.6 Environmental Risk Assessment

• 1.6.1 Non-GMO

• 1.6.2 GMO

1.7 Information relating to Orphan Market Exclusivity

• 1.7.1 Similarity

• 1.7.2 Market Exclusivity

1.8 Information relating to Pharmacovigilance

• 1.8.1 Lyhennelmä PSMF

• 1.8.2 Risk-management System

1.9 Information relating to Clinical Trials

1.10 Information relating to Paediatrics

• Responses to Questions

• Additional Data

8.3.6 Moduuli 2

Moduuli 2 sisältää tiivistelmät Moduuleista 3–5 (Quality Overall Summary, Non-clinical Overview / Summaries ja Clinical Overview / Summaries).

Kustakin aihepiiristä yhteenvedon kirjoittaneella hen-kilöllä pitää olla riittävä pätevyystaso yhteenvedon kirjoit-tamiseen. Asiantuntijoiden ansioluettelot (CV) liitetään ha-kemukseen (Moduuli 1.4.).

2.2 Introduction

2.3 Quality Overall Summary

• tiivistelmä Moduulista 3

2.4 Non-clinical Overview

• kokonaisvaltainen ja kriittinen arvio Moduulista 4, perustelut poikkeuksille viranomaisohjeista, viittaukset tieteelliseen kirjallisuuteen

2.5 Clinical Overview

• kokonaisvaltainen ja kriittinen arvio Moduulista 5

• hyöty–riski-suhteen arvio perustuen koko dokumentaatioon

2.6 Non-clinical Summaries

• tiivistelmä prekliinisistä tutkimustuloksista

2.7 Clinical Summaries

• tiivistelmä kliinisistä tutkimustuloksista

• 2.7.1 Summary of BE studies

54

8.4 Hakemuksen kokoaminen ja toimitus viranomaisille

h CMD(h):n verkkosivut, Request for RMS in a Decentralised procedure

h eAF, elektroninen hakemuslomake

h CMD(h), Best practice guide on the use of the electronic common technical document (eCTD) In the mutual recognition and decentralised procedures

Myyntilupaprosessin valmistelu on syytä aloittaa hyvissä ajoin, sillä tietyt valmistelevat toimenpiteet on sovittava ennen hakemuksen jättämistä viranomaisten kanssa.

• Keskitetyssä menettelyssä on valittava raportoija (rapporteur). Raportoija valitaan noin 7 kk ennen ha-kemuksen jättämistä CHMP:n jäsenistä tai varajäsenistä (kansallinen viranomainen). Raportoijan tehtävänä on tieteellinen arviointi ja arviointilausunnon kirjoittami-nen sovitussa aikataulussa. Lisäksi valitaan rinnakkais-raportoija (co-rapporteur). Riskinhallintajärjestelmän arviointia varten valitaan myös raportoija PRAC:n jäsenistä.

• DCP/MRP- menettelyssä on päätettävä prosessille viite-jäsenvaltio (RMS). DCP-menettelyssä viitejäsenvaltion löytämiselle tulee varata aikaa useita kuukausia, joissa-kin maissa jopa vuosia. RMS-pyyntöön kuuluu kiinteänä osana hakemusten jättöajankohdan määrittäminen. Vasta viitejäsenvaltion saamisen jälkeen voidaan suun-nitella tarkemmin prosessin aikataulu.

Keskitetyn prosessin valmistelevat toimenpiteet on esitetty taulukossa 8.6.

8.4.1 Elektroninen hakemus, eSubmission

Myyntilupahakemus on toimitettava kansalliselle viran-omaiselle (NP, DCP, MRP) tai EMAlle (CP). Hakemukset on toimitettava elektronisesti eCTD-muodossa (Electronic Common Technical Document), kansalliset viranomaiset voivat hyväksyä poikkeavia toimitustapoja. Hakemuksen rakenteesta, toimittamismuodosta ja hakemuskopioiden määrästä annetaan täsmälliset ohjeet Fimean ja CMDh:n verkkosivuilla.

eCTD-hakemusrakenteessa toimitettavat sisältödoku-mentit ovat PDF-muotoisia ja tiukkojen laatuvaatimusten mukaan nimetty ja sijoitettu hakemusrakenteeseen. Lisäksi hakemusrakenteen ulkopuolella toimitetaan Word-muo-dossa esim. kansalliset tuoteinformaatiotekstit ns. working documents -kansiossa. eCTD-hakemusrakenteen kokoami-nen vaatii kaupallisen sovelluksen, jonka avulla sekvenssi julkaistaan. Elektroninen hakemuslomake on pakollinen hakemusprosessista riippumatta. Hakijan tulee tehdä ha-kemukselle tekninen validointi ennen hakemuksen toimit-tamista viranomaisille.

Täydellinen hakemuspaketti (e-submission) sisältää:

• elektronisen hakemusaineiston (eCTD/NeeS sekvenssi) mukaanlukien allekirjoitetun saatekirjeen ja hakemus- lomakkeen

• teknisen validoinnin raportin.

Kansallisen menettelyn sekä DCP- ja MRP-menettelyiden hakemukset toimitetaan ensisijaisesti Euroopan lääkeval-vontaverkoston elektronisen CESP-järjestelmän kautta.

Taulukko 8.6. Keskitetyn prosessin valmistelevat toimenpiteet.

Tuotekehitysvaiheessa:

Tieteellinen neuvonta (Scientific Advice) EMAn suositus: mahdollisimman aikaisessa vaiheessa lääkekehitystä.

Ennen myyntilupahakemuksen jättämistä:

Pyyntö päästä keskitettyyn menettelyyn (Submission of eligibility request)

7–18 kk ennen hakemuksen jättämistä.

Ehdotus kauppanimeksi (Suggestion to Name Review Group)

4–18 kk ennen hakemuksen jättämistä.

Hakemuksen jättämispäivä (Submission date)

Ilmoitus noin 7 kk etukäteen.Mahdolliset päivät on julkaistu EMAn sivuilla

Pyyntö nimittää raportoija ja rinnakkaisraportoija (Rapporteur and Co-Rapporteur)

7 kk ennen hakemuksen jättämistä.

Presubmission-kokous(Pre-submission meeting)

6–7 kk ennen hakemuksen jättämistä.

55

Osa maista ei oppaan kirjoitushetkellä ota vastaan kaikkia hakemuksia CESP:n kautta. Tällöin hakemuspaketti toimi-tetaan DVD/CV:llä, jonka mukana toimitetaan saatekirje ja hakemuslomake paperiversiona. Keskitetyn menettelyn hakemukset toimitetaan vastaavasti EMAn eGateway:n ja Common Repository -tietovarannon väli tyksellä.

8.5 Myyntilupahakemuksen käsittelyajat ja -vaiheet

Myyntilupahakemuksen vaiheet (hakemuksen toimittami-nen, validointi, arviointi, lisäkysymykset, päätös) rakentavat kullekin hakemusmenettelylle tyypillisen aikataulun. Käsitte-lyaikoihin ei lasketa mukaan aikaa, joka myyntiluvan haltijal-ta kuluu vastatessaan mahdollisiin viranomaisen lähettämiin lisäselvityspyyntöihin (ns. kellon pysäytys (clock stop) -vaihe).

Taulukko 8.7. Myyntilupahakemusten käsittelyajat.

Kun hakija on toimittanut elektronisen hakemuksen kaikkien jäsenvaltioiden viranomaisille, alkaa hakemuksen tekninen validointi (päivät 14–0). Käytännössä validointiin menee usein pidempi aika.

Validoinnin aikana jäsenvaltiot tarkistavat hakemuksen hallinnolliset osat: onko tarvittavat osat ja hakemuskopiot saatu, onko maksut maksettu jne. Hakija saa tiedon mah-dollisista puutteista ja toimittaa pyydetyt täydennykset. Kun hakemus on validi jokaisessa jäsenvaltiossa, viitejäsen-valtio käynnistää prosessin (= päivä 0) ja ilmoittaa kokonais-aikataulun CMS:ille ja hakijalle.

8.5.1 Keskitetty menettely (CP)

Keskitetyssä menettelyssä EMA koordinoi prosessia rapor-toijan, rinnakkaisraportoijan sekä jäsenvaltioiden ja hakijan välillä.

Kuvassa 8.1 ja taulukossa 8.8 on esitetty hakuproses-sin kriittisimmät päivät. Huomioitavaa on, että kello pysäy-tetään hakijan vastausten valmistelun ajaksi. Keskitetyn menettelyn käännösprosessin (Linguistic review process) aikana (päivän 210 jälkeen) hakijalla on 5 kalenteripäivää aikaa toimittaa tuoteinformaatiotekstien (valmisteyhteen-veto, pakkausseloste ja myyntipäällysmerkinnät) kansalli-set käännökset (Annex I-III kaikilla EU-kielillä + norjaksi ja islanniksi) jäsenvaltioille arvioitavaksi. Jäsenvaltiot arvioivat käännösten laatua ja oikeellisuutta, eivät tekstien sisältöä. Jäsenvaltioiden kommenttien jälkeen hakijalla on 6 kalen-teripäivää aikaa toimittaa lopulliset päivitetyt käännökset. Keskitetyn myyntiluvan tuoteinformaatioteksteissä ei huo-mioida kansallisia vaatimuksia, vaan sisältö on sama kaikis-sa jäsenvaltioissa.

D1 D120 D180 D210Myyntilupahakemus

Euroopan Lääkevirastolle

(EMA)

CHMP:n arviointi lausuntol

l

PRAC-raportoijan arviointi-lausunto vastauksista D150CHPM:n arviointilausunto jalisäkysymykset/ kuuleminen/päätöksen valmistelu D 180

Vastausvaihe, kellon pysäytysll

vastausten laatiminenvastaustentoimittaminen D121

1 kk

Käsittelyaika (D1-D119)l

l

raportoijienarviointilausunnot D80PRAC:n arviointilausuntoja lisäkysymykset D101 – D104

3 – 6 kk

D121

Mahdollinen kellon pysäytys D180

Kellon käynnistys ja

mahdollinen kuuleminen D181

D181

KäännöstenvalmisteluD181 – 210

CHMP:n lausunto

(opinion) D210

EMA toimittaalopullisettuoteinformaatio-tekstit

Linquistic review (5 pv)Hakija toimittaa kansallisetkäännökset D210 – D215

Hakija toimittaa lopulliset

kansalliset käännökset

EMA viimeistelee

julkisen arviointi-

lausunnon (EPAR)

EU-myyntilupa

voimassa kaikissa

EU-jäsenvaltioissa

D277

Euroopan

komission

päätös

4 kk 2 kk 1 kk ~ 1 kk

Jäsenvaltiot arvioivat

käännökset

D235D215

Kuva 8.1. Keskitetyn menettelyn käsittelyprosessi (päivästä käytetään lyhennettä D).

Menettely Käsittelyaika

Kansallinen menettely (NP)

210 vuorokautta

Tunnustamismenettely (MRP)

90 vuorokautta + 30 vuorokautta kansallisten tuoteinformaatiotekstien tarkastamiseen

Hajautettu menettely (DCP)

210 vuorokautta + 30 vuorokautta kansallisten tuoteinformaatiotekstien tarkastamiseen

Keskitetty menettely (CP)

210 vuorokautta + Euroopan komission päätöksen-tekoprosessin vaatima aika

56

8.5.2 Hajautettu menettely (DCP) sekä tunnustamismenettely (MRP)

Hajautetun menettelyn käsittely jakaantuu kahteen ar vioin-tivaiheeseen kuvan 8.2 mukaisesti.

D14 D0 D105 D106 D210

Valmisteluvaihe

llll

RMS-pyyntö ja vahvistusCMS:ien määrittelyhakemuksen kokoaminenhakemuksen jättö

Validointivaihe

l

l

hakemuksen esitarkastus,RMS ja CMSthakemuksen täydentäminen

Arviointivaihe I (D0 – D105)

llll

prosessin käynnistysRMS:n alustava arviointilausunto D70CMS:ien kommentit D100kellon pysäytys D105

Vastausvaihe, kellon pysäytyslll

vastausten laatiminendraft-vastaukset RMS:lle n. 2 kk:n kohdallavastaukset RMS:lle ja CMS:ille 3 kk:n kohdalla

Arviointivaihe II (D106 – D210)

llllll

kellon käynnistys D106RMS:n arviointilausunto D120CMS:ien kommentit D145vastaukset RMS:lle ja CMS:ille D160RMS:n arviointilausunto D180prosessin päätös viimeistään D210

Kansallinen vaihe

ll

käännösten toimittaminenkansallisten lupien myöntäminen

x kk 14 pv 3,5 kk 3 kk (– 6 kk) 14 pv – 3,5 kk x kk

Kuva 8.2. Hajautetun menettelyn aikataulu ja vaiheet (päivästä käytetään lyhennettä D).

Taulukko 8.8. Kriittiset päivät CP-prosessin aikana.

Päivä 1 Hakemuksen käsittely alkaa

Päivä 80 Raportoijien arviointilausunnot

Päivät 101–104 PRAC:n arviointilausunto ja lisäkysymykset

Päivä 120 CHMP:n arviointilausunto ja lisäkysymykset

Kellon pysäytys 3–6 kuukautta

Päivä 121 Vastausten toimittaminen, kellon käynnistys

Päivä 150 PRAC-raportoijan arviointilausunto vastauksista

Päivä 180 CHMP:n arviointilausunto ja lisäkysymykset/kuuleminen/päätöksen valmistelu

Mahdollinen kellon pysäytys (1 kk)

Päivä 181 Kellon käynnistys ja mahdollinen kuuleminen

Päivät 181–210 Hakija toimittaa lopullisen RMP:n ja englanninkielisen tuoteinformaatiotekstin käännösluonnoksia varten

Päivä 210 CHMP:n lausunto (opinion) ja arviointilausunto (EMA toimittaa lopullisen tuoteinformaatiotekstin)

Lausunnon jälkeen alkaa Euroopan komission päätöksen liitteiden valmistelu

Päivä 215 Hakija toimittaa tuoteinformaatiotekstien kansalliset käännöksetPäivänä 210 CHMP:n tieteellinen lausunnon jälkeen hakijalla on 5 kalenteripäivää aikaa toimittaa tuoteinformaatiotekstien (Annex I-III) käännökset kaikilla EU kielillä (+ norja, islanti) jäsenvaltioille arvioitavaksi

Päivä 235 Hakija toimittaa lopulliset tuoteinformaatiotekstien kansalliset käännökset

Päivä 277 EMA viimeistelee julkisen arviointilausunnon (EPAR) ja komission päätös– EMA julkaisee hyväksytyn tuoteinformaatiotekstin kaikilla kansallisilla kielillä ja julkisen arviointilausunnon verkkosivuillaan

Arviointivaihe I (päivät 0–105) Arviointivaiheen I aika-na viitejäsenvaltio tekee ensisijaisen arvion hakemuksesta ja laatii alustavan arviointilausunnon (Preliminary Assess-ment Report, PrAR). Osallistuvat jäsenvaltiot nojautuvat tä-hän arviointilausuntoon, mutta voivat tarvittaessa esittää lisäkysymyksiä. Arviointilausunto ja kommentit noudatta-vat CMD(h):n verkkosivuilla olevia templaatteja.

57

Arviointivaihe II (päivät 106–210) Kun jäsenvaltiot ovat saaneet vastaukset lisäselvityspyyntöönsä, RMS käynnistää kellon päivänä 106 ja ilmoittaa arviointivaiheen II aikatau-lun CMS:ille ja hakijalle. Arviointivaiheen II aikana saattaa olla vielä useita kysymys-vastauskierroksia, joiden myötä pyritään siihen, että hakemus on kaikkien jäsenvaltioiden mielestä hyväksyttävä. Nämä noudattavat samaa kaavaa kuin ensimmäinen kysymys-vastauskierros, mutta aikaa vastausten laatimiseen on vähemmän ja kelloa ei enää tässä vaiheessa pysäytetä.

Taulukko 8.9. Arviointiprosessin kriittiset päivät DCP-prosessissa.

Kriittiset päivät

Arviointivaihe I (päivät 0–105)

päivä 70 RMS toimittaa alustavan arviointilausunnon (PrAR) CMS:ille ja hakijalle

päivä 100 CMS:t toimittavat lisäkommenttinsa hakemukseen

päivä 105 RMS pysäyttää kellon vastausvaiheen ajaksi

Arviointivaihe II (päivät 106–210)

päivä 120 RMS toimittaa arviointilausuntoluonnoksen (DAR) CMS:ille ja hakijalle

päivä 145 CMS:t toimittavat lisäkommenttinsa hakemukseen

päivä 160 hakija toimittaa vastaukset D120- ja D145-kysymyksiin

päivä 180 RMS toimittaa arviointilausuntoluonnoksen (DAR) CMS:ille ja hakijalle

päivä 195 CMS:t toimittavat mahdolliset viimeiset lisäkommenttinsa hakemukseen

päivä 210 prosessin päätös

DCP:n tulee aina päättyä yksimieliseen päätökseen, kuten myös MRP-menettelyn. Yksimielisyys on DCP-pro-sessissa helpommin saavutettavissa kuin MRP-prosessissa, sillä hakija saa toimittaa uutta dokumentaatiota kellonpy-säytyksen aikana (toisin kuin MRP:ssä). DCP-prosessin voi päättää missä prosessin vaiheessa tahansa, jos yksimielisyys on saavutettu. Tämä voi säästää paljonkin aikaa. Jos pro-sessin aikana ei saavuteta yksimielisyyttä, valmiste viedään CMD(h):n ja tarvittaessa CHMP:n sovittelumenettelyyn.

Hajautettu menettely (DCP)

Kansallinen (NP) + tunnustamismenettely (MRP)

Hakemuksen esitarkastus (14 vrk)Arviointivaihe I (120 vrk)Kellon pysäytys (90 vrk)Arviointivaihe II (90 vrk)Kansallinen päätöksen-teko (30 vrk)

Yhteensä n. 344 vrk

Hakemuksen esitarkastus (14 vrk)Kansallinen arviointi (210 vrk)Arviolausunnon päivitys, esitarkastus (90 + 14 vrk)Tunnustamismenettely (90 vrk)Kansallinen päätöksenteko (30 vrk)

Yhteensä vähintään 448 vrk

Kansallinen vaihe

DCP/MRP-prosessin päätyttyä seuraa kansallinen vaihe, jonka lopputuloksena kansallinen viranomainen myöntää myyntiluvan. Hakijan tulee toimittaa prosessin jäsenvaltioil-le kansalliset käännökset prosessissa hyväksytystä englan-ninkielisestä tuoteinformaatiotekstistä 5 päivän kuluessa prosessin päättymisestä. Joissakin maissa, mm. Suomessa, tulee lisäksi toimittaa vedoksenomaiset myyntipäällysmer-kinnät (ns. mock-upit). Mock-upien hyväksymismenettelyis-sä on runsaasti kansallisia eroja. Kansallisen vaiheen kesto vaihtelee maittain muutamasta viikosta jopa vuoteen.

Taulukko 8.10. Myyntilupaprosessien kesto. Vertailussa DCP-prosessi ja prosessi, jossa haetaan ensin kansallinen myyntilupa ja sen jälkeen käynnistetään MRP.

8.5.3 Kansallinen menettely (NP)

Fimean kansallisessa myyntilupaprosessissa noudatetaan pääpiirteissään DCP:n periaatteita, vaikka myyntilupaa haetaankin vain Suomeen. Ensimmäinen arviolausunto valmistuu noin 4 kuukauden kuluttua hakemuksen jättä-misestä, käsittelyaika on yhteensä noin 210 vrk. Hakijan on toimitettava kansallinen tuoteinformaatioteksti (suomi + ruotsi) jo alkuperäisen hakemusmateriaalin mukana, toisin kuin MRP/DCP-prosessissa.

8.5.4 Ehdollinen myyntilupa

Myyntilupa voidaan myöntää myös ehdollisena esimerkiksi harvinaislääkkeelle, jos lääke katsotaan hyvin tarpeellisek-si lääketieteellisin perustein (unmet medical need), mut-ta tutkimustietoa on liian vähän tavallisen myyntiluvan myöntämiseksi. Ehdollista myyntilupaa myönnettäessä viranomainen määrittelee mitä teho- ja turvallisuustietoa hakijan on toimitettava myyntiluvan ylläpitämiseksi ja millä aikataululla lisädokumentaatio tulee toimittaa. Ehdollisen myyntiluvan jatkamisesta päätetään tavallisesti vuosittain ja tässä yhteydessä arvioidaan kertynyt tutkimustieto.

58

8.6 Materiaalien julkisuus ja dokumentaatiosuoja

h Euroopan komission päätökset http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm

h EMAn julkaisemat arviointilausunnot ja tuoteinformaatio (EPAR, European public assessment reports)

8.6.1 Dokumentaatiosuoja-aika

Keskitettyjen myyntilupien tiedot ovat julkisia, ja komission päätökset julkaistaan komission verkkosivuilla. EMA julkai-see lopulliset kansalliset tuoteinformaatiotekstit ja julkisen arviointilausunnon verkkosivuillaan. Osa kansallisista vi-ranomaisista julkaisee MRP/DCP-prosessin jälkeen julkisen arviointilausunnon ja englanninkielisen tuoteinformaation kansallisten käännösten lisäksi.

Hakemuksen tyyppi (legal basis, ks. kappale 8.1.) mää-rittelee myös myyntilupien dokumentaatiosuoja-ajan: Alku-peräisvalmisteelle (täydellinen hakemus, yhdistelmävalmis-teet) myönnettävä dokumentaatio- ja markkinointisuoja-aika on 10–11 vuotta (8+2+1 vuotta).

Dokumentaatiosuoja-aika 8+2+1 vuotta koostuu:

• Tietosuoja-aika 8 vuotta (geneerisiä myyntilupahake-muksia ei voi toimittaa viranomaisille tänä aikana)

• Markkinointisuoja-aika 2 vuotta (geneerisiä valmisteita ei voi tuoda markkinoille tänä aikana)

• 1 vuoden lisämarkkinointisuoja-aika on mahdollista saada, jos ensimmäisen kahdeksan vuoden aikana hy-väksytään yksi tai useampi käyttöaihe, joiden katsotaan tuottavan huomattavaa kliinistä hyötyä verrattuna ole-massa oleviin hoitomuotoihin.

Alkuperäisvalmisteen kanssa samaa vaikuttavaa ainetta si-sältävän valmisteen (ns. geneerinen eli rinnakkaisvalmiste) myyntilupahakemus voidaan toimittaa viranomaisille aikai-sintaan 8 vuoden kuluttua siitä kun alkuperäisvalmisteelle on myönnetty myyntilupa jossakin EU-alueella. Rinnak-kaisvalmistetta ei saa kuitenkaan tuoda markkinoille en-nen kuin alkuperäisvalmisteen suoja-aika on umpeutunut. Rinnakkaisvalmisteen hakemuksen voi jättää lyhennettynä, lääkedirektiivin vaatimusten mukaisesti.

8.6.2 Harvinaislääkkeet (Orphan drugs)

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EC) No 141/2000 on orphan medicinal products

h EMAn ohjeistus harvinaislääkestatuksen hakemiselle

Lääkkeille, joita kehitetään harvinaissairauksien hoitoon, on mahdollista hakea harvinaislääkestatusta (Orphan Drug

Designation). EMAn harvinaislääkekomitea (COMP, Com-mittee for Orphan Medicinal Products) arvioi ja myöntää statuksen harvinaislääkeasetuksen mukaisesti. Edellytys statuksen saamiselle on, että sairautta on enintään viidellä 10 000:sta EU:n kansalaisesta, sairaus on hengenvaarallinen tai kroonisesti invalidisoiva, eikä siihen ole hyvää hoitoa. Lisäksi hakijan pitää perustella lääkkeen käyttökelpoisuus mahdolliseen olemassa olevaan hoitoon verrattuna ehdo-tetussa käyttöaiheessa sekä olennainen parannus hoidon tehoon, siedettävyyteen tai käyttöominaisuuksiin.

Harvinaislääkestatuksen saaneille lääkkeille on tarjol-la tieteellistä ja hallinnollista neuvontaa sekä helpotuksia myyntilupa- ja muista lääkevalvonnan maksuista. Myynti-luvan saannin jälkeen taataan kymmenen vuotta kestävä suoja-aika rinnakkaisvalmisteiden suhteen kyseisen har-vinaissairauden hoidossa. Lisäksi harvinaislääkkeet saavat kansallista tukea.

Harvinaislääkkeiden myyntiluvan arvioinnissa nou-datetaan samoja periaatteita kuin muillakin lääkkeillä. Ar-viointi tapahtuu aina keskitetyssä menettelyssä. Hankaluu-det potilaiden saamiseksi mukaan tutkimuksiin pyritään ottamaan huomioon. Usein harvinaislääkkeelle voidaan myöntää ehdollinen myyntilupa.

8.6.3 Pienet ja keskisuuret yritykset (SME) sekä PRIME-järjestely

h Euroopan komission asetus (EY) N: o 2049/2005 Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisista, mikroyritysten sekä pienten ja keskisuurten yritysten Euroopan lääkevirastolle suorittamia maksuja ja siltä saamaa hallinnollista apua koskevista säännöistä

h EMAn opas pienille ja keskisuurille yrityksille (SME): User guide for micro, small and medium-sized enterprises

h EMAn verkkosivut, PRIME: priority medicines

Euroopan komission asetuksen ((EY) N: o 2049/2005) mu-kaisesti, EMA antaa erityisneuvontaa ja tarjoaa kannusti-mia mikro-, pienille ja keskisuurille yrityksille (SME, micro-, small- and medium-sized-enterprises), jotka kehittävät lääkkeitä ihmisille tai eläimille. Asetuksen tavoitteena on edistää innovointia ja uusien lääkkeiden kehittämistä SME-yrityksissä, kannustimina mm. maksuhelpotukset, avusta-minen käännöksissä, hallinnollinen tuki. EMAlla on ns. SME-toimisto, jonka tehtävänä on tarjota apua ja edesauttaa näiden yritysten tutkimustoimintaa ja myyntilupahakemus-prosesseja. EMA on mm. julkaissut neuvonantoprosesseja ja maksualennuksia käsittelevän SME-yrityksille suunnatun oppaan.

EMA on lanseerannut maaliskuussa 2016 uuden PRIME (PRIority MEdicines) -järjestelyn nopeuttaakseen uu-den lääkkeen päätymistä potilaan käyttöön, jos sairauteen ei aiemmin ole ollut lääkettä tai uusi lääke on selkeästi van-

59

haa parempi. EMA mm. tarjoaa järjestelyyn valituille lääk-keiden kehittäjille varhaista tukea ja tieteellistä neuvontaa, nimeää yhteyshenkilön sekä avustaa yrityksen tutkimus-suunnitelman ja regulatorisen strategian valmisteluissa. EMA voi antaa neuvoja esimerkiksi kliinisten tutkimusten suunnitteluun, jotta myyntilupahakemuksen arviointia varten saadaan korkealaatuista tutkimusdataa. Tarkoitus on, että viranomaiset pääsevät käsittelemään myyntilupa-hakemuksia mahdollisimman nopeasti.

Haku on avoin kaikille yrityksille alustavien kliinisten tutkimusten perusteella, mutta SME-yritykset sekä akatee-minen sektori voivat hakea PRIME-järjestelyyn jo aiemmin, ei-kliinisen datan ja kliinisten siedettävyystutkimustulosten perusteella. Lisäksi ne voivat anoa vapautusta tieteellisen neuvonnan maksuista. PRIME -järjestelyyn valitut lääkkeet mahdollisesti soveltuvat myös nopeutettuun myyntilupa-käsittelyyn.

8.6.4 Lastenlääkeasetus (PIP + PUMA)

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) 1901/2006 lastenlääkkeistä

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) 1902/2006 lastenlääkkeistä annetun asetuksen (EY) N:o 1901/2006 muuttamisesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 469/2009 lääkkeiden lisäsuojatodistuksesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 726/2004 ihmisille ja eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön lupa- ja valvontamenettelyistä ja Euroopan lääkeviraston perustamisesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 141/2000 harvinaislääkkeistä

h EMA, Paediatric medicines: Overview

h EMA, Opinions and decisions on paediatric investigation plans

Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus lastenlääkkeistä koskee kaikkia Euroopan lääkemarkkinoille pyrkiviä uusia lääkevalmisteita, joilla ei ole aikaisemmin ollut myyntilupaa Euroopassa. Kyseisille lääkevalmisteille pitää olla luotuna lastenlääkkeen tutkimusohjelma (Paediatric Investigation Plan, PIP) ennen myyntiluvan saamista. Lisätietoja löytyy tämän oppaan kappaleesta 7.

Kun tutkimusohjelma on viety läpi, voidaan näille lää-kevalmisteille myöntää erityisiä hyötyjä ja palkkioita, kuten pidennyksiä dokumentaatiosuoja-aikaan, mikäli asetuksen vaatimukset täyttyvät. Mahdollisia hyötyjä ovat

• 6 kk jatko patentin lisäsuojatodistukselle (SPC, Supple-mentary Protection Certificate) (Article 36)

• 10 vuoden markkinointisuoja-aika, sisältäen 8 vuoden dokumentaatiosuoja-ajan PUMA:n (Paediatric-Use Mar-keting Authorization) puitteissa

• 2 vuoden markkinointisuoja-aika harvinaislääkkeille (orphan drugs, Article 37)

• muita etuja lastenlääkkeiden kehitykselle, esimerkiksi ilmainen tieteellinen neuvonta.

Valmisteelle voidaan myös hakea erityistä Lastenlääkkeen myyntilupaa (Paediatric-Use Marketing Authorization, PUMA), jolloin lääkevalmiste on tarkoitettu vain lasten käyt-töön lastenlääkeasetuksen mukaisesti. PUMAn kehityksessä on noudatettava PIP:iä, joka sovitaan erikseen EMAn Las-tenlääkekomitean kanssa (Paediatric Committee; PDCO) kehityksen varhaisessa vaiheessa. Lisää tietoa löytyy EMAn verkkosivuilta.

Jos valmisteelle myönnetään lastenlääkkeen myyntilu-pa, PUMA, sovelletaan asetuksessa tarkoitettuja tietosuojaa ja markkinointia koskevia suoja-aikoja, esim:

• PUMA hyötyy 8+2 vuoden data- ja markkinointisuoja-ajasta (Article 38, lastenlääkeasetus).

• osittainen maksuvapautus myyntilupahakemuksen käsittelymaksusta sekä tiettyjen myyntiluvan myöntä-misen jälkeisten maksujen osalta 1 vuoden ajan PUMAn myöntämisestä.

60

Lääkevalmisteen regulatorinen elinkaari ei pääty myyntilu-van myöntämiseen vaan jatkuu niin kauan kuin myyntilupa on voimassa, riippumatta siitä onko valmiste markkinoilla vai ei.

Myyntiluvan saamisen jälkeen lääkevalmisteiden tut-kimus ja tuotekehitys jatkuvat edelleen. Markkinoille tulon jälkeen lääkeyritykset keräävät tietoa lääkevalmisteiden hyödyistä, haitoista ja turvallisuudesta, sillä lääkeyritysten velvollisuus on tuottaa ajantasaista tietoa viranomaisille ja lääkkeiden käyttäjille. Kaikkiin lääkevalmisteeseen tai sen valmistusprosessiin tehtäviin muutoksiin on haettava lupaa valvovalta lääkeviranomaiselta lupaprosessien mu-kaisesti.

9.1. Lääketurvatoiminta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2012/26/EU direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta lääketurvatoiminnan osalta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 726/2004 ihmisille ja eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön lupa- ja valvontamenettelyistä ja Euroopan lääkeviraston perustamisesta

h Komission täytäntöönpanoasetus (EU) N:o 520/2012 Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EY) N:o 726/2004 ja Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2001/83/EY säädetyn lääketurvatoiminnan toteuttamisesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) N:o 1027/2012 asetuksen (EY) N:o 726/2004 muuttamisesta lääketurvatoiminnan osalta

h EMAn Good Pharmacovigilance Practise -ohjeistot

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen myyntiluvan haltijal-la on velvollisuus seurata lääkkeen turvallisuutta ja ryhtyä tarvittaviin toimenpiteisiin, jos valmisteen riski-hyötysuh-teessa havaitaan muutoksia. Tarkempia ohjeita lääketurva-toiminnasta annetaan EMAn verkkosivulla julkaistavassa oh-jeistossa Good Pharmacovigilance Practice (GVP). Lääketur-vajärjestelmä kattaa tuotteen koko elinkaaren ja sen avulla varmistetaan lääkkeen turvallinen ja asianmukainen käyttö.

Myyntiluvan haltijan velvollisuudet lääketurvan osalta:

• asianmukaisen lääketurvajärjestelmän ylläpito

• lääketurvatoimintaa koskevan laatujärjestelmän ylläpito

• lääketurvajärjestelmän kantatiedoston ylläpito

• haittavaikutusten seuranta ja raportointi

• signaalien seuranta ja hallinta

• lääkevalmisteiden käyttöön liittyvien riskien hallitse-minen riskinhallintasuunnitelmien ja riskinminimointi-toimenpiteiden avulla

• määräaikaisten turvallisuuskatsausten laatiminen ja valmisteiden hyöty-riskin säännöllinen arvioiminen

• myyntiluvan jälkeisten turvallisuus- ja/tai tehotutkimus-ten suorittaminen tarvittaessa.

Myyntiluvan haltijan on ylläpidettävä lääketurvajärjestel-män kantatiedostoa, eli Pharmacovigilance System Master Filea (PSMF). Dokumentissa kuvataan yksityiskohtaisesti koko lääkeyrityksen lääketurvatoiminta ja sitä päivitetään mahdollisten lääketurvaan vaikuttavien tietojen perusteel-la. Lääketurvatoiminnasta vastaavalla henkilöllä (Qualified Person for Pharmacovigilance, QPPV) on kokonaisvaltainen vastuu yrityksen lääketurvatoiminnasta.

Myyntiluvan haltijan vastuulla on seurata lääkkeestä raportoitavia haittavaikutuksia ja raportoida ne tarvittaes-sa viranomaiselle. Vakavat haittavaikutukset raportoidaan Euroopan lääkeviraston EudraVigilance-tietokantaan 15 päivän kuluessa siitä päivästä, kun myyntiluvan haltija on

9Myyntiluvan ylläpito (yleisesittely ja keskeiset ohjeistot)

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

61

saanut tapauksen tietoonsa. Tulevaisuudessa, kun EudraVi-gilance-tietokanta on täysin toiminnassa, raportoidaan jär-jestelmään myös ei-vakavat haitat 90 päivän kuluessa. Var-sinaisten haittavaikutusten lisäksi myyntiluvan haltijoiden ja viranomaisten on seurattava ns. turvallisuussignaaleja.

Tiettyjen valmisteiden osalta haittoja seurataan erityi-sen tarkasti. EMAn alainen lääketurvallisuuden arviointi-komitea (PRAC) ylläpitää listaa valmisteista, jotka kuuluvat tämän ns. lisäseurannan piiriin. Lisäseurantaa vaativien valmisteiden myyntipäällysmerkinnöissä ja tuoteinformaa-tiotekstissä on tunnuksena musta kolmio q. Lisäseurantaa vaativia valmisteita ovat:

• lääkevalmisteet, jotka ovat saanet myyntiluvat 1.1.2011 jälkeen ja sisältävät uutta vaikuttavaa ainetta

• biologiset valmisteet, joista myyntiluvan jälkeistä koke-musta on vain vähän

• lääkevalmisteet, joille on myönnetty ehdollinen myyntilupa tai jotka on hyväksytty poikkeuksellisissa olosuhteissa (esim. lupa suorittaa tietyt kliiniset lääke-tutkimukset myyntiluvan myöntämisen jälkeen, jos kyse harvinaisesta sairaudesta)

• lääkevalmisteet, joiden myyntiluvassa on velvoite tehdä PASS-tutkimus (Post Authorisation Safety Study).

Valmisteita voidaan lisätä lisäseurantaa vaativien listalle heti myyntiluvan myöntämisen jälkeen tai milloin tahansa valmisteen elinkaaren aikana. Valmiste pysyy listalla 5 vuot-ta tai kunnes PRAC päättää poistaa sen listalta (esim. jos vaaditut PASS-tutkimukset on suoritettu).

Riskienhallinnalla tarkoitetaan erilaisia toimenpiteitä, joiden avulla lääkkeiden riskejä tunnistetaan, ehkäistään, minimoidaan ja seurataan. Määräaikainen turvallisuus-katsaus, eli Periodic Safety Update Report (PSUR), sisältää lääkkeen riski-hyötysuhteen tieteellisen arvioinnin. Määrä-aikaiset turvallisuuskatsaukset on toimitettava viranomai-sille Euroopan lääkeviraston julkistaman määräaikaisten turvallisuuskatsausten toimitustiheyttä koskevan luettelon mukaisesti.

Kaikkien myyntiluvallisten valmisteiden tiedot tu-lee syöttää EMAn lääketurvatietokantaan, eli eXtended Eudra Vigilance Medicinal Product Dictionary -tietokantaan (XEVMPD). Myyntiluvan haltija on velvollinen ylläpitämään tietoja koko valmisteen elinkaaren ajan. Tietoja käytetään pohjana mm. haittavaikutusten ja signaalien seurannassa, tietojärjestelmissä ja lääketurvatoiminnan maksujen mää-räytymisessä. Tiedot ovat sekä myyntiluvan haltijoiden että viranomaisten saatavilla.

9.2. Muutoshakemukset

h Euroopan komission asetus (EY) 1234/2008 ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden myyntilupien ehtojen muutosten tutkimisesta

h Euroopan komission asetus (EU) N:o 712/2012 ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden myyntilupien ehtojen muutosten tutkimisesta annetun komission asetuksen (EY) N:o 1234/2008 muuttamisesta

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä

h Euroopan komission luokitteluohjeisto, Guideline on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products

h HMA:n verkkosivut, CMDh:n ohjeistukset variaatioista

Myyntiluvan haltijalla on velvollisuus seurata lääkevalmis-teen tieteellistä ja teknistä kehitystä ja ylläpitää myyntilu-padokumentaatiota muutoshakemuksin. Muutostyypit on lueteltu aihealueittain Komission luokitteluohjeistossa ja ne jakautuvat neljään alatyyppiin: IA, IAIN, IB ja II.

Tyypin IA ja IAIN muutokset ovat pieniä muutoksia, jotka voidaan toteuttaa ja ilmoittaa viranomaiselle jälkikäteen tie-tyn ajan kuluessa. Tyypin IB muutokset ovat IA- ja IAIN-muu-toksia merkittävämpiä ja ne tulee hyväksyttää viranomaisella ennen toteuttamista. Tyypin IA-, IAIN- ja IB-muutosten käsitte-lyaika on 30 vuorokautta. Laatuun, tehoon tai turvallisuuteen merkittävästi vaikuttavat muutokset vaativat tyypin II muu-toksen ja muutos voidaan toteuttaa vasta viranomaishyväk-synnän jälkeen. Tyypin II muutoksen käsittelyaika on 30, 60 tai 90 vuorokautta, minkä jälkeen seuraa kansallinen vaihe, jossa käsitellään mahdolliset käännökset ja annetaan kansal-linen hyväksyntä. Jos viranomainen vaatii IB- tai II-muutok-sessa lisäselvityksiä, niiden käsittelyaika on 30 vuorokautta.

Jos epäillään, että valmiste normaalissa valmisteyh-teenvedon mukaisessa käytössä aiheuttaa vakavaa vaaraa, voidaan valmisteen käytölle asettaa kiireellisiä turvallisuus-rajoituksia (esim. käyttöaiheen tai annostuksen rajoittami-nen). Näiden rajoitusten käsittelyaika on nopea, yleensä 24 tuntia. Turvallisuusrajoituksen jälkeen hakijan pitää toi-mittaa viranomaisille asianmukainen muutoshakemus 15 päivän sisällä.

9.3. Uudistamishakemukset

Myyntilupa on voimassa 5 vuotta sen myöntämisestä. Jos valmistetta ei tuoda kauppaan tietyn ajan kuluessa, viran-omainen voi lakkauttaa luvan (Sunset clause) ellei myyntilu-van haltija hae jatkoaikaa. Suomessa määräaika on 3 vuotta. Luvan jatkuminen pidempään edellyttää uudistamisha-kemuksen toimittamista viimeistään 9 kuukautta ennen myyntiluvan umpeutumista. Uudistamisen jälkeen myyn-tilupa on yleensä voimassa toistaiseksi, ellei viranomainen edellytä toista uudistamista seuraavan viiden vuoden jäl-keen lääketurvallisuussyistä.

62

h Lääkelaki 395/1987, 32 §:n 3 momentti

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä, artikla 51

h Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2011/62/EU ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä annetun direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta siltä osin kuin on kyse väärennettyjen lääkkeiden pääsyn estämisestä lääkkeiden lailliseen toimitusketjuun

h Euroopan komission ohje 2013/C 343/01 ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hyvistä jakelutavoista (ns. EU GDP-ohje)

h Fimean määräys 2/2012 Kliiniset lääketutkimukset

h Fimean määräys 3/2015 Lääkevalmisteen myyntiluvan ja rekisteröinnin hakeminen ja ylläpitäminen

h Fimean määräys ja ohje 4/2009 Tuotevirheet

h Laki velvoitevarastoinnista 979/2008

h Valtioneuvoston asetus lääkkeiden velvoitevarastoinnista 1114/2008

h Lääketeollisuuden eettiset ohjeet

h Lääkkeiden hintalautakunnan hakemusohje, Myyntiluvallisen lääkevalmisteen korvattavuus ja tukkuhinta

h Lääkkeiden hintalautakunnan hakemusohje, Terveystaloudellinen selvitys

Lääkkeen Market Access -prosessin tarkoituksena on saada tuote potilaan saataville. Tuotaessa lääkettä markkinoil-le yrityksen on investointi–tuottosuhteen lisäksi otettava huomioon viranomaisten lainsäädännössä, määräyksissä ja muissa ohjeissaan määrittämät vaatimukset, potilastyy-tyväisyys ja -turvallisuus sekä lääkekorvausjärjestelmien edellyttämä terapeuttisen lisäarvon ja kohtuullisen hinnan yhdistelmä (poikkeuksena sairaalavalmisteet).

Tässä osiossa käsitellään erilaisia lääkevalmisteen kaup-paantuontiin ja kaupassapitoon liittyviä asioita sekä myynti-luvan haltijan vastuita ja velvollisuuksia. Käytännöt vaihtele-vat eri maissa. Tässä on kuvattu Suomen käytäntöjä.

10Lääkevalmisteen kaupassapito

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Kuva 10.1. Market Access -prosessiin vaikuttavia asioita.

Turvalli-suus

SaatavuusKustannus-

vaikuttavuusLaatu

Myyntilupa

Market Access -prosessi

Terv

eyspolit

iikka

STM

Tukkukauppa

Apteekki

Potilasy

hdistys

Sairaala

Hoitotii

mi

Lääkäri

Lääkkeiden

hinta

lauta

kunta

KelaVakuutu

syhtiö

Teho. .

63

10.1 Kauppaantuonti

Perusperiaatteena on, että valmiste on tuotava kauppaan kolmen vuoden kuluessa myyntiluvan myöntämisestä. Myyntiluvan haltijan tai hänen edustajansa tulee ilmoittaa lääkevalmisteen kauppaantuonnista Fimean ja Kelan lisäksi muun muassa apteekkien lääketaksoihin. Hyvissä ajoin en-nen kauppaantuontia tulee varmistua, että lääkevalmisteen pakkaukset ovat määräysten mukaiset ja Fimean hyväksymät.

Suurimmalle osalle reseptilääkkeistä lääkeväärennös-direktiivin vaatimat lääkepakkauksen turvaominaisuudet tulevat pakollisiksi vuoden 2019 helmikuussa. Turvaominai-suuksia ovat mm. lääkepakkauksen yksilöivä sarjanumero, jolla varmistetaan jäljitettävyys ja pakkauksen peukaloinnin paljastava mekanismi.

Lääkevalmisteen pakkauksia laadittaessa (käytännös-sä yleensä jo myyntiluvan hakemusvaiheessa) kannattaa harkita useamman eri maan yhteistä pakkausta, ns. moni-maapakkausta. Monimaapakkaukset ovat usein kustannus-tehokkaita pienillä markkina-alueilla, kuten Suomessa.

10.2 Hinta ja korvattavuus

Lääkkeiden hintalautakunta (HILA) vahvistaa sairausvakuu-tuslain perusteella korvattavien lääkevalmisteiden, kliinis-ten ravintovalmisteiden ja perusvoiteiden korvattavuudet ja tukkuhinnat.

Uudet lääkehoidot ovat tyypillisesti kalliimpia kuin pidempään käytössä olleet vaihtoehdot. Ennen uutta vai-kuttavaa lääkeainetta sisältävän lääkevalmisteen käyttöön-ottoa lääkehoidon maksaja haluaa useimmiten arvioida lääkehoidon hoidollisen ja taloudellisen arvon. Arviointiin tarvitaan aineistoa lääkevalmisteen kehittäjältä. Lääkehoi-don ollessa uusi, ei kirjallisuudesta löydy riittävästi aineis-toa arvioinnin tekemiseen ja sen vuoksi aineiston keruu on syytä huomioida ja aloittaa jo lääkekehityksen aikaisessa vaiheessa. Kustannusvaikuttavuusnäkökohta tulisi huo-mioida jo tutkimussuunnitelmia tehtäessä, ja käytännössä se voidaan toteuttaa esimerkiksi Faasin III:n tutkimusten yhteydessä.

Kun uutta vaikuttavaa lääkeainetta sisältävä lääkeval-miste halutaan saada sairausvakuutuskorvausjärjestelmän piiriin, vaaditaan useimmissa maissa korvattavuushake-muksen liitteeksi terveystaloudellinen selvitys, joka sisäl-tää tietoa lääkehoidon kustannuksista ja vaikuttavuudesta. Myös sairaalalääkkeiden hoidollista ja taloudellista arvoa arvioidaan ennen valmisteen käyttöönottoa.

Lääkkeen lopullinen hinta muodostuu tukkuhinnasta, jakeluketjun kustannuksista sekä apteekin katteesta ja ve-roista (apteekkimaksu ja arvonlisävero). Kelan korvaamien lääkkeiden tukkuhinnalle pitää saada HILAn hyväksyntä. Jos lääkevalmiste ei kuulu Kelan korvauksen piiriin, voi lääke-yritys päättää tukkuhinnan vapaasti. Tukkuhinta on kaikille

apteekeille sama ja hankintamäärästä riippumaton. Lääk-keen vähittäishinta apteekissa lasketaan valtioneuvoston lääketaksataulukon mukaisesti tukkuhinnasta ja hintaan lisätään vielä arvonlisävero. Lääkkeen hinta on siten sama kaikissa Suomen apteekeissa.

10.3 Jakelukanavat (tukkukauppa, apteekit ja sairaala-apteekit)

Suomessa lääkkeiden jakelussa on käytössä yksikanavajär-jestelmä, joka tarkoittaa, että apteekki tai sairaala-apteekki hankkii tietyn myyntiluvan haltijan lääkkeitä vain yhdestä tukusta. Tällä hetkellä Suomessa toimivia jakelevia tukku-kauppoja on kolme: Tamro Oyj, Oriola Oyj ja Magnum Me-dical Finland Oy. Lääkelain 32 §:n 3 momentin mukaan lääk-keiden tukkukauppaa saa harjoittaa vain Fimean luvalla.

Suomessa lääkkeitä voi ostaa myös laillisista apteek-kien verkkopalveluista. Laillisen suomalaisen verkkoap-teekin tunnistaa verkkopalvelussa olevasta yhteiseuroop-palaisesta tunnuksesta, josta on linkki Lääkealan turvalli-suus- ja kehittämiskeskus Fimean ylläpitämään luetteloon laillisista apteekkien verkkopalveluista. Myös muissa EU:n jäsenmaissa toimii laillisia lääkkeitä myyviä verkkopalvelui-ta. Ulkomaisista verkkoapteekeista tilattaessa on otettava huomioon myös lääkkeiden maahantuontia koskevat ra-joitukset.

10.4 Eräkohtainen valvonta

EU GDP-ohjeen mukaisesti (kohta 5.4 Lääkkeiden vastaan-ottaminen (ja tarkemmin 2001/83/EC, Article 51)) EU/ETA-alueelle vapautettu lääke-erä voi liikkua sisämarkkinoilla ainoastaan QP:n (Qualified Person, kelpoisuusehdot täyttä-vä henkilö) allekirjoittaman vapautustodistuksen (EU batch certification) kanssa.

QP:n vapautustodistus

• yksilöi tuotteen, erän ja kohdemaan (tai maat)

• on QP:n allekirjoittama

• sisältää maininnan, että tuote on valmistettu GMP:tä noudattaen ja vastaa voimassa olevaa myyntilupaa.

Fimea valvoo plasmaperäisten lääkevalmisteiden, immu-noseerumien ja immunoprofylaksiaan käytettävien rokot-teiden eräkohtaista myyntiin/kulutukseen vapauttamista (Fimean määräys 2/2012, liite 2 ja 3/2015, kohta 7.5). Näistä valmisteista myyntiluvan haltijan on toimitettava Fimeaan jokaisesta erästä EU-OCABR-sertifikaatti (EU:n virallisen lääkkeiden valvontalaboratorion myöntämä todistus) ja QP:n allekirjoittama Marketing information -lomake.

Eräkohtainen valvonta koskee myös erityisluvallisia ja kliinisiin lääketutkimuksiin käytettäviä valmisteita.

64

10.5 Markkinointi

Lääkkeiden markkinoinnilla tarkoitetaan kaikkia myynnin edistämiseen tähtääviä tiedottamis-, tilaustenhankinta- tai kannustustoimenpiteitä, joiden tarkoituksena on lääkkei-den määräämisen, toimittamisen, ostamisen tai käytön edistäminen.

Fimea valvoo lääkkeiden markkinoinnin asianmukai-suutta. Valvonnalla pyritään edistämään lääkkeiden oikeaa ja turvallista käyttöä. Valvonnassa keskitytään erityisesti lääkkeen määräämiseen vaikuttaviin seikkoihin.

Fimea valvoo yhtäläisesti kaikkien myyntiluvan haltijoi-den lääkemarkkinointia lääkelain ja -asetuksen oikeusohjei-den perusteella. Lääketeollisuuden omaehtoinen valvonta koskee sen sijaan vain niitä yrityksiä, jotka ovat sitoutuneet noudattamaan lääketeollisuuden omia eettisiä ohjeita.

10.6 Haittavaikutusseuranta/Lääketurvatoiminta

Lääkevalmisteen turvallisuutta seurataan huolellisesti, sekä lääkkeen markkinoille tuloa edeltävissä tutkimuksissa että sen jälkeen lääkkeen koko elinkaaren ajan (ks. tarkemmin kappale 8 Myyntiluvan ylläpitäminen). Myyntiluvan halti-jan tulee seurata lääkevalmisteen turvallisuutta potilailta ja lääkäreiltä saatujen haittavaikutusilmoitusten perusteella ja seuraamalla paikallisia ja maailmanlaajuisia tieteellisiä jul-kaisuja. Myyntiluvan voimassaolon ehtona on positiivinen hyöty-haittasuhde.

10.7 Tuotevirheet

Tuotevirheellä tarkoitetaan lääketehtaasta luovutetussa tai apteekissa, sairaala-apteekissa, lääkekeskuksessa tai soti-lasapteekissa valmistetussa ja sieltä luovutetussa, ihmis- tai eläinkäyttöön tarkoitetussa lääkkeessä tai sen pakkaukses-sa esiintyvää laatupoikkeamaa, joka koskee koko erää, sen osaa tai yksittäistä pakkausta (Fimean määräys 4/2009). Tuotevirheen hoitamisesta vastaa ensisijaisesti myyntilu-van haltija.

Kaikki lääkealan elinkeinonharjoittajat vastaavat osal-taan valmistamissaan, maahantuomissaan, jakelemissaan tai kulutukseen luovuttamissaan lääkkeissä havaittujen tuotevirheiden edellyttämien toimenpiteiden asianmukai-suudesta. Vastuunalainen johtaja vastaa asian ohjeistami-sesta, kouluttamisesta ja toiminnan asianmukaisuudesta. Hän myös vastaa mahdollisten tuotevirhetapausten hoita-misesta.

10.8 Lääketietokannat

Lääkevalmisteiden tietoja ylläpidetään ja julkaistaan eri-laisissa tietokannoissa. Tietyistä tietokannoista määrätään lainsäädännössä tai määräyksissä, kuten Kelan Lääketie-tokanta. Osa lääketietokannoista on vapaaehtoisia, kuten esimerkiksi Pharmaca Fennica, jonne myyntiluvan haltija tai myyntiluvan haltijan edustaja voi itse ilmoittaa lääkkeen tiedot. Lääketietokannat sisältävät käyttötarkoituksensa mukaisesti lääkevalmisteesta erinäisiä tietoja, kuten esimer-kiksi lääkevalmisteen kauppanimi, vahvuus, pakkauskoko, hinta, korvattavuus, annostus, käyttötarkoitus ja haittavai-kutukset.

10.9 Medical info

Myyntiluvan haltija tai myyntiluvan haltijan edustaja antaa neuvontaa lääkkeen oikeasta ja turvallisesta käytöstä poti-laan sitä kysyessä. Neuvontaa annetaan yleisimmin puheli-mitse tai sähköpostilla.

10.10 Velvoitevarastointi

Velvoitevarastointilainsäädännön tarkoituksena on turvata lääkkeiden saatavuus ja käyttömahdollisuudet tilanteissa, joissa lääkkeiden tavanomainen saatavuus maahamme on vaikeutunut tai estynyt lääkkeiden toimituskatkosten, va-kavan kriisin tai muun näihin verrattavan syyn takia. Lakia velvoitevarastoinnista (979/2008) sovelletaan lääketehtai-siin, lääkevalmisteiden maahantuojiin, terveydenhuollon toimintayksiköihin ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitokseen (THL).

Valtioneuvoston asetus lääkkeiden velvoitevarastoinnista (1114/2008)

• Määrittelee lääkeaineet, joita varastointivelvollisuus koskee.

• Antaa tarkempia määräyksiä muun muassa varastointi-velvoitteen järjestämisestä eräissä erityistilanteissa.

• Määrittelee perusteet, joilla erityistapauksissa voidaan vapautua varastointivelvoitteesta.

• Säätää korvausten maksamisesta ja valvonnasta.

Lääkkeiden velvoitevarastointiasioista vastaavat keskeiset viranomaiset ovat velvoitteen toteutumista valvova Fimea sekä velvoitevarastoinnin aiheuttamista kustannuksista lää-ketehtaille ja lääkkeiden maahantuojille korvauksia maksa-va Huoltovarmuuskeskus.

65

vutukseen asti. Myös lääkkeissä käytettävien apuaineiden jäljitettävyys- ja GMP-vaatimuksia on hiljattain tiukennettu.

Viranomaisjoukkue on vuosien varrella luonut alalle paksut sääntökirjat, mutta myös vähentänyt päällekkäi-sen arviointityön määrää eri maissa kehittämällä yhteisiä ar viointiprosesseja (ns. worksharing). Myyntilupahake-muksen arviointi yhdellä kertaa koko EU:ssa on jo arkipäi-vää. Hiljattain on otettu käyttöön ns. PSUSA-menettely (Periodic Safety Update Single Assessment) määräaikaisten turvallisuuskatsausten arviointiin. Vaikuttavien aineiden dokumentaation, ASMF:n (Active Substance Master File), arvioinnin worksharing-prosessi on testausvaiheessa.

Oppaananne lääkekehityspelin syövereihin on toiminut DRA Consulting Oy, joka on suomalainen life science -alan asiantuntijayritys. Autamme asiakkaat nopeinta reittiä pää-määrään pelin eri vaiheissa. Toivotamme onnea ja menestystä kaikille suomalaisille lääkekehitystyöhön ryhtyville yrityksille.

11Loppusanat

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Tänne asti päästyään lukija on saanut läpileikkauksen lääk-keiden elin kaareen liittyvistä viranomaisvaatimuksista, jot-ka ovat voimassa oppaan kirjoitushetkellä EU:ssa. Lukija on ehkä havainnut, että kyseessä on iso ja kallis joukkuepeli, jossa tarvitaan kaikkien osa-alueiden huippuosaamista. Vii-sas strategia on tässä pelissä avainasemassa. Maaliin pää-seminen, eli myyntiluvan saanti, ei suinkaan tarkoita pelin päättymistä, vaan sääntökirjojen seurannan on oltava jat-kuvaa ja muutoksiin on reagoitava.

Edes upean maalin jälkeen ei ole varaa liian pitkään juhlahumuun. Laatu- ja turvallisuuskoneistojen on oltava toimintavalmiina välittömästi. Sillä jos Market Access -stra-tegia on onnistunut, alkaa pelikentälle rynnätä laumoittain erilaisen geeniperimän ja toimintatavat omaavia lääkkei-den käyttäjiä. Toki heidän avullaan kehitystyön vaatimat kustannukset, toivottavasti, aikanaan saadaan takaisin.

Alan tulevaisuuden näkymät ovat kustannuspaineista huolimatta hyvät. Ihmisten lukumäärä maailmassa kasvaa, keski-ikä nousee ja kehittyvien talousalueiden varallisuus lisääntyy. Uudet teknologiat, kuten geenitekniikka ja digita-lisaatio, mahdollistavat lääkehoidon personoinnin ja uusien hoitomuotojen kehittämisen.

EU:ssa on käynnissä laaja kehityshanke (EU Telematics) lääkevalvonnan digitalisoimiseksi ja tehostamiseksi. Siihen liittyy myös lääkevalmisteiden dokumentaation toimitusta-paan vaikuttava hanke, Master Data Management (MDM), jonka avulla tuotetaan ISO IDMP -standardit täyttävää SPOR-dokumentaatiota (Substance, Product, Organisation and Referential). ISO (International Organization for Stan-dardization) on laatinut viisi maailmanlaajuista IDMP-stan-dardia (Identification of Medicinal Products) yksinkertaista-maan dokumentaation hallintaa ja tiedonvaihtoa.

Lähempänä toteutumista on reseptilääkepakkausten jäljitettävyyteen, eli serialisointiin, liittyvä vaatimus, joka tulee pakolliseksi kaikissa EU-maissa vuonna 2019. Kaikki lääkepakkaukset pitää merkitä yksilöllisellä ja jäljitettävällä 2D-koodilla, jonka avulla pakkauksen aitouden voi tarkis-taa ja sen jakeluketjua voi seurata tehtaalta potilaalle luo-

66

12Lyhenteet

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Lyhenne Englanniksi Suomeksi

ADME Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion

Imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja erittyminen

API Active Pharmaceutical Ingredient Vaikuttava aine

ASMF Active Substance Master File Vaikuttavan aineen tiedot sisältävä asiakirja

ATC Anatomical Therapeutic Chemical Anatomis-terapeuttis-kemiallinen luokitus

ATMP Advanced Therapy Medicinal Product Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävä lääke

AUC Area Under the Curve Lääkeaineen pitoisuuskuvaajan pinta-ala

CEP Certification of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia

Euroopan farmakopean sertifiointimenettely

CESP Common European Submission Platform Euroopan lääkevirastojen yhteinen hakemusportaali

CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use

Lääkevalmistekomitea

CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences

WHO:n ja UNESCO:n vuonna 1949 perustama lääketieteen tiedejärjestöjen kansainvälinen neuvosto

Cmax Maximum concentration Lääkeaineen suurin pitoisuus plasmassa

CMDh Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human

Ihmislääkkeiden tunnustamis- ja hajautetun menettelyn koordinaatioryhmä

CMS Concerned Member State Osallistuva jäsenvaltio

COMP Committee for Orphan Medicinal Products Harvinaislääkekomitea

CP Centralized Procedure Keskitetty myyntilupamenettely

CTD Common Technical Document ICH:n luoma standardi myyntilupahakemuksen rakenteelle

CVMP Committee for Medicinal Products for Veterinary Use

Eläinlääkekomitea

DAR Draft Assessment Report Arviointilausuntoluonnos

DCP Decentralised Procedure Hajautettu menettely

DDD Defined Daily Dose Määritelty vuorokausiannos

DSUR Development Safety Update Report Luettelo tutkimuksessa ilmenneistä vakavia haittavaikutuksia koskevista epäilyistä

eAF Electronic Application Form Sähköinen hakemuslomake

EC European Commission Euroopan komissio

eCTD Electronic Common Technical Document Sähköinen CTD-rakenne

67

Lyhenne Englanniksi Suomeksi

EDQM European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare

Euroopan neuvoston lääkkeiden laatuasioista vastaava yksikkö

EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations

Lääkealan Euroopan kattojärjestö

EMA (aikaisempi lyhenne EMEA)

European Medicines Agency Euroopan lääkevirasto

EPAR European Public Assessment Report Julkinen arviointilausunto

ERA Environmental Risk Assessment Report Raportti mahdollisista ympäristöön kohdistuvista riskeistä

ETA European Economic Area Euroopan talousalue (EU, Islanti, Liechtenstein ja Norja)

EudraCT Eudra Clinical Trial Eurooppalainen tietokanta kliinisistä tutkimuksista

EudraGMDP-tietokanta

Eudra Good Manufacturing Practice EU-alueella myönnetyt GMP- ja GDP-luvat ja -sertifikaatit

EU-OCABR EU Official Control Authority Batch Release EU:n virallisen lääkkeiden valvontalaboratorion todistus erävapautuksesta

Fimea The Finnish Medicines Agency Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

GCP Good Clinical Practice Hyvä kliininen tutkimustapa

GDP Good Distribution Practice Hyvät jakelutavat

GLP Good Laboratory Practice Hyvä laboratoriokäytäntö

GMP Good Manufacturing Practice Hyvä tuotantotapa

GVP Good Pharmacovigilance Practice Hyvä lääketurvatoiminta

HILA Pharmaceuticals Pricing Board Lääkkeiden hintalautakunta

HMA Heads of Medicines Agencies Euroopan kansallisten lääkevirastojen verkosto

ICH International Conference of Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use

Myyntilupavaatimuksia harmonisoiva kansainvälinen organisaatio

INN Recommended International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances

Lääkeaineen yleisnimi

ISO IDMP ISO Identification of Medicinal Products Lääkevalmistetietojen globaalisti harmonisoitu terminologia, joka perustuu isostandardeihin (ISO 11238, 11239, 11240, 11615 and 11616). ISO IDMP:n mukainen lääketietojärjestelmä tulee korvamaan tulevaisuudessa artikla 57 –tietokannan.

Kela Social Insurance Institution Kansaneläkelaitos

MA Marketing Authorisation Myyntilupa

MAH Marketing Authorisation Holder Myyntiluvanhaltija

MDM Master Data Management Lääkevalmisteiden dokumentaation toimitustapaan vaikuttava hanke

MRP Mutual Recognition Procedure Tunnustamismenettely

MS Member State Jäsenvaltio

NP National Procedure Kansallinen myyntilupamenettely

NtA Notice to Applicants Ohjeita hakijoille

OECD Organisation for Economic Co-operation and Development

Taloudellisen yhteistyön ja kehityksen järjestö

PASS Post Authorisation Safety Study Myyntiluvan myöntämisen jälkeinen turvallisuustutkimus

68

Lyhenne Englanniksi Suomeksi

PDCO Paediatric Committee Lastenlääkekomitea

Ph. Eur. European Pharmacopoeia Euroopan farmakopea

PhRMA Pharmaceutical Research and Manufacturers of America

Yhdysvaltain lääketutkimusalan ja lääketeollisuuden etujärjestö

PI Product Information Tuoteinformaatio (valmisteyhteenveto, pakkausseloste, myyntipäällysmerkinnät)

PIP Pediatric Investigation Plan Lastenlääketutkimussuunnitelma

PL Package leaflet Pakkausseloste

PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee

Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea

PrAR Preliminary Assessment Report Alustava arviointilausunto

PSMF Pharmacovigilance System Master File Lääketurvajärjestelmän kantatiedosto

PSUR Peridic Safety Update Report Määräaikainen turvallisuuskatsaus

PSUSA Periodic Safety Update Single Assessment Määräaikainen turvallisuuskatsausten arviointi

PTL Product Team Leader Keskitetyn hakemuksen/valmisteen koordinaattori EMA:ssa

PUMA Paediatric-use Marketing Authorisation Lastenlääkkeen myyntilupa

QP Qualified Person Kelpoisuusehdot täyttävä henkilö

QPPV Qualified Person for Pharmacovigilance Lääketurvatoiminnasta vastaava henkilö

QRD Quality Review Document Euroopan lääkeviraston julkaisemat mallipohjat ja ohjeistus tuoteinformaatiotekstien laadintaan

RMP Risk Management Plan Riskinhallintasuunnitelma

rMRP Repeat use MRP Tunnustamismenettelyn toisto

RMS Reference Member State Viitejäsenvaltio

SAWP Scientific Advice Working Party Tieteellisen neuvonnan työryhmä

SME Small and medium –sized enterprises Pienet ja keskisuuret yritykset

SPC Summary of Product Characteristics Valmisteyhteenveto

SPOR Substance, Product, Organisation and Referential

Master data, joka koostuu neljästä tietokokonaisuuksista: vaikuttavista ja apuaineista, tuotetiedoista, organisaatiosta ja referenssitiedoista. Käytetään perustana, kun lääkevalmistetiedot harmonisoidaan ISO IDMP:n (Identification of Medicinal Products) mukaisiksi.

THL National Institute for Health and Welfare Terveyden ja hyvinvoinnin laitos

tmax Maximum concentration Lääkeaineen suurimman pitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika

VHP Voluntary Harmonisation Procedure Vapaaehtoinen, harmonisoitu arviointiprosessi kliinisten lääketutkimusten hakemuksille, jos tutkimukset tehdään useassa EU:n jäsenvaltiossa.

WHO World Health Organization Maailman terveysjärjestö

XEVMPD eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (Article 57 database)

Euroopan lääkeviraston lääkevalmistetietokanta, joka sisältää tiedot kaikista EU:n alueella hyväksytyistä lääkevalmisteista. Käytetään myös nimitystä artikla 57 –tietokanta.

69

13Hyödylliset linkit

Johdanto

Taustaa

GxP

1.

Viranomais-neuvonta

Farmaseuttinentuotekehitys

Prekliininentuotekehitys

Kliininentuotekehitys

Myyntiluvanhakeminen

Myyntiluvanylläpito

Lääkevalmisteenkaupassapito

Loppusanat

Lyhenteet

Hyödyllisetlinkit

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

EDQM https://www.edqm.eu/en

EudraGMDP-tietokanta http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/displayWelcome.do;jsessionid=pqVHRQ0TJxnYvWMKXKYj6QJhnlps81p4Sny8QZS7g2XBkCvfQc2y!1000644075

EU:n lainsäädäntö http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm

Euroopan komissio http://ec.europa.eu/

Euroopan lääkevirasto (EMA) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&mid=

Evira http://www.evira.fi

Fimea http://www.fimea.fi

HMA http://www.hma.eu/

ICH http://www.ich.org/home.html

Notice to Applicants http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm

OECD (The Organisation for Economic Co-operation and Development)

http://www.oecd.org/

PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme)

http://www.picscheme.org/

Suomen kansallinen lainsäädäntö http://www.finlex.fi

Tukes http://www.tukes.fi

Tulli http://www.tulli.fi

Valvira http://www.valvira.fi

WHO http://www.who.int/en

70

Tekesin katsaukset

327/2016 Opas lääkkeiden myyntilupavaatimuksista – Tuotekehitysnäkökulma Suomessa ja EU:ssa. DRA Consulting Oy. 69 s.

324/2015 Avustusta, lainaa vai molempia? – Tekesin rahoituksen vaikuttavuus yritysten kasvuun. Mikko Valtakari. 29 s.

323/2016 Etäpalvelut – Energia ja turvallisuuden tunne. Seppo Kalli, Virpi Martikainen ja Tommi Rissanen. 55 s.

322/2015 Patients, business and the state – Translating health information into sustainable benefits. Policy brief for engagement practices in Canada, Finland, Iceland, Spain, UK and the US. Aaro Tupasela, Karoliina Snell and Jose A. Cañada. 51 p.

320/2015 Evaluation of Tekes Activities – Main Methods and Impacts. Jari Hyvärinen. 39 p.319/2015 Teollisuusyrityksen digipolku – Katsaus digitalisaatioon teollisuusyritysten näkökulmasta.

Harri Lakkala, Timo Rainio, Jari Jussila, Hannu Kärkkäinen, Olli Pirttilä, Marko Seppänen ja Tero Peltola. 35 s.

318/2015 Impact of Tekes on Capabilities. Kimmo Halme, Katri Haila, Brian Barge, Margaret Dalziel, Tarmo Lemola and Antti Hautamäki. 157 p.

317/2015 Innovatiivisuus uudistamaan yhteiskuntaa. Pirjo Ståhle ja Mika Pirttivaara (toim.).

316/2015 In Vitro Diagnostics – a Finnish Success Story. Dr Paul Mundill. 42 p

315/2014 Impact of Tekes activities on productivity and renewal. Kimmo Viljamaa, Kalle Piirainen, Annu Kotiranta, Hannu Karhunen and Janne Huovari. 106 p.

314/2014 A view to future business opportunities – The Finn family summer trip 2045. 12 p.

313/2014 Tulevaisuuden liiketoimintamahdollisuuksia – Suomisen perheen kesämatka 2045. 22 s.

312/2014 Innovativeness in Finnish workplaces – Renewing working life to bring Finland to bloom. Tuomo Alasoini, Maija Lyly-Yrjänäinen, Elise Ramstad ja Asko Heikkilä. 39 p.

311/2014 Innovatiivisuus Suomen työpaikoilla – Menestys versoo työelämää uudistamalla. Tuomo Alasoini, Maija Lyly-Yrjänäinen, Elise Ramstad ja Asko Heikkilä. 39 s.

310/2014 Organisointikäytännöt, innovatiivisuus ja työhyvinvointi – Työnantaja- ja työntekijähaastatteluja yhdistävä MEADOW-aineistoon perustuva tutkimus. Simo Aho, Jaana Minkkinen ja Ari Mäkiaho. 68 s.

309/2014 Arvonluonnin uusi aalto – Näin rakennetaan tämän vuosisadan arvokkaimmat yritykset. Ville Tikka ja Nuppu Gävert. 70 s.

308/2014 The impact of Tekes Activities on Wellbeing and Environment. A study by Technopolis B.V., VTT and Statistics Finland. Ville Valovirta, Janne Lehenkari, Olavi Lehtoranta, Torsti Loikkanen, and Arho Suominen (VTT); Hanneke Bodewes, Bastian Mostert, Stijn Zegel and Geert van der Veen (Technopolis). 83 p.

307/2014 Verso – Vertical Software Solutions 2006–2010 – Katsaus ohjelman toimintaan. Marit Tuominen, Sari Vähämäki, Kari Ryynänen ja Risto Setälä. 74 s.

306/2014 Innovation policy options for sustainability transitions in Finnish transport. Armi Temmes, Venla Virkamäki, Paula Kivimaa, Paul Upham, Mikael Hildén and Raimo Lovio. 55 p.

305/2014 Bioalan katsaus (työnimi, ei ole vielä valmis, joten ei kannata listalle laittaa)

304/2014 Puunkorjuun koneistuminen – kehityspolku. Erkki Kare. 47 s.

Julkaisujen tilaukset Tekesistä: http://www.tekes.fi/tekes/julkaisut1

Porkkalankatu 1, PL 69 FI-00180 Helsinki Puh. +358 2950 55000

www.tekes.fi

Lisätiedot

Kirsi Armanto Tekes kirsi.armanto@tekes.fi